Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Экологические и токсикологические аспекты мониторинга сточных вод фармацевтических производств

ггб од

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НАУЧНО-ИССЛВДОВАТЕЛЬСКИИ ИНСТИТУТ ФАРМАЦИИ

На правах рукописи

ЛОЗОВАЯ ГАЛИНА ФВДОРОЕНА

ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ И ШСИКОЛОШШШВ АСПЕКТЫ МОНИТОШГА СТОЧНЫХ ВОД ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ

Специальность 15.00.02 - фармацевтическая зикия

и фармакогнозия

Автореферат диссартация на соискания учаноЯ степени доктора фармацевтических наук '

Москва - 1993

ИдОига выполнена в Башкирском государственном цедшданском институте

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, члев-ворроопонцент Ш.О, профеооор В.А.П0ШШВ1 доктор фармацевтических наук, старший научные сотрудник Е.Ы.СЛДОШШП

доктор фармацевтических наук, профессор А.С.БКРДЯВД

Ведущая организация - Цосновскан медицинская

академия им. И.Ч.Оаченова

'■ Защита состратся в чаво» на юредадш Оовцаадиаированиого

Совета Д 074,20.01 ори Научна-исоледоаатвльокои илотов фармвцад ( 11741В, г«Ыоицщ,ул. Красикова, 34 ).

О диссершиай мошо овцакомишш в йыбллохекв Научао-исслвдоватальокого института ^рмощш

Автореферат разослан "сл£ " 1993 г,

Учадай секретарь Специализированного Совета Д 074.98.01, кедрдат драр-нацелтнческях наук, старший

научны! сотрудник л.и.Боброва

ОБЩАЯ ХАРАНТШСТИКА РАБОТЫ

МТУ.адьнооть проблемы.Охрана окружающей среды является одной 13 важнейших международных проблем, решение которой неразрывно связано о охраной здоровья и благополучия нынешних и будущих поколений людей.

Развитие современного промышленного производства и урбанизация отран отали причиной иоявлония больного количества отходов, сбрасываетх в природные воды. Загрязнении природных вод ( рек, озер, морой и др. ) является обаепризнанноЯ опасностью,

Загрязнение окружающей среда антропогенным! вецоотвами привело к появления новой ветви токсикологии - экотоксикологии ( , 1д7й ), изучающей взаимоотноше-

ния мевду токсическими веществами, человеком и онрумшцам

его миром. При оценке "риск - польза" она объективно изучает краткосрочные и долгосрочные риски для лизни и благополучия человека.

Важнейшей составной частью экотоксикологии является химпко-тонсшплогический анализ, который изучает методы концентрирования, выделения токсических агентов из различных объектов исиЛа-дования ( вода, .¡¡оэдух, почва и др. ), их идентификация и количественное определение.

)лиичеояиз методы анализа позволяют охарактеризовать источ-шш загрязнений, поступление и распределение токсических веществ в окружающей среде, осуществить мониторинг за содержанием химических соединений в природных и сточных водах, в воздуха, установить эффективность очистных сооружений.

Выработка методов анализа и определение органических соединений, в том число лекарственных вещеотв в сточных водах, является актуальной проблемой окотоксикологии. Сложность проблемы определения химических веществ связана о тем, что при этом обычно требуется одновременное решение нескольких самостоятельных задач; отбор пробы и ее концентрирование, разделений пробы на отдельные компоненты, собственно определение ( идентификация и количественное определение ) раздельных компонентов.

Возросшие усилил по поддержании чистоты водоемов повлекли за собой и повышение требований к Качеству анализов. Ьйогив органические вещества оказывепт токсическое действие уже в самых глэлих концепциях, поэто.-.у часто для Их аналитического опреде-

леыц преходится применять особенно чувствительные метода.

Известные монографии по определении органических веществ в цродацианных отокьх на вклщчаат, как правило, анализ токсически ледаотв, сбрасываедах о промышленными стоками щармацеи-т^чеоккму предпрпятиялш, }отя известно, что многие органические лекорствзннуе ле^еот в окружающей среда обладают тератогенным, канцерогенным дайотвием на организмы, вызывают тонкие мутации а хромосомные аббарации.

Многообразна органических примесей, особенно в сточных йоднх, ратрудвдзт стандартизации аналитических матодик, аналогичную принятой ? ийласти определения неоргаиичзских веществ.

В го время, как анализ неорганических соединений достаточно разработан, исследование органических загрязнений всегда стдвзт парад химико;ц-аналитиком самые разнообразные задачи. Ц^я атом важны на только суммарные опрзделания органических вещаотв V их характеристика, но л олраделониа индивидуальных веществ, оказывающих оцацифичоокоа действия на воду водоемов И аодоотеков ( Да?ловиик«д Ф.Г,, Лейта В., 19?Б г., Сенявин и. с оотруд,, 1971, 19(30 г, ).

"В связи с непрарывшм увеличением числа норшруешх органических вещаотв проблема их раздельного определения отансвит-оя все более острой и сложной. По-вицимому, целесообразно ила да«а необходимо досмотреть принципиальную возможность перехода от разработки методов прямого определения отдельных .классов веществ или их индивидуальных представителей к созданию оиоть-щтячеокого анализа, которой екличвл Йы все подлежащие определения явцРСТЕа" ('Седпвин М.М., 1680 г. ),

Отсутствие систематического анализа сточных вод шм фары-заводов ( и шоглх других промышленных предприятий ), а также чувствительных матодик определения отдельных компонентов, приводит к необходимости определения иоточников химических загрязнителей окружающей среды, разработки методов концентрирования, выделения, разделения, качественного и количественного анализа лакарстьешшх веществ в сточных водах фармацевтических.нредпри-ятий.

Цель И эадаЧ11 исследования. Целью нашей работы являетоя теоретическое и практическое обоснование методов концентрирования и определения шкродолпчоств лекарственных веществ в прошш-ленных стоках. Создание Ьистештического хода анализа для мони-

торинга сточных вод фармацевтических производств.

Исходя из указанной цели были поставлены следующие задачи:

- разработка и теоретическое обоснование методов концентрирования микроколичеств лекарственных веществ;

- разработка и унификация методов определения лекарственных веществ в проьылленчнх стоках а присутствии примеси, имеющей'линейный характер поглощения;

- изучение возможности определения индивидуальных лекарственных веществ в присутствии органических вецеотв, облада/эщих интенсивным поглощением в УФ-области спектра; ¡¿шторы, влилмдае на результаты анализа;

- разработка условий разделения ( фракционирования ) лекоротвеи-ных веществ, содержащихся в сточных водах;- стандартизация определения лекарственных препаратов в сточных

водах фармацевтических предприятий; метрологическая аттестация разработанных методик.

Научнзя новизну. На основании систематических исследований впервые теоретически обоснована и экспериментально проверена охема химического мониторинга содержания отдельных групп лекарственных веществ з сточных водах фармацевтических предприятий, производящих готовое лекарственные форш.

В резулийе проведенных систематических исследований по изучению влияния таких факторов, как характер адсорбента, отрук-тура анализируемого вещества и диссоциация его функциональных групп, характер растворителя и его диэлектрическая проницаемооть и др., на концентрирование, выделение и фракционирований лекарственных веществ, находящихся в сточных водах фармацевтических производств:

- выявлено путем сравнительной оценки нескольких ( II ) отечественных адсорбентов, что уголь БАУ, полпеорб 40/100, полисорбы

( ИРЕА ): с привитой нитрогруппой Л 228, СД? - 40 Т ~Ы а й 224 С ДБ 20 Т - ^ наиболое' полно извлекают лекаротвенше вещества'из промиоленных стоков; ,

- установлена зависимость адсорбции лекарственных веществ от степени их ионизации и предложены оптимальные области для из- . влечения органических вочосгв различного кислотно-основного характер из промышленных стоков)

- показана зависимость десорбции лекарственных веществ от характера органического растворителя, его диэлектрической проницаемости и количества и предложены универсальны.! растворитель и

растворители для групп веществ, дающие высокий в4ад при де-с орбит;

- ракомевдовано фракционирование сульфаниламидных препаратов, выделанных из сточных вод, проводить на сефафксе £5^-25, а для отделения фонола от сопутствующих и близких, по строении веществ использовать сефздсг.с ¿/-15; пришноше гель-хроматографии при экотоксикслсгических исслодованилх показало, что фракционирование лекарственных веществ на сс^адоксах зависит но только от их молекулярной массы, но и от хищчоского строения;

~ разработаны условия разделения и обнаружения 27 лекарственных веществ катодом тонкослойной зфокатографии; прздложош универсальная система растворителей и систеш растворителей для отдельных групп оршшческих веществ.

С учетом литературных данных и на основании проведенных экспериментальных исследований теоретически обосновало и практически подтворадеао преимущество адсорбционного концентрирования микроколичеств лекарственных веществ, содержащихся в промышленных стоках хпм;шо-^арм&цевтическпх заводов по сравнению с другими методами С вымораживание, экстракция, дистилляция и др. ).

Проведено теоретическое изучение проблемы адсорбционного концентрирования мнкрокояичеств лекарственных веществ и установлено, что пористую структуру изучаемых адсорбентов ( полисорб ■ 40/100 и уголь БАУ ), применяемых для адсорбции из растворов, можно характеризовать по величина предельной адсорбции растворенных веществ, заполняющих адсорбционное пространство адсорбированными молекулами, а основной "характеристикой пористого адсорбента при адсорбции из водных растворов считать прадельно-адоорбционный объем, который является константой для данного адсорбента. Лэдучзнные данные согласувтся с теорией объемного заполнения микропор и теорией адсорбции растворенных веществ.

Экспериментально получены и рассчитаны основные параметры адсорбционного равновесия ( величины предельной адсорбции, константа адсорбционного равновесия, велиташ уменьшения свободной энергии адсорбции ).

С помощью сформулированных и обоснованных научных положений и экспериментально поаученных данных создана математическая модель адсорбции, позволяющая производить прогнозирование

адоорбцчи гакроколичйотв лекарственных рощеотп путем тг^о^^тич-зс— них расчета адсорбционных систем о использованием ЭйМ.

Предложен способ расчета удельного расхода адоарбеитвч для выделения и концентрирования органических эащости, заклнчаавдй-оя в построении изотерм адсорбции о использованием иссдодуегах промиапашшх стокоа •¿•ар.'.-лцавтачеоких пронзг.одота.

О учетом спозойчаети продэаодш« бПрбйТУрЭВДЙ кислоты к • игацо-ймздолнша таутомерии изучена завяонмооть их спектра поглощения от рН вредя а ^тидозегл спирте, установлены области максимального погдоеризд дгшшх вйцесуь и разработана методика их количественного определения дйд>$зренцналшш спектрофо-тсматричеоким методом.

Путем сопоставления результатов применения различила мзто-доа количественного определения индивидуального дзкпрстппнного Ба:пеотва а присутствии примеои при допущении ее линейного гага- • «тара поглощения с использованием УО-опектроратсмитрии и сточных подах $аряацевткчеоких производств показано, что-наиболее точны о результаты, гакеш'лльнуя простоту вычислен? Я и простуд проверку ланойиоота поглочзиая примеси а кадцом го. авизируемом растворе даот мзтед БраЯса-ШяаЯиа. Учитывая полученные результаты исследования разработаны методики количествемюго определения аарБИна, суль\ашшмзднцх препаратов, ушиоцзиша, ^знил-еалшцшата .з присутствии лримоси, имеющей линейный характер поглощения, по трем рааиоотстоедт аналитическим длинам волн.

Из корней и корнегид чзмэрпвд Лобелл выделен наиболее токсичный алкалоид кервин, подлинооть которого подтворэдена ШС- , УФ-спектрозотомотраеЗ и другими методами, Вазрабсуаш методики его идентификации и количественного опрздоленля. Спектролотомат-ричаским методом определена константа ионизации'иервина.

О помощью математической модели, позволяющей полу тать раздельные оценки линейных эффектов' всех факторов с максимально возглашай при данной число опытов точностью, определены факторы, оуцаотззнно влияюдле на результаты измерения индивидуальных лекарственных лещеотз л сточных водах. О лемещ-'-ю метода ортогональ^ ' лых ьасыщешшх зкепаримзнталышх планов йчзкотта-Берулна показано, что при анализе по трем аналитическим длинам волн лекарственным веществам, имеющий полосы поглощения в области 235 - 255 ни марает бЬлышшство поглощаю::^ х л а той области органических веществ, в то время как иешацее Вчил:ци на анализ веществ с аоло-

со11 поглощения ¡¿70 - 340 нм незначительно; применение дифференциальной спектро^отометрпи оказалось более эффективным и анализу производных барбитуровой кислоты и фенола не ыелаот большинство прлсутствуищи в анализируемой пробе веществ.

Методически обоснована оценка правильности разработанных аналитических методик.

На основании экспериментальных исследований разработан мо. тод математического анализа сточных вод хицрармзаводоа, ьыпус -кавщих готовые лекарственные форт, вхлочащаП концентрирование органических лекарственных веществ адсорбционной хроматографией, раздельное обнаружение токсических веществ в многокомпонентной система промышленных стоков и количественное определение индивидуальных органических веществ ( компьютерная программа "Монито-. ринг" ).

Цщстичвокан^нгуимооть тлаботы.В рамках реализации программы Мнмчодпрома, "Экология" ( .1989 ), раздал "Создать и внедрить методу комплексного мониторинга загрязнений природной среды" и постановления Совета Шнистроа СССР И 273 04.04.0J "Об обеспечении единства измерений в стране" разработаны 4 руководящих нормативных документа ( РД- }, устанавливающие порядок проведения анализа кногоксмпонентдах сточных вод и предназначенные для стандартизации с хам выделения, разделения, идентификации и количественного определения органических лекарственных веществ ( фенола, карбоновых и оксикарбонових кислот и их производных, суль-' факиламуцых препаратов, пр^зводшх барбитуровой кислоты, производных пиразолона и некоторых алкалоидов ), содержащихся в сточных водах предприятий медицинской промыаленпости.

Техническое задание на разработку нормативных документов . утвердцено заместителем начальника Главного научно-технического управления Мишедцрома СССР II.04.89 г.

На заседании отраслевой комиссии па. методам анализа пром-• выбросов ( ШЛ11ТИАФ, г. Санкт-Петербург ) 29.0В.ВУ рассмотрены и рекомендованы к утвараденш в качестве руководящих нормативных документоа - РД - 4 методических указания!

- Определение органических лекарственных веществ в сточных водах;

- Определение производных барбитуровой кислоты в сточшх водах;

- Определение сульфаниламидных препаратов в сточных водах;

- Определение фенола в сточшх водах.

На Хабаровском хлмико-^армацевтпчееком заводе проводились исследования протащенных стоков, разработаны и внедрены методические указания по определении ряда лекарственных веществ в еточных водах ( Отчет о разработке методик определения уенола, салициловой кислоты, ацетилсалициловой кислоты, салола, фенацетина, осарсола в сточных водах Хабаровского химико-тармацев-тического завода при их совместном присутствии от <¡-1.12.79, ч государственно;! регистрация 7907943о ).

- Методические рекомендации по анализу токсических ¿вц.,зтв п промышленных стоках хптако-^армадезтических предприятий о помощью хроматогращческого скрининга после концентрирования их '»цсорбвдоикой >роматогра4ыей внедрены на Харьковском химико-^чрмацевтическом заводе "Здоровье трудящимся", акт от 19.02.83, Челябинском хкг.ико-фармацевтпческом заводе, акт от 0-7.С5.87, УфШМ гихиены и профзаболеваний в отделе охраны окружающей среды г. У*н, акты от 16.02.Ь7, 18.02.87, 05.02.88, в учебный процесс Алтайского и Башкирского медицинского институтов и Харьковского фармацевтического института, акты о внедрении от 09.06.89, 14.03,37, от 25.02.88 г.

- Способ определения мольных объемов органических вещес.в внедрен в учебный процесс Алтайского государственного ме'дицин-екого института, акт о внедрении от 15.03.87 г.

- Проспект "Адсорбционное концентрирование, извлечение и определение органических загрязнений сточных вод хям^армзавсдов" экспонировался на ЗДНХ по комплексной научно-технической программе "Охрана окружающей среды", 1988 г.

- Получены 3 удостоверения на рационализаторские предложения за разработку способов определения иеряияа и сульфаниламидных препаратов в объектах биологического пропсхоздения и за способ обнаружения органических ароматических веществ з воде.

- Методика определения фенола была использовала при проведении анализа вед ¡Ожного и Северного водозабороз во время экологической катастрофы 'в г.Ууо, 1990 г.,а также вод рек Белая,Удя,Щугуровка,

- На основании проведенных исследований составлены мзтодичес-1Ы8 указания для анализа биологического материала на наличие нервина - алкалоида чемерицы, сульфаниламидных препаратов и яро-иззодных барбитуровой кислоты.

- Методические указания об определении производных бзрбитуро-вой кислоты при химико-токсикологических исследованиях.!.¿оскла, 1974 г.

- Мзтодичеакиэ указания ''Оудебно-химическое определенна нарвана в трупном материале", ЬйакваЛВЭЗ г. и "Определение оуль-фздилшлидных препаратов в трупном материале и биологических тадкостях", Москва, 1993 г, прошли апробацию Рворо судебно-ме-дццинокоЯ экспертизы Краснодарского края и Липецкой области Ю, Донецкой области Украины, положительно еценмш и были рекоыовдо-ваны Научно-иоследовательокьм инотитуто.м судебной медицина к печати ( 07,05.S3 Г., № 435 хим. ). '

- Методика для качественного и количественного анализа производных барбитуровой кислоты, выделенных из биологического мате -риала, и судебное химического определения иервина в трупном материале внедрены в Краевом Бэро судебно-медицинской экспертизы г.}абаровска и Республиканском Бюро судебно-медицинской экспер -■ тазы йшздрава Республики Башкортостан, акты от 22.07.07, от 05.04,69 г, и от 12.05.87 г.

По.пояею'л. выдвигаемые на завдту.

Ка защиту выносятся:

- методологические аспэкти зкотокснкологического мониторинга сточных вод фармацевтических производств;

- теоретическое и практическое обоснование и использование ад-оорбционного концентрирования кикроколичеств лекарственных в'нщэств, содержащихся в прошиленкых стоках фармацевтических предприятий, производящих готовые лекарственные уорш;

- прогнозирование адсорбционного равновесия лекарственных ве-щеотз на полисорбе 40/100 и угле БАУ с использованием ЭВМ,

. комплексная программа "Экориал";

- аддитивный метод определения величин мольных объемов органических веществ ароматического и гетероциклического строения;

- условия и варианты количественного определения отделышх групп лекарственных веществ в сточных водах, .представляющих многокомпонентные смеои;

- математическая модель по определению факторов, существенно влияющих на результаты измерений лекарственных препаратов в сточных водах, обоснование возможности устранения влияния мзшаоцих веществ на результаты анализа;

- унифицированные мстодн-ки определения лекарственных веществ в сточных водах; методическое обоснование оценки правильности разработанных методик;

- комплексная программа "Мониторинг", представляющая метод ма-

- Э -

тетотического анализа сточных вод фар:.<лц а .этических производств на наличие органических лекарственных вощестя,

/1ро<Заш1/цтадт^.Штещалц диооартацпи долекены и обоук-

денн на съездах, сессиях, конференциях о опубликованием тавиоов;

- lía XXI >. ьШлейноЯ сеосии Хабаровского гооу.тлеотаенного мэди-циноного института, ноябрь 1972 г.;

- Lbfl Всероссийский съезд даретцевтой, Сзэрцио^ск, 1975 г.;

- 1-Я Всесоюзный сгазд оубедах мэдвдоз, Jtefcs, 1976 г,

- na Koiniapaimr. !ЮО Хабаровского itpaa, 1977 г,

- на конференции HC-í Хабаровского края, 1930 г,

- 1У-Я Всероссийский огазд фармацезтоа, Ворона.ч, 1981 г.

- Всесоюзная конференция "¡йтодч анализа окру.'кающэй орады", Москва, 1983 г.

- на ВзаосюзноЯ кощзрегдни "Хромдтог;х:»ия в йаологяя и мадшди-на", Москва, 1903-г.

- научная конференция Ьетшрокого государственного медицинского института "Актуальные вопросы теоретической и клинической медицины", Уфа, 1936 г,

- Республиканская научная конференция, поовященная 27«>-летию по дня рождения И.В.Ломоносова "Химия в Башкирии. Достике—■ ния в науке и технологии", Уфа, IS8S г,

~ научно-практическая конферонция "Вшиеническиэ вопросы охраны окружающей ореды от загрязнения поверхностно-активными ве-щаотзагл", Уфа, 1383 г.

- Республиканская научная конференция "Оптимизация лекарствен- ' ного обеспечения и пути повышения ¡элективноети фармацевтической науки',' Харьков, 198в г,

~ У-й Всероссийский съезд фармацевтов, Ярославль, Х987 г.

- научио-практачеокая конференция "Оздоровление- окружающей ерв^ да и адаптация организма", Уфц, 1987 г.

- на ВЩХ СССР, 1988. г.

- на Проблемной комиссии %армация" научного Совета Л 10 "2ар-макология и фармация АШ СССР', 29.09.68 г., Москва

- на республиканской конференции "Вопросы гигиены и охраны здоровья населения в регионах о развитой нафтепэрбрабатывающай

и нефтехимической промышленноетн>", У^а, I9S9 г.

Связь ДМ-Т'i "-соледова^ид .Q ¡]nQ6/ie.'CTS'M плацем фаг^'янввтичео-

ки^ НАУК» Тепа диссертационного исследовшиш ешкана с штанами

научно-исследоватсльских работ .Хабаровского ордена Трудового

Красного Зш*ьь>аи государственного медздшскою института и Башкирского госудиротъ^нноги кадицлнского института в рыюах сова-ной ироблаш "оармацпя" научного совета1;"' АН и "ларшцая* АШ Российской федерации, !!■ госрегисграции В105ЭЛ7.

Дусликап.-н. ¡1а те;,-.а диссертационного исследования опубликовано в открытой печати 4 методических указания, 34 статьи, получены удостоверения на 3 рационализаторских предложения. Подготовлены к печати 3 руководилих нормативных документа по анализу сточных вод.

СДу-у п.. структура дмсгцугпцли. Д'.ссврхацяошим работа иэ~ ложана в двух томах, Литературные; данные и ¡экспериментальная часть работы'представлены в томе й I на 303 страницах машинописного текста. Том £ I состоит из введения, 7 глав, 20 рисунков и ' общих выводов. Библиографический указатель вшычает 471 литературный источник, из ¡¡их 228 - иностранных авторов. В томе Л 2 представлены 60 таблиц к первому тому И приложение, включающее 49 таблиц, метрологическую аттестаты методик и материалы по внедрение.

Во введении сфорцулировшш актуальность, цель и задачи исследования, псказаяы научная новизна и практическая значимость результатов исследований, объем л структура диссертации, положения, выноси.'..ыб на ващиту,

В обзора литературы С глава I ) представлены сведшшя ой организации охраны природы, экотоксикологии, ев целях, задачах, методах, дана характеристика методам концентрирования органи -часких загрязнений, различным теориям адсорбции и методам анализа лекарств.

Вторая глава посвящена выбору объектов и методов исследования.

В третьей глава представлены результаты изучения теорети-. часких вопросов адсорбционного концентрирования лекарственных веществ для мониторинга про.мыщлэнных стоков цармацевтичеоких предприятий.

В четвертой главе изложены результаты изучения условий разделения органических веществ, сбрасываемых химико-фармацевтическими предприятиями с промышленными стоками.

Пятая глава посвящена разработка методов количественного

определения лекарственных веществ.

В шестой главе предстаатена стандартизация аналитических методик по определенно лекарственных препаратов в сточных водах драрлацеш'ических производств,

. В седьмой главе иэлолена программа "Мониторинг" и математический метод анализа сточных вод.

ОСНОВНОЕ СОДЕКЯАШН РАБОТЫ

I. Выбор объектов и методов исследования Специальное рассмотрение лекарственных препаратов как объектов определения в стсчных содах мю'жо-^армацевгнческях заводов, выпускающих готовые лекарственные ^ормы, характеризует методологический подход к рассматриваемой проблеме, позволяет использовать методы анализа лекарственных препаратов в контроле качества природных и сточных вод и г.о этим причинам имеет актуальное значение длл планирования последующих экспериментальных исследований. При выборе объектов и методов исследования были рассмотрены следующие аспекты:

- токсичность лекарственных веществ в окружающей среде; величины предельно допустимых концентраций в воде С ДДК^ ); к":,лотно-осчог?ные особенности лекарственных препаратов

С рКд веществ );

- повторяемость использования лекарственных веществ при производстве лекарственных форм на различных заводах;

- предварительные экспериментальные исследования по выбору методов концентрирования и выделения;

- сравнительная оценка адсорбции лекарственных веществ на различных адсорбентах.

1.1. Токсичность лекарственных веществ в окружающей среде Органические вещества антропогенного происхождения представляет большую потешу.альнуа опасность, даже в незначительных количествах (А/У/т? М, РсгсЛат Л./! '1973 г. ). ^

Органические лекарственные вещества, попадающие в природные воды с промышленными стоками (¿-аркацевтических предприятий не являются исключением. Изучение ^акторов влияния окружающей среды на потомство показало, чг.о цзлый ряд хикческих веществ, в том числе цитостатики, барбитураты, сульраниж.зд*, салицляа-

гисЬ-

ты и другие лекарственные вещества являются харатогенами. 'пгапп -Лирс^зи'зЩ 1977 г. ) считает, что органические вс-

щеотьа а .объектах окружающей среди являются главной причиной аномалий развития. По дащши и Tuahmarm-JXpà'SSisU

С JÔ7? г. ) около XQÍ всех иворездецних детой страды» сдаой ш носколшша щюздвщыш шишалхфад. Из всех шюа^шй около ЗОН шзшш хроадсошшап adóaiawtnm и тощииы нцюцтш, tuau-baeiii!« лекарственными срэдстсаш и вируса:/.:!. B.b.iiinctm, A.C. Петров и др. ( 1931 г. ) установили, что оул^овалаодднцв пропасти в окружающзй среде »югуг превратиться в каицирох'ашшо соединения. Аналогп'-гцио результаты получеш для амидопирина и февацсшша ЮЛ!.Канн, Л.АЛ^ладкда с соаяторао С IQ3I г. ) и Р.ЕД^радянои с ооавтораш ( I9BI г, ).

Содержание wjorjix лекарственных веществ в ок.рушощай среде нормировано. Цзлачаш 1Щ{ 'этих лекарственных веществ колоблат-' СД от 0,001 Мг/л до 7,6 MI'/л.

1.2. Снзико-хпмичеог-ие свойства исследуемых

лекарственных рощаотв Í.2.I. Лекаротьзйкио вещества,выбранные в качества обьактрв исследования! их каолотио-оаишшо характеристика и . BCJaiH'-Uiii ¡ЩСВ 1}{Ш разрабои;§ Систематического акали за сточных вод шаргд-цзвтичаркпх предприятий были выбраны в качеотва Модельных лекар-сгредад препараты, ящяищлеоя мрадставителями соединений раз -лцч!(0Га ¿шслотпо-основного харайтерз ( орггшческив кислот«, ос-^овандя) нейтральные вещества, ам^олити ). Sin вещества, сбрасЦ-iubtalej с прошшльшшш атокймп целого ряда фармацевтических заводов гг, Хабаровска» Харькова, Санкт-Петербурга, Иосквы, Чо4л~ бицска и ,др., и цх кислотно-основные характеристики с величинами ЦЦкв предо гай-таны в Таблица I.

Таблица'I

Объекты исследования

Лекарственные вещества прцср'ЬТине'^фт;еа

__[»Л Ч; )lr'"'fnil?i| ,íítin

..... .......-Juin и

iwsr

it ! г

.т. 1 ,■■ • I . . 'i

1чзн0л| карбоковыё кпологы} их ttpqiiäiäüjiiiiJe

1. «енол 10,0 0,001

2. Бензойная кислота 4¡I7 7jö (бен-

зоат кал и.

Продоляоние табл.1

I i __ 2_ I__I 4 I г,

3. Салициловая кислота 2,9/ 5,'J

'!. Лцетилсплпциловзл кислота 3,:) 0,73f

5. ¿енллсалицилат 9,7 О,?4"

в. ¿'снацотин 2,3 0,7ь

Ироизвцчкке t-arc«!'; ЗочзеГnofl кпслотч

7. Анестезин J 0,!51

Я. Лпмкшш 4,3 U,45 + Суль^агашаядкне препарат

9. стрзптоодд неристворт-яй 12,2 + 10,13 0,5

10. Строптоцвд раствор".'.:;*! . 1,0

11. Норсулъразол 12,2 5,9 1,0

12. Сульфадимезин II,5+ 7,4 1,0

13. СулЦадиметокспн 12,8+ 5,2 0,5 U. 5талазол 4,17 0,5

Гетероциклические соединения а) произведши парктешна

15. Еа^итал 7,7 0,5+

16. Фенобарбитал 7,25 0,53''

17. Бзрбаетл о 7,7 0,5+ [0. Этамипал-натриП 8,0 0,5+

б) производные пирззола

19. .Мг.щопирин 4,8 3,0

20. Антипирин .4,9 1,0

в) алкалоиды стероидной группы

21. Лзрвин 8,0 0,04+

Примечания: I. 1ЦК+ - рассчитаны по токсикологической признаку

ДДоО*

2. й грайе "присоединение протона" для сульфашишкщ- ' ных'препаратов представлены величины рКд.

•3. Взличлкы значений pifa использовал:! при изучения

зависимости адсорбции и Других процессов ох рН среды.

При проведении исследований использовали лекчротвз'тчя препарата, соответствующие ГО X, предоставлению Хабаровским и Челябинским хнюко-фармадевтичес;:::.»"1' гнидами.

1,2.2. ,:ерв:ш - алкалоид растений ргдо Чеморша Дл1;и,1оад кереин - наиболее гкзпчшЯ ьткалопд "Л '■ з

промышленные стоки ¡¡опадает при изготовлении настойки чемерицы ) был выделен наш из корней и корневищ чемерицы Лобедя по методике А.Л.Шишсаренко и И.В.Бондарешсо ( ГОби г. ) и идентифицирован по реакциям окрашивания, температуре, плавления, У<&- и ИК-спект-рам.

Гедракрасный спектр сникали на приборе ¿'С-а) методом таб-летирор.ания с КВч. Ш-сшктр выделенного иервнна имеет характерные полосы с частотами; 3430-3100 ( валентные колебания —ОН и -ÜUo групп), 2990-2770 см""1 ( валентные колебания zQl группы ), 1715 см~^- ( валентные колвбания 0-0 группы ),'1632 си" ( валентные колебания сопряженной двойной связи ).

Карвин принадлежит к аякалоадам стероидной группы. В 1951 г. Сридом было установлено его строение:

Ш изучили отнесение иерьина к общоалкалоидщш ооодптельшм . реактивам, реакциям окрашивания и определили чувствительность реакций.

Определение величины показателя ионизации иервпна проводили по методике Э.Альберта и Е.С'-рас-нта С 1952 г. ) с помощью ультрафиолетовой спзктро^отомотрпи и установили, что показатель поииза-ции дервина ( рКа )-равен 8,753.

1.3, Влбор метода концонтрлрованяа

С целью выбора метода концентрирования декаротвешшх веществ при анализе сточных вод были изучены несколько методе]}, прдмзняе-шх в анализе объектов окручай среди С таблица 2 ).

Методы шморакивааил и дистилляция изучались нами на примера фенола, салициловой и ацетилсалициловой кислот, крои.: того использованы давние литература; экстракцкя-ш» примере салициловой, ацетилсалициловой кислот, барбитуратов, иервина, (¿¿иацьтиаа и других ль-карствашьи вецеств. По адсорбции приведены даашб соист-веншл исследований но конце!!трированна лекарственные вздесть, и такие литературные данные по адсорбционному концентрирований органических во-чость.

Таблица <:

.'дтодм концентрнровчния органических во-деотя н ;цлрод!шх и сточных водах

"I ТГГлТ*; 1.ТТ^Т"?", М"

•"•1 с- т 0 ч !це.1трироа-«и{я!1юдоотйа,!продолл:!тел&-

! 10? !носп,, час

I. Вчморажнвзнио

Дистидлл:;ля 3. Экстравд'л и Адсорбция

4 - Ш - У 5 -72

5 - II) 00 - ОО 3-5 10 - ЮС И - С5 0,5 10 - МХ^ 80 - 9 У, 8 0,5

Собственные исследования л анализ литературных данных показала, что из расс:40т?сн!ыА .методов все пригодны для концентрирования токсических оргакйчос:'.их земств, однако многие из них имеют ограничения: метод шморахившш длителен; дистилляция пригодна только для летучих органических, веществ; экстракция пригодна для высоких концентрации ( выше 3-4 г/л ) и объем пробы не должзн быть большим ( не более I литра ).

Наиболее эффективен метод адсорбционного концентрирования. Он пригоден для анализа вод, содержащих органические вещества а очень малых концентрациях. Лозволяет провести концентрирование больших объемов »"^иродных и сточшх вод ( с большой степенью концентрирования ) для получения количеств органических веществ, достаточных для детектирования и измерения концентрации.

1.4. Адсорбция лекарственных веществ на различных адсорбентах 1.4.1. Сравнительная оценка адсорбентов При проведении сравнительной оценки ряда отечественных адсорбентов:

1) неорганического характера: стекло Г/ЛС, стекло :Л1С с привитой

фазой, силикагель КСК СХСО-ЗЗО меи)

2) органического характера:

а) активный уголь БАУ С 2 г,л ),

б) сополимеры стироддивннилбс-нзола ( полисорй 1, полпдорб 40/100), стиролдивинилбензолы, синтезированные в ИРЕА ( СДЗ-20Т, '.Ч 229 С.гщ^-Ю 1-У/, :ь 223 СдЗ-40 1-М, 224 СДВ-20 1-М, СДЗ-40 Т-

нами было выявлено, что наиболее эффективными для адсорбционного концентрирования лекарственных веществ, выделяемых из водной фазы, является сополжер полисорб 40/100 и уголь БАУ. хороший результат получен также при исследовании сополимеров стироддивпнилбзнзола

- IG -

( J5 228 0ДК-40 T-//, й 221 0ДВ-20 Т-У , поллсорб I ).

1.4.8. Вйьисамооть адсорбции лекарственных веществ на

полисорбо 40/100 от степени ионизации Лзучацгш зависимости адсорбции лекаре iboMiux веществ из водной фагы от отруктуры к диссоциации функциональных групп на поли-сорба 40/Ю0 показало, что адсорбция лекарственных соединений зависит от их степени ионизации. Максимальное извлечение веществ, наблюдается в тех областях рН, где вощзства находятся в Молекулярной ( неионизировааном ) состоянии. Оптимальными условиями адсорбции ДЛ5 веществ киолого эароктсра является рН 3, для веществ основного характера значешш рН, }.цЕные 9,8 - 10,8. Абелиты ( Шпрамир, оулвфзаддш.вды ) хорошо адсорбируются как из кислой, нейтральной, так и щелочной среды, в соответствии с рКа амино- • и иодшх групп.

2. Изучение теоретических вопросов адсорбционного концентрирования микроколичоотв органически лекарственных вещоств 2.1. Вючох условий адсорбционного равновесия Основным этапом теоретических расчетов при разработке адсорб-цвдшх иатодоа концентрирования лекарственных препаратов является расчет условий адсорбционного равновесия, т.о. расчет изотермы адсорбции, представлявшей собой зависимость количества адсорбированного вещества сс от равновесной концентрации Ср :

CL = f J Ср ).

Согласно потенциальной теории Полил ( 1928 г. ), теории объемного заполнения млкропор, разработанной академиком Дубининым М.М. с сотрудниками С 1347 г. ) и теории адсорбции растворенных веществ Когановского А.Ы. с сотрудниками ( 1У74 г. ), адсорбцию в порах характеризуют объемным заполнением адсорбционного пространства, а основной характеристикой пористого адсорбента при адсорбции из водных растворов считают предельно-адсорбционный объем Их. . Основной характеристикой предельно-адсорбционого объема является величина предельной С максимальной адсорбции СЕо-° , отвечающая заполнении всего адсорбционного пространства адсорбционными молекулами.

Значения ратчэвесных концентраций С С, мол-,/Н ) вычисляли по формуле!

где 0 - степень заполнения адсорСцашшого оймт, «угчва'.т.- л нами С U,I; и, 2; 11,3 а т.д. г О ° сг И У»"« и i.v.p - иодьцно ocjbetfj арзлеяяомого органического веществ* и воды} f - ксз^кцчент ¡1:;тиг.-ностп}

константа алаор-1ц:<оннсго равно^ркя. Удельн.уи «лсотИдав рчосчатирада по ч-'О^уде ( ь ноль/н^ )

(Г S/J -- ,-Г

> i

2.2. Комидадипш прогр^.'с.я

Для 1гвОрйТХЧЗОК!»Х рчСЧЭТОД ЦЗОГ4рГ! ВДСОрбЦИИ Г.1КрО:{ОЛЗЧеСТВ лекарственных проиар.?7п:« на полвоорбе 40/1Ш и угле БАУ составлена комплексная ирограег.» "Зклрчол", oc'josiBnrj полоулцнцна кзтороа являются: определение прадельно-адсорЗцнонга* обгяеоч «депонтов и дскагательотво, что снн ярлянтся дсотошцгиш величгцммч лля двиаого адсорбента} pjqics колькых об^еков лекарственных препаратов} определение на оснохэдни акспещмвитальних дрлцых изотерм и прогнозирование изстаргд адсорЗт:*, когда наваатиы основные карана три адсорбционного рящздесзя,

3.3. Определение -силцчиц щыдадьно-адоорбционнчго обьегд Олредадзннв явтдчнц нридельно-адсорбдаqhhovo обь'лл \*л

и предельной адео]бц:1п Ot3 производили графическим метрдо^, осно-еадоши на использованы! теории оогаичора заполнения ткропор. определяли из изотер:«, построенной з координатах уравнения Дубинина-Кодшкехцча, которое при адсорбции по растворов используется в следующем вида« 0 , л , ,%3LViZ Г3 ,л />„ iп

■О'-¡У ъ------(J ?//

где .а - для активного угля БАУ равен 2, для полисорба 40/100 -единице} •

а - удильная адсорбция пр.: темпзриууэ Т и концентрации С, мояь/щ1}

- концентрация насыщз.Чного раствора, маль/м3; К* - молыша объем адоорбата , nfy Krj Б - характеристическая анергияi В. - универсальная газовая постоянная.

Результата, полученные графически, билч подтвер.чденн экспериментально по мотоду Чймченяо A.M., Рода П.Г., Якимовой Т.И. Уголь ЕДУ ( 2,0 мм ) икает предельно-адсорй1яок.'.'ыЛ объем, равннЗ 0,22155 смЗ/г, а йолисорб 40/100 ( 0,6 км j - 0,K-3i ci;3/ г.

Кэдичаны продельной адсороции лекарствоквих веществ определяется по ■¡.осмуле: \сс /V •

Предельно адсорбированное количество вещества соответствует относительной равновесной концентрации = I, где 0 -равновесная концентрация.

2.4. Определение величин молыих объемов Голыше согека органачзоких веществ моыю рассчитать, раздели!» ''величину молекулярной щсси ( и ) на платность вещества ( сС ) в ззщкоц состоянии. Сйнако для оододшства органически}; лекарственных веществ ¿качания их плотностей ь справочной литературе отсутствует.

иредьр ( 1349 г. ) предложил простой аддитивный способ определения мольного сбъе.л кдасостеЗ при нормальной температур« ки~ • пения, который дает удивительно хорощио результаты ( ошибка составляет ). Садько использзиышо данного метода для определения л.'ольных объемов ароматичосшгх п гетероциклических лекарствен-них ооеднненай приводит к значительной ощиоке ( 2;>30 « ).

Шма изучено больщое количество справочных данных для ароматических и гетероциклических соединений, для которых известны плотности веществ; прсазведеш расчеты, которые покалывают, что введение поправочного кез^нциента, равного среднестатистической величине ЦЫ.1 «0,78, ириводит к очень хорошим результатам. Относительная ошибка при определены! мольных объемов лекарственных препаратов равны 0,2- 5,11-Уз.

Исходя из выщосказанного, расчет мольных объемов ароматических и гетероциклических соединений можно осуществить по формуле:

{$кй *с) • г*/У- гл] ■ / ,

где 2'/? ~ сумма атомов углерода, водорода, кислорода, азота; О - число двойных связей;

Г - составляющие величины гадогиш или сери но "таблице Шредера;

К - число колец в молекуле вещества; £ - поправочный коэффициент ( 1/с/л. )„,,, равный 0,7В. Дад определения величин мольных объемов ароматических и гетероциклических органических соединений составлена программа " - на языке Бейсик для кикро-ЭШ ДВК-2.

У.5. Определение констант адсорбционного рпкпооесня и Л'Ч'Л'ЛШ стандартного уканксанкя свободно:! спирглп адсорог.ин на полисорбе 40/100 Воличшш констант адсорбционного рашовеспя К.а для лок.чрст-чеш!чх веществ налощили но эколвривеигалишм даншш из и;твр.?1 •дсорбшш ,11рздстапл01шой и координатах у;а:эненг;1 Л.Н.Когаповско-''о с сотрудниками ( 1977 г. ) экстрчполшаей начального участка ось ординат, шлгюа констант адсорбционного равновесия Ла не полисарбо 4и/100 равны для бензойной кислота - 0100, дал ¿»но-ла - ЗГ.52, для салола - ЗН020, дли саляцялозоа кислоты - 1*360.

Вэлачшш стандартного угоишдюд свободной энергии адсорбции, рассчитанные но формуле 2,003 , соответственно раи—

ня 21,59 кД*/моль, 19,04 кДуАуль, ¿6,и9 кД;.;/мсль,18,;34 к/^/молг*

Наиболее слабо адсорбиру-эиит-ксд компонентами лвл-ъясл еяли-:<илояая кислота, сатом .¿ецол, наиболее сильно - ^оийлсалацялг.т. Ее ли чина -л г определяет последовательность проскока компонентов смеои через слоя адсорбента ( чем меньше величина но модули,

тем раньше вещество поступает в фильтрат ).

2.6. Определенно констант адсорбционного равновесия на угле БАУ Определени'Лели'ин и -¿Р проводили из сксперимен- •

только полученных изотерм адсорбции ( см. п.2.5. ). Константы адсорбционного равновесия равны для сульфадимезина - 1479, стрептоцида нерастгоримого - >331, сул^адямзтсксина - ЗШ2, фталазола - , 3548, фенобарбитала 1213, барбптала - 231, барбамлла, этампка-ла - 1600, а величиш в кД^/моль соответственно ~ 18,06}

15,95; 30,39; 20,22; 17,60; 16,3; 18,37.

2.7. Автоматизация расчета изотерм адсорбции лекарственных

вещеотз при зкохонснг.слэгичосгах исследованиях Взлс-шк этапом б разработке адсорбционных методов концентрирования лекарственных веществ в промышленных стока;-; является прогнозирование-адсорбции путем теоретических расчетов адсорбционного равновесия, т.е. изотерм адсорбции.

С помощью одного урознзная .изотерма мс.улэ зуздеказать значе- . нив равновесной сорбции для даняоЗ равновесной кснцев7>-а«» , явлшздойся зависимо:! яоро:«шной С кла наоборот, крзДогдзатл равновесную концентраци-о, есла иззазисикоЯ пег^.'гьноЛ считать равновесную сорбция ). Изотерма адсорбции дает №.итл?сгъ рассчитать удельный расход адсорбента пр» определении те-;.ло :огл';;с:'/;го рсяи-

ьа ацси(.-бц:шшшй у р. га!ак ( колонки ). объем пробы водо, кото-ХВ$Й необходимо па анализ. Построение изотерм адсорбдаи из

вкопораьййтаЯьглх дашшх является трудоемким процессом. Так как иэотер;:,ч адсорбционного равнойосия'орга.ничискнхЧ)ощеотв оирадо-яяется Ирзэдс всего воллчиной стандартного уменьшения свободной энергии адсорбции í связанной о константой адсорбционного

радновеоия Кц» то рпдо&сяая эти воличини, мошо шчиолкть изо -терш адсорбции лз^аротвод-шх веществ,

Для автоматизации раачота изотерм адсорбции соатавлена nporp-ai.au "Э';ориал" для ЭВ'Л на языке зортрап-П.

Составленная На»,:-! программа позлоляот рассчитывать изотермы адсорбции лекарственных вецзств, сравнивая полу ценные результату о зг.сперимангалышДь! данными, и выдает относительную ио-греацооть в процентах, Падученныо результаты печатается В виде таблицы отдельно по каздому лекарственному препарату.

Иэотор:.Ы адсорбции, рассчитанные на Ж1 6 учетом полученных конотант адсорбционного равновесия, совпадал? с экспор,'""'Нталь -ннш точкани} ст:&;а мзноо 1 о,и!

2,0, Способ определения удпльного расхода адсорбента

С целью повиаошш. точности митода определен;« удельного расхода адсорбента и расширения ого функциональных возможностей ш предлагаем при построении изотерм адсорбции исследовать непосредственно сточные воды данного химико-фармацевтического предприятия, для чего берут равные объели проб промстоков и пропус -кадт в сирэдолсшых интервалах чороз увеличивавшее;; навески адсорбента. Концентрацию органических лекарственных весюств регистрируй? слсктро^отог.:зтричасш1 по оптической плотности при оптимальной длл данного стока длина земш, вдошш он г.: чсску» плотность исходных псследуе.х'х сточных вод за Хиу.Г,.

Оптимальной жлоску.; ¿дсо^нта х'дн даь.ного с.бъ>-ма анлиетсн та, у которой конЦ'я-'.т:ь;,::н р'Вм: .г.'..

иНГос.И'ик.;! ;;;. ; ..ми.-;.-;- >■<р.\'.'.ц1!Ктпч; с.<.';:.; .г;:;-;;" :'.';<;ля-ОинСа'.. с;;:с..' -'¡г-- :.-;ьм.:я ¡;;ц •. ,с:01>~

бенты и очист;:-.. .: . ..'лш.-гых сто:; ; г о .стро

и точне- у;;ельк<;: ■ с.!

те моле:-.. . V •• -.V- ,\ л: 'и . ■■ ;:1пнес-

тн :; ;. :.-••: ¡.. ..." "Г-- п."-3--'" п..' ' ■ по о:-:-

;с.н ■ ;...,..'■•' . • о; ; . о

3.5. 1!зу'ш-4$ 40i}0pS:r,!u лечрохз

Д<рдан г-тацом рра количоотлщиом а к^чхОТрйлнг.м г-па'лде »üiiev^ifißüüiii -i С13>пде хггах язлшссч тччвлити

( 4!*cop.iis«4 ) погло^них вдеорОДртэм '".'пкйт.ч,

Дгч ¡!гу'}»НйД »araos,? »5 д-îCoj-Cirm .•¡•г-'.грчсглх :t гзтчро-иэлздчосчих созулпюйиЯ сг .щ-"«т»»;-.ч avv\: . прилнодм гаше Г'Гстзортл?лч, Ts .'•.""•opj;: уопэз:» r-î;:Tr;r^-" : .i^.ivü'otco пзучзд-í i л ü ! ; j"""ï ' J ■ ¿ ! ;1 :sí :< '[■■i'.-viji, :í !-o;;oí:u í'};4'~'í'!¡::.¡¡ ::;íct;;';!4:u,

iícn'íenor1?!! riT/VíiiTrrr'.-i-'.rí:! vr/.vnji :":лр лтвощ'Ых препаратов í '¡:"--t неге- r. :n"i;.í"!üli кисло1;.',,. с.-ш'члоио;} '"¡плети, пул I''".-i " ' '"'i."!, с y;: ,:•:■!'^.ipí :¡ ja-р'люла ) показала, что д-ocnn'!,.::: { a адесрйату ) jnij'.-.v^jrvi гтстзогл-se.wn д»|ит ->:-:г{'Г'> ягго^гтч Ц арвлом» о nofüúQpía ^O/IúO ijj-iTCüö-i CT Go,'.'" 'I r"> ^V-^ I г/танолеч. о-

7.1,10+ Ig~а ;■■).-^l-r/rl ( сг.к:« плохо -enof &руятзя р-гст- • ворпт'с.ц oy.'-s'v-j'.í- i; -^чо'нг.! ÍV ¿>j,s;>í

I,f:f;ï л o fi-V'-l.t:; ! ( uyr f п ч.т-стш - Г1'?,'^* И д^гплег';!! •"*!ÍP«í fi™ I0(j,0ñ;,ü".í ai nv.o^.i:^ fr-- c? vj.c, до X2;3,,ü,'í; o yiv'ii ífioüc» !:;].7,'j'ic:;í ífJ )'ri, ?/;!'■;, ДО т;;,5, до /; í, 7I--."!, Г'1, Cf'n-v^j

татом от 1С" n $7,TÁi,7C"j, хлороЬар-еи ог

Р.|»уль?аг4 :tîî лгишолл, что y;!U¡;iipoaj¡t;:i:;i раство-

П?8дам, ."::?,■ bc-::;-jo va, кллдетея г.цзтон, Эха-

нол а а«такал дапг горотео »vay.ïbTaw При даоог^цяи fi nûJf.ioopda 40/100 длл йолынгкаг?^ зз^зстз, са зокздшЬем аул* яр-гоаратээ. Улорооорм « .r'nranoraS 3j-ip ;¡о келшг-блЬво иопйльзотть Д5Я десарЗщи, sat гг. счет частичного р.стегл^дшл ho:íUooj?ía могут сы?ь полу-.;.да 8ar4E):i!ímíd рд?уд»?чзд.

Дзоорлцм о jV.Z'i лду болае зшо ссуг.адг.тштач ацззошш, c.'îeoM аДвЬо11-ЗЛорэ#чЛ!, а д£я оуль^до>ш".»дннх препаратов'-зтилацататом,

3. Количеотаснаоа сарздзлэние леларзгпишшх ирзсаратов

il rtpo!ï4a4»HitiX огонах ffapí'.^oatiílecitHx Производств 3.1i СйрадзлвИ»? аналкзнрусМоГа .wKápcváet'noro upsnapaxa з tipücyTdTBUi! KpíiHícsa, лвнеЯниЙ характер

ПОГЛОД'ЗНИД

ОтоЧнче воды айр:жЦв5Гачис1ШХ предприлтий л;-л;;:)тсл ia.oi*cro"»

попинпшмл сиотешмл. Cas: содержат помимо ликарстьзшшх препаратов врньсоа нид.-сав, «саользус»« в качество наполнителей, екаькшмдв, р^лзишада ыдесгеа, роствордгелл, ьда-аые исни-ш, cüjíúbu для ирзготшшмим ович, х'лооулчй и т.д. Kpuuo того, ь прсмлилошш сточке езды cSiücuk^t стоки из канолазздцотых сисген.

Анализ индивидуального 1,еи;оства «да jpyii.ui ь^зсть додуац Предусматривать устранение меиаалдего влияния примесей.

Б /ишш& асЗот- и: посх-аьллк ездачу изучить возкооиоть ис-п&изшншд год Dil определения основного ьйцаота: б присутствии npaíüa¿ н.;.: доцуд«|цш ее линейного ноглоаиьан при nciiQJitaoiиадп y£-cufcKïpu;>:jïc:.:s»ïp;:a в сточных водах £эр::аци1Тачиокл;х ьаводов.

Существует несколько методов определении основного 'h Bíuuyrcígiüt гадгеел ( Б:;рдто1!Н П.Л., ¡ú:a,:ai;o;aia и).Л., lúVo г. ).

!,U изучили ¿¡оа:.'а;.:лаеть пдошшпт» sïuï ыиюдоа при исоледи-шща етач!;а;; год <.„pwjтлчес^:х предприятий.

йлольдда.лмл. праалдалл на и-дьлыих ci:jo>íxi к нрионаяаинро-¿•апааа cwvitíti rira,aa¡.a;raá ( uó:;.iü стог: i-ííia-

pafcùrtui'u аааида, <:Сроельао:.ий в Дразиую речку, сток таЗдеточнрго ца>.ч, алатакаапнаа av.hí:h, qójav сюда ларвцзьскоуо, Чедлолнского синодов ) дсоашилк сии-даркас) расгворя шия',1шфу«иш вздзетй. р.)зу;ьтати наедедоаацай uu пдо&рв еуль^ьалаь.дднах препаратов, r¡|.-:j;e> lü^Ji ti ¡i! jJ L в ачел. 3, 4, ¡юаавал:; boatsmiossi. количественного cBj.j;a-pí>;.0T0Kuiic4¿u:0i'0 опрадклаидя хгаздяодниик препаратов в сгочних водда qa J ала i au., аидчаааам дансц годц, где щиодц пог-эда.алт неаначлаилацо и пеглацанае црдыееи носат jcuuttujil характер.

Причем цсиОолс^ удобраи из исучищи* г-_1«алюв янляетед метод БраПсг.-1а.<йца, ко';рц:|1 осесаечльаут щксышацг» простоту вычислений и -иростум проверку линойноити поглощения примеси В каддо;.». анализируемом равтворо,

3.2. 1<зучецви возможности количеотчышого определения лекаратданад:, црзпарцтев но трем равноотстоящим аналитическим длинам волн

Концентрации анализируемого вещества по трим равноотстоящим аналитическим длинам волн монцо ¡исечитать по формула»

ití Д/ Il / о т \

s, _ 2J zA zJ _ ~~ (г¿t-t^-el^г

4х*

где -1 - оптическая плотность пиализик/еиого р'ютюра иря <1(, мп^сснгалышЯ ддаио волн; // л ч1- оптические плотности анализируемого рлотпора при длинах ноли Л/-и рапноотстол/пх о г гпкси-^ м/рьноЛ;

£ ~ УДельшю коэфртпгнти поглощения при

нсполъзуешх длинах волн; £ - толцлна кюветы.

Знаменатель порво:! части уравнения может быть определен по оптическим плотностям чистого основного вещоства с извест-

ной концентрацией: Со. : , О „ рс»

-Щ7Я ------сШ™

Если обозначим аналогичным обоазом-числитель уравнешт С'3.1 )

, (3.2)

то оно будет иметь наиболее простой пид:

С^сТ-Я/с^вЯ ( з.з )

где /в .

Доя проперки линейности характер поглощения примеси брали вместо ¿г и две другие длины поли ( Л4 я ) ( равноотстся-щиз от той же и составляли для них функцию!

Очевидно, что отношение = С 3.4 )

не зависит от концентрации анализируемого вещества и определяется лиаь его спектром поглощения. Поэтому тполненнз равенства ( 3.4 ) для ряда проб воды, содержащих делиое вещество, служит критериев справедливости принятого продп ояохашы о ж на в ноет поглощения примесей, присутствующих в этих щхх)ах » интервале длин волн -1ц ~ л критерием применимости («года Брайса-Швайяа к анализу данных сточных вод. При ивобгядипэсти увеличения точности анализа концентрацда анализируемого вещества Са определяли ;як среднее арифметическая из нескольких уравнений тияа ( 3.3,), использующих различные набора длин волн ( см. табл. 5 ). , •

ТЫтам образом, установлена возгшяссть сиектрофотометри-ческого количественного определения яаркана, сульфадиметоксина, норсульфазола, стрептотшл раствориг/отз, фталазола} фенацетина, фенилсалнцилата в прнеу гстзм щыжя, ¡гмещзй ЛшаЙныП характер пзглоцония, по 3 ратооогеюя-ля ана.йшчесю'.м длинам волн.

ЕУЬЕШ 3

каязчесзсвЕНЕаго еяреязяказ суль^дязгкютсана в . првмкшеешиЕ ствзах ззмасо-^^еиханеа'шцгад гзгадяэ л-прж^згегЕЕл с^-з

1 I ' "" >определена

й! Ыетода 1Аваяатичео-1 1 „ ; ~ц-. "~Г" Ц

Л 1: ТГ"Г —1—

ТГ

ц/п[ анализа ¡™Д™«

! Г \ * т " 1. 1 # 1 I

хшясвяякгтгтп

5 ? .Г* Г ■

Со

I. Метоп добавок 270 10,0000 100,00 . 10,8823 108,62 12.9411 123,41 адюоо 1Ш»ио 12-1,55 23, £5 13,32 21,39

2. Базисной линии 270 8.5332 83,53 • 9,4Ш 9,5-234 • 95,29 4,8235 96,47 92, Зй 5,96 2,97 6,45

З.ЕеЗнса-Эби 260.270, 280 10,0000 100,00 Ж13 т.оша ШЗ,Ш 5,оэт5 юодзаз Ш1»352 . 5,25 2,63

4. Брайсаг-Шваина 260.270 280 10,0000 100,00 10.0952 1Ш,25 9.9735 99,74 • 4,7323 93,74 100,106 5,73 2,£Э 5,77

5. Глезнера-Авинура 240,260, 270,275 10,2128 102.13 9.2340 92.34 9,7872 97,87 5,530 110.€0 100,74 7,70 3,85 7,65

б.Эпнысовской- Киреева 265,275, 230,260, 255,285. 250,290 - 10,6200 106,20 11,2500 112,50 - 9.0700 181,40 133.37 41,72 21,09 31,23 •О

1

¡к

I

Примечание: Прометок Челябинского 1® - I; Проке так. таблеточного цеха Харьковского 153 -Обдай сток Хабаровского ХШ в Краску» речку -Щи 1У. а I, П, Ш. - добавлено

а,

Ю.лг-1 г/л, а в 1У - 5» 10" г/л

«ilá

3.3. ц.ш^аош-.« додирвшдолыюя снилари*и*оц«;гр"и

для аишша лшшрстиошшх препаратов Штодом, щшчдоим доя иаализа вспцества в присутствии щ<.и«си с подобным и даже полностью мдзихячноа ошжтроы по-глоцонзя, является ;пшчиския ди^^рснцпальяи; спектро^отомот-рип. 1£ли ¡¡селедуе.'.ь-Ш створ! иодводе'ауть ¡юкошрол обуайоыа, щи которой поглощение щлшеоа останется не.ииошшы, а удель-,,, иий козф&идонт поглощения основного всщаства иэывштоа с на £гм.,то оптическая плотность скзоц ИоЫиивюя на величину 4 л' а С с. а. (Я —£ '/¿V е-*-,)'^ . Очевидно, что пропорционально ксицептриоди основного всйисгва и не аавасах от концентрации и спсктра примеси.

•3.3.2. 1«эработы ыегода дгЩ.и1«ш1иадш>й сшж'.доото-

ыетрик для количественного оцридалснма производил* оарситуроьой кислот Учитывая способность производных барбитуровой кислоты к имнна-имндолыюй таутометрии, ш изучили зависимость их спектров поглощения от рН в 95.« оталовок спирте и установили, что спиртовые растаорд атакинала, барбашла, Сароитала и ^онобарби-тада о увеличении.« рН ув«л4Ч>ИйУг оигачссккс шютиоот. В области рН 12,3 - 13,65 увеличения не наблюдается и оптические плотности остается постоянными• У'¿-спектры атпх растворов име^т максимум поглощения при длине волны ¡¿Ш »ш, что соответствует моноШйидольной форме барбитуратов. Их интенсивная полоса поглощения обусловлена наличием соврншнаоа сиетоыи с шдроксздшой группой, С целит пошлоняя точности анализа и для удалешш влияния посторонних прдмооо],' ш предлагаем изк^«ые оптической плотности анализируемого ристаора в щелочной вроде васти по от-ношоыш к тощ же раствору, но в нейтральной среде. Предлагаемый дифференциальный ыатод заключается Ь определении концентрации по оптической шштносги, равной а А= у - Ап} 9 5 . Установлена прямая зависимость Л к и койЦей'.фиЦ11ь барбитурата ь (ЗЬ% ётиловоы спирте в области концентрации 4,0 — Ш«и МкГ/ш при 240 ни.

т

Удельный коаф£еднент поглощения к" равен для сарбитала

550, фенобарбитала - 350, зтаминаДа - 450, барбамила - 440.

3.3.2.. Разработка китода даддорзвцчапыюв спектро-

фо то.мл трип ящ количественного опрзде/ювпя фонола Научена засясштость сяоктрадыюЗ хл т;; кг о p:i с тик и. улдюля и ■j6:1 этиловом опарте от гН ср«дн ( I'-i 6,2; Ju,?; 12,У; 13,5; 13,Ь9; 13,9-1 ) в удиьч.;:!олзссвоЗ облаг.а.

С увеличение!! рН .унзднтлдазтсп пох'лп^с.-гл'Ь достигая опти->.ашшх 3Hfi40iu:li в ^w.o'raoil среде при дт.:п i полни 210 им-. Г.Чтоц /.оличестазнчого онределенин заключается в оцрздел&ш:.ч дн^.зР'И-¡CiaiiLHoi) оп1Я'}всксЙ идогвоотэ прд т.;i 13,9 - 3,65 пта дллне водны 210 пм, zj;^ = IT.00. Ш'дч.'нле-'соть ссношог/ закону скето-доглоц^ннл н прздола-х 1,и - 10,0 vsz/ил.

3.4. долдчес?т;лннол определение л.япг.етйешшх

пгвпарлтсп одноточечны!: кзгоддо Ругзра Количс-сюеьнсс ллулд.^длнле деглрстк'лшых дедзств ( г.уль-¡.гдшлезпц, лнтлдопдрлн, нороклян, салпцилояяя, бензоЛнгя, ацо-шсаюшалогсд кнсллга и др. ) проводили пдиоштшм кгтодоп •.у г ера ара г.иксш.илнш'! длине iomi ( см. табл. II ).

;l/m реглстраилн лендинлрдцнл надлстп прл изучении рл ..¡мних процессов нулдллии ход орды; л идя погдодлша по стандартному образцу, маго:; юизйрэвочшах графиков, определенна по удельному покаьатола негде лнля, определенна вепестп а прасут-схннп принеси.

■1. Условия разделения и в,пинта£йкиииа лекарственных прзпаратоз, сбрасываемы х п.'дисо-а.армлцавтпчзеки-ш предприятиям;! о нрагыалеш&ка о?ока»1 Пол определения лакзретвзшшх веществ в сточных водах в «4>»уи очередь зстжт задача концснгрлровашш ссслецуешх ве-л.-стн, а в связи со сло;;лсстш состава и отсутствием еелектив-..-ч мггодов определения, во втору«) очередь - задача ^рзд.цисни-; i/ндшш ( разделении ).

4.1. Фракционирование лекарственных веществ гель - хрогатогра-хней О целью иоследования возможности 4>раш^!онировавид органа-,.С1Л1Х лекарсгйбйных вецеств НаСухлве и отмытые селадексы за-

:,;ш;п в стейДш'.Ьио колонки. определение свободного объема ко-лпшш проводили но блядекстраяу ( полисахарид синего вдета с л пекулярной массой ййООООО ), или амнлодькптрину, объем шхода

Таблица 5 Анализ лек&ротвашых препаратов по трем аналитическим длинам волн

й 1 Аналитические ¡отна, тег/ га Р

II 12 I 3 1 I

5,1 1 10,00 I 15,00 ! 20,00 1

I.

Иераин в 95:2 этиловом спирте

240 251 230 4,9В 10,00 15,03 30,07 74, и?

235, 251 265 4,98 10,00 15,06 20,04 43,53

230 25 1 270 4,99 10,00 15, их 20,00 29,60

2. Сульфадлметоксин

2Ё0 270 280 5,00 10,00 15,10 20,00 14,11

255 270' 205 о,О0 ' 10,00 15,00 20,Ои 10,29

250 270 200 5,00 10,00 15,00 ¿50,00 7,91

3. Норсульфазол

245 255 260 5,00 10,00 15,00 20,00 34,40

2-Ю 255 27и 5,00 10,00 15,00 20,00 20,03

235 255 275 5,00 10,00 15,00 20,00 15,07

4. Стрептоцид раотворишй

2£0 ¿70 200 5,00 10,00 15,00 20,00 20,00

255 270 285 5,00 10,00 15, Ои 20,00 12,50

250 270 290 5,00 10,00 15,00 23,00 10,00

йталаэол

255 232 275 5,00 ■ 10,00 15,00' 20,00 100,00

250 262 280 5,00 • 10,00 15,00 20,00 50,00

2-15 262 245 4,97 10,05 15,11 19,99 27,70

6. йенацетин в этиловом спирте

245' ¿50 25Б 6,00 10, Оо 15,00 30,00 66,67

240 250 '260 5,00 10,00 16,00 20,00 20,00

235 250 265 б,Ш 10,00 15,00 20,00" XI, Ш

7. йенилселицилаг в ЭБ'Д этиловом спирте

235 241 2-15 4»06 10,55 14,38 20,40 62,60

230' 241 250 4,69 9,95 14,49 20,00 20,41

■ 225 241 255 4,99 ■ 10,00 14,99 20,00 14,39

220 241 230 4,84 10,07 14,60 19,90 12,69

Цришчание: С^л^ашлашщыа препараты в 0,1 Н растворе гидрок-В таблице приведена средние ( п ^5 ) определений.

которих, равный свободному объему колонки,определит по оптической плотности блюдекотрана при длине волны 630 нм и по оптической плотности продукта реакции амилодекстрина с раствором иода при длине волны 350 нм.

. Установлено, что полное отделение фенола от близких по химическому отроению салициловой и ацетилеачициловой кислот происходит при использовании оефадекса& -15. Рассчитаны коэффициенты распределении веществ для фенола - 2,6; для салициловой кислоты - 0,41; для ацетилсалициловой кислоты - 0,С8,

Полное разделение большинства сульфаниламидных препаратов происходит при использовании сеуидекса ^-25. Сульгин и стрептоцид выходят в рядом идущие фракции. Коэффициенты распределения равны для стрептоцида 1,0; сульфадимезина - 0,72; фталазола - 0,5; норсульфазола - 1,26; сульгина - 1,03.

При анализе промышленных стоков фармацевтических предприятий С г.Хабаровск ) с помоют готъ-хроматографии бил выделен в отдельную фракцию фенол ( общий сток завода ). 4.2. Разделение лекарственных веществ

методом тонкослойной хроматографии Тонкослойная хроматография завоевала большую популярность для разделения многокомпонентных систем, так как метод обладает большой чувствительностью, быстротой и доступностью.

Изучено поведение исследуемых веществ на хроматограмме в тонком слое силикагелей КСК, ЛО 5/40 и пластинах "Силуфол" восходящим способом. Длина пробега 10 см. •4.2.1. Изучение условий разделения и

обиарукения лекарственных веществ Нами подобрана универсальная система, пригодная для большинства анализируемых веществ - этилацетат^ыетанол-25Й раствор гидроксида аммония 63:7,5:1,5 ( см.табл.II ) и ряд систем для разделения групп веществ ( барбитуратов, сульфанилакщов, фенолов ) - хлороформ-ацетон ( 9:1 ). толуол-зтанол-ацотон ( 120:12:1 ), бензол-ацетон ( 9:1 ), хл0р0ф0рм-25?» раствор гид-роксида аммения-пропзнол ( 16:1:4 ), бензол-диоксан (33:6 ).

Для проявления и обнаружения зедеств подобраны соответствующие реактивы ( см.табл.II ). На оснозании получениях экспериментальных данных можно сделать вывод, что при хрег,географическом разделении лекарственных веществ главную роль играет .энергия меямолекулярных водородных с:з;пе;! с не!;о;;:-.::гч:гл растяо-

- за -

ригелем, а такке соотношение между величинами и р!Сл химических соединении.

Появление пепельного гвдроксила и карбоксильных групп С бензойная, салициловая, ацетилсалициловая кУелоты ) усиливает лодородше связи, увеличивает их адсорбционные способности ( споуства ) и, наоборот, блокирование карбоксильной группы ( фенидсалицилат ) умзлкзас? адсорбируедюсть, увеличивает величину ,

4.2.2. Хроштографическос разделение » фенола и его производных

Так как наиболее токсичным ис данной гр^шы является фенол ( 1Щв - 0,001 мг/л ), то исследование ка него обязательно. Цд-нако в промстоках фармацевтических предприятий еку сопутствуит вещества, дающио те ко реакции и ыешамщие его определение ( салициловая и ацехилсаяацалотая кислоты ). Отделение фенола от сопутствующих ему кислот проводили хроьатогроиячески на пластинах с тонким слоем силикагеля ».арки ЛС 5/40, ишрегнирошиных раствором-гидроксида натрия, в системе бенэоя-даоксан ( 36:6 ). Идентифицировали фонол о номоацда раствора нолскаина и раствора нитрита Натрия. Салициловая и ацетилсалициловая кислоты остаются на линии старта, фенол имеет значение , ргишое 0,&^0,05. Продел обнаружения фенола составляет 0,2 мкг. Существует прямолинейная зависимость кевду логаруфьхш ллоцади пятва фенола и его концентрацией.

Нами предложена цеходнка ядя качественного и количественного определения (¿шала.

4.2.3. Разделение алкалоадов чекерццц Добела с помогцьа тошюслоЯнйй хрсг.ахогра$ии

Для разделения и предварихальной идентификация иерзина и сопутствуют* алкалоидов *ц арашншгд вас ходя дув хроматографию в тонком слое сорбента на садикагеле КСК. Для подбора систем растворителей был построен эдвотротый ряд.

Изучение адсор5ц?слдо2 способности изрзика от велдт-.к: диэлектрической йрошщ&еиюета показала, что ока удаашается с увеличением диэлектрической врошщаашста .раствэрита/ш в ращу хлороформ - 4,727; ацетон - 21,4; этанол - 2>\,5; мзтанол -33,7.

Величины ^ увеличивается от хюрсформа - 0,0 к метано^ - 0,75. Наиболее пригодной для зчро»атяраф»Еава1ИК кврвша «

отделения ьго от cnirçcoKr/^iu а^-адалдса зплдатая е:т : з; и глор^ог'ьрт'зчол ( ;Di3 ), =¡ U^VÜ^:] ц р?1'П'ПН,_ -"<• ■■'.),!' .. 1'-за":н Mj- аа:" ¡ ara i р^чкаазаа'л Дпгяндараа ? зз'<Д1Э '/¡гмотга- а паа.'Рм дгугла зззд-аkwi чз'чррл Лсоэля - а, т^а з-аглааз:'¡а il i -, -si. лартп:; гз>к;а\ЛЧ ¡¡з ' лаз а^ит mit fía л a a rrr.-!'" ft >а"O'V'.O ¡iааааоачач на заагг'layaataaic агадазгзя. Лп аа^г" ;] д ащи ¡"злочаа^о а'лз.чога :запл з"щ sarasa •• "а- а""- -д >>л"згл'31 Лазол.-} (зл'зо п^л/ч 9 нз^зд, ?а—за .""i ';rayaaaí пр-д

vr'an-LCTT^U'^''"'" а |г<а'за:Л'Л N

¡i. í![H?-a¡r : аа v'-T'ív "«r-fx г а л-'ч-^-да--

jr;n Oíi.-.r.-i.» т." ;; ; j р ч г '! л п а Л"а"~

г-ч.ч зз^лл а.;«---а;ал "av-л''лз^ иг 'Пг'чпл Paap-liirMaraa газзог; пЗ'чг-г-д д-з!-чап'3;г'а,"ли flr лРч'Г'ап,

стл'л'дз-: аага"'"3."'; га ;т:*«:гт:пг',"*»г,"Ч ве-

jr'>'?™:¡ rîr.aaf "лноапел yrn'-prmrii:.:!, лввяг-1!в,.:1 (ззаз^алчаз :'п г га!зал;'-,лаа"ллгз1'зла;;глл да'чадрл лаа:за>г; "л'лц.

lHorrn^aaaipo jira ara''aar'!i, гзала'з злзз ала затв

пзазаззлЬд;;-; гггадл'! лапллаааз'лгa .згз^ллтпар aaiu

;'V¡;a;a|4';C;'af¡ y: a-=aaa t ya" :-'аз'з "<naa:; пяг "<гл 'ir i " га-д- • i а[а^зм1!-''1 f'^ra'0;^"a"'-a:;aa ía cae"'аз, зза;; jirдазчагл л-я '"a.-araaa сгаагз1п.a<а лт; а." 'ллазтл^ p.v' m'" ' m

r.aaj P), для ;рлгазл"''а '.-лздлззлгачлаяйх озазч Gaaaïaa галлл'ласз

Л'Ï'î уатгзirvv'M1"; лалздзздздзоатд OV3¡OTC'i,4 ¡зллалл.л^] :> ->aa ноучзунц тгнсцлзлалзз: аллаха,

yr !8íotia?¡:íií ':r r.iCi: лла! ;ю яоядзг-тцпа 'Ггат-атч и

usmmnw трШс-хчу.И a iterar-/ «наяззой»' Ойгпдплед:»« <з[зллпз-.--«JSCTUX кгцчоУП J'a ¡/¡Ук'.чи яд (Шлдлльна-дспуйзмгд.х: íai!¡;f;¡i'íp"mi?í ft гпДи, UP'ïnoa'Hï к, ;-:ofJd: ""а.'.азо'л! сцаа-цзл ífpaгад1 ¡toe та piolada— . «цших гчгвддй, 2,8, 1»1Г{р50тач-.о,чс2 падче тздазл ¡Míbajas.

б.х. Cï.'-aiii"! гтччь'о^тз сз;стез-аа,1<1асио:! когрекновга ш:п-

лшч ла::агатз.*ан:а|;{ прпаазлаз з cíonuax ззадах. Одадап sntwonw СйО^ег-пгаЧаокой поррзаноцтй ана.псд' ле-1<арст1ПШ!нх праИагдто1! а зоДйх iip^ftontecb но натЬдака

l¡apiito"a A»(í. { IüíH ft ) Поата:;анней сп':ц,;1аЛьшх o<3puíí aUani-яа ab "öviras уДЕОанла" a cdnatadíía о кз;сдом доЯавок^ nda-водило OHîîUîiïe йй:{ nçasÔflHàya ossiöity ti i тел и пропорцдональ-Hyt3 одпйку ( i» -i) Gq.

Д-il ou5i;kii йзегсяийоЯ norpouilocin ' à прободалось istoro-

краткие ( К- ) илглделаше с одарен ил ( Op ) в льоби води и иарадллаиов ( ) оироделбыае в пробе удвоенного размера ( С? 3. Ccuütauo услоаля оаредзлзиая били кдонаачшш.

"iiis'ïo стенен&й свобода ршию / -2 /1-2. Р^зультаы псследо-прадотаидеци ъ табл. о, 7. Как сисдуот из табл. 6, 7 пагодпкл наша su лекарство-нних ирзиьхи«,« посаоааиу») оддйку/сг/а^г,у?'( которая но зна-

та значшуц поопарадокальнуа дабку f £-■*/>

Пучиной проаощвонгльяоЗ о&!0ка является потери локарст-ьешшх ведзетн в процессе адсорбция - десорбция.

Поскольку значения а в é стдосамлыш цоотэфш для исследуемого диапазона копдоптрацдл лекарственных препаратов, методику исхло пеподьзо„ать ооз дополнительной модернизации, но с виооевдек поправок на систематические погралнссти В коиочшВ результат.

Исходя из того, что постоянная оиабка не значима ц иы но пренебречь, рьсчбт поправочного косфрнциентц производили из раиеиатш: cv С0 -С. , откуда

если об значить ~7 - 0УКБ00 ^ » ïû ФОРЧУЛ" примет

вид: ri' ../=-■ а,/а

После вбодшшя ПОПра'йОЧНОГО коа^.нциента пропорциональная одибка такие сищошхся ие -значимей.

Сухарная погрешность результатов цашр«шд содвргишш ла-карствзншх вещзотв в с-гочшх водах после их предварительной очистки и отделения от сопутствующих веществ методом тоикислоИ-иой храматогралми и с учетом поправочного коа^едкэнта составляет от ¿5,02',jo -U,8£'¿.

Для расчета суммарной погрешности опредоллла ог&ошешо caoiel!MB!460KOi! ô и случайной 01 состаалявщях погрешностей. Так Rag Ü,t < &,¡Sc < В, то находили границу погрешности результатов измерения рргааачвс|а№ ьсдаств Границы иеиыиш-чеиной систематической погрешности в 'результата измерения согласно ГОСТ 8.207-76 вычисляли по формуле:

в -

Оценка сиси.-латаческой погреилюстд результата спрздзлеаил суль^ш^лахкдаах препаратов в сточвых водах ( ксдальаыэ смеси ); р=и,9б; Л=Ю;

.; ■ га:1ю:ю! "''Теологическая .'-лгиктег.»стика

! ■ -х /л - ¿'У!

г ! , Г 0,3986 1,1993

I, > и 0,7925 0 г 0, ,0006 7,7842 1, , 6347 -0, ю, ,5360 2,2125

0, ,0 '1,0222 14,9450

,5 3,4031 1.2ВЗЗ

: J, 8422 0,6038 -0, ,0020 8,3379 I, ,7509 -0, , 1442 4, ,3в93 0,9003

0, ,0 4,2710 5,9673

1 ,5 0,3910 0,7039

1, ,0 -,7957 1,6757 -0, ,0137 7,4164 т, ,5574 -0, ,1890 7, ,6575 1,6061

0, ,0 4,0406 10,87411

и .5 3,3939 0,9939

1 3,7924 1,о372 -0. ,001о в,1433 _, , 7102 -0, ,21X0 с. ,2333 , ЗиоЗ

.2 <<-> «3 * в,7956

к/ ¿

í

tí

t.¡ ci

r1 t

a»

n п о

0« ti SI ci

çî p' Г Г»

ri a ц й

ti rj

Ч Ц F sl

У S й

I

С!

tj .

Ci

f >J

Ь. |

Ü y

0)

Я

II

ti?' »! С

э я

Él tí

H Я

m p i

i

с* ¡1

H =í íí

5)" «

с! tí

П П

Сч О

а

о

Щ t:

3

H

с.' о

Ü Éf

F! f4

О !>

8< is

a t: м -о

« I

I

а t| Il oí

F'< Л t II ; ^

О ci

к t'

a s

t-. и

í

йк

ж •

н Ü

S

i с?

IS о

ИI да

9

г)

о

Е>

0

1

ат а i

сч

а о>

СЗ

ф

ГО

гр 1Л ГО ей СУ ю о

M oî tfï

in

4¡t OÙ Ш in m ixt tfí со

Ri t>

tc

Si

а cv

0

1

in

CN! Wl IXi

!X>

oT

¡Sil oJ

7Î

Ö A

a

05

m ta

ID t>

3

Ф I

6ЙЯ я

с- la со м

en m Ь-a И со

м п м

сч a

ai M m

сэ m

« i) я

00 CT) о»

о

с*- ,-fl

> H rj

oí t£> p

^f со Ь-

in а о о ы oí

К

s

ю о о а м см

d н M

cl

S

m а а

о нч oí

«

ri о а, ni м

01 ;■)

м

с\)

*

о

M

0

1

СП

in

см

M

to

У)

о

Ol OJ

э гз g s)

с- in tn eg су

*« oj ai to to

c\¡ M с- МО

t4 oí -J о a

odn oon оом о о

£

a

i--

g H

4

?

t>

l> H

a

0J

m to n

M H CO

rt Ф j?

си í>

э .4

-si1

а

ГО

<п И

U1

Ю О О Q H N О M M ООО

В.

Еч Ё Т

я ч

Ö СП

а

а;

о

»

5.3. Оародвлвиае ^акторов, сущесттшо ьлаяш'дх на результаты изшрлшд лзкирсгьйиниэк всцости 3 с.'зчвлх кодах

н оточит кодах ^¡кацоьтачбсках щмдны«да1й ил иду о шояш, лйнейнмй характер поглоцш'ил, могут содержать-

.и докарсимшшв препараты, ишлдав полосы гсг.додамя тех 2« областях длин ноли, что п циилзируемое зсщкьтаэ, ¿та сопугст-иу»нае оспоппс!.;/ - г^лизируемогу препарату каздвтол могут су2;е~ «тивнчо .ездять па роаулкч.? зналага.

Изучение вчищи-п. ¡холмках яокпоцонтов на определенно ивди-»влуаяышх ьецаотв проредил» па гсясэо иатуитпческой подала, описывающий влшишо пин ..'акторов вы результат измерения.

/.солздошнно еожж.иог.гл кодочрстэднцого определения »иди-визуальных- лекарст-кеп-мх веснстя в врасутзтган других кеий^мх анализу лохарзгьзшш.-; п-:ч-,:йтя з сточцах зодах тическнх заэодон ира-годита на модельных опытах. а качгст;:е модельных вевдетв 1п:н г-пй.'а-.эв по 3 аяадатачеоюш дтачоя волн йи-пл шврцна норсульфазол, ;г-.кст.'адьная полоса пордотект «ото-рого находится ь л»;'! об--".оти, в которой легат ролеаи яогло'Дв» шш болььоамш. оргот'ксгсал лекарственных веврств ( 235 ¿хЬ им ) и сульфадимпекс: ш с максимумом поглощения 270 ям, где найлядазтоя конздкоз поглодешш з спектре для боллшегяа ьедестд. Ира определенна. в.л^еетн ди£4ервнццалыюЯ спектрорюхо-метравй в качестве иоделы;мх тй\ши барбитал, представитель проазьодных бароитурггюй кислоты, и фенол.

Для получения раздельных оценок линейных аффектов всех Факторов с максимально возможной при данном числа опитоп точность», одинаковой для всех гадектоа, нами бил применен метод ортогональных насяцгниих экспериментальных планов ¿Ьгэкзтта -Бермаиа. Построение насыщаншх лаяов сводалооь к построению ортогональной матрицы ( табл. 9,10 ), состоящей из двух уровней л и -i. Число опытов ^ =12. Шксимальное число факторов, аффекты которых можно вычислить при данном числе опытов ~ ii.

Задачу планирования эксперимента по определению факторов, общественно влияющих на результаты измерения лекарственных ва-д.-яггв в сточных водах решала в схеме линейной регрессии: у, =» в0 .-г п^ + +ь/>/,

1'д.:) л = х^, ь,.....¿акторы, влияющие па результат изне-

рс»«й 1 лекарственна* ртде-отв в стспшх

- За -

-л

а случайная величина У- я> У ( X/) ~ ¿юаультм ианвринин лок«р-/ ственпых ььдесто в присут-

ствии ысшсоицах компонентов. Кшадмй коэффициент уравнения регрессии &J определяли окшыршш произведенном столбца у ка соответствую^ столбец X/ , дышыый на число опытов ,ь катрацо планирования:

'Значимость кооффшаешов рггрессш проиирлли по критерию Стьздаата. Дзя псах ко&|'.;,п1ыентов уравнения регрессии cooiei*-Л1Ш1 отношение аЛеояичиой валечак-i коэффициента уравнения регрессии г. его оэдбка которое сравнивали с табличным tj-pC/У ' для уровня ¡значимости P--=ü,U5 и числа степеней свободы f -/{{?/>-О, ши ~tj <t(~f> ('/') , то прннима.цась гипотеза равенсть.ч нул.о генерального коэффициента регрессии jä =0,0, а соответствуй;^ ысорочшй коа.фдати как иозначашЙ отсеивали из уравнения регрессии. Дри ртом ввиду ортогональности матрицы планирования осталыыо еогЭДшаснти на пересчитывали.

Адекватность уравнения регрессии эксперименту приьерддась по кратера» «шара; F- S су

где - дисперсия здекратисетц, определяв!,ад по формуле:

^---

£~ число ышчлшх коэффициентов в ураьнешш регрессии.

-ели полученное дисперсионное отношение' цоньие тийличного Г< Fwffi, где р- уровень аначлшотп;-число степеней своЗоды дисперсии адекватности; /j число степеней. свободы дисперсии воспроизводимости, уравнение адекватно зкопериионту.

IIa основании данных табл;1ц Ь, IÜ уравнений регрессу при ' а налив е норсульфазола примат

У =267,81 + 124,72X2 + 0,57Х2 - 17,^Xj + b,63i4 + 4,02i.;.

. + 13,2Xß + 6,ÜXY + 24,141^ + ö.IVXg + 24,I4XIÜ- 4,59xjj, а при^адализе сулъфздиметоксина ишет вид:

У =. 88,05 - 0,97^ _ '1|14х2 _ 5,86Xg - 0,68X7 -Q,97Xß -- 1,43л1й - 1,38ХЦ .

Оценка Бначимостц коэффициентов по критерию Стшдента показала, что в первом уравнении почти все коэффициенты, за ис-

Sil

Я и

¡a

За

V

к

■ Я

со

jp

; oj m 'О in т -f m N п m

'- 'X) О: -- — -'

о с? г J ,-.<-> M M Ч о" rj о о

С -U С.) -J1 О О О

Ч 'тГ

г- -f п О) о о '0 о о С4- 'D

'о о г- IX) и 5 '0 m -о о т> ю 5- .

.о м i—i г4- Г4- -г 'Л LO* .4* о г- Л !> о lo ^г in г} л ¡.а ч ó о -м , • сл -г 1-1 о ч м cl "j n fi' n л ч M J

M 4 H 4 4 M M i + I i i +

o m

ч m ы M LO '"О

' + * 1 -f.J

Ч 4 1—I 1—t 1—( 4 4 i—I I—I ч 4 M M (-II1+--I-4-I4-+-II ..

1—(F—) 1 I—I I—t 1—I I I 4 M (H M Ч О ' ~¡<

I I I »- +■ +■ I + I +• I ч -

« о

lo ч

^ ч

ИМ Ч

i | m m ч ч ч ч ч ч ч ч - -

+ 4- f i + j- i +• i i ^ <0

Cl -X)

I

ч ч ч ч ч ч ч 4 4 4 M M S "S

, + + + I +4-1 + ( I I . »

t- О -rf Oí

M M Ч О vf I Л 4

ЧЧЧЧЧЧЧЦ + + I +. + I t» [ I I

Í» n" Г-"

ч ri*

cnj m

ч ч ч ч ч ч M ч M M 4 M о л

+ + I+ f(+lll+-l . -

-7 ^r

S 3

ч M 4 4 M M ч 4 4 M M + 1 + + I +1 I I +

CNJ -S}

чччччччччччч - -

I + + t 4-1 t t -f- h -f- I Г4- 4

ч 'a

p- 'f

л о

ч ч ч ч ч t-í ч ч ч ч » -+ + Г +• I I I Ч + + I I, О

s з

ч -

ч + ч ч м »." -п

+ I + I I I

! + I с! -f

Ч Ч Ч Ч Ч M ч ч ч ч ч M + + + + + + + + + +•+•)•

. . . о ч ?!-, г- со п ч ч и ^ °

• и :j s

1 H CT •j. '

ч о ч ^ o aj •г: о н г> -(О

-Í -Н-) ЙО .....'.J '1 ;i

•-< Я) . t-" о - п.-)

О '

о га'

! Li J s -J ; '

m та - •• ^

-j'-j -i о ^rï Л '< я

0 н't 'J До

1 'J-v. j/tl

•sei :

о?,-, d UÎ -

r : E-í rj • -f.• » r: [1

21 m i

L-ít-Гн un и a о л! o a 4 fJ.

°3sg.„rî 'i

ni •!• o

¿л u^â

o f.--, айо g o tics si g

I

4 3 Tí rfo Ii. ,5 Г-1 Г; г/ . <"1 rj К} й »S- А

ян d ч 1 а

Я я J. Г--Ч :á .

ООО « -Г» Ar; a .'i аян о 41 H ¿Í rt Я Q « т; ч ЧИЯ -"Ч

-йъш.

О :i "í и ^ Ч ci • II

СЧ-^О л » л Ч j. i »-H

•« ri о I Ч -

j -г, ;» o v>3 ■J1 »J —1 ri 0 <3 f, i -ч 4 _

Ííí i ' ' ¡-^ /1 ni

г;: й 1 ^"íc ;3 Я

ч сч со

Табллца 10

Определение факторов» сущестгенно на измерение

суль<радил:е токсина а промышленных стоках. йхтрдца планирования и результаты экспериментов

№ 1 ! \ ! 1 ^ ! V ! -"2 ! Ч ' X ! ! 4 ! хб 1 X. ! . о ! ! % ! ! ! ЛХ0 ! ! _ ! ! У !

I. +1 +1 +1 +1 +1 +1 -I -I -I +1 -I 61,92 0,34

2. +1 -I +1 +1 -I +1 +1 +1 -I -I -I +1 02,25 0,67

3. +1 +1 -I . +1 +1 -I +1 н +1 -I -I -I 81.50 0,49

4. +1 -I +1 -I +1 +1 -I +1 +1 +1 -I -I 95,00 1,09

5. +1 -I —т ' +1 -I +1 +1 -I +1 . +1 +1 -I 84, "0 0,39

6. +1 -I -I -I +1 -I +1 +1 ■ -I +1 +1 +1 81,30 1,58

п ^ +1 +1 -I -I -I +1 -I +1 +1 -I +1 +1 а),40 0,74

а. +1 +1 +1 -I -I -I +1 - I +1 +1 -I +1 80,50 1,99

9. +1 +1 +1 -I -I -I т! -I +1 +1 -I 91, Ы 0.91

10. +1 -I +1 +1 +1 -I -I -I +1 -I +1 +1 89, шО 0,38

п. 1-1 +1 -I +1 +1 +1 -I -I -I +1 -I +1 96,00 0,45

12, +1 -I -I -I -I -I -I -I -I -I -I -I 100, 2с 1,31

6; ¡38,05 -0,97 -1,14 -0,45 -0,27 0,49 -5,85 -0,68 -0,07 0,43 -1,43 -1,38 Ой^ -0,89

Ч 3,59 4,22 1,67 1,00 1,81 21,70 2,52 3,59 1,53 5,30 5,11 М/ * --и, 27

Примечание: В качестве независимых факторов были выбраны следугнцке: лг-иорсуль{азсл,1+Ю мг/д} л-:г\ренод,0+1 мг/л; а,-салг.циловая кислота, 1*Ю иг/л; }.^¿нилсалддалат,0+1 д^г/.т; . ><^щетансашзд1лоаая0кислота, 1+10 мг/л; >--»¡¡овдетая,ОЯ мг/л; ^¡.талазол, !♦&> .'Дул; лр-аенобаоб;:тал,1+10 да/л; ;-о~а*.глдогмрип,°-:-10 мг/л; Х-^-стобптоцйд петзаствоздглл, К10 мг/л;}.гг-суль40димнзин, 1+10 мг/л. у - ерлдкдн о-ззудьт-г-.' «з^рчзия г-серии опатояТ« -3, N -12. Табличные значения ктатерия Сткоданта г Сосе" =->13, критерий Ко хрена С/—^./^ =0,3924; критерий.,Сквера. Ре.а:&&9 =3,0; '¿дедеанмгнтзль-ные значения с? =0.18; ,3^=1.010"=1,15-

шаганием в.,, значшн, во втором 20 уравнении KoaáíaHPieu'iu r¡g, Bt, и_," Ид - негначип!, значимость когЛуигчоцтов вт, л,,, UII' в12 "* так невелика.

Оба уравнения раграсгии эдекватаи эксперименту.

результата количественного определения лекарствеаннх я«кестз, иаксшальнза полоса погдо^зплл катерах ладодаллч в ддащавояновоЯ обдасдл спадата ( 2?0 и с п.а-'о ), г/риоутегрие бодмиястм л-екаротешг'пх' в^гротп л'бо сс-чкгсяко не плняат, либо влияет не;д!дча/гилшо; погрл"",шпт.ь т-гнпо If'.i. Щп г.глля-зо стощшх дед допускр.атоя погрей:! поть ,?.":'!.

Пра нссладогаала .гдтераа, 'алаладх а15 результата из».зрэ-пш1 фенола и барбатола эоточкчх вадцд , п^этЭ уротззпь С+Х ) ралзн 10 ¡'.д/л, а налагая уроавиь ( -X ) рааеп 0.

Дтя ipsHona iri получи уравнение parpe поли; . • У => 14.23 + 2,5)^ + 1й,ГДэ +

иа которого следует, что sff.wiMoa эяи/шио пз разультдтч л;д»зрв~ пая фенола окаанваат такие <глиторц, жх бярЗл.тая ( 2ít ), <jeao~ бароитал ( X^j ), >уга."азод ( Xg ) в соотношении ( IsX ).

Бале а доталдноо изучонгв гаглдчлл, прсизпс^нх блрйллугл;лр:1 кислоты на рззуль'лгт пптпдоленчя Лдчода покакало, что ирн ocos-подвига фонола к Оарбиталу 1:0,6 погрзэдсстг. соотадвт 251, что допустимо при анагазз сточтах вод. Погрзшнооть пра оярэде-леиаи фенола в дрздутзхяаи фталазола С ссотнопопиа la I ) ¡:o:ieo

Д«я барЗитала уравнение рэгресваи имеет слодугкай ваш У 23,027 - 2,03Х(? + ЮХ4 r I.OOXg + з,1зх11;.

itait гздио из уртгазипя,ка рзаультатн азиэрэяая Оарбнтяда,

и следовательно, а других барбитуратов иенболъпеа ялкяниэ шла-ет чюпол ( Х^ ), лрдоутоткю других барйитурлтоз ( Х^ ), фха-лазол ( Хг> ) и сачдцадсадя кдслога I Хд ).

Сба уравнения адег.гатни зиопчхп.чзйту.

Для ^ь-нола F =1,5 < ^дг/яг^ -=2,»3.

Для барбитала л" =1,15 < ' =2,0.

Таким ооразом, применение ортогонаяьшх насыпанных е«спв~ рлмонталышх планов ПлаКетта-Бергата позволило установить фак-> •xoj*j, судестьенно вяйшцао на. результаты измерения дегсарзгазв-í-ux препаратов в- сточных водах.

В случае присутствия кудама х факторов а анализируемых пробах их "oaao отделить т оякаллацно.; или гелз-оддл.'лтог^л^ла".

0. Дрпшибиие ЭЕ'.5 дли идентификации к количественного определения лекарственных веществ в ирашалзииих стоках фармацевтических производств Как; предложен метод математического анализа сточнчх вод *й{:(армзаводоа, вапускажлх готовло лекарственные форма, вкл»-ча.оддй концентрирование органических лекарственных вецзств адсорбционной хроматографией, раздалышв обнаружение токсических веществ в многокомпонентной система проммыленнлх стоков и ко -личествошшо определение индивидуальна х органических вещэств. Для автоматизации этапов идентификации и количественного определения лекарственных всщзетв в прог.шлешшх стоках нага совместно с оохруднавагл кц-одри фишки Алтайского медицинского института создана вперваа программа "Мониторинг", напдсаннач на язике Бейсик к. реализованная на широко распространенной микро-ЭВМ Д]!*-2.

Посла концентрирования органических веществ ка адсорбционной колонке и десорбции органическим растворителем, их наносят на хроматограрическуа пластину со слоем сидикаголя КСК, ЛС5/40 пли пластину "Силуфол" в виде 3 точек. Хроматограрирувт в системе растворителей этплацетат-метанол-25л раствор гпдрооковда аммония ( 66:7,6:1,5 ) и после удаления растворителя, разделив площадь х;ромчгогра;.гш на 3 вони соответственно нанесенным точкам, обрабатывает" разными реактивами, Исследуют окраску пятен и измеряют ,... .-..чину Я/ • Для количеотвзнного определения наносят на хроматогрофическуи пластину сконцантрироЕашша вещества в виде 2 точек ( в одну из них ¡¡ото внести стандартное вещество, соответствуйте Обнаружз!шому ). Стандартное пятно проявляют, а зону, соответствующую второго пятну, на уровне проявившегося, элюируит соответствующим растворителем ( см. табл.II ) и оптическую плотность раствора измеряют при максимальной длине волны на спектрофотометре.

Получешые донные вводятся в соответствии с программой "Гднпторпш?" в ЭЗМ. Шбота с программой ведется в диалоговом режиме. .¿¡формация вводится в клавиатура после запроса машиной в виде текста на экране дисплея. При этом пользователи представляется возможность выбора пути к последовательности вденткфи-кшдп ь зависимости, от иг.еощахсн конкретных даннах. Это осуществляется путем выдача на окран вопросов к ответов на них в .¡гормэ Лапрпыер, после текста "Ука-тате нсполы/емай ро-

ояиш" даихсл влзлання всех возможных реактивов ( сы.табл.II )• ШсЗор одного из них. и определяет пероход внутри программы к тому участку ее, который осуществляет анализ группы веществ, обнарупсшшй «а предварительных этапах. Дал£Ь следует новый вопрос о вдето получпЕдихся 'с использованием данного реактива шгхсн и повое "пена" исзмо:зюотей, задающих дальнейшиЛ ход вы-нолиоивл программы идентификации. После ввода данных на кшкдом втапсг Происходит сравнение с эталонной охокой связи параметров, данной в таблице II. В случае несовпадений на экран выдается сообщэшф о необходимости дополнительных исследований, либо о цзльа уточнения данных, либо пр; здечешш других реактивов и Т.Д.

В каздом таком случае программа возвращается к началу с • целью перехода к идентификации другой группы веществ. Такой же возврат в начало осуществляется и после окончания анализа одной группы веществ. Время, затраченное проградмой на I цикл, определяется, в основном, скоростью'ввода да!щых пользователем и составляет 3-3 минуты.

Полученные с помо'щыо ЭВМ данные сравниваются с предельно допустимыми концентрациями найденных веществ и делается заключение о степени загрязнения промышленных стоков и природных Вод.

0Б#Ш ВЫБОДр!

1. Впервые научно обоснованы и предложены принципы методологического и экспериментального решения актуальной пр.оолош -зкотоксвкологического мониторинга сточных вод фармацевтических производств.

2. Проведана сравнительная оценка II отечественных адсо1>-бентов и установлено, что наиболее высокими адсорбционными свойствами по отноззшш к лекарственным веществами обладают уголь БАУ, полисорб 40/100, пдшоорй с привитой нигрогруппой

( МШ. ) - й 228 СДБ-40 Т-У, № 221 СД&-20 Т-У.

3. Проведено теоретическое изучение проблеет адсорбционного концентрирования микронолачеств лекарственных веществ и на основании экспериментальных данных определены их основные параметры адсорбционного равновесия ( величины предельной адсорбции,

Схема анализа сточных иод цармацзатичаскпх производств

константы адсорбционного равновесия, л или чину уменьшения свободной энергии адсорбции ),

4. На основании сформулированных и обоснованных положений впервые создана модель адоорбции по прогриммо "Экорпад"( позволяющая производить прогнозирование адсорбции микрокода-чзств лекарственных веществ путам теоретических расчетов адсорбционных спетом с помощью 3314. Совладений расчетных и окопа, ршшнтальнцх величин указывает на аффинность изотерм, Ошибка

менее 1%,

5. Дтя определения величин мольных объемов ароматических я гатороциклпчаских органических соединении предлокан унифицированный аддитивны}) метод, позволяющий на основании структурной формулы рассчитать мольные объемы циклических органических аащэвтв

'.с погреаноотьа, не прввыдшдай Л Ь%,

6. Предложен способ расчета удельного расхода едсорбацта для вцделения и концентрирования органических вэцеотв, заключающийся ь построении изотерм адсорбции с использованием исследуемых проишаннах стоков ¿армацевтичоских производств.

7. Изучена зависимость десорбции лекарственных веществ от характера вещеотва, природы органического растворителя а адсорбента и установлено, что ацетон, зтиладотат, омзоь хлороформа с ацетоном I! I десорбируэт с активного угля БАУ от 80 до 95$ сульфаниламидов, барбитуратов, фенола, ароштачеоких карбоно-вых а оксикарбо.ношх кислот а до 100$ - с полаоорба 40/100,

8. йазработаны унифицированные опектрощотометрачвекаа методики определения 7 индивидуальных вещаотв в присутствии примеси, имоащой данейиий характер поглощения, по трем аналитическим длинам волн. Проведена метрологическая аттестация разработанных ма-тодше.

9. Для устранения влияния мешающих ващаотв со сходным спектром поглощения на результаты анализа разработана диадеренциаль-

• нал спецтро£отомвтр1чэская методика количественного определения Производных барбитуровой кислоты и фенола,

10. Создана математическая модель определения индивидуальных лекарственных веществ в присутствии сопутствующих в сточных водах органическах веществ, обладающих интенсивным поглощением в УФ-областв спектра. О помощью метода ортогоналышх насыщенных экспериментальных планов Шткетта-Бермана установлено, что при анализе по трем аналитическим длинам волн лекарственным вещест-

вам, имеющим полосы поглощения в области 235 - 255 им метает большшство поглощающих в этой области органических веществ, п то время как мекаащее вжатие ид акатиз веществ с полосой поглощения 270 - 34Ü нм- незначительно.

Применение дифференциальной спектрофотометр;« оказалось, более элективным, так как большинство присутствующих в анализируемой пробе веществ не метает анализу производных барбитуровой кислоты или фенола.

11. 'Рвзработаны условия разделения и обнаружения 27 лекарственных веществ методом тонкослойной хроматографии. Предложены универсальная система растворителей, которая дает возможность установить наличие или отсутствие в исследуемой пробе 27 ве -щеотв етслох-о, нейтрального, слаооосновногс и аи^отзрного характера, а также индивидуальные системы для отдельных групп органических веществ. Для проявления хроматограмм подобраны групповые реактивы.

12. Изучена возможность разделения фенола, салициловой и ацетилсалициловой кислот и сульфаниламидов ira нейтральных сефа-дексех.

13. Исследуемый алкалоид иервин был выделен нами из корней и корневищ чем^кцк Лобзля, идентифицирован после перекристаллизации из метанола по температуре плавления, У О- и у1К-спектрам.' Р&зраоотаны условия его идентификации и количественного определения, определена константа ионизации ( рК^б^оЗ ± U,0JI ).

14. На основании систематических исследований впервые предложен теоретически обоснованный и эксперпменташю проверенный систематический ход анализа для мониторинга сточных вод фармацевтических производств.

15. Для автоматизации этапов идентификации и количественного определения лекарственных веществ в промышленных стоках впервые создана компьютерная программа "Мониторинг", написанная на языке Бейсик и реализованная на кикрэ-'ЭВМ ДИК-2.

ОСНОВНОЙ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНО В йЩУдЛДОХ НШЬЩИл

1. Лозовая r.w. Сравнительная оценка орктрофотометрпчес-ких методов, применяемых в химико-токсикологическом анализе для количественного определения фено- и бутобарбитата // XXIX Научная юбилейнач сессия Хабаровского медицинского института.-1972,-Хабароаск.-С.35-36.

2. Комарова Н.В., Изотов Б.Н., Кетелева Е.В., Лозовая Г.Ф. Обнарукзние производных барбитуровой кислоты при »шико-токсико.'Югичооких исследованиях // В кн. Некоторые проблани биофармации и ц<армакокинетики.- Москва,- 1972.- С.9Й-05.

3. Кокаарова Н.В., Кзотов Б.Н., Метелева В.В., Лозовая Г.Ф. Количественное определение барбитуратов при химико-токсикологических анализах // В кн.: Некоторые проблема биофармации и фармакокинетики,- Москва,- 1972.- С. 95-97.

4. Лозовая Г.О., Уделова Г.М., Неборсина В.П., Степанова

Т.А. Применение дифференциальной спектрофотометрил для количественного определения 5,5-замеценнах барбитуровой кислоты в 9Ь% втиловом спирте // Материалы Ш Всероссийского съзяда фармацевтов,- 1972.- С. 214-215.

5. Методические указания об определении производных барбитуровой кислоты при химико-токсикологических исследованиях.-. Москва.- 1974.- C.I-I8.

5. Лозовая Г.<£., Захарова О.II. Определение иервина при хамико-токсикологических исследованиях // Г/Ьтериалы I Всесоюзного.съезда судебных медиков,- Киев,- 1976,- С. 528-529.

7. Лозовая Г.0., Захарова О.Н. Количественное определение иервина и оптимальные условия экстракции его из водных растворов // В кн.: Вопросы фармации на Дальнем Востоке-*- Хабаровск.-1977.- C.I07-II2, {JSS И 0I3&-I570 ).

8. Лозовая Г.0., Уделова P.Li. Количественное определение барбитала и изолирование его экстракцией из биологического материала дпэтиловлм эфиром J/ В кн.: Вопросы фармации на Дальнем Востоке. Ыпуск 2.- Хабаровск.- 1977.- С. 164-168 ( J<SS

№ OI3&-I57Q ).

2. Лозовая Г.Ф., Дергачева A.A. Дцнам/ца. накопления алкалоидов в чемерице даурской // В кн.: Вопросы фарлации на Дальнем Востоке («7.Г.Г Л 0136-1570 ).- Хабаровск,- 1977.- С.45-50.

IQ, Лозосад Г.®,, Иэдраднова O.A. Црниэненаа экстракции бададодадо» органическими раотворяталшяя, Сообщение I //.В кн.! опроса íap;.ítu«u на Дддьнзи Взотркз.- (J33 № QX36-X570 ).-.«.баранок,- ISÖQО.Ш-ХШ.

XI, Лозовая Г.З., Шэтзчук H.A., Додгуг.-лая Т.М. Пржененав зкстрзкцчи барбитуратов оргеничосклш раогпорчголяья, Сообщэ-1(38 2,// Л ¡tíi,? Вопроси çap'Win па Дадьяэм Востоке (J33 1$ 0136-16Ш ).- Ьбарозо?!.- ХЕГОО.- OfJ5(>-Iß9,

ХЗ, Ло8огэд Г»О, Изупадо rowaraeaw Орздэдопнровмш ф§нола, еалнцалоаой в эдагдмад.'шддог.я!? кислот «а иаДтрздьтах с ездоке азе // Млторзадц 1У Еэ9рзосн2ояаго съезда фяр'ящввтев.-Еароиед,- хш,- О.ЗШ-З^З.

ХЗ, Лэзогяя Г.б, Концетокоичемдах дбщзотн в oîQ'.nsis водах »«.«so^iapvauaawiso:::!» праздлокгчх прадпрл.ч-. здй // Тиснен 23ooebs:t0ö кон'ррзицпа "|.й<годя ададава сбгекюв ояругаищвЯ ерзд«".- täoara,- 1033.

14. Лзаовая r,ö, Изучэииа яоаиэгцоо«н прамзиания едоордга-ониов храгдтогр^ак ддд ¡.ешцшггрдродаиая я гздолекяя оргашпзо ких счгрязиекиЛ Гфогдизидых егмез иаарлацивгнчеекчх ппадлрня-иШ If Твенси доклздод ЕзвоскшоЯ йон^эрзнцни Чря'лчогрхрля в биологии и мэдигшй" Шсягэ,-. ХГВЗ,- 0, 31-32.

ХЗ, Лзэосад. Г.й. Услозия оедзятивного опрздвл&ния фэнола а ярогашютш стоках доэдснЗДввщеигячоояах оааодов о поко-тонкослойной хроьатегрэдни // Твоиcu докладов Всесоюзной •иовдерэнции "Хрокатогрефи д биологии а мэдигаип"Москва,-XÖ33.« 0,31,

Х6. Лозойчд Г» 8. Адсорбция нарзана - алкалоида из растений рода чзе.зраца // Тзгнои докладов республиканской научной конфэ-. ранний, поовявдишоЯ 275-латвв М,В,Ломоносова "Jiuoa з Бшцшраа, Доотшмния з наука и талшлепш",- 1633,- О.Хб.

17. Лозогдя Г»<5. /.Ьдзль адсорбции лейнратзашшх вещзатв// Таз. доил. рзаиубднягнсгтЯ научной иои£ерзнЦщ1 "Оптимизация лекарственного обзспэчоЬ'ия а пути повышения эффективности фар-(адаятичэокой наук:!",- Удркюэ.- IQöS.- O.X33-X32i

ia. Лозовая CaoTe>.tiïxnaoKaa анализ прошшлешшх стоков :гар;;адавти«1ескчх пр5ДП!д'лтий // Пик: Йшюиичаскиа вопроси охраны окруйзвдай оряцы St загрязнений поязрдйостно-актав» ШШ1 вещеотваий,- ХЗГаЗ.-. Ö. 72-73.

19. Дайнеко S.A., Лозоязч Г.Э. /Лелю су лд4>.а>и:е токсина

для зкотоксикологичвского мониторинга У/ Tea. докл. риспубли-' конской конференции "Оздоровление окруьмщеЯ среди и адаптация организма".- Jiiü,- ISb?.- С.З<ЬЗЗ.

2Ü. Лозовая Г.й., Чепель Ii,4., .Г.емпна Т.Д. Приминание ЭШ для идентификации и количественного определения лекарственных вищаств в прокдиенних стоках химико-^армоцевтичечких заводов //Деи. но ЫШТН. «¿8.08.37.- J» 1635-1-13-67.- .Москва.- Ш7.~ 7. с. •

21. Лозовая P.p. К методике fotoopömut сульфаниламидов нь активном угле при анализе сточных вод фармацевтических предприятий // 1.итор.::алы У Всероссийского съезда фармацевтов.- Ярославль.- 1937.- С. 298-¿¡Эй.

.22. Лозовая Г.О, Разработка методик определение фонола, салициловой кислоты, ацетилсалициловой кислоты, салола, фона' цетина, осароола в сточных водах Хабаровского хим!>армоавода при их'совместном присутствии // Отчет но хоздоговору .- Ja государственной регистрации 7907Э436.-'Министерство медицинской и микробиологической промышленности .- Хабаровск,- 1У79.-. 0. 1-79. .

2.3. Лозовая Г.Ф, Прогнозирование адсорбции органических лекаротвошшх веществ // В кн.! Синтез и доклиническое изучение новых биологически активных веществ .- yja.- 1908.-С. 50-53.

24. Позовая Г.О., Лозовой Б.В. Адсорбционное концентриро-. еониз, извлечение и опраде...лше оргшшчаекпх загрязнений оточ-

ных вод хамрарм'заьодов ( Контроль качества водной среда ) - . Комплексная программа "Охрана окружающей ореди",- ЦЩл СССР.-1938. '

25. Лозовая Г.Ф,, Соболева Л.А., Латипов U1.H. Применение ЭШ для прогнозирования адсорбции лекарственных веществ при окотоксикодогических исследованиях // Доп. во ВИНИТИ 16.03.89.-}• 1721-В-6Э.- Москва.- 1989.- Ос.

26. Лозовая V.O., Прошсша O.A., Рощин Ю.В., Лозовой Б.В. Определение осарсола при экотоксикологических исследованиях// В сб.г* Вопросы гигиены и охраны здоровья населения в регионах с развитой нефтеперерабатывающей и нефтехимической промышленностью.- Уфа,- 1988С.92-93.

2?. Способ определения иервина в трупном материале и биоло-

гическпх жидкостях. Удостоверение на рац.предложение ;} 1217 от 2 <5.1)5.69.

23. Способ определения сульфаниламидных прслзратсп и труп-ног/, материале и биологических :кидностях. Удостоверение на раЦ. предложение !г 1210 от 25.05.С9

29. Способ обнаружения органических ароматических веществ п воде. Удостоверен;!" на рац.предложение .'« 1409 от 14.10.91 г.

00. Проведение исследований биологических яадкостой ( мо""., кровь ) ,■ промывных вод ;;;елу;;ка отравленных больных па неизвост-пые ядовитые вещества при диагностике ocTpix интоксикаций "нелетучими" лекарственными препаратами. Компьютерная программа "Мэииторинг". Методические указания.- Уфа.- 1ЭЭ2.- 35 с.

31. Лозовая Г.(5. Определение микро.чэллчветв сульфаниламидных препаратов в сточных водах.- }арьков. Тез. докл. республиканской научной конференции "Реализация научных достижений в практической фармации"Октябрь.- 1991.- С. 55-56. •

32. Мамылева С.А., Лозовая Г.Ф., Штанцева И.Н. Определение микроколичеств ¡ренола// Тез. дом. республ. научн. конференции "реализация научных достижений в практической фартщш".-Октябрь.- 1991.- С.56-57.

33. Лозовая Г.Ф. Метрологическая аттестация методик о предел ешм лекарсЛзенных препаратов в сточных водах фармацевтических предприятий // В кн.: Поиск биологически активных веществ и проблемы лекарственного обеспечения.- Уфа,- 1992.-

С. 34-37.

34. Строкин ¡О.В., Лозовая Г.*}., Бадакшанов P.M. и др. Изыскание новых биологически активных соединений на кафедро фармацевтической химии // Б сб.: Ученые Башкирского медицинского института - здравоохранению,- Уда.- 1992.- С. 92-96.

35. Лозовая Г.£. Математическая модель определения лекар-отвешшх веществ в сточных водах в присутствии примесей // Здравоохранение Башкортостана.-' 1992,- .'« I,- С. 3-6,

36. Лозовая Г.Ф., Чепель B.C., Соболева Л.А. Разработка аддитивного метода определения величин мольных объемов ароматических и циклических соединений // Здравоохранение Башкортостана.- Уч'а.~ 1993,- И I,- С. 4-7.

37. Судебно-химическое определение иерЕина в трупном материале,- Москва.- 1993.- С. I-I2.

30. Лозовая Р.Ф. Ппродоланив лекарственных иещватв,попадающие в сточные вода фармацевтических прадприятий и влияющие факторы. // Ж. Фармация. - ){ 6.- С. 46 - 51 г

39. Определение оульфанш&мвднах препаратов в трупном материала и биологических вдцкоотяж. - Москва.- 1993.- С.1 - 12.

в

Зак.Збб, тирпя 100 гжз. Ротапринт Каширского университета