Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Химическая модификация микробных полисахаридов биологически активными аминами
- Ученая степень
- кандидата химических наук
- ВАК РФ
- 15.00.02
Оглавление диссертации Сибикина, Оксана Васильевна :: 2000 :: Санкт-Петербург
1. ВВЕДЕНИЕ.
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 .Карбоксиметильная схема модификации полисахаридов - как метод создания новых физиологически активных полимеров.
2.2. Синтез карбоксиметилполисахаридов(КМП).
2.3.ФАЛ «прививочного типа» с ионными, водородными и координационными связями.
2.4.Методы фиксации спиртов, аминов и производных гидразина на кар-боксиметилполисахаридной матрице.
2.5.Использование сложных эфиров КМП в синтезе физиологически активных полимеров.
2.6.Ацилирование аминов карбоновыми кислотами.
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
3.1.Синтез полисахаридных ацилирующих агентов.
3.1.1 .Синтез карбокеиметилполисахаридов.
3.1.2.Синтез Н4"- формы карбокеиметилполисахаридов.
3.1.3.Синтез этиловых эфиров карбокеиметилполисахаридов.
3.2.Ацилирование ароматических аминов.
3.2.1.Исследование реакций Н+-форм и этиловых эфиров КМП с ароматическими аминами в ДМСО.
3.2.2.Ацилирование ароматических аминов в диоксане.
3.2.3.Реакции КМП и их этиловых эфиров с бензиламином.
3.2.4.Ацилирование ароматических аминов в диоксане, содержащем 45% воды.
3.2.5.Адилирование ароматических аминов в среде низших одноатомных спиртов.
3.3.Ацилирование гетероциклических аминов.
3.3.1 .Ацилирование аминотиазолов.
3.3.2.Адилирование производных антипирина.
3.3.3.Ацилирование производных пиримидина.
3.3.4.Ацилирование производных пиридина.
3.4.Изучение антимикробной активности некоторых синтезированных производных полисахаридов.
4 .ЭКСПЕРИМЕНТ АЛ ЬНАЯ ЧАСТЬ.
4.1.Приборы и материалы, используемые в исследовании.
4.2. Объекты исследования.
4.3. Химический синтез соединений на основе полисахаридов.
4.4. Синтез используемых аминов и модельных соединений.
4.5. Количественный анализ синтезированных производных полисахаридов
4.6. Определение антимикробной активности соединений.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Сибикина, Оксана Васильевна, автореферат
Актуальность проблемы. Полисахариды и их модифицированные производные широко применяются в медицинской и фармацевтической практике. Они используются как плазмозаменители крови [15,68,98] и анти-коагулянтные препараты [137,142,149], обнаруживают антивирусную [121], иммуномоделирующую, противоопухолевую [76,102,111,123,157] и другие виды биологической активности [10,30,31,145].
Полисахариды представляют интерес и как группа неспецифических транспортных макромолекул, так как эти полимеры способны обеспечивать эффективную направленную доставку действующего лекарственного вещества к биомишеням [20,127,147]. Они в наибольшей степени отвечают требованиям, предъявляемым к матрицам при создании физиологически активных полимеров (ФАЛ). Полисахариды, как правило, не токсичны, не вызывают аллергических реакций, легко выводятся из организма. Химическая фиксация лекарственных субстанций на полисахаридной матрице позволяет создавать препараты пролонгированного действия с низкой токсичностью и необходимым балансом липофильно-гидрофильных свойств [9,20,53,86]. В связи с этим актуальность работ по химической модификации полисахаридов с целью создания новых и совершенствования уже известных биологически активных веществ, не вызывает сомнений.
На протяжении многих лет в Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии ведутся научные исследования в области использования модифицированных полисахаридов в медицинских целях. В академии разрабатывается несколько направлений создания физиологически активных полимеров на основе полисахаридов, одним из которых является «карбоксиметильная схема». Она заключается в синтезе карбоксиметилполи-сахаридов и их производных (сложных эфиров, лактонов, азидов) и использовании этих соединений для ацилирования аминов. Уже доказана возможность использования карбоксиметилполисахаридов и их сложных эфиров при конструировании ФАП на основе полисахаридов и алифатических аминов (в том числе антибиотиков, ферментов и других БАВ) [44,158]. Однако систематическое изучение реакции этих полимерных ацилирующих агентов с ароматическими и гетероциклическими аминами не проводилось.
Цель и задачи исследования. Целью исследования была разработка методов химической модификации полисахаридов ароматическими и гетероциклическими аминами, пригодных для создания новых и совершенствования уже известных биологически активных веществ.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
- исследовать реакционную способность карбоксиметилполисахари-дов и их этиловых эфиров в реакциях с ароматическими и гетероциклическими аминами, определить влияние условий реакции и строения исходных веществ на выход целевого продукта;
- определить, в каких случаях для ацилирования аминов наиболее удобны карбоксиметилполисахариды, а в каких их этиловые эфиры;
- найти оптимальные условия проведения реакций для присоединения к полисахариду необходимого количества вводимых фрагментов;
- изучить биологическую активность некоторых из синтезированных соединений.
Научная новизна. В работе впервые подробно изучена реакция кар-боксиметилполисахаридов и их этиловых эфиров с аминогруппами в ароматических и гетероциклических соединениях и доказана возможность использования её при конструировании ФАП на основе полисахаридов и ароматических и гетероциклических соединений. Показано влияние ряда физико-химических факторов на процесс образования амидов полимерных кислот. Впервые определены константы кислотности карбоксиметилпроизводных аубазидана, корапулана, родэксмана и некоторых других полисахаридов, а также константы основности для некоторых ароматических аминов в среде влажного диоксана. Показано, что карбоксиметилирование родэксмана идет в основном по первичным гидроксильным группам и по С -О -положению 1,4-связанного маннопиранозного звена. Синтезировано более 20 ранее не описанных соединений производных аубазидана, декстрана, корапулана, родэксмана, амилозы и целлюлозы.
Практическая значимость. Разработанные технологичные методы модификации полисахаридов ароматическими и гетероциклическими соединениями позволяют сократить время синтеза амидов КМП в 1,5-2 раза по сравнению с существующими методами, исключить применение таких дорогих и токсичных реагентов, как ацетон, диэтиловый эфир, вводить в полимер заданное количество низкомолекулярных фрагментов. На основе разработанной технологии осуществлен синтез новых биологически активных соединений, обладающих антимикробным действием.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на 5 международных и всероссийских конференциях и симпозиумах: Всероссийская научная конференция «Химия и технология лекарственных веществ» (Санкт-Петербург, 1994 г.); I Международная конференция молодых ученых «Органический синтез: история развития и современные тенденции» (Санкт-Петербург, 1994 г.); симпозиум по органической химии «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург, 1995 г.); Международная конференция «Фармация в XXI веке: инновации и традиции» (Санкт-Петербург, 1999 г.); Международная конференция «Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности» (Томск, 2000 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликованы две статьи и тезисы шести докладов на конференциях.
Заключение диссертационного исследования на тему "Химическая модификация микробных полисахаридов биологически активными аминами"
выводы.
1. Разработанная технология ацилирования ароматических и гетероциклических аминов карбоксиметилполисахаридами и их сложными эфирами является перспективным методом химической модификации аубазидана, декстрана, корапулана, родэксмана, амилозы и целлюлозы.
2. Низкомолекулярные ароматические и гетероциклические амины можно ацилировать как карбоксиметилполисахаридами, так и сложными эфирами, причем при температурах до 100°С следует использовать сложные эфиры КМП, а при более высоких температурах -сами поликислоты. В этих условиях сложные эфиры КМП ацили-руют алифатические амины с большим выходом целевого продукта,чем ароматические, а карбоксиметилполисахариды, наоборот, -ароматические амины.
3. Среди карбоксиметилпроизводных аубазидана, декстрана, корапулана, родэксмана, амилозы и целлюлозы и их сложных эфиров наибольшую активность в реакциях с ароматическими и гетероциклическими аминами проявил карбоксиметилдекстран и его этиловый эфир.
4. Ацилирование ароматических аминов карбоксиметилполисахаридами и их сложными эфирами следует проводить в среде ДМСО, ди-оксана или низших спиртов. Наличие в растворителе -4% воды значительно повышает выход целевого продукта.
5. Для модификации полисахаридов гетероциклическими аминами могут использоваться методики ацилирования алифатических и ароматических аминов. Выбор той или иной методики определяется нук-леофильностью, растворимостью и особенностью строения гетеро-циклов.
133
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2000 года, Сибикина, Оксана Васильевна
1. Альберт А., Сержент Е. Константы ионизации кислот и оснований. М.: Химия,1964. с.64-84.
2. А.с. 1267787 СССР, МКИ С 08 В 5/14. Способ получения маннана. / Бильдюкевич А.В., Торгашев В.И., Герт Е.В и др.
3. А.С. 21119 НРБ, МКИ5 С08 В 11/14 6-о-хидразидметилцелулоза и метод за получаването й / Дмитров Д.Г.- РЖ Химия.-1982.-реф.№ 6Т35П
4. А.с. 24121 НРБ, МКИ5 С 08 В 15/00. М-(1,10-фенантролин-5-ил)-амидо-6-О-карбоксиметилцеллюлоза и способ её получения. // Димитров Д.Г., Начев И.А. РЖ Химия 1982. Реф. № 6Т54П.
5. А.с. 25299 НРБ, МКИ5 С 08 В 15/04. 6-0-метил-(2-амидопиридин)-целлюлоза и способ её получения. // Димитров Д.Г. РЖ Химия 1979. Реф. №21Т34П.
6. А.с. 43745 НРБ, МКИ5 С 08 В 37/00. Амиды кислых полисахаридов, способ их получения и применения. / Георгиева С.С., Караколева М.Ж., Георгиева М.П., Кабаиванов B.C.- РЖ Химия.-1982.-реф.№ 23031 П.
7. Ажигарова М.А., Васильев А.Е., Хачатурян А.А., Розенберг Г.Я. Производные декстрана. V. Новый способ О-ацилирования декстрана и изучение условий удаления защитных групп. // Ж. общ. химии. 1977. Т.47, №2. С.464-470.
8. Албулов А.И., Самуйленко А.Я., Фоменко А.С. и другие. Хито-зан новый препарат для медицины и ветеринарии.// VI Росс, нац. Конгр. «Человек и лекарство» М. 19-23 апр. 1999. С. 379.
9. Алюшин М.Т., Грицаенко И.С., Каменская М.В. Современное состояние научных исследований по применению полимеров в фармации// Научн. тр. ВНИИ Фармации. 1990. - Вып.28. - с.5-11.
10. Аркадьева Г.Е. Биологическая активность некоторых микробных полисахаридов: Дисс.д. биол. наук. Л., 1974.
11. Афиногенов Г.Е., Панарин Е.Ф. Антимикробные полимеры. СПб.: Гиппократ, 1993. -С.36-39.
12. Бейтс Р. Определение рН. Теория и практика. Л.: Химия,!972. -с, 186-202.
13. Березина И.В., Антонова В.К., Мартинека К. Иммобилизованные ферменты -МГУ, 1976, с.71-87.
14. Бессонова Н.К. Разработка карбоксиэтильной схемы химической модификации полисахаридов с целью создания новых лекарственных веществ: Дисс. . канд. хим. наук. СПб., 1998. 149 с.
15. Бородин Ю.И., Зыков А.А. Фармакологические средства, стимулирующие дренажную функцию лимфатической системы// Фармакол. и токсикол. 1989. - т.52,№2. с. 106-110.
16. Васильев А. Е., Лифшиц А.Б., Розенберг Г.Я., Кочетков Н.К. Производные декстрана. II. Синтез N-аминоацильных производных карбок-симетилдекстрана // Химия природ, соед. 1969. № 6. С. 525-531.
17. Васильев А.Е., Кольцова Г.Н., Крылова Н.К., и др. Производные декстрана. IX. Синтез активированных эфиров карбоксидекстрана и их аминолиз солями аминокислот// Ж. общ. химии. 1977. Т. 47. С. 16411648.
18. Вирник А Д. Химическая модификация целлюлозы и декстрана с целью получения биологически активных материалов и соединений: Автореф. дисс.докт.хим.наук. 1969.
19. Вирник А.Д., Хомяков К.П., Скокова И.Ф. Декстран и его производные// Успехи химии. 1975.-t.44,№7. - с.1280-1307.
20. Глозман О. М., Журенко JI.A., Шавырина В.В. и др. Производные декстрана. XII. Присоединение производных у-аминомасляной кислоты к декстрану//Ж. общ. химии. 1980. Т. 50. № 7. С. 1640-1648.
21. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976. - 541 с.
22. Государственная Фармакопея СССР. Изд. X. -М.: Медицина, 1968. -1079с.
23. Государственная Фармакопея СССР. Изд.XI. М.: Медицина. 1989. Вып. 1.-334 с. Вып. 2. - 398 с.
24. Демлов Э., Демлов 3. Межфазный катализ // М.: Мир. 1987. - 485 с.
25. Днепровский А.С., Темникова Т.И. Теоретические основы органической химии // JL: Химия. 1979. - 520 с.
26. Дубинская A.M., Добротворская А.Е. Применение хитина и его производных в фармации / Хим.-фарм. журнал. 1989,- Т.23, № 5. -С. 623628.
27. Евстратова К.И., Купина Н.А., Малахова Е.Е. Физическая и коллоидная химия: Учеб. для фарм. вузов и факультетов. М.: Высш. шк.,1990.
28. Елинов Н.П. Фармакологическая активность микробных полисахаридов в зависимости от их структуры// Исследования по изысканию лекарственных средств природного происхождения: Тез. докл. Всесоюзн. научн.конф. Л.,1981. - с.50-57.
29. Елинов Н.П. Химия микробных полисахаридов. М.: Высш. шк.,1984. - с.232-244.
30. Жестков В.А. Разработка антианемических препаратов на основедекстрана и изучение их в эксперименте: Автореф. дисс.канд.биол. наук. ML, 1975.
31. Захарова И .Я., Косенко Л.В. Методы изучения микробных полисахаридов. Киев: Наукова Думка, 1982. - с.95-106.
32. Заявка 0665022 ЕПВ, МКИ6 А 61 L 25/00,31/00. Вязкоэластичный раствор N,0 карбоксиметилхитозана для применения в офтальмологии. / Nichols Joseph.
33. Заявка 1-123803 Япония, МКИ4 С 08 В 37/02, А 61 К 31/725. Комплексное соединение, способ его получения и противораковый препарат на его основе. // Окада М., Мори Ф., Ониси М., Мики С., Кагэю А., Тацуки Т., Цукаюси С. РЖ химия 1990, реф. № 15080п.
34. Заявка 19730090 Германия, МПК6 С 08 В 11/04, С 08 В 11/193. Новые эфиры целлюлозы и способ их получения/ Klohr Е.-А., Neubauer J., Koch W. et al. РЖХимия, 2000. реф.№ ЗФ20П.
35. Заявка 2270314 Великобритания, МКИ5 С 08 В 11/00. Получение эфиров целлюлозы.// Sobek Е.-М, Bertram D., Miller R. and et. РЖ химия 1995, реф. № 1Ф15п.
36. Заявка 3842947 ФРГ, МКИ5 С 08 В 11/193. Способ получения эфиров карбоксиметилполисахаридов. / Buysch H.-J., Szablikowski К., Wilke М. et al. РЖ Химия. 1991. Реф. № 4С670П.
37. Заявка 5941301, Яп. , МКИ5 С 08 В 11/12. Эфир карбоксиметилцел-люлозы по карбоксиметильной группе и способ его получения / Омия Т. -РЖ Химия -1985. -реф.№ 12Ф27П.
38. Заявка 95119853 Россия, МПК6 С 08 / В 11/15. Способ получения карбоксилсодержащего полисахарида, модифицированного амидом, и полученный таким способом модифицированный жирным амидом полисахарид.// Бателан Я.Г., Хорте П.М. РЖХимия, 1999.-реф.№ 5ФЗЗП.
39. Ильина Т.Ю. Синтез и исследование замещенных амидов карбокси-метилдекстрана: Дисс. . канд. фарм. наук. -СПб., 1995. 180с.
40. Ильина Т.Ю., Пономаренко М.Н., Иозеп А.А. Синтез замещенных гидразидов карбоксиметилдекстрана. // ЖПХ. 1999. Т.72, №6. С. 985990.
41. Иозеп А.А., Горделянова JI.H., Ивин Б.А. Синтез замещенных амидов и гидразидов карбоксиметилаубазидана. // ЖОХ. 1992. Т.62, № 8. С. 1869 1877.
42. Иозеп А.А., Ильина Т.Ю., Кузнецова Т.Е., Пассет Б.В. Устойчивость декстрана в химических реакциях и особенности выделения целевых продуктов. //ЖПХ. 1994. Т.67, №6. С. 1012 1016.
43. Иозеп А.А., Ильина Т.Ю., Пассет Б.В. Синтез замещенных амидов карбоксиметилдекстрана. // ЖПХ. 1994. Т.67, №3. С. 470 474.
44. Иозеп А.А., Ильина Т.Ю., Пассет Б.В. Исследование ацилирующей способности сложных эфиров карбоксиметилдекстрана в реакциях с первичными и вторичными алифатическими аминами. // ЖПХ. 1995. Т.68, №1. С. 106- 109.
45. Иозеп А.А., Ильина Т.Ю., Пассет Б.В. Синтез сложных эфиров карбоксиметилдекстрана. //ЖПХ. 1993. Т.66,№5. С. 1106 -1110.
46. Иозеп А.А., Ильина Т.Ю., Пассет Б.В. Лактоны карбоксиметилдекст-рана. // ЖПХ. 1994. Т.67, № 3. С. 467 469.
47. Иозеп А.А., Куприянова Л.Н., Пономаренко М.Н., Ивин Б.А., Пассет Б.В. Синтез и анализ гидразидов карбоксиметилпроизводных некоторых микробных полисахаридов. // ЖПХ. 1996. Т.69, №9. С. 15371542.
48. Иозеп А.А., Пономаренко М.Н., Пассет Б.В. Ацилирование аминов азидами карбоксиметилпроизводных полисахаридов. // ЖПХ. 1998. Т.71, № 1. С. 140- 145.
49. Капуцкий Ф.Н., Юркштович Т.Л. Лекарственные препараты на основе производных целлюлозы. Минск: Университетское. - 1989. - 111 с.
50. Кашкин П.Н., Безбородое A.M., Елинов Н.П., Цыганов В.А. Антибиотики. Л.: Медицина, 1970. - с.43-47.
51. Кинстлер О.Б., Пормале М.Я. Синтез амидов КМЦ // Изв. АН Латв. ССР. Сер. Хим. 1977. - №6. - с.738-739.
52. Комаров Б.А., Трескунов К.А., Фоменко А.С. и другие. Лечебная эфективность фитопрепаратов на основе хитозана.// VI Росс. нац. Конгр. «Человек и лекарство» М. 19-23 апр. 1999. С. 422.
53. Коршак В.В., Штильман М.Н. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений. М.: Наука, 1984. 671 с.
54. Кренцель Л.Б., Ермаков И.В., Яшин В.В., Ребров А,И., Литманович А.Д., Платэ Н.А., Chaubet F., Chanapion J., Jozefonvicz J. Кинетические особенности карбоксиметилирования декстрана и строение продукта реакции.//Высокомол. Соед. А. 1997,- №1,- С. 83-89.
55. Кулаков В.А., Шишлянникова Н.Ю., Вирник А.Д. Исследование строения производных целлюлозы, содержащих химически связанные антимикробные вещества, методом ИК-спектроскопии // Журн. Прикл. спектроскопии. 1987. -Т.46, №6. С.973-981.
56. Куприянова Л.Н. Некоторые пути химической модификации аубазидана: Дисс. . канд. фарм. наук. СПб., 1992. - 162 с.
57. Ларина Э.И., Измайлова П.А., Петропавловский Г.А. Получение и свойства производного карбоксиметилцеллюлозы и диэтиламина // Химия древесины.-1986.-№5.-С.13-17
58. Ларионова Н.И., Балабушевич Н.Г., Гладышева И.П., Мороз Н.А., Казанская Н.Ф., Полехина О.В. Природные ингибиторы протеиназ как основа для создания новых лекарственных средств. // Вопр. мед. химии, 1994. 40, №3. - с.25-31.
59. Лившиц А. Б., Васильев А.Е., Кольцова Г.Н. и др. Производные декстрана. VI. Синтез амидов азидным методом и методом активированных эфиров // Ж. общ. химии. 1977. Т. 47. № 3. С. 699-709.
60. Маркин В.И., Базарнова Н.Г., Крестянникова Н.С., Галочкин А.И. Карбоксиметилирование отходов хлопкового производства. // Изв. Вузов. Химия и хим. технол. 1997. №5. С 113-116.
61. Марч Дж. Органическая химия. Реакции механизмы и структура. М.: Мир 1987 Т.1, 2
62. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Изд. 13- Харьков: «Тор-синг». 1998 ч.1. - 543 с; ч.2. - 590 с.
63. Методы исследования углеводов: пер. с англ. // Под. ред. А .Я. Хорли-на. -М. : Мир, 1975,- С. 293-294
64. Методы химии углеводов / под ред. Н.К. Кочеткова. М.:Мир.1967. 512 с.
65. Мошкевич С.А., Шипунова О.В., Жубанов Б.А. Полиэлектролитные комплексы канамицина и тубазида с карбоксиметилдекстраном-Хим.-фарм. ж. 1986. N 8. С.956-959.
66. Некрасов С.В. Межфазный катализ и его применение в синтезе биологически активных веществ// СПб: ЛХФИ. 1992. - 50 с.
67. Пат. 2001040 Россия, МКИ5 С 08 В 11/12. Способ получения натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы с высокой степенью замещения. // Иванникова А.Б., Ротенберг И.М., Мячина НЕ. РЖ химия 1994, реф.№12Ф16п.
68. Пат. 2012564 Россия, МКИ5 С 08 В 11/12. Способ получения карбоксиметилцеллюлозы./ РЖ Химия 1996 реф. № 2Ф38П.
69. Пат. 240701 ГДР, МКИ С 08 В 11/14. Способ получения гидразида карбоксиметилцеллюлозы. / Hansler М., Konnecke A., Jakubke H.-D. -РЖ Химия. 1987. - реф. № 17Ф19П.
70. Пат. 3119702 Яп., МКИ5 С 08 В 33/00, А 61 К 31/715. Новый полисахарид, способ его получения и противоопухолевый препарат на его основе/ Хадзимэ Н., Тахакиро Т., Такатоси И., Тацу А., Сюдзи Т.(Яп.) РЖХимия, 1993. - реф.№ 8Ф14П.
71. Пат. 4966607. США, МКИ5 С 09 В 62/00, С 09 В 62/04. Способ получения окрашенного полисахарида: амино или имино производное крахмала с реакционноспособным красителем. / Shinoki Н., Ono М. -РЖХимия. 1991. Реф. №210135П; 170121П.
72. Пат. 5079354 США, МКИ5 С 08 В 31/08, С 08 В 33/04, С 08 В 35/04. Способ приготовления адсорбента на основе крахмала. / Gross J R., Greuel М.Р. РЖ Химия 1993 реф.№7Ф18П.
73. Пат. 5298488 США, МКИ5 А 61 К 37/02, С 07 К 5/08. Производные карбоксиметилхитина и их применение. / KojimaML, Komazawa Н. РЖ Химия 1995 реф.№70155П.
74. Пат. 5463022 США, МКИ6 А 61 К 38/00, С 07 К 9/00 Производные N-ацетил карбоксиметилхитозана и способ их получения. / Kazuhiro I., Ito Т., Okuno S., Аопо К. РЖ Химия 1998 реф.№90152П.
75. Пат. 5688931 США , МПК6 С 08 В 37/02, 37/08. Polysaccharide derivatives and drug carriers// Hamana H., Yano Т., Kajiko M., Yamamoto K. et al. РЖХимия,1999. - реф.№ 14Ф54П.
76. Пат. 5895804 США, МПК6 С 08 G 63/48, С 08 G 63/91. Термореактивные полисахариды/ Lee S.P., Pauls S.P., Solarek D.B. РЖХимия, 2000. - реф.№ ЗФ26П.
77. Пат. WO 96/20221 РСТ, МКИ6 С 08 В 37/08, С 07 Н 5/04, 5/06. Соли N, О-карбоксиметилхитозаний карбоксилатов. / Elson С., Curran D., Htnderson S.E. РЖХимия 1997реф.№11С423П.
78. Петропавловский Г. А. Гидрофильные частично замещенные эфиры целлюлозы и их модификация путем химического сшивания. J1.: Наука, 1988.-297 с.
79. Петропавловский Г.А., Ларина Э.И., Борисова Т.И., Реакции карбок-симетилцеллюлозы с алифатическими диаминами //Cellul. Chem and Techn.-1984.-V.18.-№3.-P.283-292
80. Платэ H. А., Васильев А. Е. Физиологически активные полимеры -М.: Химия. 1986.-294 с.
81. Пономаренко М.Н. Синтез и исследование антибиотик- и фермент-полисахаридных коньюгатов: Дисс. . канд. фарм. наук. СПб., 1998. - 167 с.
82. Пономаренко М.Н., Иозеп А.А., Пассет Б.В. Синтез и исследование рибонуклеаза полисахаридных препаратов. // ЖПХ. 1999. Т.72, № 5. С. 823-828.
83. Радченко И.Г. Взаимодействие гиалуронидазы с гентамицином иполимерами различной структуры: Дис.канд. биол. наук. -СПб.,1997.-125с.
84. Рейхардт X. Растворители в органической химии// Л.: Химия. 1973.150 с.
85. Роговин З.А., Гальбрайх Л. С. Химические превращения и модификация целлюлозы. -М.: Химия. -1979. -208с.
86. Рустамов Я.И., Садыков Ф.М., Карамамедов Г.А., Джафаров А.П. Особенности технологии синтеза натрий карбоксиметилцеллюлозы из различных сырьевых материалов.// Хим. пром-ть 1997. №9. С606 -610.
87. Сарымсаков А.А., Ташпулатов Ю.Т., Ершов Ф.И., Наджимутдинов Ш. Индуктор интерферона на основе производных целлюлозы// Тез. докл. 9 Всес. науч. симп."Синтет. полимеры мед. назначения",-Звенигоро д, 1991. -с. 5 0.
88. Сиггиа С., Ханна Дж. Г. Количественный органический анализ по функциональным группам М.: Химия. 1983. - 672 с.
89. Скокова И.Ф., Юданова Т.Н., Вирник А.Д. Исследование иммобилизации протеолитических ферментов на привитых сополимерах целлюлоза различного строения. // Приклад. Биохимия и микробиология. 1997. Т.33, №1. С.38-42.
90. Сливкин А.И., Сироткина Г.Г., Лапенко В.Л. Получение и противотуберкулезная активность полимерных форм изониазида и стрептомицина на основе эфиров карбоксиметилдекстрана.// Хим. фарм. ж. -1999, т.ЗЗ, №12. - с.34-37.
91. Смирнова И.Г. Синтез, строение и биологическая активность производных маннана из Rhodotorula rubra: Дисс. . канд. фарм. наук. -СПб., 1994. 124 с.
92. Снежко В.А. Исследования в области синтеза производных декстрана: Автореф. дисс.канд. хим. наук. М., 1973.
93. Соколов В.Б. Синтез и исследование лактонов полисахаридкарбоновых кислот и ацилирование ими низкомолекулярных БАВ: Дисс. . канд. хим. наук. -СПб., 1999. 167с.
94. Синтезы органических препаратов. Сборник 4. М.: Изд. ин. литературы. - 1953. - с.44.
95. Суворова О.Б. Исследование реакции полисахаридальдегидов с С- и N-нуклеофилами с целью создания новых биологически активных веществ: Дисс. . канд. хим. наук. СПб., 1999. 169 с.
96. Толмачев В.Н., Половинкина Л.И. Исследование кислотных свойств карбоксиметилдекстрана//Высокомолек. соед.,1985. т.27,№2. -с.251.
97. Усманов Т. И. ЯМР спектроскопия производных полисахаридов в связи с их молекулярной структурой.// Высокомолекулярные соединения. 1991. А. Т.33,№4. С.691-714.
98. Усманов Т.И., Каримова У.Г., Сарымсаков А. Исследование распределения заместителей в карбоксиметиловых эфирах полисахаридов методом ЯМР13С. // Высокомолекулярные соединения. 1990. А .Т.32, №6. С. 1176-1183.
99. Шредер Э., Любке К. Пептиды. М.:Мир, 1967. -Т.1. -С.120-123.
100. Шустер Я. Я., Микажан В. Д. Целлновокаин местный анестетик пролонгированного действия // Хим.-фарм. Ж. 1978. Т. 12. № 4. С. 138-140.
101. Эфрос Л.С., Горелик М.В. Химия и технология промежуточных продуктов ПЛ.: Химия, 1980, 554 с.
102. Bamford С. H., Middleton I. P., Al-Lamec К. G. Studies of the esterifi-cation of dextran: Routes to bioactive polymers and graft copolymers //Polymer. 1986. V. 27. № 12. P. 1981-1985.
103. Callstrom M.R., Beduarski M.D. Chemical and enzymic synthesis of new carbohydrate-based materials // Front. Biomed. Biotechnol. (Carbohydrates and carbohydrate polymers), 1993. -P. 17-29.
104. Defoye I., Kohlmtinzen S., Sodzawiczny K., Wong E. Structure of antitumor water-soluble D-glucan from the carpophores of Tylopillus felleus// Carbohydr.Res. 1988. - V.173,№2. - P.316-323.
105. Fakuma F. Active ester of carboxymethyl cellulose // J. Appl. Polym. Sci. 1986. V.32, N6. P. 5657-5659.
106. Ferruti P., Tanzi M. C., Vaccaroni F. Polymeric Hydrazides by Reaction of Hydrazin with Polymeric Benzotriazolides // J. Polym. Sci., Polymer Chem. Ed. 1979. V. 17. № 1. P. 277-279.
107. Gonzales G., Alea S. Pepsin immobilized by covalent binding to a chitosan derivative // J. Chem. Technol. Biotechnol. -1995. -V.63, №3. -P.247-248.
108. Gupta A.K., Singh D.P., Kaur N. Production, purification and imobiliza-tion of inulinase from Kluyveromyces fragilis.// J. Technol. Biotechnol. 1994. V.59,N4. P.377-385.
109. Hauashi S., Heda Ya., Kobayashi G. Immobilization of glucosultransferase from Aureobasidium. // J. Ind. Microbiol. 1995. V.14, N5. P. 377-381.
110. Heindeil N.-D., Zhao H., Leiby J., VanDongen C.-J. Et al. Hydraside pharmaceuticals as conjugates to polyaldehyde dextran: Synthesis, characterization and stability // Bioconjugate Chem. V. 1, № 1. - P.77-82.
111. Heinze Т., Pfeiffer K. Studies on the synthesis and characterization of car-boxymethylcellulose//Appl. Macromol. Chem. and Phys. 1999. - №266. -P. 37-35.
112. Heinze Th„ Rottig K., Nehls I. Synthesis of 2,3-0-carboxymethylcellulose. Macromol. Rapid Commun 1994.-15,N4.-C.311-317.
113. Huynh R., Chaubet F., Jozefonvicz J. Carboxymethylation of dextran in aqueous alcohol as the first step of the preparation of derivatized dextrans// Appl.Macromol.Chem. and Phys. 1998. - 254. - P.61-65.
114. Ito M., Babe M., Sato A. Inhibitory effect of dextran sulfate and heparin on the replication of human immunodeficiency virus (HIV) in vitro // Antiviral Res.- ^.-УоПУб.-Р.ЗбЬЗб?.
115. Ivanov I. Properties of glucose oxidase immobilized on microcrystalline cellulose // Suvr. Med. -1991. -V.42, №10. -P.27-30.
116. Kaczmarek J., Szafranek J., Falkowski L. Strukture polisacharijdow о dziataniu przeciwnowotworowym// Zag. biofiz. wspotcz. 1988. -V.13,№1. -P.lll-127.
117. Kiho Т., Yoshida I., Nagai K., Ukai S. (1—»3)-a-D-Glucan from an alkaline extract of Agrocybe cylindracea, and antitumor activity of its O-(carboxymethyl)ated derivatives// Carbohydr.Res. 1989. - 189. - S.273-279.
118. Klemm D., Geschwend G. Veresterung von Carboxymethylcellulose durch O-Alkyliemng // Z. Chem. 1984. B.24,N3. S.95-96.
119. Kragten E.A., Kamerling J.P. Composition analysis of carboxymethylcellulose by high-pH chromatography with pulsed amperometric detection// Journal of Chromatography. 1992. - V.623, N.l. - P.49-53.
120. Larsen C. Johansen M. Dextran som barer for lagemiddel-stoffer// Arch. Pharm.Chem. 1985. - B.92, №22. - S.809-856.
121. Lechner M.D., Lazik W. Biodegradable crosslinked polysaccharide absorbent for aqueous solutions and body fluids. Chem.Abstr., 1998. - 129 : 97265h.
122. Mauzac M., Maillet F., Jozefowicz J.,Kazatchkin M.D. Anticomplementary activity of dextran derivatives // Biomaterials. 1985. V0I.6.-N 1-P.61-3.
123. McAuslan B.R., Johnson G. Enhanced in vitro fibrinolytic activity of immobilized plasmin on collagen beads // J. Biomed. Mater. Res. -1987. -V.21, №7. -P.921-935.
124. Methods in Enzymology, vol.1365 Immobilized Enzymes and Cells. Pt.C. Mosbach K.; Editor (Academic Orlando, Fla.). -1987. -554pp.
125. Micheel F., Evers J. // Macromol. Chem. -1949. -V.3, №2/3. -P.200-209.
126. Motoki F., Takao M., Tetsuya T. Preparation and properties of soluble-insoluble immobilized proteases // Biotechnol. and Bioengin. -1987. -V.29, №6. -P.747-752.
127. Niemela K., Sjostrom E. Identification of the products of hydrolysis of carboxymetylcellulose// Carbohydrate Research. 1988. - V.180. - P.43-52.
128. Nordmeier E., Rad D. Light scattering studies of copolymers.I. Soluble hemoglobin-dextran complexes// J. Polym. Sci.B. 1994. - 32,№1. -P.63-76.
129. Olah S. Carbonium Ions,// Wiley, New York, 1968-76, V.5 P. 2049-2133
130. Oshimo G., Nagasawa K. Stimulation by dextran sulfate of bovine thrombin// Tromb. Res. 1987. - Vol.47.,№1. - P.59-67.
131. Pat. 23986 (Jap), МКИ С 12 N 9/96. Carboxymethyl chitin as stabilizer for fenylalanine dehydrogenase. //1996.
132. Pat. 341184 (Jap) МКИ С 12 N 9/50. Stabilization of proteinase against detergents by conjugation with polysaccharides. // 1992.
133. Pat. FR 2 657 782/ CI A61 K31 / 735. Antitumor dextran derivatives / Jozefowicz J., Harmand M.F., Slaoui F.(Fr.)-Chem. Abstr-1992-116:143841z.
134. Pat. FR 2 644 066 / CI A61 K37 / 36. Pharmaceutical compositions containing fibroblast growth factor stabilized with dextran derivatives / Barri-tault D„ Jozefowicz J., Slaoui F. РЖХим. -1991.-P235067.
135. Pat. FR 2 555 589 /С1 С08/ B37/02. Dextran derivatives with anticoagu-lating and antiinflammatory activities and teir use as anticoagulahts and blood plasmasubstitutes/ Massut M., Dorgebray J., Jozefowicz M.-Chem. Abstr.-1986.-105: 632uP.
136. Pat. FR 2 651 436/ CI5 A61 К31/ 715. Compositions pharmaceutiques contenant un derive substitue soluble de dextrane/ Jozefowicz J./8.03.91. Bulletin 91/10.
137. Quan Jinying, Wang Peiqing. Производство и возможности использования модифицированной карбоксиметилгемицеллюлозы.// Linchan huaxue yu gongye=Chem. And Ind. Forest Prod. 1997.N4. C. 2531.
138. Sannier F., Piot J.M., Guillochon D. Stabilization of pepsin on cellulose for the continuos hydrolysis of bovine hemoglobine at pH 2 and 40°C // Biotechnol. Tech. -1993. -V.74,№1. -P.25-30.
139. Schechter В., Pauzner R., Wilckek M., Arnon R. Cis- platinum (II) complexes of carboxymethyl dextran as potential antitumor agents II in vitro and in vivo activity-Chem. Abstr.-1987.-106: 55734e.
140. Seewaldt E. Application of dextran sulfate in the production of a drugs for the treatment and prophylaxis of vasoconstriction and vascular occlusion / M.3. 88/06037, МКИ4 A 61 К 31/725. (ФРГ) Бюл.ИСМ,1989. - №9.
141. Simionescu С.I., Dumitriu S., Popa M. Dumitriu M. Bioactive polymeres. XLII. Coupling of ampiciline on chlorocarbonylmethylcellulose //Polym. Bull. 1986. V.16, N4. P. 319-325.
142. Simionescu C.I., Dumitriu S., Rouzaher J. Polymeres bioactifs. IX. Derives de la cellulose des groupements reactifs // Cellul. Chem. And Tech-nol. 1982. V. 16, N1. P. 67-75.
143. Sungur S., Yildirim O. Batch and continuous hydrolysis of lactose using P-galactosidase immobilized on gelatin-CMC// Polym. Plast. Technol. and Eng.- 1999. - 38,№ 4. - P.821-829.
144. Sungur S., Elcin M., Acbulut I.Immobilization of urease into caroxymeth-ylcellulose-gelatin system // Macromol. Rep. -1992. A29. -P.251-265.
145. Vlad A., Florin D., Severian O., Marcel P. Immobilization of urease on KM-cellulose // Biotechnol. and Bioengin. -1989. -V.34, №3. -P.283-290,
146. Xiguan L., Tingzhu Q., Shaoqui Q. Kinetics of the carboxymethylation of the isopropyl alcohol system. // Acta polym. 1990. V.41, N4 P.220-222.
147. Xu J., Qi S., Yyan Zh. Immobilization of trypsin on sefarose derivatives using various covalent bonding methods // Shengwu Gongcheng Xuebao. -1993. V.9,№1. -P.69-73.
148. Witezak Z.J., Nieforth K.A. Carbohydrates in drug design// Marsel Dekker, nk, New York, 1997, 703p.
149. Zeller S.G., Griesgraber G.W., Grau G.R. Analysis of position of O-CM-groops in partially O-carboxymethyledcellulose by the reductive-cleavage method// Carbohydrate Research. 1991. - V.211. - P.41-45.
150. Zhang G.D., Wang L.Z., Jiang Y.Y. Immobilization of glucoamylase and cellulase // Chin. Chem. Lett. -1994. -V.5, №9. -P.209-215.
151. Zulli F., Suter F. Carboxymethylated glucan an immunestimulating polysaccharide from baker's yeast. Chem.Abstr. 1999. - 130:119247d.жение 1 . Ик-спектры КМД(Ш) (1), КМД (Н) (2), ЭЭКМД (3) и ЭЭКМД, обработанного этилатом натрия