Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Исследование реакции полисахаридальдегидов с С- и N-нуклеофилами с целью создания новых биологически активных веществ
- Ученая степень
- кандидата химических наук
- ВАК РФ
- 15.00.02
Оглавление диссертации Суворова, Ольга Борисовна :: 1999 :: Санкт-Петербург
1. ВВЕДЕНИЕ.
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Микробные полисахариды и их применение.
2.2. Химическая модификация лекарственных субстанций. полисахаридами.
2.2.1. Требования к полимерным матрицам.
2.2.2. Основные направления химической модификации полисахаридов.
2.3. Периодатное окисление полисахаридов.
2.3.1. Модификация на основе полисахарид альдегидов.
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
3.1. Периодатное окисление полисахаридов и стандартизация образующихся полиальдегидов.
3.2. Исследование реакции полисахаридальдегидов с некоторыми N-нуклеофилами.
3.2.1. Сравнение реакционной способности ПА в реакциях с аминами.
3.2.3. Сравнение реакционной способности полисахаридальдегидов в реакциях с производными гидразина.
3.3. Исследование реакции полисахаридальдегидов с фенолами.
3.3.1. Исследование реакции полисахаридальдегидов с фенолом.
3.3.2. Исследование реакции декстранполиальдегида с замещенными фенолами.
3.3.3. Исследование реакции полисахаридполиальдегидов с многоатомными фенолами.
3.4.Реакции полисахаридальдегидов с гетероциклическими. соединениями.
3.3.1. Исследование реакции декстранполиальдегида с урацилом
3.3.2. Исследование реакции декстранполиальдегида с другими производными гидроксипиримидина.
3.3.3. Исследование реакции полисахаридальдегидов с барбитуровой кислотой.
3.3.4. Исследование реакции декстранполиальдегида с индолом и метилиндолом.
3.5. Исследование реакции полисахаридальдегидов с малоновым эфиром.
3.6. Биологическая активность синтезированных производных полисахаридов.
3.6.1. Определение действия полученных соединений на вирус простого герпеса.
3.6.2. Определение минимальной токсической дозы.
3.6.3. Определение антивирусной активности на модели герпетической пневмонии мышей.
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
4.1. Материалы и методы.
4.2. Химическая модификация полисахаридов.
4.2.1. Периодатное окисление полисахаридов.
4.2.2. Синтез производных полисахаридальдегидов с N-нуклеофилами.
4.2.3. Синтез производных полисахаридальдегидов с гетероциклическими соединениями.
4.2.4. Синтез производных полисахаридальдегидов с соединениями фенольного ряда.
4.2.5. Синтез производных полисахаридальдегидов с малоновым эфиром.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Суворова, Ольга Борисовна, автореферат
Актуальность темы. Полисахариды применяются в биотехнологии, медицине, пищевой, косметической, фармацевтической, нефтяной и других отраслях промышленности.
С каждым годом все большее число полисахаридов и их производных применяется для лечения различных заболеваний, а также при создании полимерных пролекарств. В ряде случаев полисахариды обладают собственной физиологической активностью и повышают неспецифическую резистентность макроорганизмов к бактериальным и вирусным инфекциям, действию рентгеновских лучей, возникновению и развитию опухолей. Полисахариды в наибольшей степени отвечают требованиям, предъявляемым к полимерным матрицам при создании физиологически активных полимеров. Они, как правило, не токсичны, не вызывают аллергических реакций, не накапливаются в организме. Химическая фиксация лекарственных субстанций на полимерной матрице позволяет совершенствовать уже известные лекарственные препараты и создавать новые средства пролонгированного действия с низкой токсичностью и необходимым балансом липофильно-гидрофильных свойств. Примерами могут служить выпускаемые промышленностью отечественные и зарубежные препараты: пирогенал, поликапран, стрептодеказа и др.
В связи с тем, что описанные в литературе методы химической модификации полисахаридов имеют ряд недостатков, а публикации по использованию полисахаридальдегидов для фиксации биологически активных веществ носят патентный характер и посвящены только их реакциям с аминами и гидразида-ми, представлялось актуальным как в теоретическом, так и в практическом плане исследование реакционной способности полисахаридальдегидов в реакциях как с N-, так и с С-нуклеофилами. 5
Целью исследования была разработка альдегидной схемы химической модификации полисахаридов для улучшения уже известных и создания новых биологически активных веществ. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
• разработать удобную схему модификации полисахаридов С-нуклеофилами, пригодную для связывания с ними низкомолекулярных биологически активных веществ;
• исследовать реакционную способность полисахаридальдегидов в реакциях с фенолами, некоторыми гетероциклическими соединениями и малоновым эфиром и найти оптимальные условия проведения реакций для присоединения к полисахариду необходимого количества вводимых фрагментов;
• исследовать реакционную способность полисахаридальдегидов в реакциях с аминами, гидразидами и определить факторы, в наибольшей степени влияющие на скорость реакции;
• определить возможность применения полиальдегидов, полученных окислением аубазидана, родэксмана и их производных для совершенствования уже известных и создания новых лекарств;
• изучить биологическую активность некоторых из синтезированных соединений.
Теоретическое значение работы. Предложена оригинальная схема модификации полисахаридов С-нуклеофилами. Впервые показана возможность и исследованы условия использования полисахаридальдегидов в реакциях с одно-и многоатомными фенолами, гидроксипиримидинами, индолом и его производными, малоновым эфиром. Впервые синтезированы дикарбоксиметилполисаха-риды и их сложные эфиры из полиальдегидов. Впервые из полисахаридальдегидов получены соответствующие гидроксамовые кислоты и их комплексы с железом (ПГ). Определены параметры взаимодействия полисахаридальдегидов с 6 алифатическими и ароматическими аминами, в наибольшей степени влияющие на скорость реакции.
Практическое значение работы заключается в том, что была разработана альдегидная схема химической модификации полисахаридов С- и N-нуклеофилами, позволяющая получать новые БАВ, а также схема химической модификации полисахаридов с использованием дикарбоксиметилполисахари-дов. Синтезированы более сорока ранее не описанных в литературе производных декстрана, аубазидана, родэксмана и ронасана, строение которых установлено с помощью современных физико-химических методов. Разработаны технологичные методы синтеза названных соединений, позволяющие вводить в полимер заданное количество низкомолекулярных фрагментов. Для всех синтезированных производных разработаны методы анализа. Показана возможность использования гидроксамовой реакции для анализа растворимых в воде полиальдегидов. При проведении предварительных фармакологических испытаний среди исследованных производных полисахаридов выявлены соединения, обладающие антимикробным, противовирусным действием, антихламидийной, противогрибковой активностью, которые представляют интерес для дальнейшего изучения.
Результаты исследований доложены на Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств» (Санкт-Петербург, 1996 г.) и XVIII Украинской конференции по органической химии (Днепропетровск, 1998).
По теме диссертации опубликованы три статьи в Журнале прикладной химии и материалы трех докладов на конференциях. 7
Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование реакции полисахаридальдегидов с С- и N-нуклеофилами с целью создания новых биологически активных веществ"
ВЫВОДЫ
1. Доказано, что полисахаридальдегиды реагируют с С-нуклеофилами, что позволило разработать новую схему химической модификации ряда микробных полисахаридов одно- и многоатомными фенолами, гидроксипиримидинами, индолами, малоновым эфиром.
2. Найденные закономерности процессов взаимодействия полисахаридальдеги-дов с С-нуклеофилами (фенолами, гидроксипиримидинами, индолами, малоновым эфиром) позволяют определять оптимальные для каждого случая значения технологических параметров (температуру, время реакции, соотношение реагентов, значение рН реакционной массы) направленного синтеза целевых продуктов с заданной (в пределах от 0,1 до 1,5) степенью замещения.
3. Показано, что полиальдегиды аубазидана, родэкемана и ронасана реагируют с N-нуклеофилами (аминами и производными гидразина) аналогично декст-ранполиальдегиду. При этом основными факторами, влияющими на скорость реакции и степень замещения, являются структурные особенности полиальдегидов, основность реагентов и значения рН среды.
4. Перспективность разработанных методов химической модификации полисахаридов подтверждена получением более 40 неописанных в литературе производных полисахаридов, синтез которых иными методами невозможен или неэффективен. Среди синтезированных по предложенной технологии веществ найдены обладающие антимикробной, противовирусной, антихлами-дийной активностью и представляющие интерес для дальнейшего изучения.
5. Разработанный метод анализа растворимых в воде полисахаридальдегидов дает хорошо воспроизводимые результаты и позволяет существенно сократить время анализа (от нескольких дней до 3 часов) и количества веществ, необходимые для этого.
153
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 1999 года, Суворова, Ольга Борисовна
1. Ажигирова М.А., Васильев А.Е., Хачатурьян А.А. Новый способ О-ацилирования декстрана и изучение условий удаления защитных групп // Ж. общ. химии. 1977. Т.47, №> 2. - С.464-470.
2. Алюшин М.Т., Грицаенко Т.С., Каменская М.В. Современное состояние научных исследований по применению полимеров в фармации. М.: Научн.тр. ВНИИ Фармации, 1990. № 28. - С.5-11.
3. Ануфриева Е.В., Паутов В.Д., Краковяк М.Г., Ананьева Т.Д., Лущик В.Б. Химическая модификация лизоцима водорастворимым полимером. Структура и свойства конъюгата // ВМС, А. 1989. - Т.31, № 1. - С. 100-103.
4. Артемьева Ю.В., Вирник А.Д., Яковлев В.А. // ЖВХО им. Д.И.Менделеева. -1975. Т.20, № 5,- С.599.
5. Афиногенов Г.Е., Панарин Е.Ф, Антимикробные полимеры. СПб.: Гиппократ, 1993. С.36-39.
6. Березин И.В. Иммобилизованные ферменты. Современное состояние и перспективы. М.: МГУ, 1976. 370 с.
7. Бессонова Н.К. Разработка карбоксиэтильной схемы химической модификации полисахаридов с целью создания новых лекарственных веществ: Дисс. . канд. хим. наук. СПб., 1998. - 149 с.
8. Бондарев Г.Н., Дробченко С.Н. Способ получения производных декстрана. А.с. 1541218 СССР, МКИ6 С 08 В 37/08. Л. ин-т яд. физ. № 4213517/05.
9. Валуев И.Л., Шаназарова И.М., Платэ Н.А. Иммобилизация овомукоида на декстранах // ВМС, Сер.А. 1992. - Т.34, №11.- С.88-92.
10. СПб, июнь 1996, Автореферат докл. 4.2. СПб, 1996.-С.17811 .Васильев А.Е. и др. Синтез N-аминоацильных производных карбоксиметил-декстрана.//Химия прир. соед. 1969,- №6. - С.525-531.
11. Васильев А.Е. Итоги науки и техники. Химия и технология высокомолекулярных соединений. М.: ВИНИТИ, 1987. Т. 16. - С. 10-12.
12. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968. 944 с.
13. Вирник А.Д., Хомяков К.П., Скокова И.Ф. Декстран и его производные// Успехи химии,- 1975. Т.44, № 7. - С. 1280-1307.
14. Глазова Н.В. Исследование полимерных комплексов, включающих панкреатическую РНК-азу и растворимые полиэлектролиты: Дисс. . канд. хим. наук. -Л., 1979. 152 с.
15. Глинка JI.A., Кузнецова В.И., Ракова Г.В. Синтез и свойства гидрогелей на основе модифицированных крахмалов. // Полимеры-90. Сб. тр. юбил. конфер. отд. полимеров и композиц. материалов ИХФ АН СССР. Т.2 / АН СССР -Черноголовка. -1991. С.117-120.
16. Глозман О.М. и др. Присоединение производных у-аминомасляной кислоты к декстрану // Ж. общ. химии. 1980. - Т.50, № 7. - С.1640-1648.
17. Глушнев И.В., Голубев Н.С., Гиндин В.А., Иванова Г.П., Таратина Т.М., Мо-сквичев Б.В. Химическая модификация желатиновых гидролизатов окисленным декстраном // Биотехнология. 1992, № 1. - С.56-59.
18. Голова О.П., Носова Н.И. Окислительно-щелочная деструкция целлюлозы // Успехи химии, 1973. Т.62, №> 4. - С.743-767.
19. Государственная Фармакопея СССР. Изд. X. М.: Медицина, 1968. - 1079 с.
20. Димитров Д.Г. Основание Шиффа 2,3-диальдегидцеллюлозы и 5-амино-1,10-фенантролина и способ его получения. Авт. св. кл. С 08 В 15/06, № 24123.
21. Дробченко С.Н. и др. Таутомерные структуры диальдегиддекстранов // Вы155сокомол. соед. Сер. Б. 1990. - Т.32, № 4. - С.254-258.
22. Блинов Н.П. Фармакологическая активность микробных полисахаридов в зависимости от их структуры / Исследования по изысканию лекарственных средств природного происхождения: Тез. докл. Всесоюзн. научной конференции. Л.: 1981. -С.50-51.
23. Еремин А.И., Метелица Д.И. Роль среды при ковалентной иммобилизации каталазы на целлюлозных носителях // Прикладная биохимия и микробиология. 1995. - Т.31, № 3. - С.302-307.
24. Жемайтайтис А.И. Механизм реакции целлюлозы с эпоксидами в присутствии третичных аминов. // Cellul. Chem. and Technol. 1992. - V.26, № 1. -С. 19-31.
25. Ильина Т.Ю. Синтез и исследование замещенных амидов карбоксиметил-декстрана: Дисс. . канд. фарм. наук. СПб., 1995. - 206 с.
26. Капуцкий Ф.Н. Юркштович Т.Л. Лекарственные препараты на основе производных целлюлозы. Минск: Университетское, 1989. 111 с.
27. Кириллова Л.Б. Химическая модификация и биологическая активность ман-нана Rhodotorula rubra и его аналогов: Дисс. . канд. хим. наук. Л., 1987. -138 с.
28. Колева М.П., Блинов Н.П. Лауран стабилизатор суспензионных систем // Материалы 5-го Всероссийского съезда фармацевтов: Тез.докл., Ярославль, 15-16 сент., 1987. - Ярославль.
29. Копечек И. Полимеры с управляемой биодеструктируемостью как носители биологически активных веществ // Журнал всесоюзного химического общества. 1985. - № 4. - С.372-378.
30. ЗБКоршак В.В., Штильман М.Н. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений. М.: Наука, 1984. 190 с.
31. Кочетков Н.К., Бочков А.Ф., Дмитриев Б.А. и др. Химия углеводов. М.: Хи156мия, 1967. 671 с.
32. Кузнецова-Л еншина Н.Я., Тимохина Г.А., Иванов В.И. О взаимодействии диальдегидцеллюлозы и ее производных с солянокислым ги дроке ил амином и анилином / В сб. "Химия и физ.-химия углеводов". Фрунзе, 1968. С.56-60.
33. Кузнецова Т.Е. Исследование процессов получения и гидролитической устойчивости сульфатов декстрана: Дисс. канд. хим. наук. СПб., 1990. - 144с.
34. Куприянова Л.И. Некоторые пути химической модификации аубазидана: Дисс. . канд. фарм. наук. СПб., 1992. - 162 с.
35. Куриненко Б.М., Давыдов Р.Э. Модификация РНК-азы Bacillus Intermedias диальдегиддекстраном // Прикладная биохимия и микробиология. 1996. -Т.32, № 3. - С.303-306.
36. Ларионова Н.И., Мороз Н.А., Балбушевич Н.Г., Кильдеева Н.К., Хромов Г.Л. Инженерно-энзимологический подход к созданию полимерных форм апроти-нина // Вестник Московского Университета, Сер.2.: Химия. 1995. Т.36, № 2. - С.139-144.
37. Лосев И.П., О.Я.Федотова. Практикум по химии высокополимерных соединений. М.: Госхимиздат, 1962 228 с.
38. Маелаков Д.А., Эйсмонт К.А. Биологическая активность некоторых полисахаридов и их клиническое применение. Минск: "Беларусь", 1977. - 128 с.
39. Максименко А.В., Тищенко Е.Г., Яглов В.В., Торчилин В.П., Петров А.Д., Безрукавникова Л.М., Григорьева ЕЛ. Комбинированное использование модифицированных диальдегиддекстраном супероксиддисмутазы и гуалори-надзы // Хим.-фарм. журнал. 1993. - Т.27, № 1.
40. Мацудзаки X., Ямамото И. Производные глюкана. // Заявка 64-38401, Япония, МКИ4 С 08 В 37/00.43 .Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. 1993 - ч.1, 736 с; ч.2, 688 с.
41. Мерзлюк М.Н., Жигалова Т.В. // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1989. - № 10. -С.100-105.
42. Метелица Д.И., Плугачева Е.И., Ермоленко И.Н. и др. Ковалентная иммобилизация каталазы на целлюлозных носителях // Прикладная биохимия и микробиология. 1992. - Т.28, № 4. - С.531-538.
43. Методы химии углеводов / Под ред. Н.К.Кочеткова. М.: Мир, 1967. 512с.
44. Михайлец Г.А., Вайнштейн В.А., Поляк М.С., Селезнева А.В. и др. Раноза-живляющие и противовоспалительные лекарственные средства // Перспективы создания лекарственных средств методами биологического и химического синтеза. Л.: ВНИТИАФ. 1990. С.109-116.
45. Москвичев Б.В., Михайлец Г.Н. Стрептодеказа // Перспективы создания лекарственных средств методами биологического и химического синтеза. М.: ВНИТИАФ. 1990. С.149-156.
46. My нетика Кодзи, Уэда Ясуо, Кикукава Акихито, Накаэ Такаси, Ямаути Кои-ти. Карциностатический препарат. // Заявка 1-190636 Япония, МКИ4 А 61 К 47/00.
47. Наджимутдинов III., Сарымсаков А.А., Усманов Х.У. Структура и химиче158ские превращения диальдегидцеллюлозы // Докл. АН СССР, 1974, 219, № 6. -С.1371-1374.
48. Николаев А.Г., Караулов И.Б., Куковицкий Б.Ф., Мельников В.В. Исследование инфракрасных спектров продуктов взаимодействия диальдегидцеллюлозы с азотистыми гетероциклическими моно-, ди- и триаминами // Тр. Коми науч. центра УРО АН СССР. -1990. № 109.
49. Панов В.П., Жбанков Р.Г. Внутри- и межмолекулярные взаимодействия в углеводах. Минск, «Наука и техника», 1988. 359 с.
50. Перкинис Р.Я., Розе А.О. Модификация карбоксиметилцеллюлозы акролеином и введение в полимерную матрицу биологически активных веществ // Тез. докл. 6 Всес. конф. по физ. и хим. целлюлоз. Минск. 23-25 окт. 1990. -Минск, 1990. С.223.
51. Платэ Н.А. Современное состояние и перспективы развития фундаментальных и прикладных исследований в области медицинских полимеров // Синтетические полимеры медицинского назначения. Ташкент, 1984. - С.14-38.
52. Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. М.: Химия, 1986. 294 с.
53. Платэ Н.А., Либкин О.М. Макромолекулы в новых ролях. М.: Сов.Росс., 1984.-41 с.
54. Полимеры специального назначения: пер. с японского. / Под ред. Исэ Н., Та-буси И. М.: Мир, 1983.- 104 с.
55. Рахмабердиев Г.Ф., Мухамеджанов М., Асланов Х.А., Тазулахова Э.Б., Сай159иткулова A.M. Биологические свойства САМ-3 // Всес. конф. "Пробл. ис-польз. целл. и ее произв. в мед. и микроб, пром-ти", Ташкент, 21-23 нояб., 1989.: Тез. докл. М„ 1989. - С.103.
56. Роговин З.А., Гольбрайх JI.C. Химические превращения и модификация целлюлозы. М.: Химия, 1979. - 208 с.
57. Сиггиа С., Ханна Дж.Г. Количественный органический анализ по функциональным группам. М.: Химия, 1983 - 672 с.
58. Силга К., Цукада Т., Кагава X. Устойчивые и лиофилизированные противораковые соединения платины. // Заявка 62-72615, Япония. МКИ А 61 К 31/28, А 61 К 9/14.
59. Сипинская О.Ф., Нешатаева Е.В. Полисахариды в производстве лекарственных препаратов. Обзорная информация. // Хим.-фарм.пром. 1985. - Вып.2. -31 с.
60. Смирнова И.Г. Синтез, строение и биологическая активность полиальдегида маннана // Современные проблемы получения лекарственных препаратов. М.: ВНИТИАФ. 1990 . С.58.
61. Снежко В.А. и др. Влияние типа химической связи между производными декстрана и антибиотиком на бактериостатическую активность полимерного соединения // Антибиотики. 1972. Т.71, № 1. - С.48-52.
62. Снежко В.А. и др. Синтез водорастворимых производных декстрана, содержащих химически присоединенные антибиотики // Высокомол. соед. сер. А. 1974. - Т. 16, № 10. - С.2233-2239.
63. Справочник химика / изд-е 3-е испр. Л.: Химия, 1971.
64. Тарасов В.Н., Трухманова Л.Б., Кропачев В.А. Новое в диагностике и лечении вирусных заболеваний. Л.: 1967,- 227с.
65. Хомяков К.П. и др. Синтез водорастворимых производных декстрана, содержащих химически присоединенный антибиотик гентамицин // Изв. ВУЗов, Хим. и хим. техн. 1979. - Т.20, № 10. - С.1267-1271.
66. Часовникова Л.В., Формазюк В.Е., Сергиенко М.И., Темина А.В., Молчан В.М. // Colloid J., 1995. V.57, № 4. - С.540-544.
67. Шахназарова И.М., Ванчугова Л.В., Валуев Л.И., Платэ Н.А. Взаимодействие овомукоида из белка утиных яиц с диальдегиддекстраном // Прикл. Био-хим. Микробиол. 1992. - Т.28, № 2. - С.292-296.
68. Шустер Я.Я., Микажан В.Д. Целлновокаин местный анестетик пролонгированного действия // Хим.-фарм. журнал. - 1978. - Т.12, № 4. - С.138-140.
69. Arnon R., Hurwitz Е. In.: Targeted Drugs / Ed. E.P.Goldberg. Wiley, N.J -Chichester etc. - 1983. - P.23-25.
70. Arnon R„ Sela M. // Immonol. Rev. 1982. - V.62, № 1. - P.5-27.
71. Bergmann, Wolff//Ber. 1923. - V.56. - P.1060.
72. Biodagradable gel. Пат. 5234915 США, МКИ5 С 08/Н 1/00, С 07 13/00. Бб.Воппеаих F., Dellacherie Е. Fixation of varios aldehydic dextrans onto humanhemoglobin: study of conjugate stability // J. Protein Chem. 1995. - V.14, № 1. -P.l-5.
73. Bouveng H.O., Lindberg B. // Advant. Carbohyd. Chem. 1960. - V.15. - P.53
74. Brondsted H., Hovgaard L., Simonsen L. Dextran hydrogels for colon-specific drug delivery. Syntheses and characterization // Eur. J. Pharm. and Biopharm. 1996. -N1. - C.85-89
75. Callstrom M.R., Beduarski M.D. Chemical and enzymic synthesis of new carbohydrate-based materials // Front. Biomed. Biotechnol. (Carbohydrates and carbohydrate polymer). 1993. - P. 17-29.
76. Cook A.F. Oligonucleotides modified with conjugate groups // PCT Int. Appl. WO 94 01,448 (C1.C07H21/04), 20 Jan 1994, US Appl. 908,376, 06 Jul 1992; 39 pp.
77. Daubresse C. et al. Synthesis and inverse emulsion polymerization of animated acrylamidodextran // J. Pharm. and Pharmacol. 1993. - V.45, № 12. - P.1018-1023.
78. Defoye J., Kohlmunzer S., Sodzawiczhy K., Wong E. Structure of antitumor water-soluble D-glucan from the caspophores of Tylopilus felleus // Carbohydr.Res. -1988. V.173, № 2. - P.316-323.
79. Domb A.J., Linden G., Polachek I., Benita S. Synthesis and biological activity of nystatin-dextran conjugates // Proc. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater. -1995. V.25.-P.744-745.
80. Fagnani R., Hagan M.S., Bartolomew R. Reduction of immunogenety by covalent modification of murine and rabbit immunoglobulins with oxidized dextrans of low162molecular weight // Cancer Res. 1990. - V.50, №> 12. - P.3638-3645.
81. Futatsugu M., Uji Y., Okabe H. Stabilisation of glucoamylase and a-glucosidase by chemical modification for use in liquid clinical reagent // Seibutsu Shiryo Bunseki. -1993. -V.16, №3,-P. 163-172.
82. Gary R. Gray Antibodies to Carbohydrates: Preparation of antigens by Couplin Carbohydrates to Proteins by Reductive Amination with Cyanoborohydride. // Method in Enzyme. 1978. - V.50. - P.244-251.
83. German P., Slagmolen Т., Crichton R.R. Immobilisation of cellobiase with dialdehydedextran // Biotechnol. Bioeng. -1989. V.33, № 5. - P.563-569.
84. Gill D., Andrulis P. Platinum-polymer complexes ahd their use as antitumor agents // PCT Int. Appl. WO 89 10,928 (C1.C07F 15/00), 16 Nov 1989, US Appl. 192,451, 11 May 1988; 47 pp.
85. Guisan J.M., Bastida A. Cuesta C. Immobilization stabilisation of a-chymotrypsin by covalent attachment to aldehyde-agarose gels // Biotechnol. Bioeng. -1991. - V.38,№> 10. - P.l 144-1152.
86. Hagi N. Method for manufacture of an artifical reference standard for immunoassay of immunoglobulin against hepatats В // Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 03,200,065 91,200,065. (CI. G 01 № 33/576), 02 Sep 1991, Appl.89/338,113, 28 Dec 1989; 6 pp.
87. Heindeil N.-D., Zhao H., Leiby J., VanDongen C.-J. et al. Hydraside pharmaceuticals as conjugates to polyaldehyde dextran: Synthesis, characterization and stability // Bioconjugate Chem. V. 1, № 1. - P.77-82.
88. Jackson, Hudson // J. Am. Chem. Soc. 1936. - V.58. - P.378.
89. Jackson, Hudson // J. Am. Chem. Soc. 1937. - V.59. - P.994.
90. Jennings H.S. Role of chemically modified of polysaccarides as vaccines // Industrial Polysaccharides / Ed. by Stivala S.S., Crescenzi V., Dea J.S.M. N.Y. Gordon ahd Breach, 1987. - P. 112-127.
91. Jing Sh.-B., Yamaguchi T. Chemically treated polysaccharides for removal of ammonium // Chem. Express. 1992. - V.7, № 12. - P.969-972.
92. Jing Sh.-B., Yamaguchi T.Removal of urea by phosphorylated dialdehyde cellulose // Chem. Express. 1990. - V.5, № 4. - P.265-267.
93. Josephson Lee, et al. Targeting of therapeutic agehts using polysaccarides. Пат. 5336506 США, МКИ5 A 01 N 31/175 // Adwancedmagnetics Inc. № 936873 РЖ Химия. 1996, реф. № 90177П.
94. Kabayashi M., Suzawa I., Ichishima E. Higly reactive dialdehydes of cellulose and a-cyclodextrin // Arg. and Biol. Chem. 1990. - V.54, № 7. - P. 1705-1709.
95. Kaczmarek J., Szafranek J., Falkowski L. Struktura polisacharydow о dziataniu przeciwnowotworowym. // Zag.biofiz.wspotcz. 1988 - V.13, № 1. - P. 111-127.
96. Kawabata Y., Ando N., Kashihara Y., Sonoda Т., Nohara M., Wakamutsu Ch., Tsubota H., Iwai M., Mayumi T. Effect of adriamycin-oxidizes dextran (ADM-OXD) on Kupffer cells // J. Toxicol. Pathol. 1994. - V.7, № 2. - P. 199-210.
97. Kawabata Y., Ando N., Koshiba H., Irie H., Kashihara J., Nohara M., Wakamatsu Ch., Muntchika K., Iwai M. Changes of toxicological characteristics of adriamyein by conjugation with macromolecule // J. Toxicol. Pathol. 1993. - V.6, № 1. - P.l-16.
98. Kawabata Y., Ando N., Koshiba H., Kashihara Y., Sonoda Т., Nohara M., Wakamutsu Ch., Tsubota H., Munechika K., Iwai M. Acute hepatatoxity of adriamycin-oxidizes dextran (ADM-OXD) in rat // J. Toxicol. Pathol. 1993. - V.6 (SUPPL.) - P. 1-12.
99. Kawabata Y., Ando N, Okaho M., Koshiba H., Munechika K., Iwai M. Effect of adriamycin-oxidizes dextran (ADM-OXD) on cultured liver cells // J. Toxicol. Pathol. 1993. - V.6 (SUPPL.). - P.13-20.
100. Klett D., Dellacherie E., Sacco D., Vigneron C. Conjugue'es macromoleculaires d'hemoglobine, leur de preparation et leurs application // Заявка 2640141 Франция, МКИ5 A 61 К 3/02; C07 К 1/06.
101. Kobayashi М., Funane К. Condensation of dextran-dialdehyde with amino acids under nonreductive conditions // Biosci., Biotechnol., Biochem. 1993. - V.57, JSfe 6.-P.881-883.
102. Kobayashi M., Takatsu K. Cross-linked slabalisation of trypsin with dextran-dialdehyde // Biosci., Biotechnol., Biochem. 1994. - V.58, № 2. - P.275-278.
103. Kobayashi M., Yamaguchi M., Yamagata Y., Ichishima E. Covalent modification of serine proteinase from Aspergillus sojae by dextran-dialdehyde // Oyo Toshitsu Kagaki. 1995. - V.42, №2. -P.l 15-120.165
104. Kondo Т., Ishizu A., Nakano J. Immobilisation of enzymes with aldehydoeellulose prepared from completely allylated cellulose // Mokuzoi Gakkaishi. 1992. - V.38, № 2. - P.305-320.
105. Kurisawa M., Terano M., Yui N. // Macromol. Rapid. Commun. 1995. - V.16, № 9. - P.663-666
106. Larsen C., Johansen M. Dextran som barer for lagemiddel-Stoffer. // Arch. Pharm. Chem. 1985. B.92, №> 22. - P.801-856.
107. Leza M.L., Guzman G.M. Transformaciones en celulosa. I. // Rev. Plast. mod. -1991. V.42,№ 415. -P.59-69.
108. Maekawa E.H., Koshijima T. Preparation and structural consideration of nitrogen-containing derivatives obtained from dialdehyde cellelose // J. Appl. Polym. Sci. -1991. V.42, № 1. - P.169-178.
109. Mao C., Wang K. Immobilization of endo-polygalacturanase on agarose // Shengwu Huaxue Zashi. 1993. - V.9, № 4. - P.390-394.
110. Masaki Akira, Sone Yoshiaki, Yoshida Mikihiko, Takeuchi Kanou. Beta-glucan. // Пат. 4769363 США, МКИ4 A61 К 31/70; С 07 Н 15/04.
111. Matsumoto К., Tanaka Т., Osajima Y. Stabilisation of a-glycerophosphate oxidase by chemical modification with dextran // Gakugei Zasshi-Kyushu Daidaku Nogakubu. 1993. - V.48, № 1/2. - P.35-40.
112. Matsumura Shuichi, Nishioka Makoto, Joshikawa Sadao. Enzymatically deradable poly (carboxyl acid) derived from polysaccaride // Macromol. Chem. Rapid. Commun. -1991. № 2. - P.89-91.
113. McAnnaley B.H. Process for preparation of aloe products // Пат. 4957907 США, МКИ5 A61 К 31/175.
114. Mora М., Pato J., Tudos F. Synthesis of dextran-bound anticancer agents. // Polym. Med. 1988. - V.18, № 3. - P.182-183.
115. Moriyama K., Yui N./ Rrgulated insulin release from biodegradable dextran166hydrogels, containing poly(ethylenglycol) //J. Controlled Release. 1996. - V.42, № 3. - P.237-248.
116. Munechica K., Nakae Т., Kikukawa T.Sh. Intracellular behavior of adriamycin-oxidized dextran conjigate//Drug Delivery Syst. 1991. -V.6,№2. -P. 127-31.
117. Pat. 183392 (Jap). Cellulose carrier preparation for biochemical immobilization. МКИ С 12 № 11/12. 1992.
118. Pat. 267878 (Jap). Stabilisation of proteinase against detergents by conjugation with polysaccharides. МКИ С 12 № 9/50. 1992.
119. Pat. 833204 (US). Diagnostic and theraupeutic antibody conjugates with active agents and aminodextran or polypeptide mathods for their preparation, and composition containing them. МКИ С 07 К 15/00. 1987.
120. Pato J., Azori M., Tudoc F. Quinidme covalently bound to a dextran carrier // J. Bioact. Compat. Polym. 1987. - V.2, № 2. - P. 142-147.
121. Pato J., Azori M., Tudoc F. Synthesis and examination of biological active167polymers. III. Dextran-bound antiarrytmic agents quinidine I I Magy. Kem. Foly. -1987. V.93, № 5. - P.224-226.
122. Peiner R.H., Batz H.G. // Macromol. Chem. 1981. - V.182, № 6. - P.1641-1648.
123. Philipp В., Book W., Schierbaum P. Aplication of polysaccarides and their derivatives as supporting materials and auxiliary substances in medicine and nutrition. // J. Polym. Sci.: Polym. Symp. 1979. - № 66. - P.83-100.
124. Reddy B.S.R. Biologically active poller supports based on cellulosic derivatives: Synthesis and Kihetic study // Indian J. Biochem. Biophys. 1989. -V.26, № 2. - P.80-83.
125. Reismann S., Filatova M.P., Krit N.A., Feist H. Peptide inhibitors of the renin-angiotensive system. Part 2. Polymer-bound tri-, penta- and nonapeptide inhibitors of angiotensin-converting enzyme // Pharmazie. 1993. - V.47, № 7. - P.498-501.
126. Rha Cho K., Pradipasena P., Nakamura Т., Easson Jr., Donald D., Sinskey A.J. Method for utilizing an exocellelar polyccharide isolated from Zoogloca ramigera. // Пат. 4851393 США, МКИ4 A 61 К 31/715; С 07 В 37/00.
127. Polysaccharides: Genet. Eng., Struct., Prop. Repat. And Appl.: Proc. Symp. Appl. 156.Segall Paul E., Waitz Harold D. Blood substitute. Пат. 4923442. США. МКИ5 A 61 К 37/70, 53/06.
128. Simonsen L. Hovgaard L., Mortensen P.B., Brondsted H.,/ Dextran hydrogels forcolon-specific drug delivery V. Degradation in human intestinal incubation model. 11 Eur. J. Pharm. Sci. 1995. - V.3, № 6. - P.329-37
129. Usher T.C., Resnick L. Pharmaceutical compositions containing virucidal complex // Can. Pat. Appl. CA 2,057,289 (CI. С 08 В 37/02), 10 Jun 1993, Appl. 09 Dec 1991; 20 pp.
130. Usher T.C., Resnick L., Busso M. Use of cytochalasins for inhibiting viral replication // PCT Int. Appl. WO 93 11,763 (CI. A 61 К 31/40), 24 Jun 1993, CA Appl. 2,057,289, 09 Dec 1991; 26 pp.
131. Wolthuas W.N.E. et al. Synthesis, characterization and polymerization of glycidyl methacrylate derivatized dextran // Macromolecules. 1995. - № 18. - P.6317-6322.
132. Yamagata Y., Arakawa K., Yamaguchi M., Kobayashi ML, Ichishima E. Functional changes of dextran-modified alkaline proteinase from alkalophilic Bacillus sp. // Enzyme Microbiol. Technol. 1994. - V.16, № 2. - P.99-103.
133. Yang D., Wang S. A new immunoafinity cromatografy media // Shehgwu Huaxue Yu Shengwu Wuli Jinzhan. 1992. - V.19, № 5. - P.347-351.
134. Yu S., Tran R., Li X. A study of starch as supporter in the enzyme immobilisation //Starch. 1994. - V.46, № 1. -P.115-118.
135. Yui N. /Drug release systems, containing water-soluble polymer domain and biodegradable hydrogel as matrix.// Пат: CA V.125 P309046g
136. Zhang D., Tang J., Shen G„ Shu N., Zhu H. Preparation of AHTG-DNR conjugates and their antitumor effect in vitro // J. Tonji Med. Univ. 1990. - V.10, № 4. - P.235-239.
137. Zitro V., Bishop C.T. // Can. J. Chem. 1966. - V.44. - P.1749.1. АКТлабораторных испытаний биологической активности производныхполисахаридальдегидов
138. Для изучения антимикробной активности были использованы штаммы бактерий, относящихся к разным семействам: Escherichia coll (семейство Enterobactericae), Mycobacterium tuberculosis ATCC-607 (семейство Myco-bactericae) и Staphylococcus aureus.
139. Антивирусная активность была изучена в отношении вирусов простого герпеса (VPG). Концентрация препаратов составляла 100 мкг/мл. Вещества 8 и 9 подавляли размножение вируса на 10%, 10 на 20%, 13, 14 и 16 - на 35%, и 11, 12, 15 - на 20-30%.