Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Исследования по использованию сорбционных процессов для производства глицирризиновой кислоты и ее препаратов

Р Г Б ОД

1 6 ?№ Гг"

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ

ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФАРМАЦИИ

На правах рукописи М А Н Я К Виктор Андреевич

ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ СОРБЦИОННЫХ ПРОЦЕССОВ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ ПРЕПАРАТОВ

15.00.01 — технология лекарств и организация фармацевтического дела

15.00.02 — фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Москва— 1994 г.

Диссертационная работа выполнена в Иркутском государственном институте усовершенствования врачей МЗ РФ.

Научный консультант — Заслуженный деятель науки РФ, доктор фармацевтических наук, профессор Муравьев И. А.

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор Кондратьева Т. С., доктор фармацевтических наук, главный научный сотрудник

Попов Д. М.,

доктор фармацевтических наук, профессор Хабаров А. А.

Ведущая организация — Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контроля лекарственных средств.

Защита состоится « ^ •>■> 0¿М/с&^ЛА__ _199 Л года

I

в ■— часов на заседании специализированного совета Д 074.28.01 при Научно-исследовательском институте фармации (Москва, 117418, ул. Красикова, 34).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института фармации.

Автореферат разослан » —199^ года.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат фармацевтических наук,

старший научный сотрудник Л. М. БОБРОВА.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди многих острых проблем п неотложных задач здравоохранения, первоочередная — выпуск лекарств, полное удовлетворение населения важнейшими лекарственными препаратами. При этом необходимо обеспечить рациональное использование природных ресурсов, создать и внедрить безотходные, экологически чистые технологии производства лекарственных препаратов из растительного сырья.

Особое место занимают разработанные отечественными фармакотехнологами препараты глицирризиновои кислоты, вырабатываемые из солодкового корня. Высокая биологическая активность глицирризиновои кислоты, сравнимая с препаратами кортпкостероидов без присущих им побочных действии, может в значительной степени помочь в лечении воспалительных и аллергических заболеваний. Необходимым условием для этого является увеличение производства препаратов глицирризиновои кислоты, в частности, глицирама и налаживание выпуска глициррената.

Важным фактором увеличения выпуска глицирама, глициррената и основой для разработки других препаратов является совершенствование методов выделения и очистки глицирризиновои кислоты. Многообразие природных соединений, накапливаемых в солодковом корне и многообразие их свойств, создают сложные условия проведения технологических процессов, что влечет за собой значительные потери, снижающие эффективность производства. Технологический процесс получения глицирама и известные способы выделения глшшрризиновои кислоты основаны на использовании минеральных и органических кислот, органических растворителей и включает стадии получения неочищенной глицирризиновои кислоты, различные способы ее очистки, получения технического глицирама, выделение готового продукта.

Наиболее часто применяемым в различных вариантах способов получения неочищенной глицирризиновои кислоты является осаждение ее минеральными кислотами. Процесс

осаждения нестабилен и значительны потери целевого продукта. Очистка глицирризиновой кислоты и получение технического глицирама проводится с использованием органических растворителей. Процесс изменчив, качество продукта определяется составом экстрагируемой неочищенной глицирризиновой кислоты, условиями экстракции и последующими приемами очистки. Операции очистки технического глицирама и получения моноаммонийной соли требуют использования ледяной уксусной кислоты, что приводит к потери продукта и ухудшает экологию производства. Выход глицирама не превышает 40%.

Совершенствование производства многих препаратов природных соединений находит свое решение в использовании ионообменных смол, позволяющих уменьшить количество органических растворителей, повысить выход и качество целевых продуктов, автоматизировать технологические процессы.

В аспекте изложенного разработка вопросов современной технологии производства препаратов глицирризиновой кислоты с использованием ионообменных смол является актуальной и отвечающей запросам современной медицины.

Цель исследования. Изучение закономерностей процессов, протекающих при использовании ионообменных смол для выделения и очистки глицирризиновой кислоты, разработка сорбционной технологии производства ее препаратов.

Задачи исследования:

— изучение явлений, происходящих при взаимодействии ионитов с глицирризиновой кислотой и сопутствующими ей веществами солодкового корня;

— изучение механизма и закономерностей сорбции глицирризиновой кислоты ионитами и статических и динамических условиях;

— изучение механизма и закономерностей десорбции глицирризиновой кислоты с ионитов;

— изучение условий предсорбционного выделения неочищенной глицирризиновой кислоты из извлечений солодкового корня и солодковых экстрактов без применения минеральных кислот;

— исследование закономерностей сорбции ионитами глицирризиновой кислоты в присутствии сопутствующих ей веществ;

-г- изучение условий и закономерностей десорбции глицпрризиновой кислоты, сорбированной из комплекса сопутствующих ей веществ;

— исследование условий сорбционной очистки элюатов, содержащих десорбированную с ионитов глициррнзиновую кислоту;

— изучение возможности применения карбоксильной ка-тионообменной смолы для получения моноаммонийной соли глицпрризиновой кислоты;

— исследование возможности применения катпонообмен-пых смол для катализа гидролиза глицпрризиновой кислоты;

— разработка объективных методов анализа содержания глицпрризиновой кислоты в препаратах солодкового корня;

— теоретическое и экспериментальное обоснование рационального применения ионообменных смол в производстве препаратов глицпрризиновой кислоты;

— разработка способов получения глицпрризиновой кислоты, глицирама, глнцирретиновой кислоты с использованием ионитов;

— нормативно-техническая документация на производство глицирама, глнцирретиновой кислоты.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

В результате исследования концепции применения ионитов в производстве препаратов из лекарственного растительного сырья, собственных экспериментальных данных научно обоснованы возможности использования ионитов в выделении, анализе глицпрризиновой кислоты, получении ее производных.

Рассмотрены теоретические представления о взаимодействии ионообменных смол с природным тритерпсновым сапонином глицпрризиновой кислотой. Установлено, что сорбция глицпрризиновой кислоты на анпонитах протекает по типу ионного обмена с карбоксильной группой агликона. Скорость сорбции и массообмена глицпрризиновой кислоты повышается с уменьшением размера зерен анионита, увеличением температуры, концентрации и турбулизацией режима течения раствора сорбтива. Выведена математическая модель процесса сорбции. В слое анионита формируется фронт сорбции глицирризпновой кислоты с параллельным переносом. Выведены уравнения формирования и переноса фронта сорбции в зависимости от длины слоя и размера зерен анионита, концентрации раствора сорбтива, скорости потока, температуры процесса.

В процессе изучения механизма десорбций глицирризп-новой кислоты с анионита установлено, что обратимость сорбции достигается подавлением диссоциации ионогенных групп сорбента. Скорость и полнота десорбции возрастает с увеличением кнслотно-основных свойств и ионной силы де-сорбирующего раствора, уменьшением размера зерен ионнта. С повышением температуры увеличивается скорость внешней диффузии, снижается скорость внутренней диффузии. Влияние турбулизации потока десорбирующего раствора ограничено. В слое аппонита формируется фронт десорбции гли-циррпзиновой кислоты с параллельным переносом. Формирование и перенос фронта зависит от размера зерен понита, скорости потока элюснта, температуры процесса.

В процессе изучения механизма взаимодействия карбоксильного катионита с триаммонийной солью глициррнзиновой кислоты установлено, что происходит обмен катионов водорода на катионы аммония, связанные с карбоксилами глюку-роновых кислот, образуется моноаммонийная соль глициррнзиновой кислоты.

В процессе изучения механизма катализа гидролиза глициррнзиновой кислоты катионитом установлено преимущественное влияние внутридиффузионного сопротивления, выведено уравнение скорости гидролиза как функции времени.

Практическая ценность и внедрение результатов исследований.

Разработано и внедрено:

— сорбцпонной способ получения глпцирама из густого экстракта солодки (авторское свидетельство «Способ получения глпцирама» А. С. № 1223911 по заявке № 3390226 от 28.01.1932, авторское свидетельство «Способ получения глпцирама из густого экстракта солодки» А. С. 1189453 по •заявке № 3711337 от 11.03.1984, лабораторный технологический регламент на производство глпцирама, протокол технического совещания Чимкентского химико-фармацевтического завода по вопросу наработки партии глпцирама для клинических испытаний от 29.03.1985, акт испытания на Чимкентском химико-фармацевтическом заводе технологического регламента получения глпцирама по сорбцпонной технологии от 14.03.1989, акт внедрения в НИР Иркутского мединститута от 10.06.1988);

— способ получения спиртоочищенного сухого экстракта солодки (авторское свидетельство «Способ получения экстракта солодки» А. С. № 1127593 по заявке № 3356431 от 16.11.1981, лабораторный технологический регламент на производство спиртоочищенного сухого экстракта солодки, акт внедрения научно-производственного предприятия «Фито» при БНЦ СО РАН от 03.12.1992);

— способ получения сухого экстракта солодки (авторское свидетельство «Способ получения сухого экстракта солодки» А. С. № 1102604 по заявке № 3383971 от 19.01.1984);

— способ получения глицирретнновой кислоты с катализом гидролиза глшшрризнновой кислоты катионнтом (лабораторный технологический регламент на производство гли-пиррстиновой кислоты, акты внедрения в НИР Иркутского мединститута от 10.06.1988, Иркутского института усовершенствования врачей от 30.06.1988);

— методы анализа солодкового корня, сухого и густого экстрактов солодки на содержание глицирризиновой кислоты с использованием катионита для повышения объективности оценки качества продуктов (акты внедрения в НИР института ботаники АН Каз. ССР от 30.12.1988, Бурятского института биологии СО РАН от25.10.1992, Иркутского ГИДУВа от 15.06.1993).

Положения, выдвигаемые па защиту.

IIa защиту выносятся:

— результаты экспериментальных исследований возможностей использования ионообменных смол в производстве и анализе препаратов солодкового корня;

— результаты исследования механизмов и закономерностей сорбции глицирризиновой кислоты ионитами, взаимодействия ионптов с другими соединениями солодкового корня;

— результаты исследования механизма и закономерностей десорбции глицирризиновой кислоты с ионнта;

— способ получения и технология сухого спиртоочищенного концентрата глицирризиновой кислоты;

— способ получения и сорбнионная технология глицирризиновой кислоты;

— способ получения и технология глицирама;

— способ получения и технология глицирретиновой кислоты;

— унифицированная технологическая схема производства препаратов солодкового корня с применением ионообменных смол;

— методы количественного анализа глицирризиновой кислоты в солодковом корне и его препаратах.

Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа соответствует проблеме межведомственного совета по фармации № 47 АМН РФ, выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Иркутского медицинского института (номер государственной , регистрации 78039203).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 30-летию Иркутского фармацевтического факультета (Иркутск, 1971), на I Всесоюзном симпозиуме по биофармации (Минск, 1976), на симпозиуме по хроматографии в фармации (Тбилиси, 1977), на III Всесоюзном съезде фармацевтов (Кишинев, 1980), на конференции фармацевтов, посвященной 40-летию Иркутского фармацевтического факультета (Иркутск, 1981), на научной конференции координационного Совета Северо-Кавказского научного центра Высшей школы (Пятигорск, 1982), На Всесоюзной конференции «Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока» (Новосибирск, 1983), на II Съезде фармацевтов Туркмении (Ашхабад, 1983), на II Съезде фармацевтов Азербайджана (Баку, 1983), итоговых научных конференциях Иркутского медицинского института (1971 —1983), годовой научной сессии Иркутского медицинского института (1984), на V Всероссийском съезде фармацевтов (Ярославль, 1987), на III Симпозиуме по изучению и использованию солодки в народном хозяйстве СССР (Чарджоу, 1988), на центральной проблемной комиссии «Фармация» (Москва, 1992).

Публикации. По материалам диссертации получено 5 авторских свидетельств на изобретения, опубликовано 33 статьи.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертация изложена на 364 страницах, состоит из введения, обзора

литературы, восьми глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и 3 приложений — лабораторные технологические регламенты (сброшюрованы отдельно) .

В работе представлены 71 таблица и 75 рисунков. Библиография включает 316 наименований, в том числе 107 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, показана ее научная новизна и практическая значимость, сформулированы цели и задачи исследования.

В обзоре литературы (главы 1 и 2) приведены данные анализа медицинского применения и способов получения препаратов солодки. Обсуждены проблемы производства гли-цирризиновой кислоты, отечественного препарата глицирама и других препаратов на основе глицирризиновой кислоты. Рассмотрены вопросы использования ионообменных смол в технологических процессах выделения и очистки природных соединений, теоретические аспекты взаимодействия пойнтов с природными веществами, перспективы применения ионитов в производстве лекарственных препаратов.

В третьей главе приведены и обсуждены результаты экспериментального изучения возможности использования ионитов для выделения и очистки глицирризиновой кислоты.

В четвертой главе обсуждены экспериментальные исследования по сорбции глицирризиновой кислоты анпонитами, приведены результаты исследований механизма и закономерностей сорбции в статических условиях.

Глава пятая посвящена изучению механизма и закономерностей сорбции глицирризиновой кислоты анионитами в динамических условиях.

В шестой главе приведены результаты исследования механизма и закономерностей десорбции глицирризиновой кислоты с анионита.

Седьмая глава содержит экспериментальные данные по обоснованию бескислотного способа выделения сырой глицирризиновой кислоты из экстрактов солодкового корня.

В восьмой главе обсуждены результаты теоретических и экспериментальных исследований по сорбции глицнрризино-вой кислоты анионнтом в присутствии сопутствующих природных веществ солодкового корня. Теоретически и экспериментально обоснована технология ионообменного выделения глицирризиновой кислоты.

Глава девятая содержит теоретические и экспериментальные обоснования ионообменной технологии производства глнцирама.

Десятая глава посвящена изучению использования катно-нпта для катализа гидролиза глицирризиновой кислоты, разработке технологии получения глицирретиновой кислоты с катализом гидролиза катиопитом.

ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИОНИТОВ В ПРОИЗВОДСТВЕ ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ СОЛЕЙ

Современная технология выделения биологически активных веществ нз растительных объектов требует внедрения в производство более эффективных физико-химических процессов, дающих возможность повысить качество целевого продукта, увеличить выход, снизить материальные и трудовые затраты.

Глициррнзиновая кислота является днглюкуронндом З-окси-11-оксо-12 (13)-2-олеонан-29 кислоты с молекулярной массой 822. В ионизированном состоянии проявляет свойства трехосновной кислоты.

Исследования возможностей применения ионитов в выделении и очистке глицирризиновой кислоты проведены с отечественными ионообменными смолами (таблица 1).

Кривые потенциометрического титрования и сопоставления вычисленных кажущихся констант ионизации глицирризиновой кислоты и поннтов показало, что сильнокислотные катиониты способны вытеснять глнцирризиновую кислоту из ее соединений с катионами металлов, карбоксильный катио-ннт превосходит по ионной силе карбоксилы глюкуроновых кислот и уступает карбоксилу агликона, аниониты могут взаимодействовать с глицирризиновой кислотой по типу ионного обмена, нейтрализация глицирризиновой кислоты может проходить.высокоосновными анионитами.

Проведение опытов в статических условиях подтвердило, что катиониты различным образом взаимодействуют с раствором триаммоннйной соли глицнрризпновой кислоты (таблица 1). Сульфокатиониты выделяют глициррнзиновую кислоту из водных растворов ее соли подобно серной кислоте. Карбоксильный катпонит КБ-4п-2 глициррнзиновую кислоту не осаждал по аналогии с сульфокатионитами, а переводил триаммонийную соль глицирризнновой кислоты в моноаммонийную. Это принципиально важное явление, поскольку открывает возможности исключить из процесса производства глицирама уксусную кислоту.

Таблица 1

Взаимодействие глнцирризиновой кислоты с ионообменными смолами

■Марка попита. Ионогеиные 1 рупии Структурные элементы матрицы Сорбировано в г/г пбс. сухого попита

К А Т И О II И Т Ы

КУ-2-8 -ЭОзН стирол, дивинилбензол осаждение

КРС-20Т -яол С1 ирол, днвинилбензол осаждение

(макропористый)

КУ-1 -БОзН фенол форм альдегид осаждение

КБ-4п-2 >си-соои полиакрил ■ 0.0000

А II И ОПИТ Ы

ДВ-17-8 -М+- (СН3)3 стирол, днвинилбензол 0,0170

ДРА-2ПТ10 -М< (СНз)з стирол, лишит л бензол 0,0810

АВ-16г —N11,

< -14+ -К эпокенполиамин 0,1630

ЭДЭ-Юп ==N11,=^ N,-N1^+ эпокенполиамин 0,0740

АН-31 XI1. полиутилеиполнамин 0,0200

АН-1 -\Н2, —■ N11 мел амин 0,0110

Аниониты сорбировали глициррнзиновую кислоту в зависимости от их основности и структуры матрицы. Сорбция на стироловом высокоосновном анноните АВ-17-8 близка к сорбции ннзкоосновными апионитами АН-31 и АН-1. Очевидно,

что проявилось влияние малой проницаемости полимериза-ционной матрицы анионнта АВ-17-8 для крупных глицирри-зинат ионов. Это предположение подтверждает сорбция макропористым аналогом аниопита АВ-17-8 анионитом АРА-2иТ40. Высокоосновный сильнонабухающий АВ-16г сорбировал глицирризиновую кислоту в наибольшем количестве, а среднеосновный ЗДЭ-10п, имеющий подобную АВ-16г эпок-сиполиаминовую матрицу, сорбировал вдвое меньше, т. е. в этом немалую роль играло количество высокоосновных ионо-генных групп.

Низкоосновные аниониты АН-31 и АН-1 имели низкую ссрбционную емкость, а из них наименьшую АН-1 с более слабыми ноногенными группами.

Ориентировочный анализ сорбции на исследуемых ионообменных смолах сопутствующих глпцнрризиновой кислоте веществ показал, что взятые иониты сорбируют из раствора экстракта окрашенные соединения. Элюнрование сорбированных соединений водой с водно-этанольными смесями с концентрацией этанола от 20 до 80% об. свидетельствовало о преимущественно молекулярном типе связи с ионитами. Прочность образовавшихся связей различна.

На основании различия механизма сорбции глициррнзи-новоп кислоты и сопутствующих ей соединений можно, используя аниониты, выделить глицирризиновую кислоту из комплекса сопутствующих ей веществ солодкового корня. Катионпты могут быть использованы для дополнительной очистки, а катионит КБ-4п-2 и для перевода триаммонийной соли в мсноаммонийную. Использование катионитов открывает возможности исключения из процесса производства глпцнрризиновой кислоты и глицирама минеральных и органических кислот.

ИССЛЕДОВАНИЕ СОРБЦИИ ГЛИЦИРРИЗИНОВОИ КИСЛОТЫ АНИОНИТАМИ

Сравнительный анализ динамической обменной емкости анионитов показал, что по количеству сорбированной гли-инрризиновой кислоты аниониты расположились в следующий ряд сорбции:

АВ-16>ЭДЭ-10п>АН-31>АВ-17-8>АН-1.

Для анионита АВ-16г использование обменной емкости относительно иона хлора составило 17%. Если учесть известное положение, что анноннты с сильноосновнымп свойствами при рН = 7 могут проявлять примерно четвертую часть своей полной обменной емкости, то полученный результат по сорбции крупного глнцирризинат-иона можно признать удовлетворительным.

Анализ эквивалентности обмена глицирризнновой кислоты с противопонами анионита показал, что ионообмен проходил за счет одной карбоксильной группы трехосновной глинирризнновой кислоты.

Кинетические кривые статики сорбции имели выпуклую форму. Зависимость степени завершенности процесса Р от времени т выражалась кривой, имеющей, прямолинейный участок только в самом начале процесса, что характерно для гелевон диффузии.

С использованием планирования эксперимента по методу крутого восхождения получена математическая модель процесса сорбции. Статистически определен вклад концентрации глицирризнновой кислоты в растворе сорбтива, температуры процесса и времени контакта понита с раствором в увеличение сорбции глицирризнновой кислоты. Проявилось н взаимодействие этих факторов.

ИССЛЕДОВАНИЕ СОРБЦИИ ГЛИЦИРРИЗННОВОЙ КИСЛОТЫ В ДИНАМИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ

Большинство технологических ионообменных процессов проводится в динамических условиях. Однако, полученные результаты еще недостаточны для решения многих практических задач. Особенно это относится к динамике сорбции и обмена крупных молекул и ионов органических природных веществ, отличающихся смешанным механизмом кинетики сорбции. Публикации по динамике сорбции глицирризнновой кислоты нет.

Динамику сорбции изучали на неподвижном слое анионита АВ-16 в ОН-форме, заключенном в стеклянную колонку с водяной рубашкой для термостатнровапия. Сорбцию проводили из водных растворов триаммонииной соли глицирризнновой кислоты. Установлено влияние на процесс сорбции в динамических условиях факторов, связанных со

скоростью протекания раствора, мелкостью ионита, концентрацией сорбтива в растворе, длиной слоя сорбента и температурой процесса. Определено, что насыщение анионита АВ-16 глицирризиновой кислотой происходит в 2,5—3,5 раза быстрее при скоростях потока раствора, обеспечивающих турбулентное движение, максимальная степень насыщения анионита во взятом интервале скорости не снижалась.

Анализ выходных кривых сорбции глицирризиновой кислоты при различных скоростях потока раствора (рис. 1) показал, что скорость потока влияла на формирование фронта сорбции и определяла время защитного действия слоя анионита. Несмотря на выпуклую изотерму сорбции, форма выходных кривых ассиметрична, точка перегиба смещена в область низких концентраций. Это свидетельствовало о малой скорости диффузии глицирризннат-иона и режим параллельного переноса не устанавливался.

Дл я медленно диффундирующих веществ на достижение полного выхода в динамических условиях существенное влияние оказывает измельченность ионита. Полученные данные показали, что при турбулентном режиме течения раствора сорбтива стационарный фронт сорбции на анионите АВ-16г с диаметром зерен 160 мкм практически устанавливается при соотношении длины колонки (Ь) к ее диаметру (с1) равном 0,5. Для зерен размером 640 мкм установление стационарного фронта достигалось при ЬД) = 2,0.

Выходные кривые сорбции глицирризиновой кислоты в зависимости от скорости потока раствора

с/с исх

1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Объем фильтрата 1—1,9; 2 — 0,85, 3 —0,42 мл/мин-см2.

Рис. 1.

V мл

Изучение влияния на сорбшно начальной концентрации раствора триаммонийной соли глицирризииовой кислоты показало (рис. 2), что концентрация исходного раствора триаммонийной соли глицирризииовой кислоты оказывала существенное влияние на кинетику сорбции. Зависимость коэффициента массообмена (|5) от начальной концентрации глицирризииовой кислоты в растворе сорбтива (С) описывалась линейным уравнением р=0,0012-С— 0,00035.

На формирование фронта сорбции значительное влияние оказывало формирование и движение фронта вытесняемого катионита аммония, повышавшего рН раствора сорбтива и, соответственно, снижавшего количество ионизированных ионогенных групп анионнта.

Влияние начальной концентрации раствора на сорбцию глицирризииовой кислоты анионитом АВ-16

1 — 0,0094 г/мл, 2 — 0,0066 г/мл, 3 — 0,0038 г/мл (Ь: 0 = 2,0)

Рис. 2.

Зависимость времени защитного действия слоя анионнта ЛВ-16 от его длины, описывалось лилейным уравнением II. А. Шилова, что свидетельствует о возможности использования уравнения Н. А. Шилова для расчетов технологических параметров проведения сорбционного процесса выделения глицирризииовой кислоты анионитом АВ-16 в динамических условиях.

Вычисленные значения коэффициента использования ионита показали, что увеличение длины слоя позволяет повысить насыщение анионнта глициррпзинат-ионом.

Установлено, что повышение температуры процесса сорбции способствовало увеличению времени защитного действия слоя. Выходные кривые сорбции с повышением температуры становились менее ассиметричными. Фронт сорбции сжимался. Скорость сорбции с повышением температуры возрастала.

Зависимости массообмена в слое анионита от скорости потока раствора, эффективного диаметра зерен, начальной концентрации глицирризиновой кислоты в растворе, длины слоя сорбента описываются линейными уравнениями.

ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ИЗУЧЕНИЮ ПРОЦЕССА ДЕСОРБЦИИ ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ

При постановке исследований по десорбции, помимо изучения теоретических вопросов десорбции глицирризиновой кислоты с аннонита АВ-16, наша цель состояла в определении условий, обеспечивающих возможность получения глицирризиновой кислоты в производственных условиях.

Анализ обратимости сорбции глицирризиновой кислоты с использованием в качестве элюирующих агентов водно-эта-нольных и водно-ацетоновых смесей показал, что десорбция может быть достигнута только в результате обменной реакции. Высокая обратимость сорбции достигалась подавлением диссоциации ионогенных групп анионита с использованием щелочных элюентов. Установлено, что на десорбцию оказывали влияние гидродинамические условия процесса. Турбу-лизация потока элюента способствовала повышению скорости десорбции. При начальной турбулизацни и при установившемся турбулентном характере течения с изменением скорости потока кинетические параметры десорбции изменялись в меньшей степени. Это указывало на преимущественное влияние на процесс десорбции условий диффузии в зернах анионита.

Увеличение степени дисперсности аннопнта повышало концентрацию глицирризиновой кислоты в первых порциях элюата, в дальнейшем скорость процесса падала и концентрация элюатов с мелких зерен приближалась к таковой с зерен более крупных, что свидетельствовало о влиянии уже гелевои диффузии.

Повышение температуры десорбирующего раствора способствовало интенсификации внешнедиффузного процесса, уменьшало ионизацию сильноосновных групп, но замедляло

внутреннюю диффузию за счет набухания анпонита и удлинения диффузного пути.

1 Увеличение длины слоя анпонита в колонке давало возможность получать более концентрированные первые порции элюата, а для эффективного завершения десорбции необходимо было воздействие факторов, определяющих кинетику процесса и скорость реакции вытеснения глицирризиновой кислоты из комплекса с анионптом.

Растворы натрия гидроксида, как сильного основания, приводили к вытеснению глицирризиновой кислоты из соединения с анионитом и удерживали глицирризиновую кислоту в виде натриевой соли в растворенном состоянии. Это способствовало повышению скорости внутренней диффузии и ускорению десорбции. При этом достигалась полная обратимость сорбции (рис. 3).

Зависимость степени завершенности процесса десорбции (Р) от времени (т) для элюентов с различной концентрацией натрия гидроксида и раствором аммиака

1 - 2% р-р, 2 - 1% Р-Р, 3 - 0,5% р-р, 4 - 0,1% Р-Р, 5 — 5% р-р аммиака

Рис. 3.

Установлено, что рассмотрение механизма десорбции глицирризиновой кислоты с анпонита АВ-16 с позиций подавления диссоциации ионогенных групп при повышении рН элюента не является полным. Необходимо учитывать кислот-

но-основные свойства и ионную силу раствора элюента. Высокие кинетические характеристики и достижение обратимости сорбции показали на перспективность использования для десорбции глнцирризиновой кислоты с анионита АВ-16 растворов натрия гидроксида.

БЕСКИСЛОТНЫЙ СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ СЫРОЙ ГЛНЦИРРИЗИНОВОЙ кислоты

Для более полного использования обменной емкости анионита при сорбции глнцирризиновой кислоты желательна предварительная ее очистка от сопутствующих веществ солодкового корня. Оценка проводимых операций невозможна без объективных методов анализа.

Анализ исходных препаратов на содержание в них глнцирризиновой кислоты, показал, что методы ГФ-Х изд. дают завышенные результаты. Это не способствует объективной оценке сырья и объективному анализу технологических операций его переработки.

Анализ препаратов солодкового корня—актуальная проблема, определяющая подходы к реализации ценнейшего лекарственного растительного сырья, решению проблем его переработки. Исходя из способности сульфостиролового ка-тпонита сорбировать сопутствующие глнцирризиновой кислоте вещества, были проведены исследования по использованию катионита КУ-2-8 для повышения точности спектро-фотометрического определения глицирризиновой кислоты в препаратах солодки. Установлено, что за счет сорбции ка-тионнтом сопутствующих глицирризиновой кислоте соединений солодкового корня, имеющих в УФ-спектре максимумы поглощения в области 252 им значительно повышается объективность спектрофотометрического анализа. В результате разработаны методики анализа солодкового корня, сухого и густого экстрактов, глицирама. Подлежащие спектрофотомет-рированию растворы, выделенной из анализируемых объектов соли триаммонийной глицирризиновой кислоты или растворы глицирама, очищают от сопутствующих веществ, пропуская через слой катионита КУ-2-8 в водородной форме. Использование катионита сопоставимо по степени очистки с тонкослойной хроматографией в анализе препаратов солодкового корня, но значительно проще. Методики апробированы в центрах, занимающихся контролем качества солодко-

вого кооня и его препаратов,-Эффективность применения ка-тионита КУ-2-8 для анализа препаратов из растительного сырья сложного состава подтвердилась на бефунгине (А. С.1673955).

Извлечения для выделения глицирризиновой кислоты получали, экстрагируя корень водным раствором аммиака, содержание глицирризиновой кислоты в них составило 0,57— 0,70%. В качестве агента, осаждающего высокомолекулярные соединения использовали этанол. При его концентрации в смеси 50—60% об. образовывались плотные аморфные осадки. «Созревание» осадка и его осаждение быстрее проходило при концентрации этанола 55% об. Потери глицирризиновой кислоты при осаждении высокомолекулярных веществ составляли 2—3%.

Изучение механизма осаждения триаммонийной соли глицирризиновой кислоты этанолом из освобожденных от высокомолекулярных веществ извлечений показало, что выделение глицирризиновой кислоты в виде триаммонийной соли возможно с исключением интервала концентраций этанола от 55 до 80% об., так как образующиеся системы не поддавались обработке для выделения целевого продукта. Решение поставленной задачи найдено добавлением спиртоочи-щснного извлечения в 95% об. этанол и постепенным пони-женепм его концентрации в смеси. Минимальная концентрация этанола в смеси не должна быть ниже 89% об.

В реаультате проведенных исследований разработан бескислотный способ получения триаммонийной соли сырой глицирризиновой кислоты. По этому способу к сгущенному водно-аммонийному извлечению из солодкового корня или раствору густого экстракта при перемешивании добавляют 95— 96% об. этанол до концентрации его в смеси 54—56% об. Смесь перемешивают 15 мин. и оставляют на 12 ч. при температуре 5—8°С. Осадок отделяют. Фильтрат при интенсивном перемешивании вливают в 95—96% об. этанол до образования концентрации этанола в смеси 89—91% об., взвесь перемешивают 15 мин., охлаждают до температуры 5—8°С, осадок отфильтровывают и сушат в вакуум-сушильном аппарате.

Выделяемые из извлечений солодкового корня и густого экстракта триаммонийные соли глицирризиновой кислоты после высушивания под вакуумом и измельчения представляли собой продукты кремового или светло-бурого цвета, не

гигроскопичны, легко растворимы в воде. Результаты анализов на содержание глицирризиновой кислоты и рассчитанные значения выхода приведены в табл. 2.

Таблица 2

Выход и качественные показатели триаммонийной соли глицирризиновой кислоты (ГК) после выделения из этанола

Исход н ы е ироду к т ы

Изнлсчения из солодкового Густой экстракт солодки

корня

Опыты Выход Содержание ГК Выход Содержание ГК

13 % и % на абсол. в % н % на абсол.

сухой продукт сухой продукт

1 2 3 4 5

1 14,9 45,09 31,0 43,94

2 13,3 45,98 30,2 45,05

3 12,8 45,52 29,7 45,23

4 15,3 44,12 30,8 43,67

5 15,1 44,85 30,5 44,80

6 13,6 45,15 30,3 44,61

7 12,7 45,18 31,5 42,98

8 13,1 44,44 30,6 42,48

В результате проведенных исследований разработаны бескислотные способы выделения сырой глицирризиновой кислоты (в виде трнаммопийной соли) из извлечений солодкового корня и густого экстракта солодки (А. С. 1102604, А. С. 1127593). Полученные продукты представляют интерес в качестве новых комплексных препаратов солодкового корня с высоким (до 45%) содержанием глицирризиновой кислоты.

СОРБЦИОННЫЙ СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ кислоты

Глицирризиновая кислота служит исходным веществом для производства ряда лекарственных средств. Установлены показатели, характеризующие процессы динамической сорбции и десорбции глицирризиновой кислоты, изучены способы ее очистки, разработана сорбционная технология выделения из экстрактов солодкового корня.

Изучение динамики сорбции глициррпзиновой кислоты в присутствии сопутствующих ей веществ показало, что в слое анионита формировался стационарный фронт сорбции. Зависимость времени сорбциоипого действия от длины слоя анионита описывается уравнением Н. А. Шилова. Время сорбциоипого действия слоя анионита с увеличением скорости потока раствора первоначально снижалось резко, а в дальнейшем уменьшение выражалось в меньшей степени. При турбулентном режиме течения потока раствора достигалась некоторая постоянная величина сорбции, определяемая условиями диффузии глициррпзиновой кислоты в зернах анионита.

Время сорбционного действия возрастало с уменьшением концентрации глициррпзиновой кислоты в исходном растворе. Зависимость между длиной рабочего слоя (Ьо) и исходной концентрацией (Снсх.) при концентрации проскока (Сир.) равной 0,003% описывалась уравнением Ьо = = А1§(Сисх. — С пр.)/С пр., где А — максимальный процент адсорбции.

Установленные закономерности динамики сорбции глн-цирризииовоп кислоты в присутствии сопутствующих ей веществ позволяют рассчитать режимы проведения процессов в адсорбционных колонках, содержащих значительные объемы анионита, необходимые для выделения заданного количества глициррпзиновой кислоты.

Изучение десорбции глициррпзиновой кислоты с анионита АВ-16 раствором щелочи в 50% об. этаноле показало, что изменение времени десорбции от длины слоя анионита выражалось линейной функцией.

На основании экспериментальных исследований по сорбции-десорбции, очистке элюата и регенерации анионита разработана сорбцнонная технология получения глициррпзиновой кислоты, включающая 5 операций. Сорбция проводится в динамических условиях в батарее адсорберов, количество которых зависит от концентрации и скорости подачи раствора экстракта.

Адсорберы с анпонитом, насыщенным на стадии сорбции и промытым обессоленной водой до полного вымывания оставшегося раствора экстракта передают на линию десорбции, которая составляется из последовательно соединенных адсорберов. Последний адсорбер (десорбер) соединяют с

адсорбером, содержащим катионит КУ-2-8 в Н-форме, который, в свою очередь, соединен трубопроводом с адсорбером, содержащим низкоосновный анионит АН-31 или АН-1 в ОН-форме.

Десорбирующий раствор 2%-ного натрия гидроксида в 50%-ном этаноле подается в первый десорбер, образующийся элюат проходит далее катионирование. Десорбер с истощенным анионитом отключают, промывают обессоленной водой до выхода промывных вод с рН не более 7,5 и десорбер уже как адсорбер с регенерированным анионитом подают вновь на стадию сорбции. В установившемся режиме десорбции отключение десорбера с истощенным анионитом и подключение к батарее десорбера с насыщенным анионитом происходит синхронно.

Выходящий из десорбционной батареи элюат поступает на катионирование и анионирование.

Катионирование проводится на катионите КУ-2-8 в Н-форме. Адсорбер с катионитом работает до «проскока» натрия гидроксида. «Проскок» определяют потенциометрически. Контроль может осуществляться и автоматически в проточной ячейке потенциометра или фотоэлектроколориметрически в проточной кювете по изменению оптической плотности выходящего раствора. После катионирования элюат подается в адсорбер с низкоосновным анионитом.

Анионирование осуществляют на низкоосновных аниогш-тах в ОН-форме. Адсорбер работает до выхода элюата с заданной оптической плотностью (фотоколориметр), косвенно определяющей качество конечного продукта.

Элюат после анионнрования упаривают под вакуумом до сухого остатка и далее высушивают в вакуум-сушильном шкафу до получения продукта с остаточной влажностью менее 5%. Измельченный продукт представляет собой порошок светлого кремового цвета с характерными для глицирризи-иовой кислоты свойствами. Анализ УФ-спектров водных растворов показал наличие характерных для глицирризиновой кислоты максимумов при длине волны 258 и 330 нм. Хрома-тографический анализ на бумаге по разработанной нами ранее методике и в тонком слое сорбента на пластинах си-луфола 254 показал идентичность полученного продукта с глицирризиновой кислотой, содержащейся в солодковом экстракте и выделенной из солодкового корня известными способами.

Количественное содержание глициррнзиновой кислоты в продукте составляло от 92,3 до 95,5% (на абсолютно сухой продукт).

Разработанная технология сорбционного получения глициррнзиновой кислоты была апробирована в лабораторных условиях и положена в основу технологического регламента на производство глицирама.

Сорбнионпая технология позволяет получать глициррн-зиновую кислоту из растворов густого экстракта солодки с выходом 91,2—92,8%.

Полученный продукт может быть использован для выработки более очищенной глициррнзиновой кислоты, наработки различных ее производных и, в частности, для производства глицирама.

ПРОИЗВОДСТВО ГЛИЦИРАМА

Глицирам — моноаммонинная соль глицирризииовой кислоты в отличие от триаммонийной кристаллизуется из этанола, что дает возможность ее очистки и получения препарата с требуемыми свойствами. Перевод глициррнзиновой кислоты в моноаммонийную соль, содержащую катион аммония, связанный с карбоксилом агликона, добавлением сте-хиометрического количества аммиака невозможен, так как одновременно протекают обменные реакции с карбоксилами глюкуроновых кислот с образованием средней и нейтральной солей. Поэтому, получение кристаллизующейся из этанола моноаммонийноп соли проводят через трпаммонийную, обрабатывая ее ледяной уксусной кислотой. Этот способ перевода получил практическое применение в производстве глицирама. Использование кристаллизации из ледяной уксусной кислоты приводит к потерям глициррнзиновой кислоты, достигающим 40%, вносит сложности в экологию производства.

Уксусная кислота имеет константу ионизации рКа = 4,7. Синтезированный на основе метакриловой кислоты и диви-нилбензола катпонит КБ-4п-2 содержит слабокислотные группы >СН-СООН с кажущейся константой ионизации рКа = — 4—6. По результатам иотенциометричсского титрования определена кажущаяся константа ионизации рКа иснользуе-

мого нами катионита КБ-4п-2 и проведены исследования по его использованию для получения глицирама.

При контакте раствора триаммонийной соли глицирризи-новой кислоты с катионитом КБ-4п-2 рН раствора изменялось во времени до достижения значений от 5,20 до 5,15. По зависимости рКа катионита от рН вычисляли рКа при рН 5,20—5,15, которая составила 4,54—4,49, близкую к рК уксусной кислоты. В условиях проведения опытов изменение рН прекращалось по истечении 30 мин., увеличение количества вводимого катионита сокращало время процесса до 20 мин. не изменяя рН.

При упаривании обработанных карбоксильным катнонн-том растворов триаммонийной соли глицирризиновой кислоты получали сухие остатки, кристаллизовавшиеся из этанола. Таким образом, при контакте раствора триаммонийной солн глицирризиновой кислоты с карбоксильным катионитом КБ-4п-2 в Н-форме во времени, достаточном для обменной реакции катионитов аммония, связанных с карбоксилами глюкуроновых кислот, на катионы водорода катионита образуется моноаммонийная соль. Эти выводы, раскрывающие новые возможности применения ионитов, были положены в основу способа получения глицирама.

Перевод в моноаммонийную соль возможен в статических и динамических условиях. Сравнительная оценка этих способов показала предпочтительное использование динамического способа, так как в статике необходима операция отделения катионита и его промывка горячей водой, приводящая к увеличению объема раствора, подлежащего последующему упариванию до сухого остатка. В динамических условиях на катионпте формируется фронт сорбции сопутствующих глицирризиновой кислоте соединений, движение фронта отстает от потока раствора, что обеспечивает дополнительную его очистку. Контроль за работой адсорбера с катионитом может осуществляться потенциометрически но изменению рН выходящего раствора. В то же время адсорбер требует иагрева водой до температуры раствора 60— 80°С. Это обеспечивает повышение скорости обменной реакции, исключает образование геля в выходящем растворе и закупорки им выпускного трубопровода.

По результатам определения кинематической вязкости сделан вывод о целесообразности проводить катионирование триаммонийной солн глицирризиновой кислоты, растворив ее

в 20%-ном этаноле. Это предупреждает закупоривание выпускного трубопровода, обеспечивает скорость обменного процесса близкую к скорости реакции в воде.

Разработанная технологическая схема получения глнци-рама из полученной сорбцнонным способом глицирризииовой кислоты складывается из 3 операций. Осуществляется технологический процесс следующим образом: глицирризнновую кислоту экстрагируют в реакторе с мешалкой ацетоном, содержащим 1% азотной кислоты. Из ацетоновых вытяжек добавлением концентрированного раствора аммиака осаждают триаммошпшуго соль глицирризииовой кислоты. Осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают ацетоном и высушивают до удаления ацетона. Высушенный осадок растворяют в 20% об. этаноле и раствор пропускают через адсорбер с катионитом КБ-4п-2 в Н-форме. Контроль работы слоя катионита проводят иотенциометрически. Отработавший адсорбер соединяют с другими, содержащими свежий катионит КБ-4п-2. Оставшийся в отработавшем адсорбере раствор вытесняют 20% об. этанолом во вновь подключенный адсорбер. Отработавший адсорбер отключают и подают на регенерацию катнонита. Катнонируемын раствор подают в адсорбер со свежим катионитом и далее процесс проводят, как описано для предшествующего адсорбера.

Обработанный карбоксильным катионитом раствор подают на упаривание под вакуумом. Выпаривание проводят до получения сухого остатка технического глшшрама. Полученный сухой продукт идет на кристаллизацию из 96% об. этанола. Кристаллический осадок глшшрама отделяют фильтрованием и промывают охлажденным этанолом. Влажный глиинрам снимают с фильтра и высушивают в вакуум-сушильном шкафу.

Выход глшшрама по результатам 5-ти опытных наработок составлял от 75,3 до 77,5% от содержания глицирризииовой кислоты в исходном густом экстракте солодки.

Количественные показатели для глшшрама по ВФС 42-419-75 и результаты испытаний полученных продуктов приведены в таблице 5.

На основании проведенных качественных и количественных испытаний продукта, полученного из густого экстракта солодки по сорбнионной технологии, можно сделать вывод о его соответствии требованиям, предъявляемым ВФС 42-419-75 к качеству глицирама.

ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КАТИОНИТОВ ПРИ ГИДРОЛИЗЕ ГЛИЦИРРИЗИНОВОИ кислоты

По известным способам, глицирретиновую кислоту получают кислотным или ферментативным гидролизом глицирри-зиновон кислоты. Реакции, катализируемые протонами кислот проводят при температуре от 70 до 150°С с использованием в качестве катализаторов серной и хлористоводородной кислот или их смеси с уксусной кислотой. Концентрация кислот варьирует от 0,5 до 37%, время гидролиза от 1,5 до 90 ч Использование кислот создает ряд технологических трудностей Зто необходимость удаления катализатора из реакционной массы и его нейтрализация, коррозия оборудования, загрязнение окружающей среды. Все указанные осложнения отпадают, если в качестве катализатора применить катионит в водородной форме. Продукты реакции не содержат катализатора и не нуждаются в очистке от него.

Таблица 5

Показатели качества глицирама по ВФС 42-419-75 и результаты испытаний продуктов полученных по сорбционной технологии

Определяемый ; показатель Требования ВФС 42-419-75 Определено в анализируемых образцах продукта

УФ — спектр, максимум в им 248—249 248

Температура плавления не ниже 200°С 220—222°С (при 240°С! разложение)

Угол вращения в град. от +65 до +75 от +65 до +75

Влага, в % не более 10 от 6,6 до 8,3

Содержание моиоаммо-нийпон соли, в % не менее 87 ог 90,05 до 92,57

Катализатором выбран полимеризационный сульфокатио-нпт КУ-2-8 в Н-форме. Скорость гидролиза определяли при нагревании системы до 100°С в зависимости от двух факторов: соотношения катализатора (количество катионита) и глицирризиновой кислоты и размера зерен катионита. Для определения зависимости скорости гидролиза от количества

введенного в процесс катализатора был использован водный раствор глнцирризиновой кислоты.

Зависимость степени завершенности процесса гидролиза от времени для различных соотношений глицирризиновая кислота-катионит нелинейна. Форма кинетических кривых давала основание предполагать, что скорость процесса лимитировалась внутренней диффузией. Интегральная форма кинетического уравнения гидролиза глнцирризиновой кислоты выражается в виде кт = 1п(1—х), где: х — величина гидролиза в долевом выражении, к — константа скорости реакции,

т — время контакта с катионитом. Константа скорости гидролиза являлась линейной функцией количества участвовавшего в катализе катионнта.

Полученные зависимости скорости гидролиза глнцирризиновой кислоты от размера зерен катионнта графически представлены на рис. 4.

Зависимости степени завершенности (Р) процесса гидролиза глнцирризиновой кислоты от времени (т) при различном зернении катионита

1 — 170 мкм; 2—710 мкм; 3—890 мкм. Рис. 4.

С уменьшением диаметра зерен катионита возрастала степень завершенности процесса гидролиза. Очевидно, что на скорость реакции оказывали существенное влияние диффузные составляющие общей скорости, так как скорости реакций, контролируемых этапом химического взаимодействия, не зависят от размера зерен нонита. Вычисленные по результатам опытов значения скорости гидролиза линейно уменьшались в зависимости от квадрата радиуса зерен катионита, а от первой степени радиуса зависимость была непропорциональная.

Установлено, что сульфостироловый катионит К.У-2-8 в М-форме катализирует реакцию гидролиза глицнрризиновой кислоты. Скорость процесса зависит от диффузного сопротивления внутри зерен ионита. Выделенный продукт гидролиза идентифицирован, как |3-глицирретиновая кислота.

Разработана следующая технология получения глнцнрре-тиновоп кислоты. В реактор с мешалкой и водяным нагревом загружают 1 ч глицнрризиновой кислоты, 75 ч набухшего катионита КУ-2-8 в Н-форме, очищенную воду — 100 ч. Реакционную массу нагревают до 95—100°С и при постоянном перемешивании ведут гидролиз в течение 9—10 ч. Далее катионит отделяют на капроновом снте, промывают горячей водой, гидролизат и промывные воды сгущают под вакуумом до 1/5—1/10 первоначального объема. К сгущенному гидро-лизату приливают этанол до создания в смеси его концентрации в 40% об., полученную систему периодически 4—5 раз нагревают до 90—100°С и охлаждают для укрупнения образующихся кристаллов. Кристаллизуют в течение 24 ч. Осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре водой.

Целевой продукт получают путем растворения полученного осадка при нагревании в 1,5—2 частях 95% об. этанола н добавления горячей воды до достижения в смеси 40% об. концентрации этанола. Смесь охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Выход продукта от 68 до 75%. Катионит используется далее для получения новых порций глицнрретиновой кислоты.

выводы

1. Показана возможность использования понитов для выделения глицирризиновой кислоты из извлечений солодкового корня и очистки ее от сопутствующих веществ. Установлено: аниониты сорбируют глинирризиновую кислоту из водных растворов ее триаммонийной соли. Сульфостироловые катиониты осаждают глицнрризиновую кислоту из водных растворов ее триаммонийной соли подобно растворам минеральных кислот. Карбоксильный катиопит вступает в реакцию обмена катионов аммония, связанных с карбоксилами глюкуроновых кислот. Сорбция глицирризиновой кислоты на катионитах отсутствует. Все исследованные иониты сорбируют сопутствующие глицирризиновой кислоте вещества солодкового корня.

2. Исследование сорбции глицирризиновой кислоты анно-нитами показало, что скорость процесса лимитируется внут-ридиффузионными сопротивлениями в зерне ионита. Обмен проходит за счет карбоксильной группы агликона трехосновной глицирризиновой кислоты. Наиболее высокую сорбцион-ную активность имел аниопит АВ-16. Математическая модель процесса сорбции определила влияние взаимодействия таких факторов, как концентрация раствора сорбтнва и температура процесса, концентрация раствора и время сорбции.

3. Анализ кинетики сорбции показал зависимость скорости сорбции глицирризиновой кислоты от диаметра зерен анионита, концентрации исходного раствора, температуры и гидродинамических условий процесса. Расчетами коэффициентов маесообмеиа установлено, что сто увеличению способствует повышение скорости потока раствора сорбтива, уменьшение размера зерен анионита, увеличение порозности слоя и увеличение начальной концентрации глицирризиновой кислоты в растворе. Массообмен уменьшался с приростом длины слоя анионита. Выведены уравнения, описывающие зависимость массообмена от различных факторов.

4. Изучение сорбции глицирризиновой кислоты в динамических условиях показало, что в слое анионита АВ-16 происходит формирование фронта сорбции. На формирование фронта сорбции оказывали влияние скорость потока раствора и исходная в нем концентрация глицирризиновой кислоты, размер зерен анионита, температура процесса сорбции. Зависимость времени сорбционного действия слоя анионита от

его длины описывалась уравнением Н. А. Шилова. Насыщение анионита возрастало с увеличением длины его слоя. Уменьшение емкости слоя анионита и размытие фронта сорбции проходило с повышением рН раствора сорбтива.

5. Обратимость сорбции глшщрризиновой кислоты с высокоосновного анионита АВ-16 достигается подавлением диссоциации ионогенных групп ионита путем использования растворов с высоким знанием рН. С увеличением ионной силы десорбирующего раствора скорость десорбции возра'-стает. Полная обратимость сорбции и высокая скорость процесса достигается при использовании для десорбции 2% раствора натрия гидроксида.

6. Изучение десорбции в динамических условиях показало, что скорость процесса определяется диффузией глицир-ризиновой кислоты в зернах анионита, зависит от размера зерен, скорости потока десорбирующего растворителя и его температуры. Увеличение степени дисперсности анионита увеличивало вклада внешней диффузии, повышало концентрацию глицирризиновой кислоты в первых порциях элюата. Скорость десорбции возрастала при турбулизации потока десорбирующего раствора. Повышение температуры элюата интенсифицировало внешнедиффузнонпын процесс, но замедляло внутреннюю диффузию ввиду набухания анионита и удлинения диффузионного пути.

7. Изучено использование сульфостиролового катионита КУ-2-8 для очистки глицирризиновой кислоты от сопутствующих ей веществ солодкового корня, сравнимое с тонкослойной хроматографией. На основании этого разработаны методы спектрофотометрпческого анализа корня солодки, густого и сухого экстрактов солодки, позволяющие более объективно оцепить качество препаратов по содержанию глицирризиновой кислоты, упрощающие анализ.

8. Изучены условия и разработан способ выделения концентрата глицирризиновой кислоты из извлечений солодкового корня и. густого экстракта солодки с использованием этанола, исключающим применение минеральных кислот. Полученный сухой продукт содержит более 40% чистой глицирризиновой кислоты, не гигроскопичен, легко растворим в воде, с образованием прозрачных растворов. Разработан лабораторный технологический регламент на производство сухого концентрированного продукта глицирризиновой кислоты, который может заменить сухой экстракт солодки.

9. Изучены условия сорбционного выделения глицирризн-новой кислоты из комплекса водорастворимых веществ, извлекаемых из солодкового корня. Установлено, что для технологических расчетов работы сорбционной и десорбционной батарей применимо уравнение Н. А. Шилова, определены необходимые для проведения технологических расчетов зависимости динамики сорбции и десорбции от концентрации раствора сорбтива и десорбирующего раствора, скорости потока, размера зерен анионита, характеристик слоя анионнта, Разработан сорбцноннын способ выделения глнцнррпзиновой кислоты с выходом более 90%.

10. Изучены условия перевода нейтральной соли глицир-ризиновой кислоты в кислую моноаммонийную карбоксильным кагионитом. Разработан способ получения глицирама из глицнррпзиновон кислоты, переводом трнаммонийной соли глициррнзнновой кислоты в моноаммонийную карбоксильным катпопитом К.Б-4п-2, исключающим использование ледяной уксусной кислоты. Разработай лабораторный технологи-ченский регламент на производство глицирама сорбпионным способом. Выход продукта более 70% от содержания в исходном извлечении солодкового корня.

11. Изучена возможность применения катнонита для катализа гидролиза глициррнзнновой кислоты при получении глпцнррстпновон кислоты. Установлена зависимость кинетики гидролиза от количества катнонита, размера его зерен, температуры процесса. Разработан способ получения глицир-ретиновоп кислоты с катализом гидролиза катионитом КУ-2-8, исключающим применение минеральных кислот. Разработан лабораторный технологический регламент на получение глпцнрретиновоп кислоты. Выход продукта болеее 65%.

12. Сорбционная технология позволяет использовать единую технологическую схему для получения глициррнзнновой кислоты, глицирама, глпцнрретиновоп кислоты.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ;

1. Муравьев И. А., Маняк В. А. О возможности спектро-фотометрического определения глицирризиновой кислоты непосредственно в растворах экстрактов солодкового кор-пя//Тезисы док. симпозиума по изучению и использованию солодки в народном хозяйстве СССР.— Ашхабад,—1969,— С. 61—62.

2. Маняк В. А. Сорбция аммония-глицнрризата катиони-тами из водио-ацетоновых смесей//Материалы юбилейной конференции, поев. 30-летию фарм. факультета — Иркутск,— 1971,—С. 97—99.

3. Фейгельман Б. И., Маняк В. А., Буйских Р. Г. и др. Контроль и автоматизация процесса очистки глицирризиновой кислоты при производстве некоторых медицинских пре-паратов//Тр. Иркутского политехнич. института, в 67.— Иркутск,—1971.—С. 173—178.

4. Маняк В. А., Зюбр Т. П., Муравьев И. А. Сорбция гли-цнррнзпнат-иоиа анпонитами//Матсриалы III Всероссийского съезда фармацевтов.— Свердловск.—1975.—С. 156—157.

5. Зюбр 'Г. П., Маняк В. А. Применение отечественных аппонитов для получения препаратов продленного дейст-вия//Фармацпя.—1977, 4.— С. 54—55.

6. Маняк В. А. Сравнительный вклад факторов в скорость сорбции глицирризиновой кислоты анионитами//Мате-риалы X науч. практ. конф. фармацевтов.— Иркутск.— 1978.—С.

7. Маняк В. А., Аксенова Г. И., Зюбр Т.П. Обнаружение метаболитов глицирама в биологических жидкостях//Ш Всесоюзный съезд фармацевтов.— Кишинев.—1980.— С. 285.

8. Маняк В. А. Изучение условий выделения глицирризиновой кислоты анионитами//Ш Всесоюзный съезд фармацевтов.— Кишинев.— 1980.— С. 114—115.

9. Маняк В. А., Зюбр Т. П., Аксенова Г. И. Ионообменные смолы как пролонгаторы действия лекарственных пре-паратов//Состояние и перспективы разработки, производства и использования вспомогательных веществ для изготовления лекарственных средств: тез док., ч. 1.— Харьков.—1982. — С. 78—79.

10. Маняк В. А., Андрианова Н. И. Определение растворимости глицирама в водно-спиртовых смесях//Современ-ные проблемы фармации: тез. док.— Иркутск.—1982.— С. 36—37.

11. Маняк В. А. Повышение точности определения гли-цирризиновой кислоты в корне солодки//Современные проблемы фармации: тез. док.—Иркутск,— 1982,—С. 38—39.

12. Муравьев И. А., Маняк В. А. Бескислотный способ получения триаммонинноп соли сырой глшшрризнновой кис-лоты//Фармация.— 1983, 5.—С. 36—39.

13. Маняк В. А. Кинетика десорбции глицирризиновой кислоты с анионита АВ-16//Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока: тез. док. Всесо-юзн. конф,—Новосибирск,—1983.— С. 124—125.

14. Маняк В. А., Муравьев И. А. Влияние рН-эффекта на динамику сорбции глицирризиновой кислоты анионитом АВ-16//Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока: тез. док. Всесоюзн. конф.— Новосибирск,—1983,—С. 126—127.

15. Маняк В. А., Москалева Т. Н. Бескислотное выделение триаммонииной соли глицирризиновой кислоты из водно-ацетоновых извлечений солодкового корня//Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока: тез. док. Всесоюзн. конф.— Новосибирск.—1983.—С. 125—126.

16. Муравьев И. А., Маняк В. А. и др. Некоторые итоги фармакотехнологических исследований по лекарственным растениям Сибири и Дальнего Востока//Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока: тез. док. Всесоюзн. конф.— Новосибирск.—1983.— С. 45—46.

17. Муравьев И. А., Маняк В. А. Изучение ионообменной сорбции глицирризиновой кислоты в присутствии сопутствующих веществ//Материалы II съезда фармацевтов Азербайджана.— Баку,—1983.— С. 134—136.

18. Муравьев И. А., Маняк В. А. Исследования по изучению использования ионного обмена в процессе получения глицирризиновой кислоты//Современное состояние фармацевтической науки и практики: тез. док. II съезда фармацевтов Туркменистана.— Ахшабад.—1983.— С. 134—136.

19. Маняк В. А. Роль и взаимодействие факторов в процессе сорбции глицирризиновой кислоты анионитом//Теоре-тнческпе основы приготовления лекарств и их биофармацевтическая оценка: Труды ВНИИФ, т. XXI —Москва.—1983.— С. 200—205.

20. Маняк В. А., Муравьев И. А. Применение сульфости-ролового катионнта для повышения точности спектрофото-метрпческого определения глицирризиновой кислоты в корнях и сухом экстракте солодки//Фармация.—1984, 4.— С. 31—33.

21. Маняк В. А., Муравьев И. А. Изучение возможности использования понитов в производстве глицирризиновой кислоты п ее солей//Фармация.—1984. 2.— С. 16—19.

22. Маняк В. А. Кинетика катализа глицирризиновой кислоты сульфокатионптом//Годичная научная сессия Иркутского мединститута: тез. док. Иркутск.—1984.— С. 93—94.

23. Маняк В. А., Маскалева Т. Н. Способ получения сухого экстракта солодки//Бюл. изобрет. 1984. 26,—С. 22.— 1102604 А.

24. Маняк В. А., Муравьев И. А. Способ получения экстракта солодки//Бюл. изобрет,—1985. 45.— С. 15.—1127593 А.

25. Маняк В. А., Муравьев И. А. Способ получения гли-цнрама из густого экстракта солодки//Бюл. изобрет.—1985. 41.— С. 22,—1189453 А.

26. Маняк В. А., Муравьев И. А. Способ получения гли-цпрама//Бюл. изобрет.—1986. 14.—. С. 14,— 11223911 А.

27. Маняк В. А. Ионообменное выделение глицирризиновой кпслоты//Повышение качества лекарственной помощи амбулаторным и стационарным больным на основе ускорения научно-технического прогресса в свете решений XXVII съезда КПСС: тез. IV Всесоюзного съезда фармацевтов,— Казань,—1986,—С. 247—248.

28. Маняк В. А. Возможности использования ноиитов в разработке передовой технологии производства лекарственных препаратов//Матерналы V Всероссийского съезда фармацевтов.— Ярославль,—1987.— С. 231—232.