Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка и исследование лекарственных форм с метацидом и канамицина сульфатом для ветеринарии

Р Г Б ОД

2 1 АВГ 1995

На правах рукописи

ДАВЛЕТШИНА РАЗИДА ЯГАФАРОВНА

РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С МЕТАЦИДОМ И КАНА МИНИНА СУЛЬФАТОМ ДЛЯ ВЕТЕРИНАРИИ

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации нн соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва 1995 г

Работа выполнена в Башкирском государственном медицинском институте

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук,.

профессор Лиходед В. А. Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук,

Ведущее учреждение: Центр по химии лекарственных средств -Всероссийский научно-исследовательский химико-фармацевтический институт

на заседании Диссертационного Совета Л 074.28.01 при Научно-исследовательском институте фармации (Москва, 117418, Красикова,34)

С диссертацией "можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института фармации

ст. науч. сотр. Астраханова М. М. кандидат фармацевтических наук, доцент Девяткина И. А.

• Защита состоится

Ученый секретарь > Диссертационного Совета Д 074. 28.01 ■ кандидат фармац. наук, стт. научн. сотр.

Боброва Л. М.

' ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Создание и исследование новых эффективных лекарственных средств для профилактики и лечения воспалительных гинекологических заболеваний животных-одна из актуальных проблем фармацевтической науки и практики.

В настояние время ветеринарная фармация имеет в своем арсенале разнообразные по характеру и назначению лекарственные средства. Тем не менее, потребность в эффективных лекарственных препаратах для лечения воспалительных процессов различной этиологии удовлетворяется не полностью, поскольку имеющиеся лекарственные препараты не всегда отвечают требованиям специалистов. Это связано, прежде всего,с изменениями качественного состава возбудителей гнойной инфекции и возникновением резистентных форм микроорганизмов, побочными реакциями лекарственных препаратов, несовершенством лекарственной формы, недостаточным ассортиментом эффективных, экономически доступных отечественны:-: лекарственных препаратов антимикробного действия и вспомогательных веществ.

Известно, что среди патологий репродуктивных органов животных большой процент приходится на воспаление молочной железы - мастит, а также послеродовые эндометриты. Первые приводят к снижению продуктивности и качества молока, преждевременной выбраковке животных, эндометриты вызывают глубокие деструктивные изменения в тканях матки с утратой способности к размножению.

Для профилактики маститов применяется лекарственные фо-

рмы (мази, линименты, растворы, эмульсии) с препаратами различных фармакологических групп. Ыаэи в атом ряду обладают преимуществом, так как смягчают кожу, повышают ее защитные функции, тормоэят воспалительный процесс в молочной железе.

Применение различных лекарственных форм - порошков, линиментов, растворов, суппозиториев для лечения эндометритов не всегда даиг желаемый эффект. Причина кроется в том, что многие лекарственные вещества обладают недостаточно широким спектром антимикробной активности, имеют побочные действия, раздражают слизистые оболочки.

В связи с вышеизложенным значительный интерес представляет разработка и исследование лекарственных форм для ветеринарии - мази с антисептиком метацидом для профилактики маститов и гинекологических палочек для внутриматочного введения с ами-ногликоэидным антибиотиком канамицина сульфатом в сочетании с антисептиком метацидом. Мэтацид и канамицина сульфат выпускаются в достаточном количестве фармацевтическими предприятиями России.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилась разработка составов , технологии и исследование эмульсионной мазевой основы, мази с метацидом для профилактики мастита и гинекологических палочек с мегаЦидом и канамицина сульфатом для лечения эндометритов.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать оптимальный состав и технологию эмульсионной мазевой основы и мази с метацидом на этой основе для ветеринарии. • '

2. Подобрать оптимальный состав и разработать технологию

гинекологических палочек с метацидом и канамицина сульфатом на водорастворимой.основе для ветеринарии.

3. Изучить физико-химические, реологические, антимикробные, биофармацевтические свойства и эффективность мази с метацидом.

4. Исследовать физико-химические, структурно-механические, антимикробные, биофармацевтические свойства и эффективность гинекологических палочек с метацидом и канамицина сульфатом.

5. Разработать методы анализа мэтацида и канамицина сульфата в лекарственных формах и биожидкостях.

6. Исследовать стабильность разработанных лекарственных форм в процессе естественного хранения и определить сроки годности.

7. Разработать нормативно-техническуи документацию на мазь с метацидом и гинекологические палочки с метацидом и канамицина сульфатом. ^

Научная новизна. На основании исследований физической стабильности эмульсий с использованием метода математического планирования эксперимента разработан состав и технология эмульсионной мазевой основы, содержащей низкомолекулярный полиэтилен (ШПЭ), 'вазелиновое масло, эмульгатор N1, пентол и воду. Установлена целесообразность сочетаний эмульгаторов прямого и обратного типов для получения стабильных эмульсионных композиций.

Методом диффузии в агаровый гель определена активная концентрация метацида в мази на эмульсионной основе и гинекологический палочках на водорастворимой основе, сочетание катио-ноактивного антисептика метацида и антибиотика канамицина

сульфата в одной лекарственной форме - гинекологических палочках- позволяет значительно повысить антимикробную активность лекарственной формы.

Реологическими методами исследования установлено, что эмульсионая мазеЕая основа и мазь с метацидом являются структурированными системами с упруго-вязко-пластичными свойствами и характеризуются как тиксотропные системы, что учитывается в технологическом процессе производства мази.

Методом ЯМР с импульсным градиентом магнитного поля определено, что метацид и канамицина сульфат, введенные в желатина-глицериновую основу, па-раэному влияют на ее структурные свойства: метацид оказывает "разрыхляющее" влияние, увеличивает подвижность системы, канамицина сульфат ле способствует приведению структуры в более "жесткое" состояние, "компакти-рует" молекулы ЕМС, что обусловливает оптимальные структурно- механические свойства гинекологических палочек.

Штодом тонкослойной хроматографии подобрана система растворителей: бутанол-ледяная уксусная кислота-вода (40:20:40) в качестве подвижной фазы для метацида, образующего при проявлении в парах йода характерные пятна,что положено в основу методики определения подлинности метацидз.

На основе взаимодействия метацида с эозином разработан фотозлектроколориметрический метод количественного определе- • ния метацида в лекарственных формах (мази и гинекологических палочках) и крови и основанный на реакции канамицина сульфата с бромтимоловым синим экстракционно-фотометрический метод количественного определения канамицина сульфата в гинекологических палочках и крови.

Практическая значимость. На основании проведенных.иссле-

дований разработаны и внедрены:

- состав, технология и анализ мази с метацидом (ТУ 08064-19-40-94; постановлением Фармакологического совета Департамента ветеринарии Минсельхозпрода России, протокол N 4 от 11 октября 1994 г. , рекомендовано проведение широкого производственного испытания препарата "Мззь с метацидом");

- состав , технология и анализ гинекологических палочек с метацидом и канамицина сульфатом под названием "Мгтакан" (ТУ 08064-19-39-94, постановлением Фармакологического совета Департамента ветеринарии Минсельхозпрода России, протокол N 4 от 11 октября 1994 г., рекомендовано проведение широкого производственного испытания препарата "Метакан");

- мазь с метацидом и палочки "Метакан" внедрены в учебный процесс ветеринарного факультета Башкирского агроуниверси-тета (акт Башкирского государственного агроуниверситета от 20 мая 1994 г.).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на научных конференциях студентов и молодых ученых Башкирского государственного медицинского института (Уфа,1990-1994) и на заседаниях проблемной.комиссии Башгосме-динститута "Изыскание и изучение новых фармакологических средств". '

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с плансм научно-исследовательских работ Еашгосмедлнститута по проблеме "Изыскание и изучение новых фармакологических средств", номер Государственной регистрации 01930003566 и

проблемой межведомственного совета по фармации N 47 АМН РФ.

Положения, выносимые на защиту.

- составы и технология мази с метацидом на эмульсионной основе и гинекологических палочек с: метацидом и канамицина сульфатом;

- результаты изучения биофармацевтических, антимикробных, структурно-механических свойств мази с метацидом и гинекологических палочек с метацидом и канамицина сульфатом;

- показатели стабильности мази с метацидом и гинекологических палочек с метацидом и канамицина сульфатом е процессе длительного хранения.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 1?2 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав экспериментальных исследований, общих выводов, библиографии и приложения. Работа иллюстрирована 20 табл. ,10 рис. Библиографический указатель включает 163 источника литературы, из них Б4 иностранных авторов.

Бо введении сформулированы актуальность темы, научная новизна исследований и практическая значимость результатов работы, даны объем и структура диссертации.

Обзор литературы посвящен проблемам совершенствования технологии мазей, повышения эффективности антибиотикотерапии,. а такле отралены современные аспекты лечения'воспалительных гинекологических заболеваний животных,

Е 2 главе дана характеристика материалов (метацид,канамицина сульфат, низкомолекулярный полиэтилен,вспомогательные вещества, отвечающее требованиям НГД) и методов исследования. ~

Глава 3 включает результаты экспериментальных исследований по разработке состава и технологии, мази с метацидом на

эмульсионной основе. Представлены данные по определению структурно-механических свойств, биодоступности, антимикробной и биологической активности, а также стабильности мази с метаци-дом в процессе хранения.

Глава 4 содержит результаты экспериментальных исследований по разработке состава и технологии гинекологических палочек с метацидом и канамицина 'сульфатом на водорастворимой основе. Приведены результаты изучения биофармацевтических, антимикробных свойств , эффективности и стабильности гинекологических палочек при хранении.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

В работе использованы метацид, канамицина сульфат и вспомогательные вещества: ниэкомолекулярньй полиэтилен, масло вазелиновое, пентол, эмульгатор N1,желатин медицинский, глицерин.

Мэгацид (ТУ -10-09-41-90) - полигексаметиленгуанидина гидрохлорид, представляет собой полимерное производное гуани-дина, принадлежит к числу водорастворимых катионных полимеров.

Дня разработки оптимального состава и технологии эмульсионной мазевой основы использовали метод математического планирования трехфакторного эксперимента с повторными наблюдениями.

Изучение структурно-механических свойств эмульсионной мазевой основы и мази с метацидом проводили на ротационном вискозиметре "Реотест-2".

Определение антимикробной активности, микробной загрязненности лекарственных форм, времени растворения, плотности гинекологических- палочек на желатино-глицериновой основе про-

водили по методикам ГФ XI изд.

Для идентификации метацида в лекарственных формах разработана методика тонкослойной хроматографии в системе растворителей: бутанол- ледяная уксусная кислота-вода (40:20:40)..

Количественное определение метацида в лекарственных фор-•мах и крови определяли фотометрическим методом, основанном на реакции метацида с эозином с образованием окрашенного комплекса. Относительная ошибка определения не превышает 2,78%.

Определение канамицина сульфата в гинекологических палочках и крови проводили экстракционно-фотометрическим методом по реакции канамицина с бромтимоловым синим. Относительная ошибка определения не превышает 2,18%.

Методом ЯМР с импульсным градиентом магнитного•поля определяли коэффициенты диффузии • гинекологических палочек "Мета-кан" для установления взаимовлияния и взаимозависимости между компонентами основы и лекарственными препаратами.

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ МАЗИ , С МЕТАЦИДОМ

Носители для прогивомаститных средств должны легко и рав- '• номерно распределяться на коже, образуя жирную пленку, . тем самым предотвращать появление трещин,оказывать увлажняющее действие, легко удаляться с кожи. В полной мере зткм требованиям отвечают эмульсионные мазевые основы.

При разработке оптимального состава эмульсионной ыагеьсй основы в качестве гидрофобной фазы был использован сплав низ-комолекуляного полиэтилена и вазелинового масла. Так как целью исследований являлось создание мази с метацидом, то, ..учитывая его хорошую растворимость в воде и то, что наибольшая бактерицидная активность проявляется в растворенном состоянии, при разработке основы в качестве гидрофильной части использовали

водный раствор метацида.

Комбинацию эмульгатора N1 и пентода применяли в качестве эмульгирующего агента эмульсионной системы.

Для выбора оптимального состава основы использовали метод математического планирования трехфакторного эксперимента с повторными наблюдениями.

В качестве значимых факторов были изучены - количество нивкомолекулярного полиэтилена, масла вазелинового и количественные соотношения поверхностно-активных веществ (пентол / эмульгатор N1). (табл. 1)

Таблица 1

._Значимые факторы и их уровни_

Количество НМПЭ,г Количество вазелинового Соотношения

._£_А)_масла, г (В)_ПАВ, г (С)

А<20 В, 15 С, 4/6

Аг25 Ег20 С2 3/7

В325 С} 2/8

ач 1/э

Качество полученных эмульсионных композиций оценивали по агрегативной устойчивости (%%) методом центрифугирования при 3000 об/мин сразу после приготовления и через 24 часа хранения при комнатной температуре.

Дисперсионный анализ экпериментальных данных показал, что содержание НШЭ (А) и масла вазелинового (В) оказывают существенное влияние на стабильность системы. Лучшими являются уровни А( -50,0 и В_з~ 25,0. По влиянию соотношения ПАВ на агре-гативную устойчивость эмульсионных систем изучаемые уровни фактора С можно расположить в следующий ряд С/ Су< С^ С,. Наи-больпая устойчивость у композиции, в составе которой эмульга-

тор N1 и пентол содержатся в количествах соответственно 7,0 и 3,0 (Сг).

• Таким образом был установлен оптимальный состав эмульсионной мазевой основы, мае. %:

НМПЭ • ' 20,0

Масло вазелиновое 25,0 Эмульгатор N1 . 7,0 Бентол '3,0

Бода очищенная до 100,0 • Для выбора рациональной концентрации метацида в мази исследовали биофармацевтические и антимикробные свойства мазей с различным содержанием метацида от 0,1 до 3 %. Антибактериальное действие изучали в отношении .Staphylococcus aureus и Escherichia coli. (табл. 2) Биофармацевтическую доступность метацида "in,vitro" определяли методом диффузии в агаровый гель.

Таблица 2

Антимикробная активность мазей с различным содержанием метацида

Тест-культура Диаметр зон задержки роста микроорганизмов,мм

Содержание метацида в мази, %

041 1 2 1 - 3

Staphylococcus - 12,40+0,16 22,53+0,251 23,10+0,16

aureus (А) . Sx-0,0578 Sx-0,0883 1 Sx»0,0576

Ё-0,0136 É=0,0198 1 Ё-Ю.0126

Escerichia - 11,06+0,19 16,00+0,161 16,60+0,26

coli (В) Sx=0,0666 Sx=0,0577-1 . Sx=0,0881

Ё>0,0176 ' Ё=0,0105 I E=D,0154

и

Результаты изучения зависимости антимикробной активности и биофармацевтической доступности от содержания метацида в лекарственной форме позволяют сделать вывод о.том, что рациональной концентрацией метацида в мази является 2%, так как при уменьшении концентрации действующего вещества до IX антимикробная активность и биофармацевтическая доступность резко снижаются, а при увеличении до 3% повышаются незначительно.

Проводили сравнительные исследования биофармацевтической доступности 2% мази с метацидом и аналогичных мазей на ланоли-. но-вазелиновой основе и консистентной эмульсии вода/вазелин. Результаты представлены на рисунке 1.

Биодоступность 'Чп vit.ro" 2X мазей на различных основах

0 1 3 6. 24 48

Время, час.

1- вазелин-ланолин; 2- консистентная эмульсия вода/вазелин; 3-' эмульсионная основа Рис. 1'

Как видно из рисунка 1, высвобождение метацида из мази на разработанной эмульсионной основе значительно выше, чем из мазей на известных основах.

При сравнительном изучении антимикробной активности 2Z мази с метацидом на разработанной эмульсионной основе и мазей на вазелин-ланолиновой основе и консистентной эмульсии во-да/ваэелин в отношении Staphylococcus aureus и Escherichia coli доказано более сильное антимикробное действие разработанной лекарственной формы. ,

Изучение структурно-механических свойств разработанной эмульсионной основы и 27. мази с метацидом методом ротационной вискозиметрии позволило установить, что основа и мазь являются структурированными системами с. Еяэко-упруго-пластичными-свойствами и характеризуются как тиксотропные системы. Присутствие метацида увеличивает вязкостные свойства мази, это объясняется тем, что мегацид- является полимером с линейной структурой.

Для определения эффективности 2% мази с метацидом совместно с сотрудниками Башкирского агроуниверситета проводились испытания лекарственной формы на коровах. Результаты показали, что мазь способствует заживлению трещин, рая, защищает, от образования новых. В исследуемой группе животных не отмечено ни одного случая возникновения мастита. Эти результаты указывают' на целесообразность применения мази с метацидом для профилактики маститов.

Стабильность и сроки годности мази с метацидом определяли в процессе естественного хранения в течение 27 месяцев по показателям качества: запах, цвет, однородность, значение pH, качественное и количественное определение метацида в мази, течение всего времени хранения по изучаемым показателям

мазь с метацидом является удовлетворительной. Это позволило установить срок годности мази с метацидом - 2 года при хранений в банках оранжевого стекла.

Технологическая схема, производства мази с метацидом представлена на рисунке 2.

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ПАЛОЧЕК С МЕТАЦИДОМ И КАНАМИЦИНА СУЛЬФАТОМ (ЫЕТАКАН) В качестве основы для гинекологических палочек с метацидом и канамицина сульфатом использовали экспериментально подобранный состав: желатина 2,5 г,глицерина 2,5 г,воды до 10,0 г,

Для выбора оптимального содержания метацида в гинекологических палочках проводили биофармацевтические исследования in vitro методом диффузии в агаровый гель и изучение антимикробной активности образцов палочек с различным количеством метацида (от 0,01 до 0,3 г в одной палочке).

При исследовании зависимости биофармацевтической доступности от концентрации действующего вещества установлено, что оптимальные показатели у палочек, содержащих 0,2 'г метацида.

Результаты определения антимикробного действия палочек с метацидом в отношении St. aureus и Е. col i представлены в табл. 3.

Таким образом, результаты биофармацевтических и микробиологических исследований позволяют сделать вывод, что оптимальным содержанием метацида является 0,2 в одной■палочке.

Для изучения возможности-совместного введения в состав гинекологических палочек метацида и канамицина сульфата определяли физические свойства палочек "Метакан" в сравнении со свойствами желатино-глицеринозой основы и палочек с метацидом. Результаты представлены в таблице 4.

ТЕХЮЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА 2 % МАЗИ С МЕТАЦИДОМ НА ЭМУЛЬСИОННОЙ ОСНОВЕ

. . Таблица 3.

а

Антимикробная активности палочек с различным содержанием метацида

Тест-микроорганизм Диаметр зон задержки роста, мм

количество метацида в одной палочке,г

0,01 0,1 0,2 0,3

31. аигеиз (А) - ■ 1В, 10+0,16 18,39+0,16

Бх-0,0577 , Бх-О,0577

Е=0,0093 Ё=0,0092

Е. соП (В) - 16,00+0,16 16,46+0,16

5х=0-, 0577 Бх=0,0573

Ё=0,0105 Е=0,0059

Примечание: "-" - отсутствие зон задержки роста микроорганизмов

Таблица 4.

Физические свойства желатино-глицериновой основы и гинекологических палочек

Параметры Основа Палочки Палочки Метакан

___с метацидом_

Внешний вид Однородная Однородные, Однородные,

уяругая упругие упругие

Плотность, 0,857+0,09 0,856+0,01 0,929+0,002 г/см1

Время' раство- 25,30+0,97 27,40+0,97 28,30+0,78 рения,мин.

Как видно из таблицы 4 введение метацида и канамицина

сульфата в,желат юга-глицериновую основу не изменяет изучаемых "физических свойств.

Для изучения влияния вводимых препаратов на микровязкость желатино-глицериновой основы определяли коэффициенты диффузии на ЯЫР-спектрометре в диапазоне температур от 30° до 60°С. Результаты определения представлены на рисунке 3.

Температурная зависимость коэффициентов диффузии различных образцов гинекологических палочек

о-ю"

кв. м/с 7,00

30

25

40

45 50 . 55 60 Температура, град. С

1- Желагино-глицериновая основа

2- палочки с метацидом "3- палочки "Метакан"

Рис. 3

Анализ приведенных температурных зависимостей коэффициентов диффузии образцов показывает, что этот показатель основы при добавлении метацида возрастает, что свидетельствует о сни-

женин вязкости системы, а введение канамицина сульфата, напротив, приводит структуру основы к более компактной,значения коэффициентов диффузии понижаются, а вязкость возрастает. Следовательно, совместное присутствие метацида и канамицина сульфата обеспечивает жедаткно-глицериновой системе оптимальные структурные свойства.

Антимикробная активность палоч&й "Метакан" изучалась в отношении культур St. aureus (А) и Е. coli (В). Результаты представлены на рисунке 4.

Антимикробная активность гинекологических палочек, содержащих: 1- 0,2 метацида, 2-1,0 канамицина сульфата,

3- 0,2 метацида и 1,0 канамицина сульфата.

AB AB AB

Как видно из рисунка 4, при совместном введении в состав палочек метацида и канамицина сульфата антимикробная активность лекарственной формы значительно возрастает.

Исследования терапевтической эффективности гинекологических палочек "Метакан", проведенные в учебно-опытном хозяйстве Башкирского агроуниверситета показали целесообразность применения лекарственной формы для профилактики и лечения эндометритов.

Стабильность гинекологических палочек "Метакан" изучали в процессе естественного хранения в течение 15 месяцев. Оценку качества проводили после приготовления,через 6, 12 и 15 месяцев по внешнему виду,растворимости,вязкости,качественному и количественному содержанию лекарственных веществ в палочках, микробной контаминации. Палочки "Мэтакан" стабильны по всем показателям качества в течение времени хранения в герметично запаянной полиэтиленовой упаковке. Это позволило рекомендовать срок хранения лекарственной формы при температуре не выше 25" С в течение 12 месяцев.

На основании проведенных исследований разработан состав, технологическая схема производства и НТД на гинекологические палочки "Метакан" следующего состава: Метацида 0,2 ' Канамицина сульфата 1,0 Желатина 2,5 Глицерина 2,5 Воды очищенной до 10,0

Технологическая схема производства палочек "Мгтакан" представлена на рисунке 5.

ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ПАЛОЧЕК "МЕТАКАН"

Готовая продукция

20 вывода

1. Анализ литературных данных по современному состоянию ветеринарной фармации выявил актуальность проблемы расширения номенклатуры высокоэффективных лекарств для животных антибактериального действия. Основной задачей при атом является создание лекарственных препаратов для ветеринарии с использованием отечественной сырьевой базы как лекарственных, так и вспомогательных вещрств.

2. На основании комплексных фйзико-химических, структурно-механических исследований разработан состав и технология эмульсионной мазевой основы, содержаний ,ШЮ, масло вазелиновое, эмульгатор N1, пентол и воду очмцэнную,установлена целесообразности сочетания эмульгаторов прямого и обратного типов для получения стабильных эмульсионных композиций с НШВ.

3. Установлено,что предложенная эмульсионная мазевая основа для 2 % мази метацида обеспечивает высокую антибактериальную активность и биологическую доступность метацида в опытах."in vitro".

4. Экспериментально обосновано сочетание антисептика и антибиотика, соответственно, 0, 2 метацида и 1,0 канамицина сульфата, для повышения антимикробной активности лекарственной формы.

5. Разработан спгсоб идентификации метацида методов тонкослойной хроматографии и фотометрический метод количественного определения метацида в- лекарственных формах и крови.

6. На основании комплексных физико-химических, биофармацевтических и микробиологических исследований определены состав желатино-глицериновой основы и оптимальная концентрация метацида в гинекологических палочках.

7. Определено методом ЯМР с импульсным градиентом магнитного поля взаимовлияние метацида, канамицина сульфата и жела-

"тино-глицериновой основы, обеспечивающее структурно-механические свойства гинекологических палочек.

8. Разработан экстракционно-фотометрический метод количественного определения канамицина сульфата в лекарственных формах.

Э. Эффективность 2% мази с' метацидом для профилактики мастита и гинекологических палочек "Метакан" для профилактики и лечения эндометрита доказана биологическими испытаниями, проведенными на сельскохозяйственных животных.

10. Разработаны технологические схемы производства 22 мази с метацидом и гинекологических палочек "Метакан", определены показатели качества, сроки годности и условия хранения,которые положены в основу НТД --ТУ 08054-19-40-94 "Мазь с метацидом" и ТУ 08054-19-39-94 "Метакан".

ПУБЛИКАЦИИ

1. Перспективы применения низкомолекулярного полиэтилена в технологии различных лекарственных форм /Лиходед В. А. , Сан-галов Ю, А., Аюпова Г. Е , Давлетшина Р. Д и др. -М. ,1989. -15 с. -Деп. в ВНИИМИ МЗ СССР 12.06.89, N Д-17996.

2. Аюпова Г. В., Давлетшина Р. Я. Использование низкомолекулярного полиэтилена как нового вспомогательного вещества в технологии мягких лекарственных форм//Вопросы теоретической и практической медицины: Тез. докл. 55 научн. конф. БГМИ. -Уфа, 1990. -С. 108-109.

3. Давлетшина Р. Я., Алексеева С. А. Разработка состава и технологии гинекологических палочек для лечения эндометритов в ветеринарной практике //Мат. 59-й научн. конф. мол. ученых БГМИ. -Уфа, 1994.-С. 76-77.

4. Давлетшина Р. Я. Сагитова В. П. Разработка состава и технологии мази с метацидом //Шт. 59-й научн. конф. мол. ученых БГМИ,- Уфа, 1994. -С. 72-73.

5. Application of reologic constans in preparation of drug forms with low-molecular polyethylene /Давлетшина P. Я , Лиходед В. A., Ахметгалиева Л. Л., Аюпова Г. Е //17 Международный региональный симпозиум по реологии: Тез. докл. - Саратов, 1994. -С. 110. /