Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Биофармацевтическое обоснование состава и технологии мягких лекарственных форм противогрибкового действия с нитроксодином

ШШШРСГЕО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ JCCP ЗШЗРОШМЙ ШИШШСКЙ ИНПГШТ-

Ka артаях рукописи

........ШЕЧШО tAEbffift ШШШВк -

■ . - Ш. 315.232:515.454 0Í4.22

ЗЮМ?1!ШЕВШЕСКПЕ ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА, й ХНШОЛО^Ш . - ЖШ. ЛЕКАРСТВЕННЫ! Ф0?2 ПРОЕШМЮВОГО ДЕЙСТВИЯ

- - с ншшядиаом •■ . :

15.СЮ.01 - технология лекарств и оргвнззаогя . - фармацевтического дела

. ..АВТОРЕФЕРАТ . яисгертают на согскааге ученой степени: кандидата фзригцевттпескзх наук

Пятигорск -.1991

""Диссертационная работа наполнена на кафедре технологии •"гакарств Запороаского иаяшжнсхаго института . .

Заучив® рукоаодлтеяь - доктор фаркеакугэтешшх наук, •• • - \ • • - -• профессор В.£ДЬжое2Ш ' "

Эфацнагьнва ашгонеатвх доктор ЗирияпввтатасЕД кдук/ •

" - -щюфэссор Е^Бор^увсв "

" 7....... доктор фЯрШШРВТЦ'ШСИХ ЕЕуК» . - - -

профессор Э.Ф. Степанова ' ''

-Ввдутая организация - 1 Йосковске2 ордена. 1еяша в ордена' " трудового Красного Зааывшг яадащансклй институт пы.й.Л.Сеченова

• • Звшгга состоится * ^ - '¿иЗа-Ал- 1991 г. в № часов ' на заседания спеалашзгровааного совета 1 0В4..45.01 со завштаи дассертаци® щж Пятигорском фврыядевтитаском институте /£7533, г.Дягегорск. вр.Кадттикв.И/

б дасеертвгкев кохно ознакошггся в Саблиотехе Пягкгорскогс ффкацевтстеског© института уЪр.Хадгниаа,11/

Автореферат разослан 9 2 9 1991 г.

?*вныА секретарь ссециагазнрованного совета, доцент

Е.В.Кокшаняева

ОЗЗШ ГНЕТШЕМ ?ЛБСТН

-лтТТ^?..?^'.'^ЯУ^ - Пробгего созлатая syesMsráttcwriRíwar'

.иааретевнзйог ср«де?в дяя явчяпш я ярсфаявктжсг дермягомяввзоа а гаядядазоя оттаяея s «этелу1 агдач- в

•üiCMsqewrtreecsoít йяу«.

ЯзуреЗяееть э дзй сто Л груав» эа5о-

а аияггзаея зевтар'агл я« асегяа c?5«vaw соврексигам *?«Со>м«я-яи ягзйбем. Обтюгавяязатеся ото» прев» acero - и5я««*ияжа аачвс-?з сякого соетззз зоаб^яягвй минозся a г^оЛтзг г-озшга-

язаеиа«« ряздаягеатныж маязосргэннзиа« а ясаоймуежа» зягя-бяггггагеи а *»а»?«уап8»?зп8сгям ср«аст?5й* сн-пагниеа оффгятязнос-• т.х зкгчй^стготг^алия я -лмугеой игятяяяостл сргзкягма^ .гангпя случат«! леязрегземкоЗ: алзесгля.

2 гггя«* ¿яичний ягняоЯ крайагка ягнсжзняэ когггх лэдирсвзмпаег •¿эру дгя ¿армактеврасяи «аасзоэ осгаггся особо аэттэяыаоь

'Дгггйяомяая сосявгнаг яэт показала» ■wo вврсятатавныа дзя ~г- —г-гсií дгрузтет-г»етя msrvтеп 5-ингро-3—)^c^niüoзли /V.vrrro-зсояян/, айлздаютЯ аятябвятепяальноа я крсгигогряйяозэй дтгз*!-:юстью. Нятроясолмн *цп73за<г?сд 'А прсУЕагзяяостм» з

yoct»* порозаз и табдагтегг. Однако яэроралано» 2Э?д!»н«в натроязолзна ;'9 эсерп» обвесэчявз©? нго^ходсив» терзлттугвчисхоз дейстзив. Пгз З5ва отавчаэмя дяссгпсачесяав яэгздаия: тазюта, адявегкчеегая sssa». ílpa почечной ся^гу» проявлять осторожность

аз-за зоэиоздоЯ кзвуаягсан прсгзратэ.

Особого зггз?2я:?я язя дехарстдекнцэ фогггд ззсязствап? ызза а суяз5зктераа» язторыо об«г»чяаапт быстркй терапевютясяяЯ зЛфеот. «сжтрос57 сяуса я запаха зеаарстзвмяс: зечвсга^ создаст эозчояаостъ ост^ясгзяята цеясмаяразяенну» терапив рпззячкут иоргзамай ксггя а С.Т13ЯСТ1ЕГ. **

Разработка пятя ах. ятеарст9*иншс фэри о нягмяеоаяиои» ярозо-Д5ПЯО бие'фзрыадвзтячч^якх» ттею.тсгачзсяях, rnpvaísarora'wcsrr? ксзг?*— дояаннЯ бтя« саосоастзовата райзшр-знгг зрсгнзяа средстэ джя д^риатотясагаи» снижеяк» побочных азйстпмя» spscjnsx пзрораяьноЯ -¿opio мит?оям.гана. Доступность» осзо*««иа пряиагхззн-ностьо ssmycs, аысокая антябаятерааяьчая нитро^сзлзй^

ззжяется гтодтэвр^денчч« актуттьнсстя прос5д*?*5* з «зкхемиж нотях m зреяарятов з ггсаггг-чстч«» здразоогзан»нзг>.

Дазъ работа. Usas №сяощ*тх исследований являете* рззрабоч кл yw;o-с боснозаийл; cocrasos, эеянологлл и анализа дгкарг^дгнйа форд шггрсксохэда в фор** мази и сутжоаиториез, оЗдадгсет* ацсоя фуьтистстичесяой- активностъв, преднаэнлчг^кн* sxa каупзнхеной тс паа дегматоикхазоз.

Дал достигшая поставленной цели определена следутек« задач

- изучать -фазичвегае и технодэгичвекие свойства порога» нитроксо аз, ¿заработать ыатсдххм его анализа э суйстакцаа и мягяяг так cï^cwcyx фермах;

- на основ« современных фармацевтических ыя-годог ассзедозаная ~ мвнвдоеи аатеиатичеекзгэ пганкроеаиид сассеринвяга провес?« -jvs 5ar.aaae3Txwscxsa факторов: йикз основа» яоверххостно-актизй« эе».:гсгз, способа вэеденкя лекарственного в-тагсгва з осаозу, тг .тсигчасхюс герашов для ыази а суппоздаориез;

- .юучлтъ стругтурмг: -*«санач«скке снойстза мазей и суппсзкторкеа г: илтрогсозгоюм^

- ассхчдовмь стабкдъйосггъ разработанных: лекарственна* фору g яи SEiosiiKDM s ярсцассе граненал;

- провести срасш'тельнц? наследования шяиыихотической азстизнсст нлхроксолкна s субстанции, мазях и вагинальных суппозиториях;

- разработать методику количественного определения нитрсксояигш а бйоязгячесхой авдаосги - сыворотке крови, пригодну» для прим нения а фарзшкохинеягагческоы анализе;

- овредедатъ фзрмакогглнетичеснии характеристики и биогогическут} доступность вецестра а иятопс лекарственных формах;

- провести изучение епкрфгчесхой активности и безвредности мягза ггяарстаенныг ферм с нитронсолином;

- m основания шзученш рвзультетов разработать норма*тиана-тех1 чгсгут» докумгитацкг) на препараты с нитрохсояином для предетаод! s 5арианошгячвсЕИй комитет Ш СССР-

Кзуадад новизна работы. Впервые научно- обоснованы овтимахы составы а технология лекарств енньас форы /ыази и суппозиторий/ с ! асалнном, обладгшдкх высокой антимихотичесяой активностью и стаб: коетьо.

На основе спектральной характеристики нитроксолина к особен! теЯ связывания вечестэа йелкаыи крови вшшлена возмокность опред? и ил «»го а сыворотке крови и разработана чувстзительна-j методиха, кенииал для проееденлч фармакокинетическсго анализ«.

Выявлена пригодность двухчастевой иодели для формализации.фар-иакокннетики нитроксолдна; установлены параметры бполагаческой доступности Бещества в завяснысстк от переменных фар^ацевтячесют-фан-торов. Впервые выведены уравнения для вьгчис.леяяя содержания нитро-ксодина в органах тк&чях лабораторию: тпззтчю: б различные проме-яуткя врекени после зведенкя сутшозсторзев и нанесения мази с нктрэ-:;сол)1кок. Показана высокая прот'.'гоогрнб.-.овая а-стгазность нитроксолзна в форме разрасоташьс ¡¿ази а суппозиггориев при лечении экспериментальной микроспория у эявотнкх.

Практическая значимость работы.Разработаны рациональные прописи иг технология 1% мази нитроксолшовой и вапгнадьяыг суппозиториев по 0,05 г вещества на поглзтклексг.сэднай основе, разраоотшш метода контроля качества указанных кягких лекарственных 5>орм с тгароксояи» ном, определены та стабильность 2 сроки годности, высокая спецдфи-ческая активность.

Внедрение в праптаку.

На основании представленной корматяэяо-техдаческой документации получено разресеяке Фармакологического комитета СССР г Фарьаходо- ' гзческой кокпсаяз .<2 УССР на проведение клингческих испытаний лекарственных препаратов "Суппозитории всгкнальяке с нятроксолдном по 0,05 г" /Протокол 510 от 10.07.1991 г/ г "2азь нлтроксолгновая 1?" /Протокол Я13 от 03.07.1931 ху. .

Лабораторный регламент яа производство /¿гзп .татр о к содгно во 2 1% успеяно апробирован в условиях, фармацевтгческой- фасрикк.

Получено долоялтельное репеште по фсрже Я 01 ¿13-31 на выдачу патента по заявке .*» 483бЗЭЗЛ4Д>34071 03.05.30 г. "Способ лоченкд микроспория" мазью нятроксолиновой

По материалам работы ¡гздзны информационные плсьма "Приготовление уретральных пата чек по ¡/апсстрадьк^ прописям для комплексного лечения, канлидоза и ьгакоплазмоза Диез, 1931/, "Црдгстозлекив казей по некоторые уагустрздгКЕг:." прописям для лечения дер;.'&то£итгл:п/Н;:ев, 19Э1 / и "Приготовление суппозиториев по некоторым каглстраль-гн:; прсдисям для лечения прсстат;гга /£хез,15Э1/, которые• используется в практической деятельной*.аптек ¡£3 УССР, что подтверждается соответствующими актами внедрения.

Отдельные положения дгссертацзсязой работы внедрены в учебный процесс для студентов фгрщгцевтэтоских институтов я факультетов.

Полота¡п'я, _ вчдр-лгяауые на ?я1г-гту: - результаты разработки составов г технологии иазк к суппозлторзев с нятроксолкнок;

- сргшгаясгьгай енялкз влияния стдеяькл; фармацевтических: фактор ыв вцсвобоеденке и всеивание штроксольна es mktkiöc лекарстве форщ

- результаты определения актимикотической. активности нетроксогин е субстанции к его лекарственна: формах /мази к суппозитории/;

- изеый способ определения нктраксолияа s швсрстке frpor;: пос*с введет-:;? гекаргевенных фор».', с сиз,1 веществом;

- фармаиэккйетйческке исследования иитроксолшз' г форме ыезк и с; зитэркев* позволявшие прогнозировать содержание вещества в орг к «генял f рпзллчкь'е отрезки времени после введения;

- результата! стандартизации ирадлэкенкзс ле.тарстЕенкшг фору с шг

- DiiírírHi спеадакчсского действия а СезЕресностп маэи и еегинзлън! еузпззгеусриев с нитрокссхгаком: . ,

кУъаЪрл1У~ себсти. С сноска с похокенкя дкссертьцвокной реботь: холожена иг научно-яракткчеекой ксктерекцки "Актуальные-вопросы дермэтовенероязгщь /Запорожье,1591/, не Еу кегшнститутской c6n¿< ной кокЬгрекпик молодых усекас к специалистов ме^иког. но аетуайы аоорссал; теоретической к практической медкаикг /3:ш-:ро>г.ье,193Э/, У1 съезде фармакологов УССР "Фармакология: сссто^яие к nepcns; ткьи исследований" /Харьков, 1933/> кэ н«^чко-гргкткиеск5й кою>е5 пке "Современные проблемы исучнор. практической дегывтовенероло1 /Днепропетровск, 1953/, не. II ^егдунероднои микологическом скупо: т /Микозь: к шиуюдефядаъ*" Д енютрад ,1991/.

Свазь яаде^ рссярловзнке: г, пвовли'нку планом Д'аг.-меаевткаеск!1 нетг. Д};ссергадкэнн55 работе еьятслнйн*. е соответствии с планок: научно-исследовательской работы Saaopcscxoro медицинского инсткт? /регистрационный номер 01840014657/, соответствует проблеме я$арк шг" исучког'о Совете SIC.Oí "Фврмакологи!? к фармади?" АКН СССР /т "йариацевтическав-техно логик к бкофарксция*1/.

Публккадхи. Г.о такс диссертации опубликовано 12 работ, б -го-»: числе Ъ икфониж письме.

Объем и структуре .киссвртеиип. Диссертационная работа из?, о* нэ 177 етренкцах масикояисного текста, состоит из введения, обзор литературы, четырех г ist эк спер ил- ? нт а г. и ньи: кссяесосаниР., общих выв доь, библкографик к приложения.

-. Работа смдерккт 43 таблиц к 23 рисунке. Список литературы включает 166 н£»:мекоБ£к;2>;, иг которых 78 иностранных.

Во введешь сфор1л?явровану актуальность, цель и зацачи иссле ВЙШ1Я, я£>чная новизне к практическая значимость работы.'

' В .обзоре -литературы иэлеиии сведения о- сЬ'СрЯшЖяшс йссявда—' вакигас го технологии и ~15:к6фармацевтичесгмо<; асйяртам зйЯФрсгввЕжх препаратов дхя спеффга'есхой противо1^1йкоаой¥ерапиа. .,

*.В главе 2 приведена результаты изучения физико-химических я кнкробиоаюгическкг 'свойств

нитроксолинэ р' ш &йжжв рвзрйботкя Ы0ТСК - дик внагиза к ывгерявя? Исследований.

1 Тяава 3 -включает результат« гхспериментальных исследований по Технологии и биофармацевтическому акаякзу мази нитроксоггносой.

Глава 4 посвящена получению и биофармацевтическоцу кзученет вагинальных суппозиториев с нитроксоликом.

В главе 5 приведешь результаты оценки безвредности и'специфической активности разработанных мягких лекарственных фора о нет-роксолиши.

В приложения представлены акты о внедрении результатов -нсйг&~ дований.

СОДЕРЖАНИЕ МССЕРТАШЮНЮЯ РАНУШ ••

В обзоре литературы приведена сравнительная характеристика лекарственных средств противогрибкового действия. Рассмотрено значение фармацевтических факторов в погашении биологической доступ- , ности и эффективности мягких лекарственных фора с противогрибкопь^ мй средствами?'

Показана необходимость исследований фармакокинетики фунгпцкд-ных лекарственных веществ и установления юс биологической доступ^ иости в зависимости от пути введения и вида лекарственной форш. Отмечена целесообразность использования методов математичссгого планирования эксперимента для оптимизации технологических, биофармацевтических и клинических исследований. На основании проведенного анализа литературы, обоснованы направления предстоящих исследований.

2. Нитроксодин. Разработка методик анализа и материалы исследований.

В качестве объекта исследований использован нитроксоган /5-нитро-8-оксихинолин/. Определена рас-т5ор;гясть не^етва в различных жидкостях и растворах, исгодьзувмых в технологии лекарств. Выявлено, что порошок нитроксолина относится к умеренно гидрофобным веществам. Полная гидрофилизвция наступает при смачивании порошка 0,09& раствором твина-80 или 7-856 раствором ПЗО-400.

Антимикробная активность нитроксолина установлена по значениям минимальной ингибирущей концентрации. Результаты исследований, представленные в таблЛ, показали, что нитроксо лии обладает

- - . - б - •

сгракш йккба^ерЕгшыва! сяяггром. |&шшаяьнк0 баетераостатическвэ : •концентрация кирожсояава находятся а предеяаг от I ют/ма до ' ' 25 иег/ыл0 фэ№гистатичеекая активность проявлялась в еонцентрздкяд - 15в5&

; ' ■• - ■ '. . ' Таблица X.

Реэуямним «зучеякя аяттопфсбяов агтькоегв »шгроксолмна.

Ваккзнованяе микроорганизма Величина минимальной ингибируодей концентрации /иЖ/г мкг/кг пг _

Индикаторные твет-отвмиы:

ДОсрЬзгХоеоашв шлоа 209

Еас&ог1сЫа во11 675 . 3,13

Яа1таоаа11а -1згрЫ 1196 : 6,25

СЫ.вв11а Лвхавг! 1675 1,00

СЫ^оНа £1охавзг1 2020 1,00 •

$а<Игег1пв ру«ш.Ъсасо14»в: ЛЗЛ .- . 6,25

■¡ясЬохХии руосуодэев 165 25,00

ргойвиа та2$бг1я 2М-111 . 12,50

"Дштае" пгташ«: "

£а1ааав11а. 1свг1Ъов .1,90

боХвохюИа 1ъ£ап*1я 1,50

8в1воав11* овв^ваЬвгв 3,90

аа1соао11а 3,90

2а1всао11а схеп1в1плв'. ' . 1,90

ба1шшэ11в Ье1йе1Ь*хд 3,60

¡ВДвомй* уярй; 7 -3,90

8а1яоаа11а Ьж£огй ; . .; 1,90

Штаммы патогенны* грибков;

СаайЮа в11в1вши 624- 15,56

НАсюгрсгия 1апояия 657 4,00

7,90

АврвгвШис а1евх ЗЮ1У-1119 2,00

Изучена связываездэсть нитраксалина с сывороточный альбумином в другими элементами крови .человека /табл. 2./.

Выявлено, что взаимодействие нитроксолина с белками сыворотки крови ае зависит от концентрации и времена инкубации системы. Результаты проведенных исследований послужили основанием длч предложения следующей методики количественного определения нитрйксолина в крови: к I мл сыворотки крови, полученной о* пациента /лабораторного живот-

, Результата определений связызаиня ннгрояеогдаг . с бехкаш сыворотка irposa чеяавйха.

. Концентрация й»?раг<»лана!Йояичгстсо не свя-!Содер>йанив беягозосея-:э растворе, цяг/ия 'эаниого с беязааа ! земной часта»- %

" 623 J 93,4 2 -1,38 ! 6,6

255 ■ ! 34,1 ± 1,43 ■ t .5,9

120 ! 35,3 ± 1,30 ! 4,7 .

. 77 • ! 97,0 ± 1,40 f 3,0

26 Г 25,2. t Z93Z í 4,3 ••

X i лг ! 95c0 ± I„37 I 5»0 11*37 ■

кого/ сосна введения ила приема препаратов с нятроясояниои, прабав-еяот 5 ыя раствора трихдоруасусноа еясхоти» систс^т цеятр^фуги-pja? в течэяаз 15 минут пря 6000 об/ывн. Супернатак? перенося? в кернуо созбу шестимостьп 25 ия ц доводя? до изтаа ушязсрсагызгз буферша! раствором с рй 7,4. Определяет оптичесяуп плотность гояу~ ценного раствора пря дгете со зга 296 ни в газете с тояцккой сяоя 10 izi. В качестве контроля исяольэувт сыворотву крова иятавтиого cüEOTiraro» обработанное по' вшеуоазанной методике.

Дкя воЕИвствешюго опредегеняя ннгроксохяшг в субстйтрв в его кягккг гжарствеиных фориах разработав епегстрофотомегрицеоша шгод ошшгза. Лгаскааяьиое значегга© опгетосяоЯ пгзтг:эстд яггрзясэ-* изш отмечается ори ддано волны 450 им. Подчгшвдп® основному зало— ну свеговоэтавчекия кжбзвадается в пределах концентраций нкгроссожа-нз от 0*22 до 0,6 гяу^. Отшсятейьнвя-ошгбка осредёгетиш

соегавяяет: о еубстшпрш - oJ^SS» в казяг - 1,26?» в супйозитори» яг - г^тк,. „ • - '.■.'. .

С цйпьв адшфзгцка а изучения стабяяьносга ннтровсояана в иягакх яекарствекних формах разработана ивтодкаа текзосдэШюй хртка-гйгуафйи оёчёстга ;;а

пропитанных раствором трилона Б, шеуаенных и разиеченнгх по методу "гхиновкдныае покос*. Испояьзоввяи еявдущяа система растворителей: бензол-метиловый спирт-диметиформамвд /24:6:1/, 356 растввр

ка$гаяамина в смеси метягавыЯ спирт-атияеягяиюхь-вонцвнтри-рованная соляная кислота /50:40:10/. На хрекатограммях дхя всех

исдагуииах образцов яясарствешшх форм е шярок'сояином, помимо пятеннитрокотлина с 0,66-0,72, обнаруживается свидетель

пикриновая кислота с 0,27-0,30. Пятна от примесей 5,7-ди-нктро-8-оксияшо1ына я б-нитрозотв-океюсинодина отсутствует.

3. Исследования во обоснованию составе и технологии

мази с нитроксолином. Исследования по разработке состава и технологии мази провел го однофшгторнрму эксперименту с повторным числом наблюдений. В качестве носителей для мази с нитроксолином изучили гидрофильные и гвдрофшьно-лицофияькые основы. Учитывая физико-химические свойства китрокссзтана, последний вводили во все основы после пре верительного растворения в полизтиленоксиде 400. Состав композиций представлен в табл.3.

- Таблица 3.

Состав мваегах композиций с ннуроксояинои /в частях/.

Компоненты ! Ы в з в в « е композиции />/

! I 1 2 ! -3 ! 4 ? 5 ! 6 1 7 ! 8 ! 9 Т 10! ГП 12 1 13

I 1 2 1 3 ! 4 ! 5 16 ! 7 18 1 9 1 101 II! 121 13 1 14

Вазелин 1 ! !Б0 138 1 ! ! ! ! 57! ! ! !

Вода дистшг. ! ! !•' ! 1 1 ! ! ! 1 .1 1

до 1100! 10011001100! 110011001100! !5 ! 1 1 100

Виншшн 1 18,5! 11 ! 1 1 ! 1 11 1 17

- Воск ' ! 1 ! ! 1 ! 1 ! ! 1 117 ! 1

•■ ' Гющерин ; ! Ъ ! 1 1 1 • 120 1 120 ! 1 ! 1 1

Лавохкн ! ! ! ! 1 ! Г ! 137 ! 111

Иасхо ваз. ! 1 ! 1 ! ПО 125 ! ! ! ! ! 1/

: 11аело каст.! !1б ! ! ! .1 1 ! ! . 159 1 1 ! '

- Мао© рас».! ! 1 1 ! ! ! 1 1 ! ' !б7 1 1

Метиицелл. ! I ! !-! 1 5 1 ! 6 Г. ! ! ! 1

■ аШЩ 15? ! III ! ! ! ! ! 1 1

Нитроксолин! I ! I П ! I ! 31 I 1 I ! 3 1 I 1 I 1 I ! I ! I

Оксих ! Т ! ! ! I 1 ! 1 ! ! 1 16 1

ОС - 20 ; 1 ! I I 1 ! ! I! 1 \ ! 1 ! !

Пентол 1 ! ! ! 2 ! ! 1 1 1 ! ! ! !

Поливинил- 1 1 1 1 ! 11,51 1 ! ! !. ! 1

пиррояидон ! ! 1 1 1 ! ! 1 ! ! ! 1 1

ПЭ0-400 ! 5 1 5 1 5 1 5 !60 ! 5 1 5 ! 5 ! 5 ! 5 ! 5 1 5 П 35

ПЭ0-1500 ! 1 ! 1 1 ! ? ! 1 !25 ! ? !

П50-4000 Сгсср? цсто-стеарнлэваЯ Тв:ш-€0 Эмульгатор

п I

Эмульгатор

т-г

Эсялзн-5

2 ! 3 ! 4

t i

t f

i !

i т

i t

17,5!

f ?

110 i.

5 ! б !■ 7

!ЗЭ 1 ! ! ! ! 1 i ! ! 1 ! ! »

3 ! 9

t

а!

10

II Г 12

»

г t

I \

Т

! 10

13! 14"

73

9 '

Полученные з одинаковые условиях мзэм с 13 содержание* н:гтро-~ каолина желтого цвета, однородные по консистенции, со пачестзу соответствовали требованиям ГЗ XI изд., вып.2, С. 145. По гзхкодэгнчвсйой тг.-зсо:й:!Х£ц:1!! относятся к мазям-растворам я иазян-эмульсиям.

Ка рис. I, приведены результаты определения динамики вмезобоя-дения нитроксожша в буферная растгор с рН 7,4 через "15, 30» 459 60, 75, 90 шшут.

Еав слэдутг? кэ щшзеденлнх длшглс, ломпозйцш Ш /оскова иетяд-целлэлозныЯ глщерогелъ/, Р10 /омуль с-донигя основа с касторспд* масгом/ « ?Р5 /полизтяленокелдкаяг основа/ обеспечивают наиболее гасо-.тай уровень гнсвобсаденяя натроясолнна.

Дгсаярсяоннна акаляз полученных результатов яодтгФрдаз значггаэ влияние природа носителя / Утеся. > Ртабл. при р = 0,05/ на внеэо-боядаеуость нитроясолина из мазей. Ряд предпочтительности, устеяоэ-лскшЯ с пзг'осэо множественного рангового критерия Дункана для изученных композиций, имеет следущиЯ аид: 3 > IQ> 5/7/> 13/4,1/ > 9 > б > 2/12/ > II > 3.

Аналогичное результаты с тесно .1 и прпцой корреляцией данных / г =»S0-0»S4¿ 'ij. = 0,18-0,23/ получена при изучении пысасбона-■vjoсти нйтроксолина из мазей через биомембрану /очиленнуз от -кирасой и дагечной ткани иоъу крысы, толтаюоЛ 0.3

Выбор оптимальной концентраций пнтрсйгс; ^ппклг ряавезея, на основании микробиологических исследований по установлении задержки роста грибков Triobophytca *«ase£3o?á¿-tea l»i 12V753 »

aicrospona laaosim 257, АзрчэдШпя Tildar Э£Я? 111?. Установлено, что нчтсоксолин з мазевых композициях ñb'u -10

проявляет достоверную и воспроизводимую фунгицидиуп йятяйкссгть в

- ы —

Рис Л. Дииаыигга высвобождения нитроксолина из иазевых коштозщий ,№-13 через целлофановую мембрану.

концентрациях 0,5-1,5?. С увеличением концентрации вьше 1,5-2!? увеличение активности достоверно /р > 0,05/ не превышает таковой маоеЯ с 1% содержанием иитроксзлина. На основании полученных результатов подтверждена целесообразность приготовления 1% «азей " нитроясогшюм.

.' »ологпчч-гкяе исследования уа:зе>5 нитгокполинэ на отобранных '•с^гтах язугвегамли лх лла'-тпчнэ-й^зкае и тиксотмпкыз с<г.с.:стэа*

Значения "механической стабильности" каэеЯ на ЯЗО-сскове /плзт'Са ?Г5/, кетилаеллягоэкок глкцерзгеле /щпгжеь Т&/ <я эиугъеюгьаС ег-новг /прспис;. РХО/ указывает на преобладание в кесгедуояаг ükctí»-

обратим« коягуляцконгапс связей, которые после разрушения копт вновь 2огстзкавзп?1«тьсч и» следовательно, позволяет прсгкоз*'-Росрть стабильность TSK152 систем при хранении.

Дсльнсйзие микробиологические исследования 15 ааэей йкгро-ксг-лянсм но различных основах /та 5л. I/ по;: г с с.»пи -.г? о пркрзгз зуеюгх »-*азевиг основ тенге значительно / ]»зксп. та£я./ линяет нз величину зоны задержки poeta грибков тпвЬорЬз-егю и üioroepojTir.. Йвя5олвнгуо активность проявляв* кази на псякитиге-кокекдной основе и гящерогелэ ií етклце ллюлозк.

Б сравнительном кикробнсйзгкчесяои исследовании /метод ''колодцев"/ Hf- пыяЕлечо статистически знвчкмого различия анткмикетлчесхой активности у.взк кктроксэлккозой на ».'етклцелгалозког? глицерэгеле ' /пропись **3/ и игзя из ПЭР-оснор« • /пропись К5/. В сравнении с кзвегг-?гег-;:< прекгрзтамя в стноаенки вгеизд

Jíw.ltsSSí'Pbrt«« гиявл?но» что активность МЗЗН КИТрОКСОЛИНЭ-

5ой 1% нв с-беих основах в 2 раза визе» чем у «оги ТУндецян", в 1,8 раза воте» чек у мази в 1,6 раза выге, чем у иази

"Мпкосепткн", в 5,8 ра? ъкглч^ чем у кззв "йнкозояон", в 1,35 разь вьзе, чен у мгзи "Низсрал" я в 1,25 разк вызе, чек у крема кгстр?-'/.азологого. В отношении ста.«,;« yicrospoms 1ешо*ия аош задержки бальзе соответственно в 2,6, 1,8, 1,4, 6,0, 1,5 и 1,4 раза.

Кинетика нктроксолкна после аппликации разработанных мазей /прописи Г5 и .v8/ изучена в сравнении с мазью на стандартной зв-•зелин-лансликовой основе /пропись JT9/. В качестве лабораторных тавотиш: использовали кроликов породи "¡¡¡лютла" обоего пола средней массой -2,2-2,3 кг. Установлено, чте максимум концентрации ■^естчй-в сыворотке крови после канесечия мазей по прописи М5 и Рб значимо /р <'0,05/ В!лге, чем после нанесения мази на ввгекин-лгкогиковой основе.

Вселена возкссность формализации кинетики нитроггеслжна после нзнесения казн в виде двухчасгекой ыодс.тл сс есгсу»«иит* w составлены уравнения, хсропо аппроксимирующие экспериментальные данные ояределнич концентрации вещества в крови /рис.2/. Степень биологической доступности нитроксолина в форме мззи ив погизткле-ноксидкой основе в сравнении с мязьп на вазелин-ланолиновой основе составляет 158,9?-, не метияцеллглозном глицерогеле - 298,6Й.

С.ы^г/кй

25 20 15 10 5

2 I

3

'I.........!-!-Г" ' ......I-1-" :........

I ' 2 3' 4 '56 -б,час.

Рис. 2. Сопоставление вычисленных согласно уравнениям кривых фарышсокннетшш нитроксолина и экспериментальных значений изменения концентрации вещества е крови животных после введения лекарственных форм. Обозначения :

1 - для мазей нв полкэтиленокекдной основе /пропись ?й/;

2 г- для мазей на ыетялцеядвлознок глкдепогеле /пропись £

3 - для мазей на вазелин-ланолиновой основе /пропись ± 4 С ~ экспериментально установленные значения концентрации китроксояине в крови после нанесения мази.

Контроль стабильности 5 серий образцов ыезк с нитроксоянном на »етилцелявлэзном глкцерогеле /состав Уд/ показал, что антими-котическая активность мьзи не изменяется на протяжении 2-х лет хранения /срок наблюдение/, при температуре + 20 - 5с'С.

4. Исследования гго обосновзкгао состава н техяогопи

суппозиториев с нктроясолкном. Опрсделет;е стабильности и. срока годности.

Исследовали влияние суппозиторию: основ я поверхностно-агти*-кьк пезеств, строке применяемых в заводском а аптечном прояэвод-отве мягких лекарственных форм, на свойства суппозиториев с кгтро-ксотаном. Суппозитории готавиги методом Енянвания. Опнтм проводня по плану двухфакторного дисперсионного анализа с повторил«! нпб-лвденияыи /табл.4/.

Обозначения изучаемых факторов: А - супяозкториые о а» вы: а^ - твердый акр; - масло какао; - заводская тагровая основа; ад - смесь пояиэтиленокекдов с молекулярной кассой 1500 и 400 в соотношении 9:1. В - поверхностно-активные вещества.: В| - эмульгатор 3?1{ В2 - ыоноглицериды дистиллированные; В3 - тзан 80; В4 - без эмульгатора.

Все приготовленные образцы суппозиториев соответствовала требованиям Г5 XX изд., гап.2, С.,151.

Изучение дкнаммт высвобождения нкгроксолкна из супяозиторяе: проводили на приборе АК-1 с использованием свезЕпрппгркровзяиоЯ и отютой в изотоническом растворе »лети крысы. Растворягагй ссудой выбран буферная раствор с рН = 7,4. План эксперимента и резуза таты определения концентрации высвободивпегося нитроксозина в шли зале 30 кинут приведены в табл.4.

Таблица 4.

.Матрица планирования и результаты определения концентрации /%/ высвободивпегося нитрокеолинв из суппозиториев /интервал 30 ш1!ут/.

Фактир к ! Фактор В

1 "I ' в- ! в? ! и !

I ' О ! • 3 4 ! 1 к

ат ! гч / ' ! 5,2 ! 7,8 ! ! 4,2

* Я А - » - » 5.9 ! 7.2 ! ! . 5,0

I 3,0 ! 6:4 ! • 8,4 ! 3,7

а2 ! ! 9,2 ! 10,9 ! 9,0 ! 15,3

8,7 ! И,Т> ! 7,8 • ! 16,0

I 7,3 ! 11,6 ! 6,7 ! 14,7

а3 < 13,1 ' ! - 11,8 ! 17,2 ! 17,4

, i .-i

12, G 12 ¿

ib,?

TT, í

O «tí

« «е-

О,S

¿ксдврсясшя? юд^оякгх дамнл покаасд, vre природ!

п-ученпкх еупкьзйтопкж ссноь к ПАВ оказывает зкачжэе / *эксп.«т 22 ¡,06 з» - «raíx.r.- 2,25, яри р- 0,СЬ/ еякгйкс на Ексвсбокдениг щ:троксолинй кг приготовлении;.: '.гпнтазисориег..

ПpDSïp:-:£ резедою ередниг зйгчеяи» резужьтк-он зкалпахх факторов с гймэвьп множественного рангового критерия Дункана пззвогкг построить следушле ряда вгиютч: а* >• » е./ао/ и В" > б?/ь-./> i Наиболее багтроь еаеьзбОЕЕйяие нигроксояинс отмечается из яр«поsioikî кг эздодзкэй кирз во основе oes- 2АЬ. Дя« пэхигткяснсхиодэЗ осаози установлен-} кедя^ивое шеео^ожренке ве^сстаь из суппозиториев, что >?-г.сг кхетг зкйквкке в тергод'.к БуяьвоБйГинпто? zw обеспечения яро-лэнгиоэвемиогс видегоний яексгственного веществ-;.

Для пгзехеду^дк: биоф&рмэдевткчееккх и фармакокикегкчеедкг исследований &ШЖ 5ТСЙЭ2КК суапо51ггорные КОМПОЗИЦИИ С HHTÇOECOJSKHOM

R— пагод ¿кой г.крогок оапок? /процкеи PII,12/, на язхиэткяемокехз!-ьоР эекоье /пропиек £13.16/t на осюве твердого сире /пропись £4/ и ке М2СИГ. кпк&о /дропись fíS/'j для сравнения взять кпкрокяязме в вкде ряствора нктроксолияа ив 6yogpt с рН=?»ч.

доследования динамики высвоОоялеккя нитроксолшш из указан»« Суяюзитсршог кодоззкций и киггроклиемь; /рис.З/, расчитбкные зегек константы скорости шсвсОэкдекия к периоды полувысвобсвденкк вецес-Tbí- показал?:, что ггапсэитормк на ПЗО-оенове обеспечиЕйю? равномерное, пролонгирование«; Еысг.обогленме. При этом величина константа скорости вневобоадвнкя /Ньысв.= 0,0017 мин.'V и время полувасво-бокденииД^д^в 408 мин./ из ни* практически не. отличаются от таго-бых для стандартной лекарственной форма - водного растворб нктро-ксоккне /Квысв.= О,СЮ 16 мин."1- т

* » *ыЬЗ МИН. / .

Сравнительные изучения структурно-механических свойств суппозиториев с нитроксолинои на полкэти.ленокгидной к «т.кровой основах показали, что величина иг "механической стабильности" равняется соответственно 3,01 к 18,67. Установлена, что в системе суппоэи-

>--,--- —,.г --.--— -„—

30 60 -ю 120 150 133 240 ICQ т

Р'!С.З. Сравнительная д;:намина ансзобо.яцення нитрохсолинд. из вагинальных суппозиториев и чикюоклиэмы. Обозначения: ?Ч1Д2 - суппоз;ггсрныя ясмяозкпни нэ таровой основе, .78 - на основе масло захзо, $13,15 - на полиэтяленолслднэЙ оснеае, 74' - на оснозе твердого жгра, îàt-a - микроштзыа - водика раствор нитролсолдаа на бутэере с pH 7,4.

тосно Я vac см кт nTO-n«**«™* обр'.тге'ые т:скят?егт:,ут съхул зэссгзлсллл эавтся после •-.рало'*е»»ия значитетътвс ~'лл л*{срма1г<га. Это позволяет ярогисзирсз-зть стабильность vaeca при переработке ее г 'Г/ппозитот^и л хранении последних. 3 системе на «сига за 3 ог.нозе уст л нем? к несоуз-тичуй ¿чсзтгер де-мст/ациЛ, un пргхпз пгз?т ее чоамо н г.тлблль->ос~ь э процессе техно хс гачесхо :l прресзбзтр':« л тзз.чечч.:.

- Id -

Нзучгнко огашшя природа носителя в суппозиториях с нятро-псолкноы на кккетяяу и биологяческув доступность этого вещества в опитах in т1то проведено на молодух кроликах породы "Шин-сдга" средней кассой 2,2-2,3 кг. Опытной группа глвотгсд: зводо-кя суппозитории на БЗО-основс /пропись Щ6/ к на харовоВ основе /просись И2/. Доза нитрокашша во всех опытах составжяла 0,1 г/кг ыассы кмботного.

•Has следует из полученных /рис.4/ данных наиболее высокий уровень концентрации нитрохсолина в крови отмечается через 45-50 ъ&яут посла введения суппозиториев нктроксояака на ПЗО-осяове. Сравненяе концентрации нитроясолина в крови лабораторных тавотных после введения суппозиториев на ПЭО-основе со значениями минимальной илги5ирута;ей концентрации /!йК/ ведества /рис.4/ показали, что при отой на протяжения всего периода наблюдения /более 6 часов/ обеспечивается уровень ведестза, значительно превосходящий МИК для ряда патогенных грибков и бактерий.

чаеденшг суппозиториев на ПЗО-/пропись »16/ и жировой . лсспись Я2/ основах со значениями ЫИК в отношении

Cendida albicane 3/"V»îîAcrorponi2i. 1аловав /2/, Trichophyton iwatagxophytta /3/, Î*paxgll2aa Alger /4/, S.Coli /5/«Stile» lia floxnesi /6/, Staphylo с oe eue eureaa /7/. SalMaeli» typhi /8/.

На основании дзухчастевой модели со всасыванием определены параметры фармагокинетики ибио логической доступности нитроксоли-на в зависимости от фармацевтических факторов - лекарственной формы и вспомогательных веществ /табл.5/.

Таблица 5.

Показатели фармакокянетики в биологической доступности нитроксолина в зависимости от фармацевтических факторов. -г"'

Параметры,обозна- !_ чения »размерно сть

Лекарственные формы с нитроксояиноы

Суппозитории

!на ПЗО-основа »

на жировой. основа

.¿Раствор для рехталь-!ного введения ! /микрокяизма/

I

2

!

Константа скорости! 2,80

всасывания, Кас.

Константа скорости! • 0,60

зляуянахри^зя.

Латентный период ! 0,24

всасываняя.То,ч. !

Период полутыведекия 1,17

Tj/231.,4. .!

Период полувсасыва- 0,24 HHH.Tjy2BC-14* ' Стационарный объем! 2,34 распределения, V л! Общий /пяазматич./! 466,10 ялиренс, С Зпл. ч. ! К онстанта перераспре- 1,22 деления аз крова в!

«ми» tf__ t

-----.12» • •

Константа перераспре- 0,61

деления из ткани в!

крови Н»>р !

Площадь под Ж-кри- 170,50

о-ао .

ВОЙ ^ ,МКГ ч/мл

Степень относительной 202,20

биодо ступно сти СЕД Л

/ 3,20 0,96 0*12. 0,75 0,32 2,21 1099,70 : 0,30

0,32

51,30 60,80

!

3,90 1,29 0,18 0,56 0,18 1*34 755,00 . 1,00

0,33

84,30 100,00

' ' • - IB - v: ' -."

■ Выведена ураБЬ'5!Шяе ощедеяящне до® ЕЕЧзства , ВЗЗВДЕЦЭ"» ; гося в центральной кавере - кроев /З^ /, в периферической камере - органах в ткаияе У» ДО*0 вещества, находящегося i ь'осФе введения /¿3 / и доив вещества, подвергшегося элиминаций / шеле введения суппозиториев на ПЗО-основе н микроклизмы.

На рис.5 приведены ре считанные согласно этих уравнений ки-игздгеескяо кривые распределения нитроксолина в организме после введения суппозиториев. Квя видно из подученных данных» м&кегшуи содержания вещества в центральной камере /крота/ устанавливается через Ов5 часа. В это« отрезок времени в крови находятся 50>Б во-_ Цгсгвл от сведенной доги, в органах в гладях - 2£f%> и в иестэ введешь - 23,5^, остальная часть введенной доза элиминируется.

Рве. 5. Расчетные кривые, опксыващие распределение нгзтроЕсожкна поело введения суппозиториев на ПЗО-основе /пропись №16/ Обозначения: I - распределение в крови^

2 - распределение в органах и тканях«

3 - доля препарата в месте введения;

4 - кривая элиминации

Пояюо всаснваийо юяроасояжа посто ввадаыая ЩгВшэйю—. рлев на ПЭО-основэ определяется через 2,3 часа. В зтоз проиг>- • ' сутон времена отаечается я нкйЙоедияэ

СОДСрХЖККО ВЗЩвСТВЗ; В

органах - 50Í oí введенной доза- •

Улгзднкао обстоятельство» наряду с дБуишя - бола® üBceosm зкачешага константа скорости .всасеязияя, аервраспрвязявй®! cg*. щестаа мёяду центральной в периферической кааерама органа»», подтверждает целесообразность дальиейетг. фзрааЕааадатачеазя: ir клинических исследований суппозиториев на пояззталеяэлсадЕЗй " основе.

Стабвльнасть суппозиторкео с нятрокеолаяок оценивала в про» . .. цессо хранения по юс фнзнЕо-хдаичесшв» с ко Яств га» - времена растворения, количественному содерканю еа^аетаа, ееязчзно ^ , а такае динамике высвобождения нятроксолика - константа сворос-та высвобовденкя/Й/ ж периоде внстобсаденая 50¡£ еещестга вэ суппозиториев. Осуществляли контроль лнтииакотической в бввте-ршстатачеспой активности суппозиториев в процессе хранения. Выявлено, что показатели качества суппозиториев с иитроксояагюн9 es противогрибковая к бактераостатячэская активность в процесса

2-х лет хранения пра температуре 20 - 5°С остается стабнльныга.

5. Исследования безвредности и специфической активноста мягких лекарственных форм с нитроксолином.

В опытах на кроликах и иэрскиг свинках установлено, что мазь, к суппозитории по 0,05 г нитроксолина не обладает местяо-раэдракаищим» сенсибилизирунцим и аллергкзируггрг* дсйстглсп па колу, слизистые оболочки глаз и влагалища.

Изучения острой и хронической токсичности на группе животкеес /крысы, кошки, собаки/ подтвердили безвредность мягких лекарстве»-мах форм нитроксолина. Однократное и повторное /на протяжении

3-л месяцев/ применение мазя натрогерлановой 1% и вагинальных: суппозиториев с этим веществом не вызывает вядиыых изменений основных физиологических процессов и не влияет на функция жизненно важных органов яиаотных /нозга .сердца «легких

■ пищеварительного тракта и мочеполовуо систем/.

На моделях экспериментального кандидозного кольпита и микроспории у тавотных./мыши,кошки,морские свинки/ установлено» что разработанные лекарственные форш с нлтроксотаном сокращаат на 6-7 дней сроки.лечения по сравнению с общепринятыми антимикотя-чееккми препаратами.

' . - ' • / - 23 - :Л • ' .

ОБЩЕЕ Б H jJ O Д Б

1. В результате провеаеннаг комплексна! физня0м.хюшчесхвх, техваяогичесягг и бкпфярмацевтетесаиа исследований разработаны сятюгажькае составы и технология двух новых предаретов *Мазь нвтроЕсолиновая I¡¡£" я "Суппозитории вагинальные с нитроксоякном го 0,05 сбяадаювдах стабильностью, безвредностью и высокой противогрибковой «хтшшостьо.

. Z. На осиовании изучения связываемо сти нятроксояииа с саизо-роточныи альбумином и другими элементами крови, впервые предложена «етодкка количественного определения нитроксолина в сыворотке крови, отяячапщаяся высокой чувствительностью и воспроизводимо стье; относительная ошибка определений находится в пределах 0,82-1,33%.

3. Для лекарственных форм и субстанции нитроксояана разработана современная методика количественного определения, продевшая ври постадийной контроле производства лекарственных форы

с этим веществом и их стандартизации. Относительная ошибка определений - 0,53-1,28%.

4. Изучены структурно-механические свойства мази и суппозиториев с нитроксолнном. Полученные тиксотропные системы характеризуется оптимальными реологическими характеристиками эффективной

вязкости в пределах 2,15-516,0 Па . с /мази/, 123,3-394,5 Па • с /суппозитории/ и показателями""механической стабильности",

равными соответственно 1,55 к 3,0.

5. Б сравнительных микробиологических исследованиях выявлено существенное влияние природы'основы на антимикотическую активноct¡ мазей с нитроксолинои по отношению к штамму Ixichoptyi; оп «•nta^xophyt»« л Elcxoeporu« laaoeuB.. Установлено, что-по веячине зон задержки роста грибков разработанная мазь с нитроксо-иинои^тйтистически значимо превосходит лучшие отечественные /мази "Увдецин", "Цинкундан"/ ^ зарубежные /мази "Микосептин", "Микозо-яон", "Низорал"/ противогрибковые средства.

6. Выявлено наличие прямой статистически достоверной корреляционной связи f i « 0,74-0,99/ между результатами высвобождения нитроксолина из разработанных мазей и суппозиториев в опыт,ах in vitro , а также данными по высвобождению и поступлению его в кровь, что дает основание для рекомендации теста высвобождения при контроле промышленных серий лекарственных средств.

7. В опытах ia vivo установлено, что после введения

суппозиториев дозой 0,1 г нвтрзксолина на кг массы животного /про-лики/ максимум концентрации вещества в сыворотке крови отмечаете? через 45-50 кинтт и составляет после введения суппозиториев на ПЭО-сснсве 34,3 - 1,9 ют/мл. После нанесения 2,0 г иази кктроь-соликовоЯ 1% на кетилцелгвжозном гяицерогеяе максимальная концентрация вещества достигается через ЗЭ минут и составляет 27,Т -1,07 мкг/мл.

Превазение минимальной нктобкрупцей концентрации ннтролсолин;-э крови регистрируется после одноразового введения суппозиториев на протяжении Б часов по отнесению к ряду патогеннее: грибков у. бактерий / Сах1й.1ае., СПейэрЬутэп,

В&1во11в11а •»ЬурЫ /.

8. па основании двухчастевой модели со всасыванием для лекарственных форм нитроксолкна /мази и суппозитории/ определены па^.-че рн фармакэкккеткки и выведены уравнения, позволяющие установить в лзбой отрезок времени долю ведества в места введения, в крови, 5 органах и тканях к гтедверпиегося элиминации. Степень стноситель -кой биологической доступности нктроксолкка в форме мази на кетих-целлЕлозкэ!' гякцерогеле состевляет - 295,1% /г сравнении о мазъе на ьазелин-лаколйнор.оу основе/, в форме суппозиториев на пзлнзтг— ленокекдной основе - 202,2л /в сравнении с ккироклязкзр - аедгал" раствором нитроксолина/.

9. Ь процессе хранения основные физико-химические свойстве разработанных лекарственных форм - "Мазь нитрзксолиновая Г-" к "Суппозитории вагинальные - с нитроксояином по 0,05 г", их аигим» пстичеспая и багтеркостати-иеска.- активность не изменяется, ¿ста-новлен срок годности суппозиториев и иази с нитроксолинок равнгг!; двун года!...

10. Б эксперименте нр. лабораторных .сивотнкх доказано отсутствие «естнораздргжгюгего, аллергизкрушего, сеиеибилизиртезег• действия к прзГтлческая безвредность лекарственна форм нитроксо-лина. Ка моделях окспериментзльного кандидозного кольпита и м.илро-спсрии установлено, что разработанное вагинальные суппозитории о ннтроксодикок к ь'.ззь I";, сохрадогг £-7 дней сроки лечения по сравнению с общепринятыми янтимккотическнми препаратами.

Млгкге лекарственные формы с нитроксоликсм хорозга переносятся ».ивстндаи, не вызывает сдвигов з составе крови, мочи и биохимических показателях, что способствует благоприятным блаявйгим и отдаленным результата-/ терапии.

ГГ. Es основании предстаьленной нормативно-технической документации подучено раэрезение Фармакологического комитета УЗ СССР к Фармакологической комиссии MB УССР на проведение клинически испытаний лекарственньп: препаратов "Суппозитории вагинальные с нитроксодиком по 0,05 г" протокол ИО от I0.C7.I99I г/ к "Ыазь китроксолиновая 1%" протокол ИЗ от 03.07.1991 г/.

Список работ, опубликованных go теие диссертапик.

1. Гладызев В.Б.Кравченко Т.К. О стандартизации нового аитимккотического средстЕЕ - % смази с нктроксолиноы /Дез. докл.каучно-практич.конф."Актуальные вопросы дерматовенерологии".-Запорогае,1989.-С.15.

2. Кравченко Т.Н. ^акуркна Г.И. Экспериментальная оценка фунгицидной активности 1% мази с нитроксояином /Дез.докл. научно—проктич. ковф."Актуальные вопросы дерматовенерологии".-Запорожье,1939.-С. 15.

3. Головкин В.А. ,ГладшеЕ В.В. .Кравченко Т.Н. ,Говоркщеза Г.И. К сряковсккй В.А. Биофармацевтическое и фармакологическое изучение мягких лекарственных форм с некоторыми анткмикотикаыи /Дез. докж.У! съезда фармакологов УССР.-Харьков,1990.-С.71.

4. федотоЕ В.П. ^Ыакурина Г.й.»Кравченко Т.Н. Экспериментальная и клинкко-лгборгторнэя оценка фукгщидкой активности 12 мази с китроксолкном /Дез.докл.научно-практич.кокф."Современные проблемы научной к практической дерматовенерологии".-Днепропетровск, I99D.-C.5S.

5. Биофармацевтическое обоснование выбора основы-носителя для некоторых мягких лекарственных форм /Я.Н.Федорчук, Т.Н.Крав-чевко, Б.А.Боргадгк, В.С.Федорчук, Г.Й.Ыгкурнна /Дез.докл. 1У меж-мнститутсксй областной конференции молодых ученых и специалистов медиков по актуальны)/, вопросам теоретической и практической медицины. -Запорожье,1990.-С. 61-62,

6. Кравченко Т. 1!. »Гладклев В..Б. Вквчення зЕ'язування н1троксо-л!ку CIxksvh kpoEl в експеримент1 тА-iso //Фармац.яурн.-1930.-S6.-С.63-64.

7. Ро'зробкб технологи I досл1дкекня маз1 э н1троксол1нок/ В.С.ГсгсвгЛк, Т.М.Кравченко, В.В.ГледшлеБ, Л.В.Русакова //Фарь:ац. кури. -Ï99I .-.К2. -C.Ô4-Ô8.

6. Разработке технологии и микробиологические исследования суттпозктсриеЕ с: антибактериальной активностью Д.К.Кравченко,

3.3 .Г2адаяаяД.З.Гусаго8д,4.А.Я7чггя //С5. яауич.*р.З?с^ро«с5Ьга мешглнсхого ияс-иттта Т»т?я пэзыаення прфетеявностз фзрмааезтя-чеглой ка;пн л irçar?!!3ii".-ôanQços.3a,I99I.-C.I35-Ï37.

9. Перспгггявк создания аггременныл преяаеатая яеквяаесгз-чеслого дейстгид /3. 3. Гтаааззз.-Звдотов.Т.Н.Нраэчокяо Г.Л.Тропь iï др.// Сб.яяучн.тр.Заоаро»«его чезицзиского ¡»статута.-Запорожье, ПЭ1.-С. 151-153.

10. Крзэч-н;тс Т.Н. В.З. Пгсспектягу ссздзнчя w-rrxs:: ле^зрсвззяных фора прэтязогяяс'лзвз го деЛствит с читрогсетинсч //CS. яэучн. •тр.Ззпорояского медицине!» го дастгтутэ. -Загторопае.ХЗЗ!. -

С.Î5Ô-Î37.

CI. Приготовление суяпозятеэим по нехоторь-м у&гнстзальмны ¡-гро.тлата для лгченал простптчтз / о. А. Го дс sxw.?. А. ?ро на, Г. 3. а? а з -•ч-еняоЗ-З-Гзагжаз //Лкф-ог:,;2л:инное тасьмо !« УССР.-I39X.-доп.3 по rrpcds."Зармата*. -2с..

12. Прлготозгеназ ур-тсялгьгоа: rra.roто чагасггад&кз» яр-злаепи "хч зссмпле^сяогс лечения ¡гэяаялоэз и мклзплззмоза /З.А.Гг-.тазгган î? . А. Тро иъ 53. .1. -орлцул . й. Кразч укяо 3 • 3. Гладям //»¡кфориэ-гионноз rracfcîio УСС?. -Î99Ï.-зид. 4 по пробл. "*зрузцаяя. -5с.

13. Приготовление мазей по hssctcv.ci магметоальигм nçoraac.ai для зечеиич дарматсфит::« /0. А. Го » вккн »Н.Кравченко ,3. А.Scpvtsys, З.З.Гладыгез //Информационное письмо MB У ССР. -IS9I. -зна. 5 по пробл.

f