Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая активность производных ароилгидразидов дикарбоновых кислот

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им.Н.А.СЕМАШКО . .

?Г6 од

На правах рукописи

1 О СЕ 11 ¡^ -------—-—г-

РУЧИЦА Анатолий Викторович

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ АРОИЛГВДРАЗВДОВ ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

14.00,25 - фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1993

Работа выполнена на кафедре фармакотерапии и фармакоки-. нетики Украинакой фармацевтической академии.

Научный руководитель - академик АНТК Украины,

заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор фармацевтических Наук, профессор Б.А.САМУРА

Научный консультант - кандидат медицинских наук,

доцент В.Ф.ЧЕРНЫХ

Социальные оппоненты - член кор. АМН России,

доктор.медицинских наук,' профессор Б.И.ЛГБЙМОВ

доктор медицинских наук, профессор Е.Г.ИЗШОВ

Ведущая организация - ордена Дружбы народов Московский , . университет дружбы народов

им. Патриса Лумумбы

Защита состоится .¡О 1993 года в _____ часов

на заседании специализированного Совета Д 084,06,01 Московского ордена Трудового Красного Знамени медицинского стоматологического института им. Н.А.Семашко /103473, Москва ул.Камеавская 18 строение /

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММСИ / ул.Цучетича, д.10 а /

Автореферат разослан " 5 * СВ 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, • . профессор . Л.Л.КИРИЧЕНКО

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Создание новых более активных и менее токсичных лекарственных веществ, регулирующих выделительную функцию почек, течение воспалительных процессов; углеводный обмен является одной из важных задач современной фармакологии и нуждается в дальнейшем решении.

• Известно, что дикарбоновыа кислоты.оказывают сильное внеклеточное действие на возбудимые мембраны и могут учавртвовать в физиологических регуляторных процессах; Этим можно объяснить большое внимание отечественных и зарубежных ученых, которое уделяется поиску биологически активных соединений в ряду производных дикарбоновых кислот. В последние годы синтезировано ряд веществ, обладающих высокой диуретической, противовоспалительной, гипогликекичоской, радиопротекторной, антигипоксической активностью - производных дикарбоновых кислот.

В этом также проблема синтеза новых производных янтарной» адипиновой и глутаровой кислот имеет большое теоретическое п практическое значение.

Современные успехи в применении различных групп диуретических средств не полностью решили проблем« рационального и целенаправленного воздействия на выделительную функцию почти. Почти для всех существующих диуретических средств характерны выраженные побочные эффекты: гипокалиэния,. алкалоз, гппохло-ремия и др.

В связи с вьшо изложенным, поиск новых диуретических средств в ряду производных дикарбоновых кислот и создание не их основе локарствеиикх препаратов является актуальной плла-

чей фармакологической науки. . .

Работа выполнена в соответствии с планом исследований Украинской фармацевтической академии по проблеме "фармакология и фармаг^я" /номера государственной регистрации 77005116 и 79009220/, а также по целевой программе изыскание и изучение лекарственных средств.

Цель и 'задачи исследования.

Проведение фармакологического скрининга впервые синтезированных веществ в ряду производных ароилгидразидов дикарбоно-вых кислот с целью отбора наиболее активных соединений для доклинического изучения.

Для достижения поставленной цели нужно было решить сле-дупцпе задачи:

1. Осуществить компьютерное прогнозирование возможных видов фармакологической активности впервые синтезированных веществ в ряду производных ароилгидразидов адипиновой, глутаро-вой и янтарной кислот с помощью комплекса программ "ОРАКУЛ" и "КАТАР".

2. На основании компьютерного прогноза провести фармакологический скрининг 60 впервые синтезированных производных ароилгидразидов адипиновой, глутаровой и янтарной кислот.

3. Среди исследованных веществ отобрать наиболее эффективные соединения для проведения доклинического изучения.

4. Провести доклиническое изучение специфической активности и хронической токсичности наиболее активного соединения в соответствии.с требованиями фармакологического комитета.

Научная новизна исследований.

Впервые проведен компьютерный прогноз видов фармакологи-

о

ческой активности, а. в опытах на лабораторных жкпотюгх изучена зависимость биологической активности.от химической стукту-ры в ряду синтезированных производных ароилгидразидов адипи-новой, янтарной и глутаровой кислот.

Отобраны наиболее активные вещества, обладающие диуретической , противо ооспалительно й, янальгетической,сахароснижающе й, нейролептической активностью. Установлены некоторые закономерности зависимости фармакологического эффекта от химической структуры. '

. Для доклинического изучения отобрано соединение II,метил-амид метабромбензоилгидразида янтарной кислоты /иет&^рен/.

Практическая значимость работы.На основании изучения фармакологической активности и химической структуры разработаны рекомендации по целенаправленному синтезу биологически активных соединений в ряду производных ароилгидразидов глутаровой, адипиновой и янтарной кислот, которые рекомендованы химикам-синтетикам для рационального проведения дальнейшего целенаправленного синтеза.

Проведено доклиническое изучение специфической активности и хронической токсичности метиламида метабромбензоилгидразида янтарной кислоты, обладающего диуретической активностью.

Результаты структурно-фармакологического анализа производных ароилгидразидов янтарной, адипиновой и глутаровой кислот используются при проведении научных исследований и в учебном процессо на кафедрах неорганической и органической хишш, фармакологии Запорожского медицинского института и Украинской фармацовтичоской академии, которые проводят работу по созданию новых биологически активных соединений.

Апробация работы. Основное.содержание работы докладывалось на научных.конференциях.Украинской фармацевтической ака-• ни, научно-практической конференции "Результаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС и создание новых лекарственных препаратов" /Харьков,1992/, научно-практической конференции "Лекарственные средства Украины, синтез, научные, исследования, производство, реализация" /Харьков,1992/. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ. *

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, включающего введение, 4 главы, заключение, выводы, приложение. Содержит 20 таблиц и рисунков. Список литературы включает 2/? источников, в том числе Ц2. иностранных.

На защиту выносятся:

результаты компьютерного прогноза и экспериментальных исследований зависимости фармакологической активности от химической стуктуры в ряду производных ароилгидразидов адипино-вой, янтарной и глутаровой кислот, а также специфической активности и хронической токсичности метиламида метабромиен-эоилгидразида янтарной кислоты.

' ООДЕРиНИЕ РАБОТЫ.

I. Достижения в изучении лекарственных препаратов и создании физиологически активных веществ в ряду производных дикарбоновых кислот /янтарной, адипино-вой и глутаровой/.

В обзоре литературы представлены современные данные о механизме действия диуретических средств, приведены результаты поиска фармакологически активных' субстанций в ряду производных

дикарбоновкх кислот, которые сравниваются с известньми лекарственны.™ препаратами, нашедшими иирокое применение в практическом здравоохранении. Показана высокая реакционная способность дикарбоновых кислот. Обоснована актуальность и перспективность изыскания фармакллогически активных веществ в ряду эомсщснньк ароилгидразидов янтарной, адипиновой и глутаровой кислот.

2. Материалы и методы исследования

В качестве объекта исследования использовали 60 вновь синтезированных химических соединений в ряду производных адипиновой, глутаровой й янтарной кислот, синтезированных на кафедре органической химии Украинской фармацевтической академии под руководством доктора химических наук, профессора В.ПДерных.

Исследуемые вещества представляют собой белые мелкокристаллические порошки белого и желтого цвета, горького- вкуса, с четкими температурами плавления. Большинство соединений растворимо при комнатной температуре в изопропаноле, этаноле, диметилсульфоксиде. Большинство солей1 растворимы в воде при нагревании. Величина кристаллов колеблется по длине от 0.42 до 0.72 мкм, по ширите- 0.12-0.08 мкм.

Труднорастворимы«? в водя соединения вводили животным в виде тонкодисперсной вЬдной пуспонзии, стабилизированной твином - 60, который представляет собой продукт оксиятилиро-пания моноолепта сорбнтяиа /В$0-42-157-72/. В качестве яталон-чьзе препаратов для ерпшшния фармакологической активности 1римен«ли следуйте лекарственный препараты: /•ипотиялкд.-Ту-

роегммп, пдлур»!гр;|н, ритлыич, индомотшрн!, вольтароч,

кофеин-бензоат натрия, аминазин, фенобарбитал, дифенин, хлор-пропамид, папаверин,' дибазол, которые отвечали требованиям действующих спецификаций и вводились в эффективных дозах на основании литературных данных.

Исследование фармакологической активности новых синтезированных производных янтарной, адипиновой и глутаровой кислот проводили в объеме специального скрининга.

В экспериментах использовались партии лабораторных животных из разных питомников /"Крюково", "Столбовая", "Рапполо-во"/. С целью исключения сезонных факторов в большинстве серий экспериментов проводились контрольные определения.

Всего использовано 3597 животных, в том числе: 1420 белых мышей, 2104 белых крыс линии Вистар, 23 кошки, 40 кроликов породы Шиншилла.

Экспериментальный материал обработан методом вариационной статистики с учетом критерия Стьюдента с использованием персональной ЭВМ. В работе принят уровень вероятности Р=0,05.

Экспериментальные данные при Р=0,05 выражаются в работе в утвердительной форме, а при изменении с уравнением 0,05<Р<0,1 с одной направленностью - как тенденция.

. 3. Компьютерный прогноз видов фармакологической активности производных ароилгидразидов янтарной, глутаровой и адипиновой кислот.

Компьютерный прогноз спектра фармакологической активности производных ароилгидразидов янтарной, глутаровой и адипиновпй кислот выл проведен с помощью комплекса программ "ОРАКУЛ" /Оп-

тимизированный Распознанный Алгоритм Конструирования Усовершенствованных лекарств/ и "НАТАР". К моменту математического скрининга банк данных программы составил 16000 структур по 117 видам биологического действия. Обучающая выборка и прогноз, выполнены в программно-вычислительном центре УкрНИИФВЗ на базе ПЭВМ РС/АТ-386/387. Выявление биологической активности исследуемых структур проводили по статистически достоверным дескрипторным центрам /фармакофорам/. Оценка результатов прогнозирования основывалась на установлении кс'ЭДмциента доверия /Д/, характеризующего вероятность проявления признака, и коэффициента эффективности /Э/, отражающего.прогностическую ценность дескриптора. Результаты электронно-статистического анализа связи структура -фармакологическая активность представлены в таблице I.

Результаты компьютерного прогноза свидетельствуют о том, что производные ароилгидразидов янтарной, глутаровой и адипино-вой кислот являются биологически активными соединениями.

Учитывая проведенный анализ результатов компьютерного прогноза видов фармакологической активности, мы сочли целесообразным изучить влияние впервые синтезированных веществ в ряду производных ароилгидразидов дикарбоновых кислот на нервную систему, выделительную функцию почек, углеводный обмен, а также изучить анальгетическую, противовоспалительнуп и противосудорож-ную активность с целью отбора наиболее активных соединений для доклинического изучения специфической активности и хронической токсичносй« в соответствии с'Требованиями Фар«кологтгоского комитета.

Таблица I

Анализ машинного прогнозирования спектра фармакологи- . ческой активности производных адипиновой, янтарной и глугаровоЧ кислот

№ Прогнозируемый вид п/п фармакологической активности Кол-во соединений Коэффициент Коэффициент доверия эффективности

I 2 3 4 5

I. Противовоспалительная 53 0,21-0,43 3,7-8,9 .

2. Анальгетическая 53 0,19-0,29 4,7-5,7

3. Метаболическая 53 0,24-0,64 3,3-7,7

4. Диуретическая 45 0,15-0,5 3,5-7,2

5. Вазодилататорчая 45 0,20-0,23 3,2-5,0

6. Антигипоксическая 45 0,17-0,21 2,3-7,3

7. Антиаллергическая 31 0,14-0,28 2,7-11,1

8. фунгицидная 31 0,23-0,7 2,1-5,1

9. Противосудорожная 30 0,22-0,29 3,0-4,4

10. Транквилизирующая 29 0,15-0,24 2,9-3,2

II, Антинеопластичёская 22 0,19-0,25 0,28-0,32

12. Жаропонижающая 15 0,21-0,25 3,3-7,2

13. Нейролептическая 14 0,17-0,33 3,3-6,2 .

14,.Гипогликемическая 9 0,30-0,33 2,8-3,1

15. Антиоксидантная 8 . 0,23-0,27 2,8-3,9

16. Коронарорасширяющая ' 7 0,20-0,64 3,3-7,7

IV. Ингибиторы МАО 7 0,29-0,33 3,5-3,8

1В. Антисептическая 7 0,30-0,33 2,8-3,1

19. Антигельминтная 7 0,17-0,19 2,9-3,3

20. Антилепротическая 7 0,19-0,22 1,8-4,7

21. Инсектицидная 7 0,27-0,31 0,3-4,3

4, Зависимость фармакологической активности от химической структур» в ряду производных дроилгидралидоп янтарной, адипиновой и глутяровой кислот.

Подбор тестов для проведения фармакологической оценки исследуем!« соединений осуществляли на основании компьютерного прогноза видов биологической активности и имеющихся литературных данных о биологической активности близких по структуре химических соединений. .

Анализ изучения острой токсичности показал, что большинство изученных соединений относятся к малотоксичным /Н.Ф.Измеров и соавт., 1977/. Так из 60 соединений 47 веществ относятся к малотоксичнш соединениям, 9 соединений относительно безвредны, 6 соединений оказались умеренно токсичными.

Согласно классификации К.К.Сидорова, большинство изученных нами соединений относятся к малотоксичным. Острая токсичность ароилгидразидов янтарной кислоты /соединение 1-9/ находится в интервале 750-2250 мг/кг. Наиболее токсичным оказался незамещенный ароилгидразид янтарной кислоты. Введониа заместителей в бензольное кольцо' снижает токсичность. Наименее, токсичными соединениями в этой группе являются пара-и мета-бром замещенные /3,4/, а также имеющие гидроксильнув группу /2/. Их токсичность составила 1225; 1175 мг/кг соответственно.

Метилдмидй боняоилгидрагшда янтарной кислоты /соединенно 10,11/ малотоксичны, их ДД50 находится в пределах 525625 мг/кг.

фгчшл.т.'нлы б^нлг.илгндрл.т-тдп /ГНТ.арН01 КИСЛОТЫ /сО'!ЕИ,">-нис 12-17/ окагглись з1"и!-'а гокгиччыми. Те» у сэддшмеия 12,

13,15 , имеющих незамещенный радикал, м-бром и о-метоксигруп-пы, ЛД50 состапило 75 мг/кг. Введение нитро-группы и метокси-группы в мота-и пара-положение, снизили токсичность d 2-4 раза.

Я-бензиламиды бензоилгидразида янтарной кислоты /соединение 18-22/ и Я-арилсукцинимиды /соединения 23-30/ оказа- . лись малотоксичными веществами. ЛДзд их находится в пределах 375-750 мг/кг. Причем, наиболее токсичными оказались незамещенные соединения /18 и 29/.

Остра'я токсичность производных адипиновой кислоты /соединения 31-44/ находятся в интервале 37,5-1500 мг/кг. Соединение 31 незамещенное и является наиболее токсичным из всех исследуемых соединений, его ЛД50 равно 37,5 мг/кг. Токсичным оказалось и соединение 44, имеющего в бисположении п-Я-ацетил-аминогруппу. Его ДД50 равно 180 мг/кг.

Производные глутаровой кислоты также являются малотоксич-ньми соединениями. ДЦд0 их находится в диапазоне 75-1350 мг/кг. Как и в других группах наиболее токсичным оказалось незамещенное соединение 53 /ДДдд=75 мг/кг/. Наименее токсичны соединения 49 и 55, содержащие заместителем атом хлора.

Анализ результатов изучения взаимодействия производных аройлгидразидов янтарной, глутаровой и адипиновой кислот с барбитуратами показывает, что большинство веществ увеличивает продолжительность барбитурового наркотического сна.

Среди ароилгидразидов янтарной кислоты все вещества существенно влияли на продолжительность этаминал-натриевого ссня, увеличивая его на 23-141$. Наиболее активным оказалось соединение I, не имеющее замещения в бензольном кольце, уве-яичивпщее продолжительность сна животных в 1,4 раза. Сильное

депримирующее действие оказывают также соединения 2,3, содержащие атом брома в мета-положении и гидроксильнуп группу в орто-положении. Они удлиняли сон на 59 и 95$ соответственно. Метиламиды существенно не влияли на продолжительность наркотического сна.

Среди фениламидов ароилгидразида янтарной кислоты соединение 16, содержащее метоксильнуга группу в мета положении, проявило аналептическое действие и сократило продолжительность сна ' на 4в/о. Соединения 13 и 14, содержащие атом брома и нитрогруп-пу в бензольном кольце, увеличивали продолжительность наркотического сна на 130 и 95? соответственно.

Введение в бензольное кольцо метоксильной группы оказывает аналептическое действие /соединения 15-17/. Особенно в мета положении /соединение 16/ метоксигруппа снижает продолжительность сна почти в 2 раза.

Среди Я-бензиламидов бензоилгидразида янтарной кислоты /соединение 18-22/ наибольшую потенцирупцуп (действие этаминал-натриевого сна) активность проявило незамещенное соединение 18. Эффект составил 132$ от контроля»'Другие производные также по- . тенцировали действие барбитуратов. Так активность метабром Я-бензиламида /соединение 19/ составила 18£$, превысила при этом действие препарата сравнения аминазина.

Я-арилсукцинимиды /соединения 23-30/, в основном, обладают депримируюиим эффектом. Аналептическим свойством обладает мето-ксиггроиэ'водное /25/ соединение, укорачивающее наркотический сон на ЗОЙ. Наиболее активное потенцирующее действие в ягой группе оказывает незамещенное производное /соединение 18/ и составляет 17б#, превышая эффект аминазина.

Производите адипиновой кислоты /соединения 31-44/ проявляют слабую активность. Под их воздействием продолжительность сна изменяется в интерпале Ю7-179Й /соединения 35,37,34,32/, что лежит в пределах погрешности биологического опыте.. Для наиболее активных, продолжительность сна достигает 120-136$ /соединения 36,40,41,42/. Самая большая активность у пара-бром-заыещенного /соединение 33/ и составляет 1792. Аналепти-ческую активность проявило п-нитробензоилгидразид адипиновой кислоты укорачивающий сон на 43%.

Большинство производных глутаровой кислоты оказывают небольшое депрбмирукяцее действие. Их активность составляет 89-137?. Ряд соединений /46.47,48,50,58/ оказывают более сильное действие, увеличивая продолжительность этаминал-натриево-го сна на 54-8®, больше от контроля. Это,по всей вероятности, связано с наличием у них заместителей: атома брома и нитро-группы. Аналептические свойства у производных глутаровой кислоты не выявлены.

Выявление противосудорожной активности впервые синтезированных соединений проводилось на модели взаимодействия с судорожными ядами. Анализ полученных экспериментальных данных свидетельствует о том, что практически все исследуемые вещества не защищают от судорожного действия коразола и кордиамина, укорачивая латентный период первых судорожных проявлений, усиливают тяжесть течения клонико-тонических судорог и вызывают гибель всех, животных. Только соединения 2,3,13,14 и 56 проявляли антиконвульсивные свойства. Менее выраженное про-стивосудорожное действие проявили соединения 4,21,28,35,44,49,

50,57, которые предотвращали гибель 20-40$, животных. Вещества, которые проявили антиконвульспвнне свойства, содержали заместителем атом брома, гидроксильную, а также нитрогруппу.

Изучение анальгетической активности било проведено на модели "уксусных корчей" в опытах на белых крысах линии Вистар. Анализ полученных экспериментальных данных показывает, что большинство соединений обладает анальгетическим эффектом различной степени.

Среди ароилгидразидов янтарной кислоты /соединения 1т9/ анальгетический эффект не превышает активности препарата сравнения и находится в пределах 12-46?. Причем, более эффективными были соединения, содержащие в бензольном кольце в мета-и пара-положении нитрогруппу /соединения 5-43$, 6-44%/, Наибольший анальгетический эффект этой группы проявило соединение 8 /4в/о/, содержащее в.бензольном кольце в мета-положении ме-токсильную группу.

Метиламидн бен.ззилгидразида янтарной кислоты /соединения 10 и II/ проявили умеренный анальгетический эффект, который составил 39 и 42$ соответственно.

Анализ активности фениламидов бензоилгидразида янтарной кислоты показал, что соединения данной группы обладают широким спектром анальгетической активности. Так, соединение 14, имеющее в своем составе нитрогруппу в пара-положении, проявило анальгетическуп активность, равнуп 532, и соответствует активности препарата сравнения - анальгина. Несколько меньшей активностью обладало соединение 12. Это .соединение не имело заместителей в бенэольнсм кольце и его активность на 46Й больше контроля.

Анальгетическая активность Н-бензиламидов янтарной кислоты /соединения 18-22/ оказалась умеренной. Их активность колебалась от 9 до ЗЗЙ, значительно уступая по своему действию препаратам сравнения.

Анализ К-ароилсукцинимидов показал, что их анальгетическая активность незначительна и находится в пределах погрешности биологического опыта.

Наиболее активным среди оксадиазолилпроизводных.адипи-новой кислоты оказалось соединение 32, имеющее метоксильную-группу в пара-положении. Его активность составила 39%. . Введение других заместителей значительно снижает активность соединений этой группы.

Среди ароилгидразидов. адипиновой кислоты наиболее активными оказались бис-структурные соединения /42,43,44/ аналь-гетический эффект которых составил 33,42 и 40$ соответственно.

Анализ активности производных глутаровой кислоты показал их умеренную анальгетическую активность. В отдельных случаях она не превышала 43£.

В результате проведенного исследования выделены соединения 6,8,14,57, имеющие заместителями в бензольном кольце атом хлора, нитро и метоксильную группы, проявивших наибольшую анальгетическую активность /43-53^/.

Анализ экспериментальных данных показал, что большинство производных ароилдикарбоновых кислот обладают умеренной противовоспалительной активностью.

Так среди ароилгидразидов янтарной кислоты /соединения 1-9/ наиболее-активным оказалось соединение 8, содержащее в пара-положении метоксильную группу и угнетало отек на 17?..

Метилакиды проявили незначительную противовоспалительную активность. Максимальное угнетение отека среди них не превысило177£.

Анализируя фениламиды бензоилгидраэида янтарной кисло'ты, следует отметить, что бром и метоксизпмещенные соединения высокой активности не проявили. Введение же в пара-положение нитрогруппы к 4му часу угнетает каррагеНиновый отек на 335, - -что почти соответствует индометацину /препарат сравнения/.

Анализируя другие исследуемые соединения, нужно отметить, что их активность была умеренной, и в отдельных случаях не превышала 24%.

Таким образом, среди всех изученных соединений наиболее активным оказалось соединение 14 - паранитрофениламид янтарной кислоты. Сопоставление с эталонными препаратами показывает, что оно по антиэкссудативному эффекту уступает вольтарену, но соответствует индометацину.

Большинство изученных соединений оказывает влияние на выделительную функцию почек. .

Среди ароилгидразидов янтарной кислоты наиболее активными оказались бром и гидроксизамещенные /2 и 3/ соединения, повышающие диурез на 77 и 115^ соответственно.

Метиламиды бензоилгидраэида янтарной кислоты оказались • наиболее активными соединениями. Незамещенный метилемид стимулировал выделительную функцию на 132$ /соединение 10/, а бромзамещенный нз 17®, что в 2,5 раза больше, эталонного препарата - гнпотиазида, но в 1,4 раза меньше фуросемида.

Фениламиды бензоилгидраэида янтарной кислоты оказывали умеренный диуретический эффект. Наиболее активными оказались

соединения 13 м 14, повышая диурез до 120 и 157% соответственно.

Среди бензиламидов бенэоилгидраэида янтарной кислоты наибольшой диуретической активностью обладают незамещенное /18/ и м-бромэамещенное /19/ соединения,повышающие диурез на 57 и 135% соответственно.

Я-ароилсукцинимиды оказывали слабую диуретическую активность, в отдельных случаях не превышающую I43X. У некоторых соединений /25 и 28/ выявлена антидиуретическая активность. Угнетение диуреза составило 35 и 31$ соответственно. Структурное бензольном кольце в мета-положении находилась метокси- и нитрогруппы.

Среди производных адипиновой кислоты наиболее активное . п-нитрозамещенное соединение /35/, активность которого составила 200$, превысив активность гипотиаэида.

Анализ активности производных ароилгидразидов глутаро-вой кислоты показал невысокую активность соединений этой группы. Диурез в отдельных случаях не превышал 128% /соединение. 49/. Параацетиламинопроизводное /соединение 50/ угнетало диурез на 40й.

Сопоставленный анализ показал, что б соединений превы-. шапт.активность гипотиапида, но уступают действию фуросе-ыида. Диуретическая активность мотиламила м-бромбонлоилгид-разида янтарной кислоты /соединение II/ превосходит действие гипотиаэида в 2,58 раза, но в 1,3 раза уступает фуросе-миду. Антиднуретическая активность 4-ацетиламиногидрпзида проилсуль^сгидраэида глутпропой кислоты /сое,чип. нне 51/ приближается по рф^этигности к ади.уречрнну. .

Результаты изучения влияния ароилгидразидов дикарбоновых кислот на уровень сахара в крови.показали, что большинство соединений обладают умеренной гипогликемической активностью.

Наиболее активные соединения 7, 13, 15, 21, 23, 27, 28, 40, 41 снижают содержание сахара в :срови до 15,8-38,2$.

Наиболее активное соединение 40 является нитрозамещенным ароилгидразида-адипиновой кислоты. Гипогликемия составила через б часов 38,что превосходит действие хлорпропамида, однако уступает ему по длительности действия и в постоянстве эффекта.

5. Безвредность и специфическая активность "метиламидаГ "" ~

м-бромбензоилгидраэида янтарной кислоты /мотабрена/

На основании проведеного фармакологического исследования, для доклинического изучения был отобран метиламид м-бромвен-зоилгидразида янтарной кислоты /метабрен/.

Данное вещество представляет собой белый порошок без запаха, растворимый в диметилсульфоксиде, труднорастворим в спирте, практически нерастворим в воде.

Изучение острой токсичности метабрена было проведено в опытах на белых беспородных мышах обоего пола массой 18 - 24 г. Препарат вводили животным внутрибрюшинно и перорально. В опытах на мышах установлено, что ДЦзд метабрена составляет 625 + 21,9 мг/кг и 765 + 22,3 мг/кг соответственно. Острую ' токсичность метабрена изучили также и в опытах на белых крысах линии Вистар массой 120 - 160 г. При внутрибрюшинном введении соединения белым крысам ДДдд равно 750 + 23,1 и при пероральном 825 +_20,1 мг/кг.

С целью характеристики повреждающег5~ДёЯствйя'^ётабрйкГ

при длительном применении, а также выявление побочного действия, была изучена хроническая токсичность в опытах на белых крысах линии Вистар массой 85-100 г. После трехмесячного изучения хронической токсичности метабрена установлено, что белые крысы хорошо его переносят, выраженных и статистических достоверных изменений в общем состоянии и поввдении животных не обнаружено.

Хроническая токсичность метабрена также изучена на кроликах породы Шиншилла массой 1,69-1,87 кг. Обследование животных после изучения хронической токсичности показало, что ролики хорошо переносят метабрен. Видимых изменений в состоянии и поведении животных в процессе проведения вкопериментов не выявлено. ' . '

•При изучении хронической токсичности было проведено исследование влияния на выделительную функцию почек. Результаты ' исследования показывают, что диуретический эффект был макси-мальньы для дозы 50 мг/кг. Увеличение дозы не привело к повы-. шениго диуреза. При определении вкскреции креатинина, ионов натрия и калия установлено, что метабрен усиливает выделение электролитов и креатинина.

По'окончании эксперимента животных забивали и проводили патсыорфологические и гистологические исследования. Еыло выявлено, что у большинства животных ткань умеренно полнокровна, слизистая оболочка гортани, трахеи и бронхов серого цвета, бле-стяцая, клапанный аппарат сердца без патологии, печень, почки без Видимых патологических изменений. Также были проведены гистологические исследования, которые показали, что метабрен не вшыв&ет статистически достоверных изменений в тканях жизненно

важных органов и систем.

Изучение атаяния метабрена на системное артериальное давление проводили в острых опытах на кошках. Полученные результаты показали, что препарат не оказывает существенного влияния на сердечно-сосудистую систему.

С целью изучения некоторых сторон механизма диуретического действия нами были проведены исследования влияния однократных введений препарата на суточное потребление жидкости, экскрецию воды, электролитов и креатинина, обьем внутрисосудистой жидкости. Проведенные исследования показали, что потребление' жидкости за весь период проведения эксперимента имело тенденцию к увеличению. Экскреция креатинина достоверно увеличивалась, следовательно, препарат улучшает фильтрационную функцию почек. Экскреция натрия с мочой увеличилась в 2,4 раза, калия в 1,4 раза, обьем внутрисосудистой.жидкости уменьшился в среднем на 23%.

В результате проведенные исследований установлено, что метабрен увеличивает диурез, экскрецию электролитов, уменьшает количество внутрисосудистой жидкости и снижает концентрацию ионов натрия и калия, что обусловлено его влиянием на фильтрационную функцию почек и процессы канальцевой реабсорбции в не-фронах.

Тагам образом, проведенные исследования показали, что высокая диуретическая активность, превышающая таковую гипотиаэи-да в 2,6 раза, отсутствие выраженных побочных.явлений и достоверность гистологических и морфологических изменений структуры тканей жизненно важных органов и систем при длительном применении позволяют рекомендовать метабрен в качестве диуретичес-

кого препарата для проведения клинических исследований.

ВЫВОДЫ

1. Проведен структурно-фармакологический анализ впервые синтезированных 60 соединений, производных ароилгидразидов янтарной, адипиновой и глутаровой кислот. Установлено, что наиболее токсичными оказались соединения, содержащие фениламидный радикал /12-17/, менее токсичными оказались соединения, содержащие незамещенный радикал /1,18,55/ или нитрогруппу /29,34,56/.

2. Выраженное депримирующее действие оказнвает большинство соединений /1,13,10,23,43/, а аналептические свойства соединения 16 приближаются к действию кофеина-бензоата натрия.

• 3. Установлен выраженный противовоспалительный и аналь-гетический эффект соединения 14 /фениламид п-нитробензоилгид-раэида янтарной кислоть/, по анальгетическсму действию оно сопоставимо с анальгином, а по противовоспалительному приближается к активности индсметацина.

4. Установлено, что большинство исследуемых веществ усиливают выделительную функцию почек. Наибольшим диуретическим ' эффектом обладают соединения 10,11,19 и 35, которые превосходят действие гипотиазида.

Б. Установлено, что выраженнш диуретическим эффектом обладает ыетиламид м-брсмбензоилгидраэид янтарной кислоты /мета-' брен/.

6. При изучении специфической активности метабрена установлено, что он по диуретической активности превосходит гипо-тиазид, но уступает фуросемцду.

7. Наличие высокого диуретического действия кетпбрена по-

зволяет рекомендовать его для доклинического изучения.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ Полученные результаты исследования зависимости фармакологической активности от химической структуры в ряду производных ароилгидрагидов янтарной, адипиновой и глутаровой кислот используются в учебном процессе и при проведении совместных исследований на кафедрах фармакологии, неорганической и органической химии Запорожского медицинского института, фармакологии, фармакотерапии и фармакокинетики Украинской фармацевтической академии, в НИИ фармакотерапии эндокринных заболеваний МЗ Угфаины.

Результаты фармакологического исследования метилвмида /м-брсм бензоилгидразида янтарной кислоты/ будут использованы для предоставления в Фармакологический комитет нормативно-технической документации на субстанцию метабрена с целью получения разрешения на клинические испытания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Исследование влияние на центральную нервную систему производных адипиновой и янтарной кислот /А.В.Ручкца, В.А.Яресь-ко, И.И. Тубт/ Результаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС и создание новых лекарственных препаратов: Тез. докл. науч.-практ. конф. Харьков, 16-1? апр.1992 г. Харьков, 1992. -С. 96-97.

2. Исследование противовоспалительной активности производных диварбоновых кислот /А.В.^чица, В.Ф.Чзрных, В.А.Яресько,

гч :

Е.Л,Снитковский/ Результаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС и создание новых лекарственных препаратов: Тез. докл. неуч.-практ. конф. Харьков, 16-17 апр, 1992 г. Харьков, 1992. -С. 88-90.

3. Синтез и исследование острой токсичности производных адипи-новой и янтарной кислоты /Б.А.Самура, А.В.Г^чща, В.А.фесь-ко и др./ Лекарственные средства Украины, синтез, научные исследования, производство, реализация: Тез. докл. науч.-практ. конф. 23-24 сент. Харьков, 1992. -С. 237-235.

4. Изучение диуретической активности производных адипиновой кислоты и гризшещегашх куиаринсв /В.®.Черных, С.М.Коваленко,

A.В.Ручица и др./ Результаты лечения пострадавших на Чернобыльской АЭС и создание новых лекарственных препаратов: Тез. докл. науч.-практ. конф.-Харьков, 16-17 аир. 1992 г. Харьков, 1992. -С. 92-93.

Б.чВлияние производных 8-гидразинотеофиллина и янтарной кислоты на сердечно-сосудистую систему /Б.А.Свмура, А.В.Гучица,

B.В.Бострецова и др./ Лекарственные средства Украины, синтез, научные исследования, производство, реализация: .Тез. науч.-практ. конф. 23-24 сент. Харьков, 1992. -С. 234.