Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Химико-фармацевтические аспекты тамоксифена и его Е-изомера
- Ученая степень
- кандидата филологических наук
- ВАК РФ
- 15.00.02
Оглавление диссертации Воронцова, Наталья Сергеевна :: 2004 :: Москва
Список сокращений.
ВВЕДЕНИЕ.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
Глава 1. Фармакологические аспекты тамоксифена и его Е-изомера
1.1. Тамоксифена цитрат - первый из противоопухолевых препаратов антиэстрогенного ряда.
1.2. Механизм действия.
1.3. Фармакокинетика и метаболизм.
1.4. Эффективность тамоксифена при раке молочной железы.
1.5. Побочные действия и токсичность.
1.6. Аналоги тамоксифена.
Глава 2. Фармакопейный анализ тамоксифена и Е-изомера.
2.1. Фармакопейный анализ субстанции.
2.2. Фармакопейный анализ таблеток.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Воронцова, Наталья Сергеевна, автореферат
С момента открытия Д. Бэтсеном в 1896 году гормональной зависимости опухоли у больных раком молочной железы был пройден долгий путь в лечении рака молочной железы (РМЖ) [111]. Антиэстрогенные препараты были одними из первых гормональных препаратов, созданными на основе результатов молекулярно-биологических исследований природы опухолевых клеток. Создание первого и наиболее популярного препарата из группы антиэстрогенов — тамоксифена цитрата — стало одним из наиболее значительных этапов в развитии гормонотерапии. Введение его более двадцати пяти лет назад в клиническую практику позволило не только улучшить качество жизни больных РМЖ в менопаузе, но и значительно увеличить продолжительность их жизни [4,41,42,47,59].
Тамоксифен является важнейшим препаратом в истории лечения РМЖ XX века. Его применение снижает риск возникновения рецидивов и смертности, что позволяет включать в схемы химиотерапии, а также применять самостоятельно у пожилых больных с положительными рецепторами эстрогенов при РМЖ [10,4,74,84,94]. В настоящее время препарат широко применяется не только для лечения больных, а в последние годы в ряде стран и с целью гормонопрофилактики у женщин группы риска [9, 44,93,112,130,151].
Учитывая имеющиеся данные об эффективности применения тамоксифена, а также о серьёзности его побочных эффектов, частично объясняемых наличием Е-изомера, идет поиск других лекарственных средств, которые можно было бы эффективно и безопасно использовать для лечения РМЖ. К настоящему времени синтезирован ряд аналогов антиэстрогенов (торемифена цитрат и др.), которые уже присутствуют на рынке или проходят клинические испытания [11,13,42,51].
В определённых пределах частота побочных эффектов и время наступления эффекта зависят от свойств лекарственной формы, поэтому параметры фармацевтического качества являются существенным фактором при оценке лекарственных препаратов, особенно тех, которые имеют одинаковый состав, т.е. дженериков [61]. При этом фармацевтическое качество конечного продукта становится определяющим, а фармакологические свойства отступают на задний план [87,104].
Современный этап развития фармацевтического анализа характеризуется повышением требований к качеству лекарственных средств. При решении теоретических и практических задач по реализации этих требований всё большее значение приобретают селективные, высоко чувствительные и точные физико-химические методы анализа [17,25,68,87].
Изучение отечественной и зарубежной литературы по стандартизации и анализу тамоксифена свидетельствует о несовершенстве многих применяемых способов контроля качества [75,110,120].
На фармацевтическом рынке России находится около 30 воспроизведённых тамоксифен-содержащих препаратов [21]. Решение проблемы рационального выбора препарата заключается в осуществлении эффективных мероприятий по контролю качества. Следовательно, является актуальной проблема повышения эффективности контроля качества путём разработки национальных стандартов качества, не уступающих международному уровню стандартизации.
Целью настоящего исследования является совершенствование стандартизации и контроля качества тамоксифена цитрата и торемифена цитрата, а также разработка методик для проекта нормативной документации субстанции тамоксифена цитрата и таблеток тамоксифена. Для выполнения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Проведение сравнительной оценки уровня стандартизации тамоксифена путём анализа данных научной литературы и действующих нормативных документов.
2. Получение и изучение УФ- и ИК-спектров поглощения Е и Z изомеров тамоксифена цитрата и торемифена цитрата.
3. Изучение физико-химических свойств тамоксифена и его Е-изомера, а также аналога тамоксифена - торемифена цитрата и его Е-изомера.
4. Разработка нового, менее трудоемкого и менее дорогостоящего способа количественного определения таблеток тамоксифена цитрата с использованием спектрофотометрического метода в видимой области спектра.
5. Разработка методики разделения и количественного определения примесей в тамоксифена цитрате и торемифена цитрате методом ВЭЖХ на основе предварительного исследования хроматографического поведения Е и Z изомеров тамоксифена и торемифена.
6. Выбор оптимальных условий для качественного и количественного анализа тамоксифена цитрата и торемифена цитрата и изучение степени чистоты таблеток тамоксифена цитрата и торемифена цитрата методом ВЭЖХ.
7. Проведение сравнительной оценки качества таблеток тамоксифена цитрата различных фирм на основании теста «Растворение».
8. Разработка нормативной документации для ГФ XII.
Поставленные задачи решались путём критического рассмотрения, анализа и обобщения литературных данных и результатов собственных экспериментальных исследований.
Научная новизна результатов исследований
Впервые описаны физико-химические свойства Е и Z изомеров тамоксифена цитрата и его аналога - торемифена цитрата: представлены ПК и УФ спектры, описаны химические и физические свойства на основе структуры, показана возможность химического взаимодействия.
Разработана оригинальная, чувствительная и воспроизводимая методика количественного определения таблеток тамоксифена с помощью метода спектрофотометрии в видимой области спектра на основании изучения свойств и УФ-спектров тамоксифена.
Изучено хроматографическое поведение Е и Z изомеров тамоксифена цитрата и торемифена цитрата и выявлены оптимальные условия проведения разделения Е и Z изомеров методом ВЭЖХ с использованием внутреннего стандарта.
Проведена сравнительная оценка качества таблеток тамоксифена цитрата по показателю «Количественное определение» и «Содержание посторонних примесей» различных фирм-производителей.
Проведена оценка биоэквивалентности и качества по тесту «Растворение» таблеток тамоксифена различных фирм-производителей.
Практическое значение работы
Предлагаемые методики количественного определения тамоксифена в таблетках методами ВЭЖХ и спектрофотометрии в видимой области спектра рекомендуются для включения в проект фармакопейной статьи на таблетки тамоксифена цитрата.
Предложенные методики определения содержания Е и Z изомеров могут быть использованы для анализа промышленных серий препарата по показателю «Посторонние примеси».
Результаты данного исследования по тесту «Растворение» представляют основу для рационального выбора тамоксифена из числа воспроизведённых препаратов этого ряда.
Разработаны проекты фармакопейный статей для ГФ XII на субстанцию и таблетки тамоксифена цитрата.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук
Диссертационная работа выполнена в рамках НИР кафедры фармацевтической химии ММА им. И.М. Сеченова «Совершенствование контроля качества лекарственных средств», Номер Госрегистрации 01.200.110545.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Заключение диссертационного исследования на тему "Химико-фармацевтические аспекты тамоксифена и его Е-изомера"
выводы
1. Изучены УФ- и ИК-спектры Е и Z изомеров тамоксифена цитрата и торемифена цитрата. Кроме того, охарактеризованы ИК-спектры тамоксифена (основания) и торемифена (основания). Проведена интерпретация РЖ-спектров, показана возможность их использования с целью идентификации. Получены стандартные рисунки ИК-спектров.
2. На основе полученных спектральных данных разработана методика количественного определения тамоксифена цитрата методом спек-трофотометрии. Тамоксифена цитрат при взаимодействии с концентрированной серной кислотой образует комплексное соединение жёлтого цвета, обладающее способностью поглощать в видимой области спектра при длине волны 440 нм в максимуме. Торемифена цитрат так же образует комплексное соединение при взаимодействии с концентрированной серной кислотой, обладающее способностью поглощать в видимой области спектра при длине волны 443 нм в максимуме.
3. Установлена линейная зависимость между оптической плотностью двойной соли, образующейся при взаимодействии тамоксифена цитрата с концентрированной серной кислотой, и концентрацией препарата (г=0,997). Относительно невысокая ошибка определения тамоксифена цитрата, а также проведение его количественного определения достаточно низких концентраций препарата свидетельствуют о высокой чувствительности предлагаемого метода (0,001 мг/мл) и возможности его использования для количественного определения тамоксифена в его лекарственной форме.
4. Изучено хроматографическое поведение и определены оптимальные условия хроматографирования Z-изомера и Е-изомера тамоксифена цитрата и торемифена цитрата на основе теоретических и экспериментальных данных. Показано, что при соотношении компонентов подвижной фазы 70:30 происходит наибольшее разделение пиков Z и Е изомеров тамоксифена цитрата. Наибольшее разделение пиков Е и Z изомеров торемифена цитрата с наименьшими хроматографическими погрешностями происходило при соотношении компонентов подвижной фазы 60:40.
5. Проведён анализ качества субстанции тамоксифена цитрата по показателям «Количественное определение» и «Посторонние примеси». Показано, что она удовлетворяет требованиям Британской, Европейской и Фармакопеи США на субстанцию тамоксифена цитрата.
6. Проведён анализ качества таблеток тамоксифена цитрата по показателям «Количественное определение» и «Посторонние примеси» различных фирм-производителей. Показано, что препараты Тамифен (Кипр), Тамоксифен-ЭБЕВЕ (Австрия), Тамоксифен («Брынцалов», Россия), Тамоксифен-ТЕВА (Израиль), Тамоксифен-ЛЭНС (Россия) отвечают предъявляемым требованиям Британской Фармакопеи и Фармакопеи США по этим показателям. Так же результаты проведённого анализа качества таблеток Фарестон (Финляндия) соответствуют требованию по показателям «Количественное определение» и «Посторонние примеси».
7. Изучено высвобождение тамоксифена цитрата из таблеток Тамифен (Кипр), Тамоксифен-ЭБЕВЕ (Австрия), Тамоксифен («Брынцалов», Россия), Тамоксифен-ТЕВА (Израиль), Тамоксифен-ЛЭНС (Россия). Установлено, что профили кривых растворения для таблеток Тамоксифен-ЭБЕВЕ и Тамоксифен-ТЕВА практически совпадают. Результаты данного исследования представляют основу для рационального выбора тамоксифена из числа воспроизведённых препаратов этого ряда.
8. Исследование качества таблеток тамоксифена цитрата пяти фирм-производителей с помощью теста «Растворение» показало, что оно соответствует предъявляемым требованиям частной статьи на таблетки тамоксифена цитрата Фармакопеи США и общей статьи «Таблетки» Британской и Европейской Фармакопей. Для количественного контроля при проведении исследования по данному показателю использован метод ВЭЖХ.
9. На основании проведённых исследований разработаны проекты фармакопейных статей для ГФ XII на таблетки и субстанцию тамоксифена цитрата
6.5. Заключение
Согласно частной статье USP «Таблетки тамоксифен цитрата» и общим статьям Британской и Европейской Фармакопей «Таблетки» из лекарственной формы таблетки тамоксифена цитрата за 30 минут должно высвобождаться не менее 75% действующего вещества. Полученные и представленные в результате исследования данные показали, что таблетки Тамифен (Кипр), Тамоксифен-ЭБЕВЕ (Австрия), Тамоксифен-Ферейн (Россия), Тамоксифен-ТЕВА (Израиль) и Тамоксифен-ЛЭНС (Россия) соответствуют предъявляемым зарубежными фармакопеями требованиям к качеству таблеток по тесту «Растворение».
В точке «25 мин» высвобождение превышает 75% для всех препаратов, но, при этом, скорость растворения у образцов несколько отличается (рис. 46).
Как следует из рисунка 46, профили кривых растворения для таблеток Тамоксифен-ЭБЕВЕ и Тамоксифен-ТЕВА практически совпадают.
Концентрация,%
Тамоксифен-ЛЭНС Тамоксифен-ТЕВА
-«-Тамоксифен-Ферейн -"-Тамоксифен-ЕБЕВЕ
-«-Тамифен
Рис. 46. Кривые высвобождения (%) тамоксифена из таблеток Тамифен, Тамоксифен-ЭБЕВЕ, Тамоксифен-Ферейн, Тамоксифен-ТЕВА и Тамоксифен-ЛЭНС.
Очень близким к ним по профилю является Тамоксифен-Ферейн, однако, за счёт использования поверхностно-активных веществ за первые 5 минут высвобождается около 70% действующего вещества. Высвобождение же действующего вещества из таблеток Тамифен в первые 10 минут происходит достаточно медленно (за 5 минут высвобождается около 5%), но к 30 минутам высвобождение составляет около 80%. Довольно равномерное высвобождение наблюдалось из таблеток Тамоксифен-ЛЭНС.
Результаты данного исследования представляют основу для рационального выбора тамоксифена из числа воспроизведённых препаратов этого ряда.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2004 года, Воронцова, Наталья Сергеевна
1. Адъювантная гормонотерапия рака молочной железы / В.Ф. Семигла-зов, В.Г. Иванов, О.А. Иванова и др. // Российский онкологический журнал. 1997. - №4. - с.4-7
2. Алексеев В.Н. Количественный анализ. М.: Химия, 1972. - 505с.
3. Арзамасцев А.П. Фармакопейный анализ. М.: Медицина, 1971. -240с.
4. Асеев А.В., Васютков В.Я. Качество жизни больных раком молочной железы до и после операции // Российский онкологический журнал. — 1997. №1 - с.30-33
5. Бабко А.К., Пилипенко А.Т. Фотометрический анализ. М.: Химия, 1974. - 360с.
6. Багирова В.Л., Прокофьева В.И., Саменкова Н.С. Сравнительная характеристика теста «растворение» как метода оценки качества лекарственных препаратов по ГФ XI и зарубежным фармакопеям // Фарматека. -1995.-№6.-с.2-4
7. Берштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. Л.: Химия, 1986. - 199с.
8. Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М.: Медицина, 1984. - 538с.
9. Богуш Т.А., Богуш Е.А. Тамоксифен в профилактике рака молочной железы // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - Вып. 46, №1. - с.30-34
10. Божок А.А. Организация и методология клинических испытаний адъювантного лечения рака молочной железы. Автореферат дис. канд.мед. наук / НИИ онкологии. СПб, 1997. - 26с.
11. Булкина З.П. Противоопухолевые препараты. Киев: Наукова думка, 1991.-432с.
12. Варпаховская И.Н. Противоопухолевые препараты // Remedium. -1998. -№1.-с.38-41
13. Василевский А.В., Пустырский JI.A., Семичковский JI.A. Возможные побочные эффекты и отдалённые последствия антиэстрогенной терапии тамоксифеном // Рецепт. 2001. - №3 - с.54-56
14. Вергейчик Е.Н. Разработка методов производной и дифференциальной спектрофотометрии для анализа лекарственных средств. Автореферат док. фарм. наук / Пятигорский фарм. институт. Пятигорск, 1988. — с.5-29
15. Возный Э. Рак молочной железы // Фармацевтический вестник. — 1998. -№19. с.10-11
16. Гарин A.M., Хлебнов А.В., Табагари Д.З. Справочник по противоопухолевой лекарственной терапии. М.: Ультра-Мед, 1993. - 324с.
17. Геккелер К.Е., Экштайн X. Аналитические и препаративные аналитические методы. М.: Химия, 1994. - 410с.
18. Горбунова В.А. Рак молочной железы: проблемы гормонотерапии // Новый медицинский журнал. 1998. - №2. - с.7-11
19. Горбунова В.А. Лекарственное лечение рака яичников: стандарты и перспективы // Современная онкология. 2000. - Т.2, №4. - с.78-86
20. Государственная Фармакопея СССР: Выпуск I. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-ое изд., доп. - Москва: Медицина - 1987. - 336с.
21. Государственный реестр лекарственных средств. М., 1998. — 1008с.
22. Грицман Ю.Я. О тактике лечения больных раком молочной железы в далеко зашедшей стадии // Вопросы онкологии. 1994. - Т.40 - №4-6. -с.239-242
23. Дерффель К. Статистика в аналитической химии. Пер. с нем. / Под ред. Ю.А. Адлера. М.: Мир, 1994. - 267с.
24. Демидов В.П., Борисов В.И., Иванов О.А. Сравнительный анализ методов лечения рака молочной железы 3 Б стадии // Вопросы онкологии. 1990. - Т.36, №12 - с.1473-147
25. Казицына JI.A., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии. М.: Высшая школа, 1971. — 264 с.
26. Кангас JI. Фармакологическая характеристика фарестона и тамоксифена //Фарестон новые перспективы антиэстрогенной терапии : Сб. ст.по материалам науч. симпоз., Москва, отель "Балчуг Кемпински", 11 дек. 1997 г/М.-1997. - с. 34-36
27. Капнова-Полевая Е.Б., Пароконная А.А. Возможности иммунотерапии при раке молочной железы // Российский онкологический журнал. -1996. №3 - с.60-64
28. Комбинированное лечение рака молочной железы / П.П. Фиреова, И.А. Изотова, Л.Г. Строганова и др. // Вестник Всесоюзного Онкологического Научного Центра АМН СССР. 1988. - №6 - с.8-12
29. Кондратьева А.П. Современные подходы к лечению метастазов в кости // Современная онкология. 2000. - Т.2, №4 - с.59-64
30. Коренман И.М. Аналитическая химия малых концентраций. — М.: Химия,1967.- 168с.
31. Кунце У., Шведт Г. Основы качественного и количественного анализа. Пер. с нем. М.: Мир, 1997. - 424с.
32. Лав P.P., Корольчук В.В. Терапия тамоксифеном и её место в глобальной стратегии борьбы против рака молочной железы // Бюл. ВОЗ — 1993.-Том71.- №6-с.118-126
33. Летягин В.П, Лечение рака молочной железы // Врач. 1996. — №4 -с.13-14
34. Лечение доброкачественных и злокачественных заболеваний молочной железы / В.П. Летягин, И.В. Высоцкая, А.А. Легков и др. М.: Медицина, 1997. - 288с.
35. Макаренко Н.П. Эндокринная терапия рака молочной железы у женщин // Русский медицинский журнал. 1998. - Т.6, №10. - с.581-588
36. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14-ое изд. — М., 2000. -Т.2
37. Методы химического анализа. Ю.А. Золотов, Е.Н. Дорохова, В.И. Фадеева и др. Кн. 2 . М.: Высш. шк. - 1999. - 494с.
38. Мянтила Е. Токсикологическая характеристика и канцерогенные свойства фарестона и тамоксифена // Фарестон новые перспективы анти-эстрогенной терапии: Сб. ст. по материалам науч. симпоз. Москва, отель
39. Балчуг Кемпински", 11 дек. 1997 г./ М. 1997. - С. 37-40
40. Определение эффективности действия тамоксифена на множественные опухоли молочной железы: новые подходы / Красильников М.А., Шатская В.А., Ермилова В.Д. и др. // Вестник РАМН. 1995. - №4 - с.20-23
41. Переводчикова Н.И. Место ингибиторов ароматазы в современной гормотерапии рака молочной железы // Современная онкология. — 2000. -Т.2, №4. с.34-36
42. Перевозчикова Н.И. Противоопухолевая химиотерапия. Москва: Медицина, 1993. - 219с.
43. Перри С., Амос Р., Брюер П. Практическое руководство по жидкостной хроматографии: пер. с англ. М: Мир, 1974. - 260с.
44. Перспективы расширения аспектов использования нолвадекса и зо-ладекса в онкологии/ Берзин С.А., Демидов С.М., Будлянский А.В. и др. //Д-р Лэндинг. 1995. - №6 - с.67
45. Препаративная жидкостная хроматография / Б. Бидмингмейер, Б.Фрайд, Г. Хегнайер и др.: пер. с англ. М.: Мир, 1990. - 360с.
46. Прилепская В.М., Швецова О.Б. Доброкачественные заболевания молочной железы: принципы терапии // Современная онкология. — 2000. — Т.2, №4. с.65-72
47. Рак молочной железы в настоящее время и 30 лет назад / С.А. Берзин, А.С. Чернова, Д.Ю. Мельников и др. // Вопросы онкологии. 1990. -Т.36, №1 - с.69-72
48. Самгина А.А., Летягин В.П., Кузьминан З.В. Роль рецепторного статуса в выборе адьювантной терапии у больных раком молочной железы репродуктивного возраста // Вопросы онкологии. 1992. - №7 - с.780-787
49. Семиглазов В.Ф. Адъювантная терапия рака молочной железы //Вопросы онкологии. 2000. - Том 46 - №1 - с. 18-27
50. Семиглазов В.Ф. Современные подходы к гормонотерапии рака молочной железы как отражение заболевания // Вопросы онкологии. — 2001. -Том 47 №2 - с.195-199
51. Семиглазов В.Ф. Разработка новых подходов к лечению рака молочной железы // Вопросы онкологии. -1997. Т.43, №1. - с.22-26
52. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко М.В. Минимальный рак молочной железы. СПб.: Гиппократ, 1992. - 240с.
53. Семиглазов В.Ф., Костецкий Т.В. Тамоксифен золотой стандарт в лечении больных ранним раком молочной железы //Вопросы онкологии. -2001.-Том47-№1 -с.108-112
54. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Черномордикова М.Р. Кинетика роста рака молочной железы // Вопросы онкологии. 1989.- Т.35, №3. -с.288-293
55. Семичковский Л.А., Пустырский Л.П. Лечение больных раком молочной железы тамоксифеном// Здравоохранение Беларуси. 1995. — №7 — с.8-11death rates in England and Wales // Lancet. 1995. - Vol.345. - p. 1642-1643
56. Berthou F, Dreano Y. High-performance liquid chromatographic analysis of tamoxifen, toremifene and their major human metabolites // J. Chromatogr. -1993. Vol.616, №1. - p.l 17-127
57. Bilimoria M.M., Assikis V.J., Jordan V.C. Should adjuvant tamoxifen therapy be stopped at 5 years? // Cancer Journal from Scientific American. -1996. Vol.2, №3. - p.140-150
58. British Pharmacopoeia. 1998.
59. British Pharmacopoeia. 2001.
60. Brown S., Armstrong R. Parallel synthesis of tamoxifen and derivatives on solid support via resin capture // Journal of Organic Chemistry. 1997. — Vol.62.-p.7076-7077
61. Cameron D.A., Ritchie A.A., Langdon S. et. al. Tamoxifen induced apoptosis in ZR-75 breast cancer xenografts antedates tumor regression // Breast Cancer Research and Treatment. 1997. - №45. - p.99-107
62. Chu G.H., Peters A., Selcer K.W., Li P.K. Synthesis and sulfatase inhibitory activities of (E)- and (Z)-4-hydroxytamoxifen sulfamates // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - Vol.9, №2. - p. 141-144
63. Сое P., Scriven C. Crossed coupling of fictionalized ketones by low valent titanium (The McMurray Reaction): a new stereoselective synthesis of tamoxifen // J. Chem. 1986. - Vol.4. - p.475
64. Cook L.S., Weiss N.S., Schwartz S.M. et al. Population-based study of tamoxifen therapy and subsequent ovarian, endometrial, and breast cancers // Journal of the National Cancer Institute. 1995. - Vol.87, №18. - p.1359-1364
65. Cuenca R.E., Giachino J., Arrendo M.A., Hempling R., Edge S.B. Endometrial Carcinoma associated with breast carcinoma, low incidence with tamoxifen // Cancer. 1996. - Vol.77. - p.2058-2063
66. Detsi A., Koufaki M., Calogeropoulou T. Synthesis of (Z)-4-hydroxytamoxifen and (Z)-2- 4- [ 1 -(p-hydroxyphenyl)-2-pheny 1. -1 buteny 1] phe-noxyacetic acid // J. Org. Chem. 2002. - Vol.67,№13. - p.4608-4611.
67. Drake E., Drake R. Saunders Pharmaceutical Wordbook 1997. Philadelphia, Pensilbania: W.B. Saunders Company, 1997. - 661p.
68. Ellis P.A., Saccani J.G., Clarke R. et. al. Induction of apoptosis by tamoxifen and ICI 182780 in primary breast cancer // International Journal of Cancer. 1997. - №72. - p.608-611
69. European Drug Index. 4-th edition / Edited by Niels F. Muller, Rudolf P. Dessing. - Alkmaar: Amsterdam Medical Press, 1997. - 66lp.
70. European Pharmacopoeia. 3-rd Ed. - 1998. - Suppl. 2001.
71. European Pharmacopoeia. 4th Ed. - 2002.
72. Fisher В., Costantino J.P., Wickerham D.L. et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-l study // Journal of the National Cancer Institute. 1998. - Vol.90, №18. -p.1371-1388
73. Fisher В., Dignam J., Wolmark N. et al. Tamoxifen and chemotherapy for lymph node-negative, estrogens receptor-positive breast cancer // Journal of the National Cancer Institute. 1997. - Vol.89, №22. - p.1673-1682
74. Fornander Т., Cedermark В., Mattsson A. et al. Adjuvant tamoxifen in early breast cancer: occurrence of new primary cancers // Lancet. — 1989. -Vol. 1(8630). p. 117-120
75. Gajdos C., Jordan V. Selective estrogen receptor modulators as a newlent titanium (The McMurray Reaction): a new stereoselective synthesis of tamoxifen I I J. Chem. 1986. - Vol.4. - p.475
76. Cook L.S., Weiss N.S., Schwartz S.M. et al. Population-based study of tamoxifen therapy and subsequent ovarian, endometrial, and breast cancers // Journal of the National Cancer Institute. 1995. - Vol.87, №18. - p.1359-1364
77. Cuenca R.E., Giachino J., Arrendo M.A., Hempling R., Edge S.B. Endometrial Carcinoma associated with breast carcinoma, low incidence with tamoxifen // Cancer. 1996. - Vol.77. - p.2058-2063
78. Detsi A., Koufaki M., Calogeropoulou T. Synthesis of (Z)-4-hydroxytamoxifen and (Z)-2-4-[l-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl.-1 butenyl]phe-noxyacetic acid // J. Org. Chem. 2002. - Vol.67,№13. - p.4608-4611.
79. Drake E., Drake R. Saunders Pharmaceutical Wordbook 1997. — Philadelphia, Pensilbania: W.B. Saunders Company, 1997. 66lp.
80. Ellis P.A., Saccani J.G., Clarke R. et. al. Induction of apoptosis by tamoxifen and ICI 182780 in primary breast cancer // International Journal of Cancer. 1997. - №72. - p.608-611
81. European Drug Index. 4-th edition / Edited by Niels F. Muller, Rudolf P. Dessing. - Alkmaar: Amsterdam Medical Press, 1997. — 66 lp.
82. European Pharmacopoeia. 3-rd Ed. - 1998. - Suppl. 2001.
83. European Pharmacopoeia. 4th Ed. - 2002.
84. Fisher В., Costantino J.P., Wickerham D.L. et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-l study // Journal of the National Cancer Institute. 1998. - Vol.90, №18. -p.1371-1388
85. Fisher В., Dignam J., Wolmark N. et al. Tamoxifen and chemotherapy for lymph node-negative, estrogens receptor-positive breast cancer // Journal of the National Cancer Institute. 1997. - Vol.89, №22. - p.1673-1682
86. Fornander Т., Cedermark В., Mattsson A. et al. Adjuvant tamoxifen in early breast cancer: occurrence of new primary cancers // Lancet. — 1989. — Vol. 1 (8630). p. 117-120
87. Gajdos C., Jordan V. Selective estrogen receptor modulators as a newtherapeutic drug group: concept to reality in a decade // Clin. Breast Cancer. -2002. №2. - p.272-281.
88. Gibson M., Nemmas L., Beckman W. The mechanism of ICI 164 384 antiestrogenicity involves rapid loss of estrogen receptor in uterine tissue // Endocrinology. 1991. - Vol.129. - p.2000-2010.
89. Gradishar W., Jordan C. Clinical potential of new antiestrogens // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol.15. - p.840-852.
90. Hardman J.G., Goodman G.A., Limbird L.E. Goodman and Gilman's. The pharmacological Basis of Therapeuties. — 9~ edition.- McGrow-Hill, 1996. 1905p.
91. Harrison's principles of internal medicine. 13-th edition / Edited by Kurt J. Isselbacher et. al. - McGrow-Hill, 1994. - 2649p.
92. Hayes D.F., Van Zyl J.A., Hacking A.M. et al. Randomized comparison of Tamoxifen and two separate doses of toremifene in postmenstrual patients with metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 1995. - V.13, №70. - p.2556-2566
93. Hiller H. Bewertung der pharmazeutischen Qualitaet // Medizin von heute Zeitschrift, 1993. №8. - St.2-13
94. Howell N. Osborne C., Morris C. et. al. ICI 182 780 (Faslodex ™). Development of novel "pure" antiestrogen // Cancer. 2000. - Vol.89. - p.817-825
95. Index Nominum: international drug directory. 16- edition / Edited by Swiss Pharmaceutical Society. - Stuttgart: Medpharm Scientific Publ., 1995. -1415p.
96. International Nonproprietary Names (INN) for Pharmaceutical Substances. Geneva, 1996.
97. International Pharmacopoeia. 2001. - Vol.2
98. Jalonen H.G. Simultaneous determination of tamoxifen citrate and its E isomer impurity in bulk drug and tablets by high-performance liquid chromatography // J. Pharm. Science 1988. - Vol.77,№ 9. - p.810-813
99. Jordan V.C. Progress in the prevention of breast cancer: concept to reality // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2000. - Vol.74, №5. - p.269-277
100. Jordan V.C., Morrow M. Tamoxifen, raloxifene, and the prevention of breast cancer // Endocr. Rev. 1999. - Vol.20. - p.253-278
101. Kangas L. Agonistic and antagonistic effects of antiestrogens in different target organs // Oncol. 1992. - Vol.31. - p. 143-146.
102. Kedar R.P., Bourne Т.Н., Powles T.J., Collins W.P., Ashley S.E., Cos-grove D.O., Campebell S. Effects of tamoxifen on the uterus and ovaries of women involved in a randomised breast cancer prevention trial. Lancet. — 1994. Vol.343.-p.1318-1321
103. Lewis J.L., Carslensen J.T. Dissolution technology. 1974, p.58-106
104. Love R.R., Cameron L., Connell B.L. et al. Symptoms associated with tamoxifen treatment in postmenopausal women // Archives of Internal Medicine. 1991.- Vol. 151,№9. - p. 1842-1847
105. Love R.R., Mazess R.B., Barden H.S. et al. Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast cancer // Archives of internal Medicine. 1991. - Vol.115. - p.860-864
106. Macrridsen H.T. Systemic therapy of advanced breast cancer // Drugs.1992. Vol.44,№4. - P.17-28
107. Magriples U., Naftolin F., Schwartz P. et al. High-grade endometrial carcinoma in tamoxifen-treated breast cancer patients // Clinical Oncology. —1993. Vol.11,№3. - p.485-490
108. Martinsen A., Gynther J. Liquid chromatography - termospray mass spectrometry of toremifene its derivatives // J. of Chromatography. - 1996. -Vol.724.-p.358-363
109. Mitlake B.H., Cohen F.J. Selective estrogen receptor modulators // Drugs. 1999. - Vol.57. - p.653-663
110. Miller C.R. SERMs: evolutionary chemistry, revolutionary biology // Curr. Pharm. Des. 2002. - Vol.8, №23. - p.2089-2111
111. Miller R., Al-Hassan M.I. Stereospecific synthesis of (Z) tamoxifen via carbomethilation of alkynylsilanes // J.Org.Chem. 1985. - Vol.50. - p.2121-2123
112. Minton S.E. New hormonal therapies for breast cancer // Cancer Control. 1999. - №6. - p.247-255
113. Mokbel K., Elkak A.D. Pure antiestrogens and breast cancer // Curr. Med. Res. Opin. 2001. - Vol.17, №4. - p.282-289
114. Morrello K.C., Wurz G.T., DeGregorio M.W. Pharmacokinetics ofselective estrogen receptor modulators // Clin. Pharmacokinet. 2003. - Vol.42, №4. -p.361-372
115. Nayfield S.G., Gorin M.B. Tamoxifen-associated eye disease // Clinical Oncology. 1996. - Vol. 14,№3. - p. 1018-1026
116. Osborne C.K., Coronado-Heinsohn E.B., Hilsenbeck S.G. et. al. Comparison of the effects of a pure steroidal antiestrogen with those of tamoxifen in modal of human breast cancer // Journal of the National Cancer Institute. -1995. № 87. - p.747-750
117. Osborne C.K. Tamoxifen in the treatment of breast cancer // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol.339. - p.1609-1617
118. Powles T.J. Current controversies in cancer. Tamoxifen for the prevention of breast cancer // Eur. J. Cancer 2000. - Vol.36. - p. 142-150
119. Rausching W., Pritchard K. Droloxifene, a new antiestrogen: it's role in metastatic breast cancer // Breast Cancer Res Treat. 1994. - Vol.31. - p.83-94
120. Research Lab., Division of Merck & Co., inc., Whitehouse Station, NJ. -2001.
121. Robertson D., Katzenellenbogen A. Synthesis of the E and Z isomers of the antiestrogen tamoxifen and it's metabolite, 4-hydroxytamoxifen // J. of Org. Chem. 1982. - Vol.47. - p.2387-2393
122. Rose C., Mouridson H.T. Endocrine therapy of advanced breast cancer // Acta Oncol. 1988. - №27. - p.721-728
123. Rutqvist L., Mattsson A. Cardiac and thromboembolic morbidity among postmenopausal women with early-stage breast cancer in a randomised trial of adjuvant tamoxifen // Journal of the National Cancer Institute. 1993. - Vol.85, №17. - p.1398-1406
124. Santen R.J., Manni A., Harvey H. et al. Endocrine treatment of breast cancer in women // Endocr. Rev. 1990. - №11. - p.221-265
125. Shushan A., Peretz Т., Uziely B. et al. Ovarian cysts in premenopausal and postmenopausal tamoxifen-treated women with breast cancer // Obstetrics and Gynaecology. 1996. - Vol.174,№1, part 1. - p.141-144
126. Swain S.M. Tamoxifen: the long and short of it // Journal of the National Cancer Institute. 1996. - Vol.88, №21. -p.1510-1512
127. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials / Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group // Lancet. 1998. -Vol.351 (9114). - p. 1451 -1467
128. The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologi-cals: 13 th ed., Merck
129. The United States Pharmacopoeia. 26-th revision — 2003.
130. Thiebaud D., Secrest R. Selective estrogen receptor modulators: mechanism of action and clinical experience. Focus on raloxifene // Reprod Fertil. — 2001. — Vol.13.-p. 331-336
131. Tremblay A., Tremblay G., Labrie C. et al. EM-800, a novel antiestro-gen, acts as a pure antagonist of the transcriptional functions of estrogen receptors alpha and beta // Endocrinology. 1998. - Vol.139. - p. 111-118
132. Tukei H. In vitro regulation of vascular endothelial growth factor by estrogens and antiestrogens in estrogen-receptor positive breast cancer // Breast Cancer. 2002. - №9. - p.39-42
133. White I.N. The tamoxifen dilemma // Carcinogenesis. 1999. - Vol.20, -p.l 153-1160
134. Yoshikazu K. Mechanism of Lower Genotoxicity of Toremifene Compared with Tamoxifen // Cancer Research. 2001. - Vol.61. - p.3925-3931