Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Арилсульфоногидразиды глутаровой кислоты и их функциональные производные: синтез, реакционная способность, физико-химические и биологические свойства

М1Н1СТЕРСТВ0 ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАШИ УКРАГНСЬКА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМ1Я

! "Л и

о 1НП На правах рукопису

ГОРЯЧИЙ Володимир Дмитрович

АРИЛСУЛЬФОНОГЩРАЗИДИ ГЛУТАРОВОХ КИСЛОТИ ТА УХ ФУНКЦЮНАЛЬШ ПОХ1ДН1: СИНТЕЗ, РЕАКЦШНА ЗДАТШСТЬ, Ф13ИКО-Х1М1ЧН1 ТА Б10Я0Г1ЧШ ВЛАСТИВОСТ1

15.00.07 - фармацевтична Х1мм 1 фармакогноз1я

АВТОРЕФЕРАТ днсертацп на здобуття наукового ступеня кандидата х1м1чних наук

Харюв-19 9 6

Дисерташсю с рукопис.

Робота виконана на кафедр! оргашчно! Х1М1Г УкрашськоТ фармацевтично? академп (м. Харкав).

Науковий кертник: Заслужений винахщник Украши, доктор х1М1чних наук, доктор фармацевтичних наук, професор ЧЕРНИХ Валентин Петрович

ОфщШш опоненти: доктор хЫчних наук, професор

БОЛОТОВ Валер1й Васильевич, доктор фармацевтичних наук, професор ПЕТЮН1Н ГенадШ Павлович

Провщна оргашзащя: Запор13ький державнин медичний ушвер ситет.

Захист вщбудеться " 996 р. о /Я год. на

засщанш спещалиованоТ ВченоТ ради Д 02.16.02 при УкрашськШ фармацевтичнш академп за.адресов) : 310002, м. Харюв, вул. Пуишнська, 53.

3 дисерташсю можна ознайомитись в б1блштеш УкраТнськоТ фармацевтично) академп (310168, м. Хармв, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розклатш "3 " ^-¿СбР, ¿■с 1996 р.

Вчений секретар спещал130ван0Т Вченсм ради,

доктор фармацевтичних наук >. ^___

професор ^ Дмитрквськии Д.1.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА Р0Б0Т.1

Актуальность теми. Пошук бхологхчно • акгивних речовин (БАР) та створення на 1х основ! ефективних та л!карських за-ео(Нв е ваткливим завданням фарнэцевтячно 1 науки. Численна до-слодженвя, як! проводятъся в Укра!нськ!й фармацввтичн1й ака-дэмП, показали, що перспективною групою в цьому напрямку е арилсульфоног!дразидн! похЩИ дякарбонових кислот, серед яких виявлено сполуки з р!зноман1тною фармакологхчною д!ех>. 3 л!тератур! !снуе незначна кхлъкЛсть даних щодо окремих по-х1дних арилсульфоног1дразвд1в глутаровох кислоти, проте ц!л1-сн!с?ь та спрямованхсть в хх вивченн! вЩсутнх. Тому доЩль-нш було досл1даення арилсульфояогадразидних гох!дних глута-рово! кислота,, яке розширюз могаивост! направлэного полуку ВАР в ряду•ацильних пох1дних арилсульфоногхдразидхв.

ДисертзЩйна ро(5ота виконана у в1дпов1дност1 з планом НИР УкрФА (№ державно! реестрацИ 01 -Э1.0002385).

Мета I завдання досл!дження. Метоп дано! робота е одер-кання арилсулъфоногхдразидних юхШва. глутарово! кислоти, оптим1зац1я умов Тх синтезу на основ! вивчення механ1зм1в окреьмх х!м!чних перетворень ! роакц1Йно£ здатност! синтезо-ваних стголук, проведения фармаколог!чного скринингу та ви-зкэчбння .Ех перспективност! як бЮлоПчнб активних рэчовин.

Для досягнэння мети буди поставлен! так! задач!:

- отричати арилсулъфоногхдразиди глутарово! кислота, бивчити. кгнетику'реакцИ арщюулъфоногхдразщЦв з глутаровим ангхдридом в розчиннику та провести механоххмхчн! досл!дяен-ня процесу ащшовання;

- провести цт.Шзэтп арилсульфэкоПдразщЦв глутарово! кислоти в план1 пошуку ацилвючнх реагент!в та на !х основ!

розробити метода синтезу фунюЦоналъних гох1дних.

- вивчити взаемод1ю циклхчних 1юх1днйх глутарово! кислота з м- та о-нуклеофхльними реагентами 1 кШвтячШ законо-м1рност! гхдразинол!зу Н-(зрилсулъфонамхдо)глутар1мШв;

- ьстановити хХмхчну будову та вивчити фхзико-ххм!чнх властивостх синтезованих сподук, провести хх бхологхчнх до-слхдкення з виявлення фармакологхчно актиышх речовин.

Нэукова новизна. Отримано сполуки, якх вхдносяться до арш1сульфоног1дразидних гоххдних глутаровох кислота: ефхри,. кислота та хх циклов! поххднх., алкхл- та ариламхди, г1дра-зиди, ааил- а сульфацнлг1дразиди, гхдразони.

Впарше проведено к1нетичн! досл1дження каталхтичного ацилювання арилсульфоногхДразщЦв глутаровим ангхдркдом в розчиннику та в твердЛй фаза. Тердагравхметрични?.® методами аналогу виявлено термолаОхльнх властквост! арилсульфоногхд-рззидхв глутаровох кислота та хх металових ефхрхв.

На основх реакций циюизацхх артлсулвфоногхдразидхв глутаровох кислота оцтовим ангхдридом в присутностх ацетату ватр!ю синтезовано ряд цикгЛчних лоххдних та встановлэно . посладовнхсть вроцвсЛв циклхзацхх та ацатилювання.

Вивчена можливхсть використаняя цикл!чних пох1дних глутаровох кислота як елактрофхльних реагентхв. Було показано, що ускладнення гхдразинолхзу Н-(аршюулъфоязмхдо>глутархмх~ д1в протолхтично*) р1ьноваго« мхж реагентами иов'яэане з шяьн1с1ю ъ хх структура мн-кислотного центру.

ПатетЦометричним титруванвям визначено гсонстаэти Лонх-зацН скнтовоьатк слолук, проведано кореляцхйвий аналхз за-лбкносгх шказника рКа Ыд а-констант згш'сшка.

Фармакологхчнх випробувэння дають можлив!сть встаноыик

в ряду арилсулъфоног1дразид1в дикарбонозих кислот вплив кислотного залишку на прояв бхологхчнох активност!.

Практична значимхсть робота. Отрицаний експерименталь-ний матер!ал мае значения для подалыиого розвитку ххмП аци-льних иохгжтп. Пдразидхв арилсульфояозшслот, х становить наукову основу розробки штодхв синтезу та пошуку БАР серед пох!дних дикарбонових кислот. Одержан! результата такоя- ви-користовуютъся в наукових дослхдаэннях 1 учбовому провдсх УкрФА, Запорхзького та Львхвського мэдичних унхвэрситет1в.

Апробация робота. Матврхали дисэртацн доповхдались на XVI УкраЕаськШ. конференции з органхчног ххмН (Тврноп1ль, 1992), на нэуково-практичнхй конфервнцН "Сучаснх проблема фармацП" (Харкхв, 1994), на 1 Конгрес1 св1товох 4едерац1х укра'хнських фармацевтичних товариств (Львхв, 1994).

ПублХкацП. Основний зм!ст робота воображений в 5-х стзттях та/;?, тезах доповхдей.

Положения, як! виносяться на захист:

- досл!даення з розробки- методХв синтезу арилсульфо-ног!дрззид1в глутарово! кислота та 1х пох1дних;

- аналхз виявлених кхнетичних закономХрноствй ащшван-ня зрилсульфжог1дрэзид1в глутаровш ангидридом в розчиннику та в тверди! фазх;

- вивчекня рзакцхх щви:1зшШ. арилсульфоног1дразид!в глутарочоГ кислота та !х метдлових ефхрхв;

- результата взаемодИ цикл!чних-- пох'хдних глутарово! , кислота, з м-, о-яуклеофхлами та кЛнетичн1 дослхдження гхд~

разинолхзу К-(арилсульфонам1до)глутар11лхдхв;

- данх ф1зико-х!м1чних' та бХологхчних досл1даень.

Обсяг 1 структура дитартзцП. Робота викдздена яа 17Д

стор!нках, В Т.Ч. 134 стор. тексту, мхстить 36 рисункхв I 37 таблицъ. Складаеться звступу, чотирьох розд.Шь, загальних висновкхв та перел!ку лхтературних даервл (169 наймвнувань>.

В першому роздхлх наведено огляд л1тературк по хИлхх та бхологхчн3.й активностх арилсульфоног1дразидхБ щэвлевох, мало-нобох, янтарнох та етилендикароонових кислот х хх шххдних.

В другому х третьому роздхлах описана синтез 1 х!мхчнх перетворення арилсульфоногхдразидхв глутаровох кислота та хх поххдних, обгоьоренх результата слектральних метод!в анал!зу та визначення констант хонхзацП. Результата бхологхчного скринингу наведет в четвертому розд!лх. • ЗМ1СТ РОБОТИ

1. Арилсульфоног1дразида глутаровох кислота та хх еф!ри

Ххмхчнх перетьорення, пов'язанх з- синтезом эазначених сполук, наведен! на схем! 1.

Схема 1

С1СО(СНа)3СООСН3

IV •

Сл. А

СНа(СН2С0)а0

II

Сл. А, Б

го2шын2 I

сн,он [н+] Сл. Б Гон~3 Сл. В

ЭО^ЖМНСО;сна)0СООСНэ V

302мн1мнс0 i. СН2 ) 3с00н

III

к = н, 4-сн3, 4-осна. 4-мнсосна, 4-мо2, 3~ыо2, 4-бг, 4-с1

Арилсулъфоногхдразнди глутаровох кислота (III) з ияодом 80-90$ одержанх реакцию ?<рилсулъ$йНогхдразид1ь (I) з глуча-роьнм йнгхдридом П1> Ь льсдяи1В оцтовхй кислот! (Сл. А).

Твердофазний мвханох1мачлий синтез (Сл. Б)' проводили в планетарному вЗдаентровому млин1. Активування зддЯснювали стзлевими кульками з диаметром ю мм i масов 200 г..

Метиловi еф!ри арилсулы^оногадразщЦв глутарово! кисло-ти (V) синтезован! дек1лькома способами. Взэемодхеп г!др;;зи -Д1В (X) з хлорангАдридом монометилового efcipy глутаровоi кислота (IV) - вихХд становить 66-79% (Сл. А). Реакц1ю проводить в льодянлй оцтовiU кислотг з додаванням безводного ацетату Hatpin або триетиламЬэу. За способом Б еф1ри (V) от-римували етирифхкац1ею кислот (III) в середошпг абсолютного метанолу в присутаост! с1рчано! кислота з виходом до 84?.

Е$1ри (V) легко г!дрол1зуються водним розчином лугу до кислот (III), що було.використано, як зустр1чний синтез ос-TaHHix (Сл. В).

1Ч-спектри сивтезованих сполук мають Taxi смути поглина-шя валентних коливань карбон Злънюс груп: 1684-1724 см"1 (COOH), 1720-1744 см"1 (СООСНа) i 1664-168O см"' (сшн). Ва-лентн! коливання кн-груп (vHJl) стостерггаються в 1нтервал1 3152-3376 см"1, а деформагЩШ (бт) - при 1512-1560 см". Про наявн1сть сульфоногрупи свЗдчитъ Интенсивна смута в облает! 1332-1360 см"1 '(rf? ) 1 1152-1176 см" (v° ).

В ПМР-спектрвх виявл9н1 сигнали протон1в (м.ч.) таких груп: NH (9.56—10.30), а-сн* (2.00-2.08 i 1-97-1.99), : Э-СН, (1.48-1.53), он; (1.08-11.50), СООСНэ (3-57) та Дг (7.56-8.47).

УФ- спектри кислот (III) характеризуются максимумами в облает! ^„=2 19-263 нм (5=9685-21802).

Методом потвнц1ом9трячпого тятрування.в 6055 водному д1-оксан! для кислот (III) визначен! константа кислотно! ioHi-зацХГ, mi характеризуйте протон!ззц1ю карбоксильно! групп

,/."■. . . 8 Л- " •

- ' - ) ' •

(pKaJ та сулъфоногхдразвдного фрагменту (рКа-2). Проведено кореляЩю величин рКаг э о-константами Гамета.

2. К1нетика катал1тичногоацилхаання арилсульфодат1дра-звд1в глутаровим ангидридом у середовшц! д!оксану та бензолу в присутност1 карбояових кислот : 3 метою оптим!зацП синтезу кислот (ill) i встановлення махан!зму ix утворення Суда вперив вивчена реакция глутаро-вого анПдриду (II) з Пдразадаш (I).

Було встановлено, що в д1оксаШ ащшовання проходить ду-же повглы-ю. Катал1тичний вшив на реакцию чинятъ продукта перетворення, чим i зумовлвний II автокаталХтичний характер.

Реакц1я прискорюзться також 1ниими карбоновиш кислотами. 1х каталгтична активность пхдвищуеться i3 збхлъшеннлм ■ кислотних властивостей у'вхдпрвШюст! з рхвнянням Бренстеда: 223+0.004)рКа 0.80+0.02, (г=0.997; в=0.04) Вплив темторатури на константа швидкост1 кМг (табл. 1) п!дпорядковуеться р1внянюо ApeHiyca:

lgK(R=Hj=(-1310 г 60)-^- + 4.1 + о.г (г=0.993; s=0.Q2) Виявлена законом1рн1сть дала змогу розрахувати термоди-нам!чн1 параметр! активацН (табл.; 1).- Анал1з показуе,- що величина та енэргетичн! парамэтри активацН залэжать в!д природа замЮнжа в бензольному ядр! г1дразид!в (I).

К1льк1сна оценка вплазу замкгаикэ на реакцЛйну здат-нхсть наведена в формх рхвняння Гамета: 1^г(30а&»(г0.44+0.0а)а -0.289+0.009 (1-0.995; 3=0.01.) l^ai333K>=(-0.37+0.023)0 - 0.110+0.007 (г=0.99б; s=0.02)

, Негативна значения . рэакц1Яна! константа (р) св!дчать про те, що пхдвздення донорних властивостей 32м1скж1в ctipii-яа процесоз! ащшовання.

Дяя дослхджуваного процэсу знайдана лШйна залежн1сть м1ж термодинам1чнши параметрами активацН та о-константами:

в (4.5 + 0,3)О + 25.3 + 0.2 (г - 0.986; з = 0.20) ^зозгГ (4'5 * 0,3)0 + 23-2 ± °-2 " 0.986; в = 0.20)

ЛозозГ" (2'6 * 0,1)0 + 75,а* ± 0,05 = 0,995; 3 = 0,30 > ^ЗОЗй" (б,Э * 0-9)0 -173.6 £ 04 (г = 0.956; э = 1.20)

Реакц1я носить 1зок1нетичний характер. Величина 1зок1-ивточно! температуря складав 663 К.

Таблица 1

Кхнвтачн! та тврмодинам!чн1 парамвтри активацхх реанЩх апилювання арилсулъфояог1дразид1в глутаровш анПдридом у д1оксан1 в прйсутност1 оцтовох кислота (1 моль/л)

к кМ2,лг/(мольг*хв) Ли* ап303К Ла303К ~Л5303К

зоз н 333 к кДк/моль , Дж

моль к

4~ссн3 0.64 + 0.02 1.55 + 0.02 24.73 22.22 75.29 175.2

4—СНЭ 0.61 ± 0.02 1.50 + 0.02 25-37 22.85 75.41 173.5

н 0^53 ± 0.02 1.31 ± о.оз 25.43 22.96 75.76 174.3

4гС1 0.44 ± 0.03 1.12 ± 0.02 26.32 23.80 76.23 173.0

4-0Г 0.40 * 0.02 1.04 ± 0.04 26 62 24.10 76.47 172.8

3-М02 0.26 ± 0.01 0.71 + 0.03 28.92 26.41 77.65 169.1

4-моа 0.22 + 0.01 0.65 ± 0.02 £9.54 27.02 77.92 168.0

Для оцхнки впливу властивостей розчиннкка на ывидШстъ реакцхх було дослхдетно ацзшвання бвнзолсульфоногхдразиду а бензол! .з тхта ж к.хлькЮтга каталхтичнох добавки оцтовох кислота. Розрахован! констадт:: тшдкостх кыг становлять ю.з+о.з при 40°с та 14.6+0.6 при бо°С.

За хх'температурной залокнхстю вшзначенх термодинзмхчнх параметри актиьацИ:

;" Еа= 13.06 кДя/моль; лн1|зкя 10,47 КД*:/М0ЛЬ5

¿о|1гк= 70.51 кДж/моль; Д3з,зк= -191.8 Дж/О.юль-К). Пор1вняльниЯ знал 1з кхнётичшпс 1 тартодкагмхчппх хэрагс-

1+П+[?саон

Ш+всоон

теристик дав змогу виявити сЯлыву' каталПячну активнЮть оптовой кислота в бензол!, в1я в д!оксан1.

На основ! виявлених закономЛрностей зацропоновано один найб!льш ймов!рних механизмЛв ацилювання ПдразщЦв (I)

глутаровим ангхдридом (II) в црисутаостх карбонових кислот:

> / "

Реакцхя проходить через перех1дний циклхчний комплекс (А), який, з одного боку, утворюеться за рахунок сполучення атому вуглецю карбонхлъвох групи з атомом азоту гхдразиднох групи, а з хнтого - завдяки приеднанню карбоново! кислота, яка свахми електронодонорними (=о> та електроноакцепторними (-он) центрами сприяе одночасному вХдриву протона та кислотного залишка.у виглядх анхона.

3 мотов проведения торхвняльного аиалхзу динам!ки меха-ноххм1чного процесу з кхнетгосо» в розчиннику була досл!дае-на реакцхя гхдразидхв (I) з анПяридом (II) в твэрдхй фаз!.

Контроль зд]Ясп»валй за допомогою рхдиннох хроматографа '/ да прилад5 "МдлХхром".

, В результата проведэних дослхдаень вствновлено, що в умоьах кеханоххмхчного синтезу електроннэ природа замхсникэ ь бензольному кхлыц г1дразид!ь (I) .шкивам на ишидкхстъ ысшовання аналогично .проведению реакгЦз в розчин1.

3. РеакхпА' цшся1зац!х арилсулы{юког1дразид1з глутарово! кислоте

Для штилсьих ефхрхь (V) спостерХгазться суттеве зш-

ження реакцхйно! здатност1. В iuiaHi штуку сполук, як! мо-жуть бута використан! як авдшоючл реагента, були дослхджэн! реакц!х циклхзацхх кислот (III) (Схема 2).

Схема 2

!OaNHNHCO (СНа) аСООН III

(сн3со)ао (1:1) (сн,со)3о надл.

| CHjCOONa CH3COONa (СП. А) I

а. pjos. PCI а'' с

SOCla, (СНэС0)20

(СН3С0)г0 (СП. Б)

R = Н, 4-СНа, 4-ОСН3, 4-NHCOCHs, 4-NOaj 3-NOj, 4-Br, 4-Cl

Препаратавним методом синтезу н-(арилсульфонамШ>)сук-шшхмШв е нагр!вання в£щювхдних кислот у розплавх. Тоиу були проведен! термогравхметртвi досл1дження кислот (III).

3 дериватограми (рис.1) видно, во в 1нтервал1 температур Tj-Tj зразок зазнае змхни з втратою маси, яка в перера-хунку на одну молекулу, становить близько 27-28 а.б.м., то в'дповхдае видШенню молекула азоту. Нагр1вання ж ефхрхв (V) не'супроводжуеться видтенням езоту, а призводить до гли-бокох деструкцхх 1х молекули.

Така вхдахлнхсть е поведхнцх кислот (Ш) та e®ipiB (V) вказуе на активну участь незам1иенох карбоксильнох групи в процесх ЕВД1лекня молекули азоту.

Не призводить до позитивного результату i нагрхвання кислот (Iii) й.такими дегхдратуючкми засобами, .як пентасксид • та трихлорид фосфору, тХоньпхлорид та оцтовкй ангхдрид.

При проведенн! реакцП в свредовиЬЦ оцтового ангЩриду в присутност! ацетату натрi¡o було встановлено, то кислота (III) утворюють м- (ti* -ацетиларш1сульфэнам1до )глутар!м1да (VI) (Сл. Б), toóto поряд э циклодэг!дратац1ею в*дбува8тъся ацетилювання сульфонамХдно! групп. .

Нагревания кислот (Ш) з екв!молекулярно» KiJibKic-тю оцтового анг1дриду в присутност! ацетату натрхю дало дажливЮтъ отримати N-(арилсульфонам1до)глутар-1м1ди (VII) та уникнути ут-вороння столук (VI). Такий napeöir реакцН свШшть, що. ацетшшванн» Шдлягають не кислота (III),а продукта. ix щпиЦзаЩл - омхди (vil). Доказом цього в синтез слолу!

Рис. 1. Дэриватограма 4-маток-

сибэнзолсульфоног 1дразиду глу- - (VI> Раакц1ею (УШ 3

таровох кислота. оцтовим ангидридом (Сл. Б).

В ПМР-сшктрэх циклачних похлдних сигнали протонов cHj-груп на BijiMiKy в!д кислот (III) 3Mimeni в слабке поле: еквхвалвнтнА а-протони виявлявться при ö 2.64-2.96 м.ч. одним триплетом, a ß-протоня -.при б 1.79-2.03 м.ч. ПХк з xi-м1чним зсувом 5 10.10-10.70 м.ч. в спектрах йлШв (vil) ха-рактеризуе протони ш-груп. В спектрах ацеиыцмхдхв (VI) цей

сигнал зниказ, i з'являатъся синглотне поглинання протоШв ■

сн3-групи ацетильного заливжу (5 1.90-1.93 м.ч.).

Для iMi2iB (VII) В'лзначено константу ioHisaiUí, яка ха-

рактвризуе протон хзацхя атому водню сульфонам1дво£ груш.

КореляЩЯне рхвняння мае вигляд: рКа = (-1,85±0.07)о + 9.61+0.04 (г=0.99б; s=0.05; п^8) 3. РеакцИ дикл!чннх пох1дних глутаровох кислота э

О-нуклеоф1льгаош реагентами Ведомо, що Н-(арилсульфонамЗдо)- та 1!-(И'-ацбтиларйлсу-лъфэнам1д0)сукцин1м£да з еквхмолекулярною к1льк!стю лугу да-ють солi iMlaiB. а в надлишку лугу вхдбуваетъся розкриття хмхдного циклу з у творениям вхдповхднох кислота.

Сл1д було б пекати, що глутархмхда (vil) з лугом будуть взаемодхяти аналогично. Одяак, при використаши екв1валентних кхлькостей реагентíb вид ¿лита HaTpieBi сол! N-(арилсульфона-мхдо)глугар1м1д1в (viii) не вдалось:

1 -• — VIII

R-CBH„S02NH-fJ

/ \ NoCH

I > -

yri V_/ вода.р-в

о'

R-C» HvS0aNWÍHCO (сн3) ¿соон

ш

Продуктами рээгаШ Шсля тдкисяення е кислопг (III). Такий результат пояснювтьса р1зшю реакЩйно» здатнЮт» п'ята- i шостачлешпп хмхдшге циклов (ocTaimi в реакцию лук-ного пдролхэу вступэжть дэгше) та кислотшпли влзстивостями И-(арилсулъ?10Яам1Д0)суютн- i глутар!м1д1в (vil) (¿мхди ти ВЕЯВЛЯЯТЬ l/.еншу KKC.TOTHiCTb, причому на ВхДМ-Шу вхд сукцня-íMiais "ix татр í ев í сол! гхдролхзуються). Цэ приводить до т-pstfíry двог парал&льннх резкцхй: поряд з солеутворениям вхд-бувасться иозворэтно реакц1я рознриття iMijraoro циклу.

ЗамАна вогяого розчкзд Каоз на водно-дЮксаиовий право-

дать до утворення натргевих солей (VIII)', вих!д яких дося-гае 9435. Проведения реакцП в середовидЦ.де cani нерозчишИ, робить процэс солеутворення незворотним.

При додаваннХ екв1молекулярно1 к!лькост1 лугу до ацетил хмШв (VI) були видхлен! кислота (Ш) та вих!дн1 сполу-ки у сп1вв1даошенн! близькому до 1:1. Видхлити натр!еву саль 1м1д1в (VIII) не вдалось. Виходячи з цього.можна припустите, що спочатку в1дбувавться розкриття циклу з утворэнням продукту к, а пат1м ~ вШйштаная ацетильного залишку:

сн,со 1 ov vi

гХ-

VIII

R-C,H»SOaNNHCO(CHa )sCOO~NQ+ Â

III

CHjCO

. Таку послХдовнЮть пере творения мохна пояснит високою реакцШюю здатн!стю глутарХмЩного циклу та просторовою до-ступнЮТо карбонглу ацетильно! груш.

В надлшку " лугу сполуки (VI) утвориоть кислота (III) з к!льк1сним виходом. При використанн! водно-дгоксанового роз-чину результат на з^1нветься. •

Проведення реакцН щшИчних пох1дних глутарово! кислота (vi,VII) з метанолятом натрйо показало, до вони утворшть метилов! еф!ри (V) з виходом до Ю% (Сп. В,Г):

х=н

R-CeH„SOaNX-N

VI,VII

CH3CNa

Сл. В,Г

VIII-

1

R-CbH»S02NHNHC0 (СН2 ) эСООСНз V

Х=С0СН3_J

У Н-глутарамШв (Vil) реакция проходить через утворення солi (VIII) в наступит». рсзкриттям циклу.

У випадку сукщш1м1д1в реакц!я зупиняеться на стэдН солеутворения,i розкриття Лмхдного циклу не вЦцбуваетъся на-в!ть у надлишку метаноляту натрi».

5. Аы1ди i г!дразидя арилсульфоког1дразид1в глутарово! кислота Враховуоти схильн!сть циклГчних поххдша. (vi) i (VII) до раакЩй яуклеофхльного, привднання з розкриттям циклу, вони були використан1 в синтез! амхдхв (IX) та г!дразид!в (X) арилсульфоног1дразвд1в глутарово! кислота (схема з).

Схема 3

R'NHa

NH,NH,

SO,NHNHCO(СН,)3CONHR'

IX

SOjNHNHCO(CH,)aCONHNH2

X

x » н або сосн3 В Я Н, 4-СН3, 4-OCHa, 4-NHCCCH», 4-NOa, 3-NO,, 4-8г, 4-С1

я'»

~н,с

А XX й- хг

Ам!дування !мШв (VII) проводять .у д!оксанх або 25% водному роз'-пш! ДМФА- при HarpiBaHHi протягом 30-150 хв. в залекност! в!д ochobhoctí амхду. Вих1д амЩв (IX), - 60-90Ж.

Гхдразиди (X) отримували взаемод!вю глутархм1д!в (XII) з еквхмолекулярною к1лък!ств гЛдразин-Пдрату в спиртовому середовгац! при к!мнатн!й температур!. 2х виххд - 82-95:?.

Syctpi'íHKM синтезом г!дразидн (X) були одержан! реакцией Н-ац9тил1м!д!в (VI) зподвАйно» к!льк1сти г!дразвд-г1драту.

В 1Ч-спектрах отриманих сполук спостерЛгаютъся таглина-ння при 1632-1724 см- (vc=o >, 1520-1552 cm""'(SNJÍ), 3112-3600 см"1 (v ), 1330-1360 см"1 ) та 1160-1184 см"* (vB >.

ПИ »о j

У!&-сшктри сполук (X) мають один максимум при Х^^гоэ-263 нм («=8477-20648). В ÍIMF-сгоктрах ситнали протонíb нн-груп виявляються в слабкому ПОЛА при 0 8.87-10.30 м.ч. Триплета при С 1.87-1.95 м.ч. дають а-протоии, a kbíhtbt в области 5 1.48-1.52 м.ч. - 0-протони.

6. Вивчешш реакц1йн01 здатност! и-(арилсульфонам1до)~ глутар1м1д±в в реакц1ях г!дразшюл1зу Для встановлекня зв'язку Mis будовою Н-глутзршхдгв (VII) та IX реакцШюю здатнгстю було дослхдаено реакцию rí-дразинолхзу ímíríb (vil) в ДМФА. KiHeTjrrai вимхрювання проводились при концентрацН реагентов 0,05 моль/л.

Контрольними дослхдами встановлено, що реакция не п!д-порядковуетъся кХнетичнкм рхвнянням Щлочислових порядк!в. . Вшшв замхсчикхв на швидк1сть розкриття хм Одного циклу не пхдкоряеться принципу лхнхйност! "вхльних енерг1й.'

Числовх значения ефективних констант швидкостх (кеф

(табл.2) свхдчать, що електрофхльна реакцхйна адатнхсть ímí-

Таблиця

Ефективнх константа ивидкост1 другого порядку для початково перходу реакцхх г1дразикол1зу Н~глутар1м1д1в (vil) в МЫ при концентрацН реагентов 0,05 U

в К, а/{м0лъ'хв) 10 ¿

295 К 305 К 315 К

4-ОСНа 1.12 1.41 1.68

4-СНз 1.29 1.58 1.95

н 1.51 1.66 2.19

4-Вг 1.58 2.09 2.51

<-К0з 1.19 2.00 2.75

дхв (Vil) аномально зменшуеться з п1дввдвнням акцепторних властивостей зам1сник!в в íx бензольному к!льШ.

При 3MÍHÍ концентрацi í 1мЩу (vil) (r=4-no2> встановле-но, що поява надлишку одного з реагент1в призводать. до змен-шення константа швидкост1 №Вф)-

Под1бний характер змхни величин К0ф.св1ачить про ускла-днення реакцН рхвновааяим процесом (1) míx реагентами.

VII * NHjNHa --- r-csh4so,ñ -ы * nh,nhí (1)

Для К1ЛЬК1СН01 оц!нки реакдайно! здатност1 анхонно! форми ímíjiíb (vil) визначено константу швидкост1 г1дразино-л1зу натр!евоХ сол1 (vni) (R=4-Br), яка практично в 50 ра-3íb менте величали кеф для вЩтовШюго 1м1ду (vil), що дозволяв охарактеризувати р!вноважнкй процес (1), як поб!ч-ний, який змешуе'концентрацП.виххдних peareHTiB.

Додатковим пхдтвердженням реалхзацН рхвноваги (1) е 1нг1буючий вплив продукту перетворення (X). Подхбно до xmí-дХв (VII), г1дразиди (X) здатн! протонувати г!дразин з утео-ренням його нереакцхйнох форми (li2Hs'1"):

x «• nh-jnh-2 (-> f?-cehuso,n-nhco (chj) aconhnh, *

CTyniHb залучення .peareHTiB до рхвновоги (D зростае зх збхльшенням кислотност! 1>л1д1в (VII), яка пхдаллузться по Mipi росту акцепторних властивостей зам1сникхв. Тому ímíot (vil) з акцепторными замЮнпками активнйве беруть участь в реал!зацхх рхвноваги (1), що i призводать до аномального зниження хх реакцхйпох здатност!.

У випадку ímíaíb (vil) з донорними замЛсниками, де pia-

новакний тгроцес (1) реалхзуеться менш здтенсивно, швидк1сть реакцхх визначаеться переважно електрофхлънхстю карбонильного атому вуглецю 1м1дного циклу.

Таким чином було доведено, шо гЛдразинолхз 1м1д1ь (VII) вхдбуваеться в умовах протол1тичж>1 рхвноваги ких реагентами та продуктами роакцН, .¡до пов'язано з наявнхстю в хх структура сульфонамхдаого фрагменту.

Т. Пох1дн1 г!дразид1в арилсульфоног1дразид1в глутаровох кислота На основ1 г1дразид1в (X) розробленх метода синтезу ряду хх поххдних (Схема 4).

Схема 4

ЗОаШШСО (СН2 ) эСОМНМНСО

XI

| Я'СеНчСОС1

й"сон 1 ХШ

1

АгБО^С» ¿О^ШЫИСО (СНа) зС0ЫНННа

X

С1СО(СНг)3СОС1 3.4

го^ынмнз I

БОгШМНСО (СН2 ) аС0МНК1Н50а

XII

К - Н, 4-СНз, 4-0СН3, 4-МНСОСНэ, 4-ЫО-2, 3-МОа, 4-Вг, 4-С1 !?•= Н, 4-СН3

0СНэ \у

I?*' =

л>-

Ащш^дрээндв арялсул1-фоноПдразидхв глутаровох кислоти (XI) утвортаться при взаемодП г!дразидхв (х) з хлорангхцри-

' -: * ■'' . : : ' дами карбоноисс кислот при к!мнатн!Я температур! в д!оксан! або вльодян!й оцтов1й кислот! в присутност! безводного ацетату натр!ю або,триетилам!ну. Вих!д становить 78-96*.

Конденсацхвю екв!молекулярних кхлькостей арадсул14глю-хлоридхв э гхдразидами (X) в сухому п!рвдин! було отримано Н,К'- б^-арилсулъфоноглдрззиди глутаровох кислота (XII) з р!зними зам!сникамг в арялсульфон1льних частинах молекули (Сл. А). Вих!д становить 74-90%.

Взаемод!ех> дахлоранПдриду глутаровох кислота в д!оксан! в присутност! триетилам!ну або Шридину з подв!йною к!льи!с-тю г!дразиду (I) синтезовав! симетричн! сульфацилг!дразиди (XII) з виходом до 84* (Сл. Б).

Нагр!ванням г!дразвд!в (X) з ароматичними, гетероцик-л!чними альдеПдами або кетонами був зд!йснений синтез арил-(гетерил-)!денг!дразид!в аралсульфоног!дразид!в глутарово! кислота (XII). В залежност! в!д розчинност! вих!дних.сполук реакциз проводять в спирт! або as* водному розчин! ДМФА. Ви- -х!д становить 72-97*.

Структуру сполук п!дтвврд«ено данями элементного анал!зу 1Ч-,УФ-те ПМР-спектроскоп!х. »

8. Б1олог1чва активн1сть врилсулзьфонойдразидних похидаих глутарово! кислота Проведений фармаколог!чний скрин!нг кислот (ill) та г!дразид!в (X) встановив наявн!сть протизапально! активности, яка складае близько 24* в пор!внянн! з контролем, ix антиек-судативна дхя в процентному вхдноаеннх не перевищуе 13*.

Результата вивчакня аналгетичноЗС д!1 показали наяв-н!сть nomiphos аналгетично! ektkbhoctI, яка становить до 43* i.мента» Hint у вольтерену та сшалгхну.

ДослШУван! сполугси знихуютъ р!вень цукру в iqioBi.. до 25i, .i пролонгують дхю (5арб1турат1в на 7-48*. ■

Нейролептична активн!сть 4-н1тробензолсульфоног1дразиду глутарово! кислота в 1.5 рази пэревицуе д1ю эталонного препа-■" рату амйазину. *

М1кроб1олог1чн1 досл1дюэння ув1дношэнн1 втам!в s.aure-us, E.ooii, p.aeruginosa, Б-Subtilis показали, що арилсуль-фоног!дразидн1 noxinHi глутарово! кислота.вйявляють помгрну антим iKpoöHy aKTMBHicTb i бактэрЛостатичн! за типом дИ.

За д1уретичною активнЮтю вони поступаються фуросемхду, для. мэтилових еф!р!в (У) та ацилг1дразид1в (XI) цей показник знаходитъся на piBHi препарату порХвняння або перевишуе його.

ЗАГАЛЬН! ВИСНОВКЙ

1. 3'мэтоа пошуку б!олог1чно активних. сполук проведено синтез арилсульфоногхдразид1в глутаровоi кислоти, ix еф!р1в,• за-м1щених ам1д1в, м-(арилсульфэнаы1до)- 1 ы-Ш'-ацетиларил-суль$онам1до)глутарйл1д1в, а такок гЩразщЦв,-ацид-,суль-фзцилПдразщЦв, арил-(гетерил-).1денг1дразид1з арилсульфо-ног1дразВД1В глутарово! кислотой .

2. Вперта виачено к!нетику каталхтичного ацилювання арилсуль-фоног!дразид1в глутаровим.анг.Хдридом в' разноманХтних роз-чинняках в npncyrHocTi карбснових кислот.Каталхтачна активность карбонових кислот пХдсилюеться з нЛдвиаенняг.! !х юк

. лотних властивостей* що кХлькхсно доведено за допомогою р!вняння Бренстеда, 1 вона вища в бензол1, Hiat в д!оксан1. Вшшв температуря на константи швидкост! п!дляг-ае ргвнянн;

. Аренхуса.Зд^Йпкено кореляц1и констант шыщкост! i термоди-нам!ч>шх шржетрХв активацП з О-константаш ая(,цсккк1Б Fea«nia с1втокатэл1тична, незворогна та 1зок1кетична. Про-

ведено мехзнох1мхчне дослхдження ацилювання.

3. Вивченх умови цнклод9г1дратац1х арилсульфоногхдразидхв глутаровоЗС кислота та 1х метнлових еф1рхв. За допомогою .термогравхштричного методу анализу виявлен! хх термолабх-лънх властивост!, що виклотае мозштхстъ хх цикл1зацН в розилавА. Не в1дбуваетъся циклодегхдрэтацхя кислот 1 при нагрхванн! з пентаокпидом х трихлоридом фосфору,тхонхлхло-ридом, оцтовою кислотою та оцтовим анПдридом.

4. В порхЕНЯНн! з цшиИчниш пох1днима яптарно! кислота проведена реакцхя и-(арилеульфонам1до)- х »-(гг-ацатиларил-сульфонам1до)глутар1м1д1в з а-нукл8оф1лами та встановлено, що на п результата суттзво вгшшае величина циклу:

- при дН водного розчизу лугу на хмхда при еквхмола-кулярноиу вхдношэннI ре агентов у вкладку сукцин1м1дхв були видЗлэнх хх натрхевх. солх, а глутархмхдний цикл розкривав-ться до вхдповхдних кислот, що обумовлено його бхльшов рв-акцШюю здатн1стю та менпою нисяотнЮто;

- (гг -ацвтилартисульфэнгмхдо )сукщшхмхди за цих умов дають тез натр!ев! солх 1чхдхв,а у випадку и-ацетилтлутар-хмШв видХленх. вих1днх сполуки та арилсульфоногхдразнди глутаровох кислота у сШ.вв1дношенн1 1:1-,

~ взаемодхя М-(арилсульфонам1до)- -1 и-(1г-ац8тиларил-сульфонам1до)сукцин!мхдхв з мэтилатом натрхю не зало иго вхд спхввхдношення ре агентхв приводить до одержання натрХевих солей хм1д!в, а н-(арилсульфонамхдо)- 1 и-(Н'-ацетиларил-сульфснам1до)глутар1мхди утворгаотъ металовх еф!ри эрал-сульфоноПдразидхв глутаровох кислота.

5. Встановлено, що рэакц1я н-(арилсульфонш!до)глутзр1м1д1з з Пдразином з ДМФА перебегав нллъкхсно х незворотньо при

спхввхдаошеннх. реагентов 1:1, не пхдлягае рхвняннто ц3.ло-числових порядкхв, а вшшв замхсника на швидкхсть роз-криття хмхдного циклу не пхдлягае принщшу ЛВЕ. Зроблено припущення, ¡до. г1дразиноп1з ускладнюеться за рахунок реа-л1ззцхх протол1тично£ рХвноваги мхзк реагентами та продуктами рвакцИ, шо безпосвреднъо пов'язано з наявнхстю в Ь структура оулъфонамхдноГ груш.

6. В ходх виконакня експерименту синтезовано 113 не описани: в лхтературх сполук. Хх будову пхдтвердюно результатам: зусгрхчних синтезХв, елементного аналхзу, 14-, УФ-,- ШР спектроскопхх та визначенням констант хоназацхх.

7. Константа кислотно! та основнох хонхзацхх визначенх потен Щометричням титруванням в бой водному дхоксан1.Встановле но, що арилсульфоногхдрззиднх пох1дн1 .глутарово! кислота слабкими мн-кислотами.Кореляцхйний вн'ал1з величин рКа в; 6-констант Гамета свхдчить про закономхрну. змхву електро! нох густини на а-атом! азоту сульфоногхдразиднох групм. Проведено фармаколог 5. чний скринШг одержаних сполук: з антим1кробну дхю вивчено 101, на аналгетичну, протасудом протазапалъну, цукрознижуючу та на вшшв ётам!нал-натр1 вого сну-16, на д1уретачну - 47. Серед метилових еф!рхв' ацилПдразщЦв арилсулъфоногхяразидхв глутаровох кислс виявлэн! сполукк, як1 переьерюулть фУросем!д за д^'урот* ко» активнхстю.

Основний змХст дисертацЗ У викладено у роботах:

1. Синтез, рьакцхйна здаткхсть та бхологхчка активнхсТь поз них дикарбонових кислот з алкхльшши, арилышш х гетер; клхчними замхсниками / В.П.Черних, I.С.Гриценко, В.Д.Го; чий та хн. // Фармац. журнал. - 4. - С. 48-63.

2. Поиск новых фармакологически активных соединений в , ряду производных аренсульфогидразидов глутаровой кислота / Л.А.Шемчук, Б.Д.Горячий, В.Ф.Черных, 3.А.Волковой // Синтез и контроль'качества лекарств: Сб. науч. трудоъ. - Рязань, 19?1. - С. 52 -63.

3. Изучение реакции цкклодегидраташш Л'-зрил- к Н'-эрилсуль-фояогидразидоь- глутароьой'кислоты /Л.А.Шемчук, В.П.Черных, Й.С.Гриценко^ В.Д.Горячий, И.Л.Иванова // Хурн. орган, химик. - 1994. - Т. 30, вып. 4. - С. 588-590.

4. Кинетика гидразинолиза тМарилсулъфонамидо)глутаримидов в диметилформакиде. К вопросу о механизме влияния сульфонами-дного фрагмента на реакционную способность имидов / В.П.Черных, А.А.Еуряк, Л.А.Шемчук, В.Д.Горячий, В.И.Мэкури-на // Журн. орган, химии.-- 1994. •- Т. зо, бот. 6. - С. 859-864.

5. Синтез та ОюлогХчпз активность похШпа г!дрэзвд1В арил-сулъфоногХдразщЦв глутарово! кислота /В.П.Черних, В.Д.Го-рячий, Л.А.Шемчук, 1.Л.1ванова та 1н.// Вхсник фармацН, .1995. - Л 3-4. - С.24-28.

Також за темою дисертаЩйно! робота опубл!кованр 12 тез. доповгдей. - •

Горячий В.Д. Арилсулъфоногидразиды глутаровой кислота и их функциональные производные: синтез, реакционная способность, физико-химические и биологические свойства.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата.химических наук по специальности 15.00.07 - фармацевтическая химия и фармакогнозия; Украинская фармацевтическая академия, Харьков, 1996. Рлщйадется рукопись.

Проведены систематические исследования.в ряду врил-сульфоногидразидншс производных глутаровой кислоты. Изучены условия реакции циклодегидратации арилсульфоногидразидов глутаровой кислоты,особенности щелочного гидролиза и алкого-лиза ы-(арилсульфовамидо)- и н-(Ы'-ацетиларилсулъфонамидо)-глутаримидов, кинетические закономерности ацилирования арилсульфоногидразидов глутаровым ангидридом и гидразинолиза N-(арилсульфонамидо)глутаримвдов. Проведен фармакологический скрининг синтезированных соединений.

Goryaohy V.D. Arylsulphonohydrazidea of glutario aoid and their funotioxial derivatives : synthesis, reaotivity, physi-oo-ohemioal and biological properties.

Thesis for Haster of Chemistry Soienoes Degree in speciality 15.00.07 - pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy; Ukrainian Academy of îharmaoy, Kharkov, 1996. The manuscript is defended.

Systeaatio"research in the range of arylsulphonohydra-zida derivatives of glutario aoid теаз carried out. The reaction oonditions for oyolodehydratation of arylsulphonohydra-zidee derivatives of glutario aoid,peculiarities of alkaline hydrolysis and alcoholysiB of N-(arylsulphonamide)- and N-(N'-aoetylaryleulphonamide) glutariroides, kinetic regularities of arylsulphonohydrazides aoylation by glutario anhydride and hydraainolysis of H-(arylaulphonamidej glutarimi-des were studied. The phamaoologioal screening of the oom-pounds synthesized was carried out.

Илотов! слова:. арилсулъфоног1дразиди, глутарова кислота, ацвлювання, циклодеПдратацдд, амШол1з, годрол!з, г!д-разинол!з.