Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Использование кремневольфрамовой кислоты в качестве титранта для определения азотсодержащих лекарственных веществ

РТБ Oft

К иГ ,ааайГГЕРСТК) ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И НЕДИЦИНСКОЙ

^ ПРОШШШОС1И РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ПЯТИГОРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

АБРОСИМОВА НАТАЛЬЯ ВАСИЛЬЕВНА

УДК G15.2/.3.07;543.243(043.3)

ШгОД&ОЗАШЕ КРЕИШБОЛЬЕРАБОШЯ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ THTFAHTA ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ А20ТС0ДЕРЯАЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

15.00.02. - фармацевтическая химия н фармакогнозия

АВТОРЕЗЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Пятигорск - 1994 г

% l-'-t/fJ

Работа выполнена в Пятигорской государственной фаршцавтиче кой академии

Научный руководитель: заслуженный деятель науки Российской ' дерации, доктор фармацевтических наук, профессор Беликов В.!

Официальные оппоненты: Доктор фармацевтических наук, профессор Оганесян Э.Т. Кандидат химических наук Бондаренко М.С.

Ведущее учеревдение - Московская медицинская академия

им. И.М.Сеченова

Защита состоится " # " г в У часов

на заседании диссертационного совета Л 084.45.01 по защитам диссертаций при Пятигорской государственной фармацевтическс академии /357533, г.Пятигорск, пр.Калинина,11/

Автореферат разослан о^" 1894 г.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорской государственной фармацевтической академии /пр.Калинина, 11/

Ученый секретарь диссертационного совг™"

- 3 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТУ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Значительную группу, применяемых в меди-шской практике лекарственных веществ составляет азотсодержащие зганические основания и их соли. Как правило, эти соединения »являют высокую фармакологическую активность и для обеспечения -¡рапевтической эффективности и безопасности требуют применения ¡тодов анализа, обладающих высокой точностью.

Возрастающие требования к качеству лекарственных средств !уславливают -развитие- и совершенствование-способов аналитическо-I контроля лекарств. Методики количественного определения, при-шяемьге в контроле качества азотсодэршщх: лекарственных/,средств, .. ¡смотря на универсальность'л высокую.точность ■ анализа- в ряде слу-1ев не отвечают современным требования» по критерия» чувствнте-зности, селективности и зкспрессности. Актуальной задачей являйся разработка' методик экрпресс-атализа в условиях аптеки с целью шены дефицитных и., токсичных реактивов, а также повышения чувст-иеяьности для определения-юскродоз азотсодержащих лекарственных зществ. ' '

Несмотря на широкое развитие физико-химических методов, титри-)трический анализ продолжает занимать- значительное место в фарыа-'втической практике благодаря простоте и высокой точности.Перспек-шным направлением в развитии тятриметрических методов является вменение гетерополикислот в качестве татрантов для определения зотсодержащих веществ. Высокая чувствительность, отсутствие токси-шх реактивов, возможность анализа по фармакологически активной нети молекулы придает методам определения с помощью гетерополикис-эт ряд преимуществ перед используемыми методами. Применение крем-эвольфрамовой кислоты дает возможность фиксировать конечную точку

титрования с помощью индикаторов и, следовательно, разрабатыва методики экспресс-анализа. Расширить и унифицировать методики определения с помощью кремневольфрамовой кислоты дает возможно метод биамперометрического титрования. Высокая чувствительном простота исполнения, наличие дешевых отечественных приборов со от предпосылки для широкого внедрения биамлерометрии в фарыаце ческу» практику.

Описанные в литературе методики анализа с помощью кремкев фраыовой кислоты не имеют достаточного теоретического обоснова мало изучены способы фиксирования точки эквивалентности, отсут вуют сведения о стабильности и селективности титранта. Разрабо и обоснование метода количественного определения с помощью кре; вольфрамовой кислоты будет способствовать совершенствованию ме аналитического контроля азотсодержащих лекарственных веществ.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящей работы являет! теоретическое обоснование и экспериментальная разработка метод] количественного анализа азотсодержащих лекарственных веществ с помощью кремневольфрамовой кислоты.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следую! задачи:

1. Исследовать процесс взаимодействия и физико-химические свой( продуктов реакции кремневольфрамовой. кислоты с азотсодержащ веществами.

2. Исследовать способы определения конечной точки титрования с мощью адсорбционных индикаторов и биамлерометрии.

3. Изучить оптимальные условия проведения количественного анш с помощью кремневольфрамовой кислоты.

4. Разработать методики количественного определения исследуемыз азотсодержащих веществ в индивидуальном виде и в лекарствен} формах.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. На основании проведенных исследова-дано теоретическое и экспериментальное обоснование применения мневольфрамовой кислоты- для количественного анализа азотоодер-кх лекарственных веществ. Исследованы условия осаждения азот- , ;бршщх соединений кремневольфрамовой кислотой. Изучены фи-:о-химическив свойства вздатакных продуктов реакции, определен -«иометрический состав крешгеэольфрвматой -некоторых исследуемых ^содержащих веществ. Впервые установлены константы раствориыо-[ кремневольфраматов лекарственных веществ. С пошщыз и ИК-жтроскопии исследована строение продуктов реакции.

Изучено влияние различных факторов на индикаторный переход ¡орбционных индикаторов конго красного и трапеолина 00. Установка изменение рК адсорЙ1фованных индикаторов вблизи точки зкви-гентности и зависимость изменения рК от растворимости продуктов ишодействия азотеодераадих веществ с красителями и кремневояь-аматов лекарственных веществ;

Впервые изучены условия гёиампероыетрического титровании с пользованием кремневольфрамовой кислоты, обоснован выбор велики накладываемого на электроды напряжения. Показана зависимость чности анализа от растворимости кремневольфраматов лекарствен-х веществ.

Предложена метрологическая оценка однородности дозирования ■ карственных форм с учетом дисперсии методик анализа.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Разрйботайы методики количе-венного определения азотсодержащих лекарственных веществ с испо-.зованием в качестве титраота кремневольфрамовой кислоты в при-тствии индикаторов- конго красного и тропеолина 00. Предложены ме-)дики экспресс-анализа лекарственных форм индивидуального изготов-'ния и анализа готовых лекарственных форм, содержащих папаверина щюхлорид, димедрол, хинина гидрохлорид, спазмолитин, апрофзн,

- 6 -

дипрофен, эметина гидрохлорид.

Разработаны методики биамперометрического титрования креыи вольфрамовой кислотой папаверина гидрохлорида, хинина гидрохлор хинина сульфата, димедрола, дибазола, алрофена, спазмолитина, д рофена в индивидуальном виде и в лекарственных формах, в том чи детских. Предложенные методики отличаются высокой точностью, чу витальностью, экспрессностьс, не требуют применения токсичных р тивов.

' Методики биамперометрического определения исследуемых лека; ственных веществ в индивидуальном виде и в лекарственных формах включены з проект методических рекомендаций "Определение лекаре иных средств методом ампероматрического титрования с двумя инди торными электродами (биамперометрии)", предназначенных для студ тов фармацевтических институтов и провизоров-аналитиков. .

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.Методики количественного определения ] Каверина гидрохлорида и димедрола в лекарственных формах внедре; в практику контрольно-аналитических лабораторий гг.Екатеринбург! Хабаровска, Пятигорска, а также включены в информационно-методический бюллетень N 2 Всероссийского научного общества фармацевт! /Москва, 1982 г/

По результатам исследований подготовлены методические рекот кдации для провизоров-аналитиков аптек и контрольно-аналитичесю лабораторий "Анализ лекарственных форм, содержащих папаверина п рохлорид и димедрол с использованием кремневольфрамовой кислоты' Методика количественного определения папаверина гидрохлорад прошла апробацию в условиях ОГК Ирбитского химико-фармацевтического завода. Получен положительный отзыв, методика может быть ис пользована для внутризаводского контроля.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ. Основные результаты исследо-

1ний доложены на:

научных конференциях Пятигорского фармацевтического института /Пятигорск, 1992, 1894 гг/;

республиканской научной конференции по фармации и фармакологии /Пятигорск, 1993 г/;

По материалам диссертации опубликовано 8 работ. ОБЪЕМ.И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа состо-из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной чаи (4 главы), общих выводов и списка литературы. Материалы дис-ртации изложены на 168 страницах машинописного текста, вклпча-его 43 таблицы и 27 рисунков. Библиографический указатель вклю-ет 151 источник, из них 38 иностранные.

НА 'ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ: результаты теоретического и экспериментального обоснования количественного определения азотсодержащих лекарственных веществ с помощью кремневольфрамовой кислоты;

исследование способов определения конечной точки титрования, основанных на применении адсорбционных индикаторов и биамперомет-рии;

выбор оптимальных условий использования титрованного раствора кремневольфрамовой кислоты для количественного определения азот-содержавших лекарственных веществ. ;

Диссертационная работа выполнена по плану научно-исследова-льских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии государственной регистрации 01910008623) и соответствует проблеме 1 армация" межведомственного научного совета N 47 АМН РФ.

- 8 -СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ УСЛОВИЯ ОБРАЗОВАНИЯ И «ИЗИКО-ШИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПРОДУКТОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АЗОТСОДЕРВДИХ ЛШАРСТВЕННЫХ ВЫЩП'В С КРЕМНЕВОЛЬФРАМОВОЙ КИСЛОТОЙ

С целью доказательства возможности использования кремневольфрамовой кислоты (КВЮ для количественного анализа азотсодержащих лекарственных веществ изучали основные условия их осаждения водным раствором КВН, а также аналитические характеристики реакций осаждения: чувствительность, состав и свойства образующихся продуктов реакции. Исследование осаждения 28 азотсодержащих лекарственных веществ показало, что в слабокислой среде с КБК взаимодействуют с образованием осадка только соли третичных аминов. Соли вторичных аминов и третичные основания не осаждаются водным раствором КВК. Состав образующихся продуктов реакции осаждения определяли с помощью биамперометрического титрования и фототурбидиметрии (методом молярных отношений). Установлено, что КВК вступает в реакцию взаимодействия с папаверина гидрохлоридом, димедролом,дготрофэном, апрофеном, дибазолом, новокаином, тримекаином в молярном соотношении 1:4,с хинина гидрохлоридом, эметина гидрохлоридом - 1:2. Изучение стехиометри-ческого состава подтвердило вывод о взаимодействии солей третичных аминов с КВК в ходе реакции осаждения.

Для оценки полноты осавдения была изучена растворимость крем-невольфраматов лекарственных веществ в воде с помощью биамлерометрии путем определения содержания реагирующих веществ в насыщенном растворе. Полученные данные были подтверждены методом отбора проб и количественного определения содержания лекарственных веществ с помощью экстракционной фотометрии. Результаты определения растворимости приведены в таблице 1.

Таблица I

Результаты определения растворимости кремневольфраматов В) лекарственных веществ

лекарст- Раствори- % КВ лекарст- Раствори-

нного ве- мость, Э венного ве- мость, Э

вства 10й моль/л щества 10й моль/л

Ис

Каверина 5,70 1,54 Ю-24

зтина 8,00 1,99 10~24

кедрола 4,50 4,72 Ю-25

азмолитина 4,50 4,72 Ю-25

зокаина 7,75 7,75 Ю-24

шекаина 7,50 6,08 Ю-24

трофена 3,50 1,34 10~25

эофена 5,00 8,00 Ю-25

хинина 6,00 4,87 Ю-29

пилокарпина 10,0 2,56 10~23

платифиллина 15,0 1,94 10~22

апоморфина в,00 1,99 Ю-24

этилморфина 8,00 8,00 10~24

атропина 7,50 6,08 10~24

дибазола 8,50 1Д4 10~23

Полученные данные свидетельствуют о незначительной, величине гстанты растворимости, что дает возможность использовать реакции шдения КБК в количественном анализе. .

С целью изучения химической структуры кремневольфраматов были делены продукты взаимодействия исследуемых лекарственных веществ СВК. Дериватографический и рентгеноструктурный анализ щюусиевояъ- ; шатов папаверина и дибазола показал, что дериватограшы и Дйфра-)граммы продуктов реакции по сравнению с исходными веществами от-шются между собой. Эти данные подтверждают индивидуальность вы-генных продуктов. Характер дифракционных спектров креынево-яьфра-гов свидетельствует, что в ходе реакции образуются аморфные сое-10ния. Это впоследствии позволило предположить механизм икдика-зного действия и обосновать микроанализ азотсодержащих веществ,

- 10 -

проводимый с помощью индикаторов.

Исследование УФ-спектров кремневольфраматов по сравнению со спектрами НВК и исследуемых лекарственных веществ показало, что л лоеы поглощения исходных соединений сохраняются. Только в УФ-спек-тре кремневольфраыата папаверина наблюдается гипохромный эффект в области 250 нм, что может быть связано с дисперсионным взаимодейс вием между ассоциированными молекулами. Сохранение основных полос поглощения в спектре креыневольфраматов свидетельствует о неизменности хромофорной системы в ходе реакции.

Интерпретация ИК-слектров кремневольфраматов папаверина и димедрола показала, что структура азотсодержащих веществ и НВК не изменяется. Так в ИК-спектре кремневольфрамата. папаверина наблюдаются основные полосы поглощения, характеризующие структуру папаверина ¡колебания ароматического ядра при 1507,1585 и 1600~1см и прос - той эфирной связи 1200, 1148 см"* Полосы поглощения в области 1100 400 см~* относящиеся к колебаниям №-0, М-О-И и ЗЮ4 сохраняются, что говорит о неизменности кремневольфрамат-иона, Сохранение основных полос поглощения по данным УФ- и ИК-спектроскопии свидетельствует, что в ходе реакции осаадения образуются ионные ассоциаты. С другой стороны, в ИК-спектре кремневольфраматов папаверина и димедрола наблюдается исчезновение полосы валентных колебаний связи Я^Н, что может быть связано с установлением довольно сильной водородной связи.

Таким образом, при образовании кремневольфраматов взаимодействие происходит между соединением, содержащим протонированный третичный азот и гетерополианионом, с образованием водородной связи.

ВЫБОР УСЛОВИЙ ТИТРОВАНИЯ НШХШШЩ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ С П0М0ЩЫ) КРШЕВОЛЬВРАЫОВОЙ КИСЛОТЫ

Согласно данным литературы для фиксирования конечной точки

- 11 -

(трованмя при определении с помощью КВК применили адсорбцион-¡Б-индикаторы, которые по механизму действия существенно отли-1лись от индикаторов, используемых при аргентометрии в способе 1янса. В результате поиска индикаторов нами были отобраны конго «асный и тропеолин 00. Однако четкий переход окраски индикаторов «го красного и тропеолина 00 наблюдали при титровании папаверина дрохлорида, солей хинина, дипрофена. Переход окраски при исполь-ванки тропеолина 00 наблюдали у димедрола, спазмолитина, апрофе-;, конго красного - эметина гидрохлорида.

Для подтвервдения и уточнения данных по механизму действия следуемых индикаторов была изучена адсорбция конго красного и опеолина 00 в условиях титрования. Кремневольфраматы лекарстве-ых веществ имеют различную адсорбирующую способность. Исследуе-;е красители адсорбируются на кремневольфраматах папаверина, ди-зола, димедрола, спазмолитина. Кремневольфраматы платифиллина и локарпина практически не адсорбируют конго красный и тропеолин . Анализ кривых адсорбции при различных рН показал, что индикары адсорбируются как до , так и после наступления точки эквива-нтности.

Изучение изменения рН в процессе титрования, а также спектро-тометрическое исследование форм существования красителей покато, что около точки эквивалентности адсорбированный индикатор тупает в протеолитические реакции и переход окраски индикаторов язан со скачкообразным изменением константы диссоциации адсорби-ванных красителей при перезарядке поверхности кремневольфраматов. целью изучения зависимости перехода окраски индикаторов от конс-нты их диссоциации нами было определено изменение рК адсорбиро-нных на кремневольфраматах красителей вблизи точки аквивалент-сти при условии получения осадков путем взаимодействия лекарст-нного вещества с раствором КВН (0,005 моль/л) в объеме равном

95$ и 10Е$ эквивалентного объема тигранта. Результаты изменения константы диссоциации (ДрК) адсорбированных красителей приведем, в таблице 2,

Таблица 2

Результаты определения ДрК индикаторов, адсорбированных на поверхности кремневольфраматов лекарственных веществ

КБ лекарст- ДрК КВ лекарст- ДрК

венного ве- Конго Тропеолин венного ве- Конго Тропеолиз

щества красный 00 щества красный 00

папаверина 0,65 1,90 хинина 0,55 1,60

эметина 0,58 0,47 апоморфина 0,15 0,25

димедрола 0,20 1,60 атропина 0,20 0,30

спазмолитика 0,37 1,60 дибазола 0,30 0,40

новокаина 0,00 0,15 зтилморфина 0,15 0,15

тримекаина 0,25 0,20 дипрофена 0,90 2,20

апрофена 0,35 1,37

Как видно иг данных таблица 2 ДрК адсорбированных красителей зависит от природы кремневольфраматов и избытка собственного иона на поверхности осадка. Для фиксирования конечной точки титрования необходимо определенное значение Д рК. Для исследуемых лекарственных веществ скачок рК конго красного должен быть не менее 0,55, тропеолина 00 - 1,37.

Результаты исследования показывают, что для фиксирования конечной точки титрования необходимы индикаторы относящиеся по механизму действия к группе кислотно-основных адсорбционных индикаторов. Адсорбционная способность является необходимым условием для

определения конечной точки титрования. Так, конго красный и тропе-элин 00 практически не адсорбируясь на осадках кремневольфраматоэ шатифиллина и пилокарпина реагируют на изменение рН реакционной :меси, изменяя свою окраску при добавлении первых капель титранта.

Однако это условие является недостаточный для четкого фикси-ювзнкя конечной точки титрования. Одним из факторов, вляющим на щсорбцию красителей, является сила специфического взаимодействия гротивоионов с поверхностью осадка. Предварительно было показано, гго азокрасители взаимодействуют с азотсодержащими веществами, ¡бразуя осадки. Нами была изучена растворимость полученных осадив. Продукты взаимодействия азотсодержащих веществ с красителями иепт различную растворимость от 4,49 Ю-5 до 2,99 Ю-3 ыоль/л с онго красным и от 8,53 10~5 до 1,89 10~3 моль/л с тропеолинм 00. ри сопоставлении растворимости продуктов взаимодействия с краси-елями и изменением константы диссоциации индикатора наблюдаются вязь между ДрК адсорбированного красителя и полученной раствори-остью. Исходя из предположения о линейном характера этой завися-ости рассчитывали коэффициент корреляции, который в обоих случаях казался значимым. В случае конго красного:

ДрК - - 3,13 + 1,32рб г-0,85 СГ-11), тропеолина 00:

ДрК--0,87 +0,Э5рв г-0,73 ({ - 7) го позволило утверждать, что растворимость продуктов взаимодейст-кя азотсодержащих веществ с красителями это один из критериев 1й$ора индикаторов при титровании с помощью КВК.

Другим фактором, влияющим на интервал перехода индикаторов вляется растворимость кремневольфраматов лекарственных веществ таблица 1).Полученные коэффициенты корреляции свидетельствуют о рямолинейном характере зависимости рЗ и ДрК. В случае

- 14 -конго красного:

ДрН - -6,06 + 1,1603 г-0,80 (Г - 12), тропеолина 00: ' ^ ДрК - -17,7 + 4,08р6 г - 0,83 (Г - 12) Таким образом, механизм индикации заключается в том, что до точки эквивалентности на положительно заряженной поверхности осадка адсорбируется анионная форма красителя и при этом наблюдается желтый или красный цвет осадка. После наступления точки эквивалентности происходит перезарядка поверхности и возникает сильное поле протонов. Адсорбированшшй краситель взаимодействуя с протонами изменяет свою окраску. Одной из причин, по которой невозможно зафиксировать точку эквивалентности для некоторых веществ является их слабое взаимодействие с.красителями. С другой стороны, можно предположить, что в процессе титрования за счет высокой растворимости может увеличиваться поверхностная диссоциация и происходить перезарядеса поверхности осадка. Несмотря на низкую растворимость азотсодержащих веществ с красителями адсорбированный индикатор начинает изменять свою окраску до точки эквивалентности.

Корреляционный анализ позволил выявить наиболее важные факторы , влияющие на интервал перехода индикаторов. Это дало основание предложить критерии подбора индикаторов: растворимость кремневоль-фраматов лекарственных веществ должна быть не выше 8,0 10~ймоль/л, растворимость продуктов взаимодействия азотсодержащих веществ с конго красным не выше в,8 10~5 моль/л, с тропеолином 00 - 8,6 104 моль/л. *

' Изучение растворимости и состава кремневольфраматов лекарстве] ных веществ, способа фиксирования конечной точки титрования позволило предложить концентрации титрованных растворов КВК (0,005 и 0,0025 моль/л), исходя из объема титранта,идущего на титрование д

получения точных результатов полумикро- и микроанализа исследуемых веществ. Низкая растворимость кремневольфраматов лекарственных веществ позволила обосновать методики количественного определения с пределом определения ниже, чем у используемых способов аргентомет-рии и алкалиметрии.

Нами была предложена стандартизация титрованного раствора КВК с помощью папаверина гидрохлорида. Изучена стабильность титрованных растворов. Установлено, что титр раствора НВК (0,005 и 0,0085 моль/л) не изменяется в течение 12 месяцев и в месяцев соответст- : венно при хранении в защищенном от света месте.

С целью разработки методик количественного определения азотсодержащих лекарственных веществ в лекарственных формах была исследована селективность титранта НВК в отношении сопутствующих, вспомогательных веществ и продуктов разложения. Индикация точки эквивалентности с помощью адсорбционных индикаторов возможна только в условиях слабокислой среды. В этих условиях КЕН не осаждает соли вторичных аминов (эфедрина гидрохлорид, мезатон, адреналина гидро-тартрат,) третичные основания (производные пурина, пиразолона). Определение азотсодержащих веществ возможно вести в присутствии веществ слабокислого характера (производные кислот салициловой, барбитуровой, кислоты борной) и галогенидов щелочных металлов. Исходя из результатов исследования селективности КВН можно предположить возможность количественного определения ряда исследуемых веществ в присутствии продуктов разложения. Нами был проведен анализ апрофена и спазмолитина в присутствии дифвниллропионовой и ди- \ фенилуксусной кислоты соответственно. Полученные данные показывают, <• что содержание апрофена и спазмолитина в присутствии 30^ примеси не изменяется. Это позволяет сделать вывод о возможности определения сложных эфиров ароматических кислот в присутствии продуктов

их деструкции.

Изучение закономерностей реакции осаздения КВК, фиксировав конечной точки титрования, селективности титранта позволили предложить методики количественного определения исследуемых лекарстве ных веществ в индивидуальном виде и в лекарственных формах.

Предложены методики экспресс-анализа, позволяющие заменить используемые методы аргентометрии и меркуриметрии. С помощью пред латаемой методики можно определить малые количества вещества с достаточно высокой точностью,тем самым уменьшить навеску лекарственной форш в 2 раза,

Результаты количественного определения исследуемых лекарственных веществ в некоторых индивидуальных лекарственных формах представлены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты количественного определения исследуемых азотсодержащих веществ в модельных смесях лекарственных форм с помощью КВН /п«7/

Наименование лекарственной Метрологические характеристики

форш Е-,% •

Папаверина тидрохлорида 0,02 Фенобарбитала 0,015 Сахара 0,2 100,1 0,36 0,9 0,9

Папаверина гидрохлорида 0,02 Кислоты аскорбиновой 0,06 Сахара 0,2 98,8 0,32 0,8 0,8

Димедрола 0,01 Эфедрина гидрохлорида 0,01 100,2 0,28 0,7 0,7

Сахара 0,2

Как показывают данные таблицы 3 разработанные методики облада-г хорошей воспроизводимостью.Относительная ошибка определения не ревышает Преимуществом предлагаемых методик является высокая елективность,позволяющая определять исследуемые азотсодеряащие ве-ества в присутствии фенобарбитала, производных пурина, пиразолона, олей вторичных аминов, галогенидов щелочных металлов. Разработайте методики экспрессии, не требуют применения токсичных реактивов, эзволяют проводить анализ по фармакологически активной части мо-экулы.

Предложены методики анализа таблеток папаверина гидрохлорида, кмедрола, апрофена, дипрофена Разработанные методики были апро-яроваш прн анализе готовых лекарственных форм (таблица 4).

Таблица 4

Результаты количественного определения исследуемых лекарст-зниых веществ в лекарственных формах

именование лекарстве- С помощью КВК По НТД

тай формы Найдено, г Найдено, г E.Jf

1блетки папаверина гидро- 0,010 0,5 0,011 0,8

торида 0,01 для детей

1блегки апрофена 0,025 0,0245 0,6 0,0251 0,9

1блетки дипрофена 0,005 0,0249 0,4 0,0252 0,8

Полученные данные, приведенные в таблице 4 показывают, что зедлагаемые методики не уступают в точности используемым .однако )Зволяют в 2-5 раз сократить расход лекарственный формы и продол-стельность проведения анализа.

- 18 -

БИАШЕРШЕТРИЧЕСКОЕ ОПРЕЩЕЛЕНИЕ АЗОТСОДЕРЙАЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ПОМОЩЬЮ КРЕМНЕЮЛЬФРАМОВОЙ КИСЛОТЫ

Предлагаемый способ фиксирования точки эквивалентности с пом щью индикаторов несмотря на простоту и экспрессность не носит уни версального характера. Биамперометрический метод позволяет расширить область применения КВК для анализа азотсодержащих лекарствен ных веществ. Простота исполнения, высокая чувствительность, возмо: ность проведения анализа в окрашенных и мутных средах дают опреде ленные преимущества перед используемыми физико-химическими метода определения конечной точки титрования.

С целью обоснования возможности биамперометрического определ' ния с помощью КВК изучали поляризационные кривые на различных аши рометрических фонах. Оптимальная величина напряжения подаваемая м электроды была выбрана 1,8 В. КВК при выбранном напряжении дает 31 читальный прирост силы тока, что может быть использовано при биам-перометрической регистрации конечной точки титрования.

Оценку возможности биамперометрического анализа азотсодеркащ веществ проводили по двум критериям: электролитическому поведению аминосоединений при выбранном напряжении и величине скачка кривой титрования.

Электролитическое поведение азотсодержащих лекарственных веществ изучали с помощью кривых напряжения разложения. Часть лекарственных веществ (апоморфина гидрохлорид, эметина гидрохлорид, тш тифиллина гидротартрат) дают большой прирост диффузионного тока в цепи при напряжении 1,8 В, следовательно, их нельзя определять би-амперометрическим титрованием в данных условиях.

Нами было изучено влияние растворимости кремневольфраматов лекарственных веществ на величину скачка кривой титрования. Был

едположен линейный характер этой зависимости, что подтверждено ссчитанныы коэффициентом корреляции:

Л1/АУ - 10,2 - 0,73, г - -0,92 (Г - 11) новываясь на минимальной величине скачка силы тока 5 мкА/ыл, ис-дя из уравнения регрессии, было найдено значение растворимости емневольфраматов лекарственных веществ при которой возможно полу-ние наиболее точных результатов биамперометрического Нитрования, ссчитанное значение 3-7,4 Ю-6 моль/л можно использовать как итерий оценки возможности биамперометрического определения азот-держащих веществ с помощью КВК.

Результаты проведенных исследований по выбору оптимальных ловий биамперометрического титрования позволили разработать уни-цированные методики количественного определения азотсодержащих карственных веществ в индивидуальном виде и в лекарственных фор-х. Относительная ошибка определения лежит в пределах 0,4 - 1,1%.. вдложенные методики отличаются простотой исполнения, по сравнению титриметрическии методом селективностью в отношении сопутствующих ращенных вещаств. Они удачно сочетают объективность фиэико-химиче-их методов и высокую точность титримегрии.

Однако возможность биамперометрического определения малых з лекарственных веществ ограничена растворимостью образующихся емневольфраматов. Снизить предел определения лекарственных ве-ств с помощью КВК возможно, если увеличить концентрацию исследу-ых веществ в анализируемой пробе. Используя микроэлектроды при амперометрическом титровании можно проводить анализ в объеме 1-3 , тем самым создавая высокую концентрацию определяемого вещества, еспечиващую скачок силы тока около точки эквивалентности более мкА/мл.

- 20 -

Биампврометрическое титрование с помощью платиновых микрозле ктродов было использовано наш для анализа детских лекарственных форы содержащих дибазол, что дает возможность проводить анализ в одной дозе, содержащей до 2 ыг дибазола. Разработанные методики характеризуются хорошей воспроизводимостью, относительная погрешность определения составила 0,9#

Таким образом, использование микроэлвктродов в биамперометри-ческом титровании позволяет не только снизить предел определения лекарственных веществ, но и проводить анализ с высокой степенью надежности тетраметрического.метода.

Разработанный способ количественного определения с помощью КВК благодаря чувствительности и экспрессности был предложен для испытания на однородность дозирования готовых лекарственных форы. Проведенные испытания таблеток, содержащих папаверина гидрохлорид, апрофен, дипрофен, дибазол показали, что отклонение от номинально! содержания укладывается в допустимые нормы отклонения по ГШ ,

Однако используемые методы оценки однородности дозирования имеют существенный недостаток, так как не дают возможности отделы; оценить однородность распределения лекарственных веществ без учете погрешности аналитической методики. Методы количественного определения согласно НТД имеют различную точность анализа, что может значительно повлиять на результаты определения однородности дозирования.

Нами был предложен расчет дисперсии неоднородности распределения ({^лекарственного вещества в таблетках, исходя из общей дис Персии, получаемой при испытании на однородность дозирования и дис Персии самой методики анализа:

-о -о <**ю> 2-б':*1ап)2

2*1о ~ ^ап

-----(1), где

" п - 1

0 - единичный результат анализа, получаемый при испытании на

однородность дозирования; ал - единичный результат анализа,получаемый при определении лекарственного вещества в модельной смеси лекарственной формы; число опытов /пт- п0- 10/ С помощью полученной дисперсии анализа можно рассчитать дове-тельный интервал х, используя ^распределение при f - пап+ п^- 2 Предлагаемый способ расчета однородности дозирования был апро-рован при анализе готовых лекарственных фор/. Так,отклонение одно-дности дозирования для таблеток папаверина гидрохлорида по 0,01 г я детей (серии 20291) составило 3,1#. Предлагаемая метрологичес-я характеристика монет быть использована при работе для совершенс-ования технологических процессов, сравнительной оценки однороднос-дозирования различных лекарственных форм, независимо от предлага-ой методики анализа. Кроме того, раздельная оценка дисперсии неод-родноети и воспроизводимости может привести к выбору оптимальных тодик анализа, позволяющих с более высокой точность» определять дарственные вещества. Так .предлагаемая методика количественного опре-ения папаверина гидрохлорида обладает высокой воспроизводимостью ^ -0,32) и общая дисперсия имеет минимальное отличив от дисперсии однородности. Таким образом, метрологическая оценка однородно-и дозирования может быть использована при выбора методик анали-, а также при выборе критерия оценки однородности дозирования.

- 22 -ОБЩЕ вывода

1. Исследованы закономерности процесса осаадения азотсодержащих соединений креиневольфрамовой кислотой, установлены пределы обнаружения реакции и етехиометрический состав продуктов взаимодействия, равный 4:1 или 2:1.

2. Изучзны физикр-зошические свойства и структура кремневольфраш лекарственных веществ, представляющих собой ионные ассоциаты и образущихся за счет протонированного аминосоединения и гетеро лиаяиона.

3. Установлено на основании комплекса выполненных исследований (определение растворимости осадков, данных дериватографическо-го, рентгеноструктурного анализа, УФ- и ИК-спектроскопии), что кремкевольфремовая кислота может быть использована в качестве титранта для количественного определения азотсодержащих лекарственных веществ.

4. Предложен способ стандартизации титрованного раствора креиневольфрамовой кислоты с помощью папаверина гидрохлорида в качестве установочного вещества и определен срок хранения титранта.

5. Изучена селективность титрованного раствора креиневольфрамовой кислоты по отношению к вспомогательный, сопутствующим веществам и продуктам разложения.

8. Обоснованы условия выбора индикатора на основании изучения изменения рК адсорбированных красителей, растворимости продукта взаимодействия азотсодержащих веществ с индикаторами и физико-химических свойств кремневольфраматов.

7. Установлена оптимальная величина накладываемого на электрода напряжения при биамперометрическом титровании равная 1,8 В.

8. Определены критерии оценки возможности использования биамперо-

метрик с помощью кремневольфраыовой кислоты путем изучения электролитического поведения азотсодержащих лекарственных веществ и величины скачка кривой титрования. 8. Разработаны методики количественного определения 10 лекарственных веществ в индивидуальном виде и в 28 лекарственных формах. Методики отличаются высокой точностью и позволяют сократить расход анализируемого лекарственного вещества. Относительная погрешность определения находится в пределах 0,3-1, IX. 10.Показано, что разработанные методики можно использовать для контроля однородности дозирования некоторых лекарственных форт. И.Предложена метрологическая оценка однородности дозирования с учетом дисперсии методик анализа.

По теме диссертации опубликованы следующие работы: L. Абросимова-Н.В., Беликов В.Г. Определение димедрола в лекарственных формах// Контроль качества лекарств (Информадконно-ме-годический бюллетень N2). - М., 1882. - С.З. 2. Беликов В.Г., Абросимова Н.В., Соловей Н.В. Определение папа-зерина гидрохлорида в малых дозах// Контроль качества лекарств [Информационно-методический бюллетень N2). - М., 1882.-С. 17-18.

Абросимова Н.В., Беликов В.Г., Соловей Н.В. Использование сремневольфрамовой кислоты в экспресс-анализе лекарственных форм, содержащих папаверина гидрохлорид и димедрол// Региональная конф. го фармации и фармакологии/ 47; 1982; Пятигорск/: Тез.докл. -1ятигорск, 1882. - С.48.

I. Абросимова Н.В., Батлюк Г.Я., Вэргейчик E.H. Аналитический сонтроль однородности дозирования// Фармация и фармакология: :ез. докл.:Межвузовская 48-я научно-практическая конференция грофессорско-преподавательского состава. - Пермь, 1893 - С.41-42. >. Абросимова Н.В., Беликов В.Г. Полумикроопределениэ азотсодер-

кащих лекарственных веществ с использованием кремневольфрамовой кислоты// Республиканская научная конференция по проблемам фармации и фармакологии /48; 1883; Пятигорск/: Тез. докл.- Пятигорск, 1883.- 0. 180-131.

6. Абросимова Н.В., Волакитин C.B. Использование кремневольфрамовой кислота, для биамперометрического определения азотсодержащих веществ// Охрана окружающей среды, вопросы экологии и контроль качества продукции/ИМЕЭШ. - Ы., 1993. - Вып.4 - С. 11-13.

7. Ловцева Е.А., .Абросимова Н.В., Беликов В.Г. Разрабока экспрессных методик контроля качества многокомпонентных лекарственных форм//Поиск, создание и изучение новых лекарственных средств растительного и синтетического происхождения: Тез. дохл, научной конф. - Бийск, 1993. - С. 25-28.

8. Абросимова Н.В., Волокитин C.B., Беликов В.Г. Использование гетеропаликислот в биамперометрическом определении азотсодержащих лекарственных средств//Региональная конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров/49; 1994; Пятигорск/:Тез.докл. - Пятигорск 1994. - С.83.

j-ifa*-