Анализ и стандартизация нового антиаритмического препарата кардиоциклид

Грушевская, Любовь Николаевна

Диссертации по фармакологии → Фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Анализ и стандартизация нового антиаритмического препарата кардиоциклид

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Грушевская, Любовь Николаевна Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.02

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Анализ и стандартизация нового антиаритмического препарата кардиоциклид

На правах рукописи

ГРУШЕВСКАЯ Любовь Николаевна

АНАЛИЗ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ НОВОГО АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА «КАРДИОЦИКЛИД»

15.00.02 - фармацевтическая химии и фармакогнозия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Москва-2004

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова и в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте фармакологии Российской академии медицинских наук. Научные руководители: Доктор фармацевтических наук, профессор Кандидат химических наук Официальные оппоненты: Доктор фармацевтических наук, профессор Кандидат фармацевтических наук Ведущая организация: Институт государственного контроля лекарственных средств Федерального государственного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России

Защита диссертации состоится «_» _2004 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д.208.040.09 при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 121019, Москва, Никитский бульвар, д. 13.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, 49). Автореферат разослан «_»_2004 г

Прокофьева Вера Ивановна Авдюнина Нина Ивановна

Берлянд Александр Семенович Краснова Маргарита Андреевна

Ученый секретарь диссертационного совета

Д.208.040.09, доктор фармацевтических наук Садчикова Наталья Петровна

Ш г20Я33

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Лечение аритмий является сложной проблемой, зачастую не имеющей однозначного решения. Существующие антиаритмические препараты часто обладают ограниченной эффективностью и серьезными побочными эффектами, включая проаритмическое действие, представляющее особую опасность для пациентов с имеющейся сердечной патологией. Многочисленные исследования показали, что наиболее безопасными препаратами вне зависимости от того, страдает ли пациент сердечным заболеванием или нет, являются антиаритмические препараты III класса. Однако существующие препараты этого класса имеют ряд отрицательных побочных эффектов экстракардиального характера, осложняющих выбор рациональной терапии аритмии сердца. Основной механизм действия этих препаратов таков, что при брадикардиях возможно проявление их аритмогенного действия. Кроме того, действие большинства антиаритмических препаратов Ш класса в большей степени выражено при низкой частоте сердечных сокращений, чем при высокой, что приводит к недостаточной эффективности терапии при тахиаритмиях. Поэтому поиск и изучение новых препаратов, принадлежащих к Ш классу антиаритмических средств, действие которых в этих условиях не снижается, в настоящее время особенно актуален.

В ГУ НИИ Фармакологии РАМН был проведен скрининг новых соединений из группы производных амидов аминокарбоновых кислот, в результате которого было отобрано наиболее активное вещество, проявляющее свойства антиаритмических препаратов Ш класса - кардиоциклид. В ходе дальнейших исследований была изучена фармакологическая активность нового препарата. Установлено, что кардиоциклид удлиняет реполяризацию желудочков, увеличивает эффективный рефрактерный период предсердий и желудочков независимо от частоты навязанного ритма, не оказывает влияния на проводящую систему сердца, обладает выраженным антиаритмическим и противофибрилляторным действш м?ос

Для внедрения препарата в медицинскую практику, наряду с фармакологическими испытаниями, необходимо разработать методы контроля его качества и стандартизации, и на их основе - нормативную документацию на субстанцию и лекарственную форму.

Цель исследований. Целью настоящей работы являлось изучение свойств, разработка методик фармацевтического анализа, стандартизация показателей и норм качества, а также создание нормативно-технической документации на субстанцию и лекарственную форму кардиоциклида.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- изучить физические, химические и физико-химические свойства кардиоциклида, разработать методики анализа и установить нормы качества;

- изучить спектральные характеристики кардиоциклида методами УФ-, ИК-, ЯМР'Н-спектроскопии и оценить возможность их использования для подтверждения структуры препарата и для их идентификации;

- изучить хроматографическое поведение кардиоциклида и промежуточных продуктов его синтеза, разработать методики хроматографического анализа препарата;

- разработать методики количественного определения кардиоциклида в субстанции и лекарственной форме;

- изучить стабильность субстанции и лекарственной формы препарата в процессе хранения в естественных условиях и методом «ускоренного старения», а также под действием различных внешних факторов. Научная новизна:

Впервые проведено комплексное изучение физических, химических и физико-химических свойств нового фармакологически активного соединения, проявляющего свойства антиаритмических препаратов Ш класса -кардиоциклида оксалата. Определены растворимость и спектральные характеристики препарата с использованием методов УФ-, ИК-, ЯМР *Н-

спектроскопии. Установлено, растворимость различных образцов кардиоциклида оксалата различается в несколько раз. С помощью метода ЯМР 'Н-спекгроскопии было показано, что в растворе кардиоциклид существует в транс- и цис- изомерных формах.

Изучено хроматографическое поведение кардиоциклида и его возможных примесных соединений.

Проведено изучение кислотно-основных и окислительно-восстановительных свойств кардиоциклида оксалата. Разработаны качественные реакции на препарат. Предложены методики количественного определения кардиоциклида оксалата по катиону, методом неводного титрования, и по аниону, методом перманганатометрии. Показано, что в субстанции кардиоциклида оксалата наряду с кислой солью, присутствует средняя соль основания кардиоциклида и щавелевой кислоты.

Изучено влияние различных факторов на субстанцию кардиоциклида. Показано, что препарат устойчив к воздействию влаги воздуха, повышенной температуры, но быстро разлагается под действием солнечного света.

Проведено изучение стабильности кардиоциклида оксалата в водных растворах. Установлено, что получение 1% водных растворов препарата возможно только при нагревании. В процессе хранения в виде водных растворов кардиоциклида оксалат подвергается гидролизу с образованием пара-нитробензойной кислоты, а также выпадает в осадок в виде кристаллов.

Проведено комплексное изучение физических, химических и физико-химических свойств кардиоциклида гидрохлорида. Установлена возможность использования для идентификации препарата его спектральных характеристик.

Показано, что для создания инъекционной лекарственной формы можно использовать 5% водный раствор кардиоциклида гидрохлорида. Изучены кислотно-основные свойства хлористоводородной соли препарата и стабильность субстанции и лекарственной формы под действием внешних факторов.

Проведенные комплексные исследования позволили сформулировать закономерности создания стабильной лекарственной формы нового антиаритмического препарата Ш класса - кардиоциклида.

Практическая значимость работы. Впервые были разработаны методики аналитического контроля субстанций кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида, установлены показатели и нормы качества. Разработаны методики аналитического контроля инъекционных лекарственных форм препаратов. Показана неоднородность субстанции кардиоциклида оксалата и нестабильность его 1% инъекционного раствора.

Оформлены проекты ФСП на субстанции кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида и 5% раствор кардиоциклида гидрохлорида для инъекций.

Внедрение в практику. Методики анализа и стандартизации кардиоциклида гидрохлорида и кардиоциклида оксалата внедрены в ГУ НИИ фармакологии РАМН для контроля качества субстанций и лекарственных форм препаратов, которые использовались для проведения фармакологических, токсикологических и фармакокинетических исследований на стадии доклинического изучения.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на межлабораторных конференциях ГУ НИИ фармакологии РАМН.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО ММА им. И. М. Сеченова, а также научными задачами ГУ НИИ фармакологии РАМН. Базой проведения исследований являлась аналитическая группа опытно-технологического отдела ГУ НИИ фармакологии РАМН.

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликованы 4 работы.

На защиту выносятся: - результаты комплексного изучения физических, физико-химических и

химических свойств новых фармакологически активных соединений,

обладающих свойствами антиаритмических препаратов Ш класса -кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида, полученные с использованием химических, спектральных, термических, хроматографических методов анализа;

- разработанные методики анализа субстанции и лекарственной формы кардиоциклида оксалата;

- разработанные методики анализа субстанции и лекарственной формы кардиоциклида гидрохлорида;

- результаты по изучению стабильности и влиянию различных факторов на качество субстанции и лекарственной формы кардиоциклида оксалата;

- результаты по изучению стабильности и влиянию различных факторов на качество субстанции и лекарственной формы кардиоциклида гидрохлорида.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных исследований, списка литературы и приложений. Работа изложена на 201 странице машинописного текста, содержит 38 таблиц и 21 рисунок. Библиография включает 187 источников, из них 88 отечественных.

Во введении сформулированы актуальность, определены цели и задачи исследования, раскрыта научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе обобщены литературные данные по фармакологическим, физическим, физико-химическим и химическим свойствам производных амидов карбоновых кислот и методам их анализа. Описан синтез новых антиаритмических препаратов из группы амидов аминокарбоновых кислот.

Вторая глава посвящена материалам и методам исследований, использованным в работе.

Третья глава посвящена изучению физико-химических свойств, спектральных характеристик, разработке методов анализа (хроматографического поведения, разработке ТСХ-анализа, качественных

реакций, методик количественного определения), а также стабильности субстанции и инъекционной лекарственной формы кардиоциклида оксалата.

Четвертая глава содержит результаты изучения физико-химических свойств, спектральных характеристик, разработки методов анализа и стабильности субстанции и инъекционной лекарственной формы кардиоциклида гидрохлорида.

Приложение содержит проекты ФСП на субстанцию кардиоциклида оксалата, субстанцию кардиоциклида гидрохлорида и его лекарственную форму - 5% раствор для инъекций.

Объектами исследований являлись новый антиаритмический препарат Ш класса ~ кардиоциклид в виде соли щавелевой кислоты и хлористоводородной соли, промежуточные продукта синтеза и инъекционные лекарственные формы

- 1% водный раствор кардиоциклида оксалата и 5% водный раствор кардиоциклида гидрохлорида.

В процессе исследований были использованы методы ИК-, УФ-, ЯМР'Н-спектроскопии, тонкослойной, высокоэффективной жидкостной хроматографии, титриметрические методы.

Изучение и разработка методов анализа кардиоциклида оксалата По химическому строению кардиоциклида оксалат представляет собой гидрооксалат N. N - дициклогексиламида - Ы1 - (3 - диэтиламинопропил) - И1

- (пара - нитробензоил) - аминоуксусной кислоты.

Брутто формула - СзоИк^О» (СздНм^О« у (СООН)2), молекулярная масса - 590,73 г/моль.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты и методы исследования

Определение внешнего вида, растворимости, цветности и рН водных растворов, потери в массе при высушивании, температуры плавления субстанции кардиоциклида оксалата проводили в соответствии с требованиями ФК МЗ РФ по методикам ГФ XI издания, вып. 1 и 2 и в соответствии с ОСТ 91500.05.001-00. По внешнему виду субстанция препарата представляет собой белый мелкокристаллический порошок с желтоватым оттенком, мало растворим в воде, мало или умеренно растворим в этиловом спирте, растворим в хлороформе, практически нерастворим в четыреххлористом углероде, диэтиловом эфире, этилацетате, гексане. Порошок кардиоциклида оксалата плавится с разложением, плавление происходит в пределах двух градусов при температуре 189 - 194 °С (в открытом капилляре). Показатели «прозрачность», «цветность» и «рН» определяли для 1% растворов, приготовленных при нагревании. Водные растворы образцов субстанции кардиоциклида оксалата по показателю «цветность» не превышали эталон № 76, а по показателю «прозрачность» - не превышали эталон мутности №1. рН растворов, определенный потенциометрически, находился в пределах 2,7-3,1.

Спектральные характеристики Спектральные характеристики кардиоциклида оксалата были изучены с использованием методов ИК-, УФ- и ЯМР'Н-спектроскопии.

Спектроскопия в инфракрасной области спектра Целью исследования являлось изучение возможности применения ИК-спектросопии в контроле подлинности и подтверждении структуры кардиоциклида оксалата, а также получение стандартного рисунка ИК-спектра. ИК спектр кардиоциклида оксалата в таблетках КВг содержит ряд интенсивных полос поглощения (см ~'): широкая полоса поглощения с максимумом при 3200 обусловлена валентными колебаниями С-ОН карбоксильной группы щавелевой кислоты, валентные колебания атомов водорода в С-Н группах - в области 3050 - 2860; группа R^NII* проявляется в виде полосы при 2720 - 2450, поглощение, обусловленное валентными колебаниями С=0 карбоксила - при 1763; амидные СЮ связи проявляются в виде широкой интенсивной полосы в

области 1640 - 1655. Колебания ароматической нитрогруппы проявляются в виде двух интенсивных полос при 1525 (асимметричные) и 1350 (симметричные); валентные колебания С=С связей бензольного кольца наблюдаются в области 1600 - 1450; полосы поглощения в области 1300 - 1250 обусловлены деформационными колебаниями связи -ОН и валентными колебаниями C-N амидных связей; полоса поглощения при 847 свидетельствует о пара-замещении в бензольном кольце.

На основании проведенных исследований был сделан вывод о возможности приметтепия ИК-спектроскопии с целью подтверждения структуры и идентификации кардиоциклида оксалата, получен стандартный рисунок ИК-спектра данного соединения.

Спектроскопия в ультрафиолетовой области спектра. УФ-спектры водных растворов кардиоциклида оксалата снимали на УФ-спекгрофотометре Specord UV VIS (Германия). Спектры кардиоциклида оксалата, снятые в диапазоне длин волн 230 - 350 нм имеют максимум поглощения при 269 ± 2 нм. Удельный показатель поглощения (Е,%1см) 166,64; молярный показатель поглощения (с) 9879,75. Исследования показали, что метод УФ-спектроскопии может быть использован для идентификации препарата и подтверждения его химической структуры.

ЯМР'Н-спектроскопия кардиоциклида оксалата ЯМР'Н-спектры кардиоциклида оксалата были сняты на спектрометре Bruker АС - 250 (Германия), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО d6, 8 0,00 м.д. В спектре ЯМР *Н присутствуют сигналы всех фрагментов молекулы. Наблюдается двойной набор полос, как следствие вращения вокруг третичной амидной связи (N - пара - нитробензоил), среди которых характерными являются следующие (5, м. д.): 1.21 (6Н, т., СН2СНз); 1,20 - 2,45 (22Н, м., 20Н дициклогексила, 2Н -N - СН2 - СНг - СН2 -); 2,79 и 3,50 (4Н, д. м., -N - СЦ, -СН2 - СНг -); 3,10 (4Н, д. кв., СН2СН3); 3,10 (2Н, м., СН, СН дициклогексилов); 4,07 (2Н, е., - СО - СНг); 7,58 и 8,21 (4Н, м., АгН). Отдельно выделяются сигналы, характерные для цис-изомера: 1,09 (6Н, т., СН2СНз); 2,96 (4Н, д. кв.,

СНгСНз); 4,28 (2Н, е., - СО - СНг); 7,65 и 8,32 (4Н, м., Aril). Интегрированием интенсивности сигналов ароматических протонов транс- цис- изомеров их соотношение оценено как 80:20.

В результате проведенных исследований была подтверждена химическая структура кардиоциклида оксалата. Метод ЯМР'Н-спектроскопии может быть использован для идентификации препарата.

Разработка методов анализа субстанции и 1% инъекционных растворов кардиоциклида оксалата Разработка качественных реакций на кардиоциклид оксалат Молекула кардиоциклида содержит ряд функциональных групп, по наличию которых можно идентифицировать препарат. Наиболее удобными для качественного анализа являются цветные реакции и реакции осаждения, поэтому для идентификации кардиоциклида были использованы следующие реакции: на амидную группу - образование гидроксамовых кислот; на третичные амины - реакции с кислотными индикаторами и реакции осаждения с общеалкалоидными реактивами; на ароматическую нитро-группу - реакция восстановления до ароматических аминов с последующими реакциями диазотирования и азосочетания. Для обнаружения аниона щавелевой кислоты была использована реакция окисления перманганатом калия в сернокислой среде после осаждения хлоридом кальция. Для анализа 1% водных растворов кардиоциклида оксалата были модифицированы методики, разработанные ранее для идентификации субстанции.

Разработка методики анализа кардиоциклида оксалата методом

тонкослойной хроматографии В соответствии со схемой синтеза кардиоциклида (I), возможными примесями в его субстанции могут быть: ^Ы-дициклогексиламид хлоруксусной кислоты (П), пара-нитробензойная кислота (Ш), 3-диэтиламино-1-пропиламин (IV), NjN-дици кло гексиламид ^-(З-диэтиламинопропил)-аминоуксусной кислоты (V) и дициклогексиламин (VI). Целью исследований являлось изучение хроматографического поведения кардиоциклида-оксалата и

его возможных примесей в тонких слоях сорбента, разработка методики их разделения, идентификации и полуколичественной оценки содержания посторонних примесей в субстанции препарата. В качестве сорбентов были использованы пластинки Silufol UF 254 и Kieselgel 60 F254 (Merck). Обнаружение на хроматограмме кардиоциклида, пара-нитробензойной кислоты и Т^К-дициклогексиламида хлоруксусной кислоты проводили в УФ-свете, а для проявления пятен З-диэтиламино-1-пропиламина, дицнклогексиламина и N,N-дициклогексиламида N1 -(3-диэтиламинопропил)- аминоуксусной кислоты использовали пары йода.

Подбор состава подвижной фазы проводился с учетом элюирующей силы, селективности, а также химической устойчивости входящих в нее компонентов. Было установлено, что наилучшее разделение хроматографируемых соединений наблюдается в системе четыреххлористый углерод - этанол - аммиака раствор концентрированный (100:50:3). Для оценки селективности элюирующей системы на различных пластинках были использованы величины разделяющей способности (DP) и коэффициента разделения (rj). Значения Rf и параметры разделения исследованных соединений в этой системе представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Значения Rf х 100 и параметры разделения кардиоциклида и его возможных

технологических и неидентифицированных примесей в системе четыреххлористый углерод - этанол - аммиака раствор концентрированный __(100:50:3), пластинки Клевере! 60 У254__

значения Rfx 100

I II га IV V VI неидентифицированные примеси (VII и Vni)

65 ±10 77 + 8 9 + 2 3 ± 1 50 ± 10 69 ±8 22 ± 5 (VII) ^ 15 ± КУШ)

параметры разделения

tj(IV и ПО т1(1Пи VII) 7l(VII И V) TI(VHH] Л(1 И VI) r|(VI и VIII) ti(vm и П)

1,7 4,7 6,2 1,5 0,4 1,3 0,5

DP = 0,93

Хроматографические пластинки, использованные для постановки ТСХ, отличались по эффективности разделения. Так, использование пластинок Клевере! 60 Р254 в сравнении с пластинками 8Иий)1 ЦР 254 значительно повышало эффективность разделения хроматографируемых веществ.

Пределы обнаружения исследованных веществ при хроматографировании в системе четыреххлористый углерод - этанол - аммиака раствор концентрированный (100:50:3) на пластинках Юеве^е! 60 Р2м представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Способы и пределы обнаружения хроматографируемых веществ

способ обнаружения соединение

I и Ш IV V VI

УФ - свет 0,02 мкг 0,1 мкг 0,01 мкг — 0,8 мкг --

Пары йода 0,1 мкг 0,5 мкг — 0,03 мкг 0,1 мкг 0,08 мкг

В результате проведенных исследований была разработана методика хроматографического анализа кардиоциклида, которая использовалась в дальнейшем во всех случаях анализа кардиоциклида методом тонкослойной хроматографии.

Анализ образцов субстанции показал, что в 200 мкг кардиоциклида оксалата присутствуют неидентифицированные примеси с Л/около 0,20 и 0,74, обнаруживаемые в УФ-свете. Полуколичественное определение их содержания было проведено в сравнении со шкалой свидетеля кардиоциклида оксалата. Содержание каждой неидентифицированной примеси во всех испытуемых образцах не превышало 0,05%, а сумма примесей не превышала 0,1%.

Разработанная методика ТСХ была модифицирована для анализа лекарственной формы кардиоциклида оксалата - 1% водного раствора для инъекций. Из раствора кардиоциклид извлекали хлороформом. Исследования показали, что в свежеприготовленных растворах возможно наличие тех же примесей, что и в субстанции кардиоциклида оксалата и в тех же количествах. Однако водные растворы кардиоциклида оксалата быстро гидролизуются, и в

них появляется примесь пара-нитробензойной кислоты, а позже, и других продуктов гидролиза препарата по амидным связям.

Количественное определение кардиоциклида оксалата.

Определение количественного содержания кардиоциклида оксалата проводили двумя путями - по катиону действующего вещества, методом кислотно-основного титрования в неводных средах, и по аниону, перманганатометрическим методом.

Наилучшие результаты при определении количественного содержания кардиоциклида оксалата методом неводного титрования были получены в среде ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (25:5), в качестве титранта использовали 0,1 М раствор хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяли потенциометрически или по переходу окраски индикатора кристаллического фиолетового. Кривая потенциометрического титрования субстанции кардиоциклида оксалата представлена на рисунке 4. Скачок потенциала в конечной точке титрования составлял около 60 мВ, что соответствовало переходу окраски индикатора кристаллического фиолетового от сине-зеленой с красноватой флюоресценцией до ярко зеленой.

В результате проведенных исследований была разработана методика количественного определения субстанции кардиоциклида оксалата методом неводного титрования. Результаты количественного определения образцов субстанции обработаны статистически и представлены в таблице 3. Содержание основного вещества составляло 99,1 -99,9%.

Для количественного анализа субстанции кардиоциклида оксалата также был использован метод перманганатометрии - по аниону щавелевой кислоты. Для этого щавелевую кислоту осаждали 10% раствором кальция хлорида, так как в противном случае происходило завышение результатов анализа, что, возможно, объясняется гидролизом и окислением кардиоциклида в условиях титрования. Конечную точку титрования определяли по изменению окраски титруемого раствора с бесцветной на слабо-розовую. Количественное содержание кардиоциклида оксалата составляло 96,0 - 97,3%. Результаты

количественного определения кардиоциклида оксалата методом перманганатометрии обработаны статистически и представлены в таблице 4.

Таблица 3.

Результаты количественного определения кардиоциклида методом неводного __ титрования __ __

номер серии 1 2 3 4 5

количественное Х= = 99,40 X- = 99,40 - 99,10 Х = = 99,67 X- = 99,50

содержание (%)

метрологические 5 = 0,1115 Б = 0,1594 5 = 0,1871 5 = 0,1197 0,2001

- характеристики 5х = = 0,0499 = 0,0713 5х = 0,0837 5х = 0,0535 Нх- = 0,0895

(Р=95%, п=5) длг = 0,1386 АХ = 0,1982 АХ-- = 0,2327 АХ~ 0,1488 АХ = 0,2487

£= = 0,14% = 0,20% £= 0,23% 0,15% Е- = 0,25%

Таблица 4.

Результаты количественного определения кардиоциклида методом ______перманганатометрии __

номер серии 1 2 3 4 5

количественное содержание (%) Х= 96,69 Х= 96,71 Х= 95;77 Х= 96,04 X— 95,85

метрологические характеристики (Р=95%, п=5) 5=0,3733 Я* =0,1669 АХ- 0,4641 £= 0,48% .5=0,5407 Бх = 0,2418 АХ = 0,6723 £= 0,70% 5=0,5671 Бх = 0,2536 ДХ= 0,7051 £= 0,74% 5 = 0,6375 5х= 0,2851 АХ = 0,7926 £= 0,83% 5=0,6138 Бх = 0,2745 ДХ = 0,7631 £= 0,80%

Как видно из таблицы 4, определение количественного содержания кардиоциклида оксалата по аниону методом перманганатометрии дает результаты в среднем на 3-4% ниже, чем при применении метода неводного титрования по катиону действующего вещества. На основании полученных данных можно предположить, что на 1 моль основания кардиоциклида приходится менее чем 1 моль щавелевой кислоты, что может быть связано с присутствием в субстанции, наряду с кислой солью кардиоциклида, его средней соли.

Для количественного анализа 1% инъекционных растворов кардиоциклида оксалата был использован метод УФ-спектрофотометрии. Возможность использования метода спектрофотометрии для количественного

определения кардиоциклида в растворах обусловлена наличием в молекуле препарата хромофорных групп. Максимум поглощения кардиоциклида в водном растворе, при котором проводились исследования, находится в пределах 268 - 270 нм и обусловлен наличием в молекуле остатка пара-нитробензойной кислоты. При концентрации водного раствора кардиоциклида от 4 х 10 * г/мл до 6 х 10 ~ 5 г/мл наблюдалась прямолинейная зависимость (коэффициент корреляции, вычисленный с помощью данных методом наименьших квадратов г = +0,999984). При концентрации кардиоциклида 3 х 10 ~5 г/мл оптическая плотность составляет около 0,520. Указанная концентрация была выбрана как рабочая.

Для определения концентрации кардиоциклида был использован метод сравнения оптических плотностей анализируемого раствора и раствора стандартного образца. В результате проведенных исследований была разработана методика количественного определения кардиоциклида в 1% водном растворе. Оптимальная рабочая концентрация кардиоциклида 3 х 10 ~5 г/мл, аналитическая длина волны - 268 нм.

Изучение стабильности субстанции и лекарственной формы кардиоциклида оксалата под действием внешних факторов.

С целью получения сведений о влиянии внешних факторов на кардиоциклида оксалат и разработки на основе полученных данных условий его хранения, была изучена стабильность субстанции под воздействием солнечного света, при повышенной температуре, под влиянием окислителей (водорода пероксида), в условиях повышенной влажности. Контроль стабильности проводили визуально, по изменению внешнего вида образцов, методом тонкослойной хроматографии, методом высушивания до постоянной массы. Изучение стабильности субстанции кардиоциклида оксалата под влиянием внешних факторов показало, что препарат негигроскопичен, устойчив к действию повышенной температуры, влаги воздуха, окислителей, но легко разлагается под действием солнечного света. На хроматограмме

образцов, подвергшихся действию солнечного света, обнаруживается множество пятен неидентифицированных примесей.

Изучение стабильности субстанции и 1% инъекционных растворов

Изучение стабильности субстанции и 1% инъекционных растворов кардиоциклида оксалата проводили методом «ускоренного старения» в течении срока, эквивалентного 2 годам хранения в естественных условиях и при хранении в естественных условиях в течепие 2 лет. Результаты исследований показали, что качество субстанции при хранении методом «ускоренного старения» и в естественных условиях в течение всего срока хранения не изменилось. На основании проведенных исследований был установлен предварительный срок годности субстанции кардиоциклида оксалата - 2 года. В результате проведенных исследований разработаны нормы качества субстанции кардиоциклида оксалата. Разработан проект ФСП на субстанцию кардиоциклида оксалата.

В 1% инъекционных растворах кардиоциклида оксалата в процессе хранения происходило выпадение в осадок кристаллов препарата, а также наблюдался его гидролиз. На основании проведенных исследований был сделан вывод о том, что инъекционная лекарственная форма кардиоциклида оксалата нестабильна при хранении.

Изучение и разработка методов анализа кардиоциклида гидрохлорида Изучение физико-химических свойств кардиоциклида гидрохлорида По химическому строению кардиоциклида гидрохлорид представляет собой гидрохлорид N. N - дициклогексиламида - К1 - (3 - диэтиламинопропил) - И1 - (пара - нитробензоил) - аминоуксусной кислоты.

кардиоциклида оксалата при хранении

Брутто формула - C28H45CIN4O2 (C28H44N4O2 х HCl), молекулярная масса -537,13 г/моль.

По внешнему виду субстанция кардиоциклида гидрохлорида представляет собой мелкокристаллический порошок белого цвета с желтоватым оттенком, легко растворим в воде, этиловом спирте, хлороформе, мало растворим в ацетоне, практически нерастворим в четыреххлористом углероде, этилацетате, гексане. pH 1% растворов находится в интервале от 5,9 до 6,6, а 5% растворов - от 4,5 - 5,2. Порошок кардиоциклида гидрохлорида плавится без разложения, в пределах двух градусов при температуре 194,5 - 199,5 °С. 5% растворы препарата по показателю «мутность» не превышали эталонный раствор №1, а по показателю «цветность» - эталонный раствор № 66.

Спектральные характеристики

Спектральные характеристики кардиоциклида гидрохлорида были изучены с использованием методов ИК-, УФ- и ЯМР'Н-спектроскопии.

Спектроскопия в инфракрасной области спектра

Целью исследования являлось изучение возможности применения ИК-спектросопии в контроле подлинности и подтверждении структуры кардиоциклида гидрохлорида, а также получение стандартного рисунка ИК-спектра.

В ИК-спектре кардиоциклида гидрохлорида, снятых в таблетках КВг, отмечены следующие характеристические полосы поглощения (см - '): в области от 2700 до 2100 наблюдаются широкие полосы поглощения валентных колебаний N-H в RiNH*", в области 2955 - 2935 - полосы поглощения валентных колебаний -СН2- циклогексана (асимметричные) и -СН3 диэтиламина, симметричные колебания -СН2- проявляются в области 2860. Колебания С=0 амидных групп - в области 1630 - 1640 (АМИД-I). Валентные колебания С=С связей бензольного кольца проявляются в области 1600 - 1450. Колебания ароматической N-0 проявляется в виде двух интенсивных полос при 1510 (асимметричные) и 1350 (симметричные). В области 1450 - 1300 наблюдаются полосы поглощения, обусловленные деформационными

колебаниями -СН2- и СН3 групп, а в области 1250 - 1020 - валентные колебания C-N связей и деформационные колебания С-С связей. Внеплоскостньте деформационные колебания С-Н бензольного кольца проявляются при 865. Валентные колебания C-N ароматической нитрогруппы, свидетельствующие о пара-замещении - при 840.

Спектроскопия в УФ-области спектра Спектры кардиоциклида гидрохлорида снятые в диапазоне длин волн 230 - 350 нм имеют максимум поглощения в пределах 268 - 270 нм. Удельный показатель поглощения (H1%itM) 183; молярный показатель поглощения (е) 9882. Исследования показали, что метод УФ-спектроскопии может быть использован для идентификации препарата и подтверждения его химической структуры.

ЯМР'Н-спектроскопия кардиоциклида гидрохлорида ЯМР'Н-спектры кардиоциклида гидрохлорида были сняты на спектрометре Bruker АС - 250 (Германия), внутренний стандарт - ТМС, 5 0,00 м.д.

В спектре ЯМР !Н препарата наблюдается двойной набор полос, как следствие вращения вокруг третичной амидной связи (N - пара -нитробензоил), среди которых характерными являются следующие (8, м.д.): 1.15 (6Н, т., СН2СНз); 0,9 - 2,45 (22Н, м., 20Н дициклогексила, 2Н -N - СН2 -СНг - СН2 -); 2,85 и 3,50 (4Н, д. м., -N - СД, - СН2 - СШ -); 3,10 (4Н, д. кв., СИзСНз); 3,10 (2Н, м„ СН, СН дициклогексилов); 4,13 (2Н, е., - СО - CIL,); 7,58 и 8,22 (4Н, м., АгН); 10,35 (1Н, е., -NH*) Отдельно выделяются сигналы, характерные для цис-изомера: 1,11 (6Н, т., CH2CHj); 3,00 (4Н, д. кв., СНгСН3); 4,32 (2Н, е., - СО - СЩ; 7,69 и 8,34 (4Н, м., АгН) и 10,40 (1Н, е., -Nif). Интегрированием интенсивности сигналов ароматических протонов транс- цис-изомеров их соотношение оценено как 75:25.

В результате проведенных исследований была подтверждена химическая структура кардиоциклида гидрохлорида, и был сделан вывод о том, что метод ЯМР'Н-спектроскопии может быть использован для идентификации препарата.

Разработка методов анализа субстанции и 5% инъекционных растворов кардиоциклвда гидрохлорида

Разработка качественных реакций на кардиоциклид гидрохлорид

Для подтверждения подлинности кардиоциклвда гидрохлорида использовали реакции гидроксамовой пробы, комплексообразования с кислотными индикаторами, диазотирования и азосочетания, а также фармакопейную реакцию на хлориды.

Разработка методики анализа кардиоциклида гидрохлорида методом тонкослойной хроматографии

Целью исследований являлось изучение хроматографического поведения кардиоциклида гидрохлорида и его возможных примесей в тонких слоях сорбента, разработка методики их разделения, идентификации и полуколичественной оценки содержания посторонних примесей в субстанции препарата. При проведении хроматографического анализа субстанции кардиоциклида гидрохлорида была использована методика, разработанная ранее для субстанции кардиоциклида оксалата. Значения И/ и параметры разделения исследованных соединений в этой системе представлены в таблице 5.

При анализе образцов субстанции кардиоциклида гидрохлорида в 200 ми-препарата обнаруживалось до пяти неидентифицнрованных примесей. Содержание каждой из примесей с Н/ около 0,31, 0,72 и 0,78 не превышало 0,015%, содержание примеси с Л/около 0,03 не превышало 0,15%, содержание примеси с Я/ около 0,25 не превышало 0,2%, а сумма примесей не превышала 0,4%. Примесей промежуточных продуктов синтеза кардиоциклида не обнаруживалось.

Эта методика была модифицирована для анализа лекарственной формы кардиоциклида гидрохлорида - 5% инъекционного раствора. Анализ растворов препарата показал наличие в них тех же примесей, что и в субстанции.

Таблица 5.

Значения х100 и параметры разделения кардиоциклида и его технологических и неидентифицированных примесей в системе четыреххлористый углерод - этанол - концентрированный раствор аммиака

соединение Л/х100 примесей т| (соседних пар)

3-диэтиламино-1 -пропиламин (1) 3 ± 1 —

неидентифицированная примесь (2) 4 ± 1 (2 и 1) 0,33

пара-нитробензойная кислота (3) 9 ± 2 и 66 ± 3 (3 и 2) 2,00 (3 и 9) 0,33

неидентифицированная примесь (4) 23 ±7 (4 и 3) 7,00

неидентифицированная примесь (5) 29 ±8 (5 и 4) 2,00

И^-дициклогексиламид N'-(3-диэтилами-нопропил)-аминоуксусной кислоты (6) 32 ±7 (6 и 5) 0,75

кардиоциклид (7) 57 ±5 (7 и 6) 1,78

дициклогексиламин (8) 62 ±5 (8 и 3) 0,45 (8 и 7) 0,33

неидентифицированная примесь (9) 67 ±7 (9 и 8) 1,25 (9 и 3) 0,25

1Ч,Н-дициююгексила-мид хлоруксусной кислоты (10) 72 ±6 (10 и 9) 1,25

неидентифицированная примесь (И) 73 ±5 (11 и 10) 0,25

ОР = 0,93

Количественное определение кардиоциклида гидрохлорида

Количественное определение субстанции кардиоциклида гидрохлорида проводили методом неводного титрования, в качестве титранта использовали 0,1М раствор хлорной кислоты. Оптимальным растворителем оказалась смесь уксусной кислоты и ацетата окисной ртути (25:5). Конечную точку титрования определяли потенциометрически и по переходу окраски индикатора кристаллического фиолетового. Скачок потенциала в конечной точке титрования составлял около 60 мВ, что соответствует переходу окраски индикатора от голубой до голубовато-зеленой.

Содержание основного вещества составляло 99,4 -100,1%.

Количественное содержание кардиоциклида гидрохлорида в водных растворах определяли методом УФ-спектрофотометрии при длине волны 268 нм. Для определения оптимальной рабочей концентрации водного раствора препарата была изучена зависимость величины оптической плотности раствора от его концентрации. Было показано, что в интервале концентраций от 5 х 10 ^ г/мл до 6 х 10 ~5 г/мл наблюдалась прямолинейная зависимость (коэффициент корреляции, вычисленный с помощью данных методом наименьших квадратов г = +0,999965). При концентрации кардиоциклида 3 х 10 ~ 5 г/мл оптическая плотность составляет около 0,560. Указанная концентрация была выбрана как рабочая.

Разработанные методики качественного и количественного анализа субстанции кардиоциклида гидрохлорида вошли в проект ФСП на субстанцию кардиоциклида гидрохлорида и его лекарственную форму - 5% инъекционный раствор.

Изучение стабильности субстанции кардиоциклида гадро хлорида под действием внешних факторов

С целью получения сведений о влиянии внешних факторов на кардиоциклида гидрохлорид и разработки на основе полученных данных условий его хранения, была изучена стабильность субстанции под воздействием солнечного света, при повышенной температуре (до 150°С). Контроль стабильности проводили визуально, по изменению внешнего вида образцов, методом тонкослойной хроматографии. Показано, что субстанция кардиоциклида гидрохлорида устойчива к воздействию повышенной температуры, но разлагается под действием солнечного света. На хроматограмме образцов, подвергшихся действию солнечного света, обнаруживается множество пятен неидентифицированных примесей.

Изучение стабильности субстанции и 5% инъекционных растворов кардиоциклида гидрохлорида при хранении

Изучена стабильность субстанции методом «ускоренного старения». В процессе хранения образцы субстанции контролировали по всем показателям,

предусмотренным проектом ФСП на субстанцию кардиоциклида гидрохлорида. Показано, что качество образцов субстанции не изменилось. На осповапии проведенных исследований установлен предварительный срок хранения субстанции кардиоциклида гидрохлорида - 2 года. Изучение стабильности 5% инъекционных растворов кардиоциклида гидрохлорида не завершено и в настоящее время продолжается.

В результате проведенных исследований разработаны нормы качества субстанции кардиоциклида гидрохлорида и его лекарственной формы - 5% раствора. Разработан проект ФСП на субстанцию кардиоциклида гидрохлорида и 5% инъекционный раствор.

ВЫВОДЫ.

1. Впервые изучены физические, физико-химические и химические свойства новых фармакологически активных веществ, проявляющих свойства антиаритмических препаратов Ш класса - кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида.

2. Изучены спектральные характеристики кардиоциклида гидрохлорида и кардиоциклида оксалата методами УФ-, ИК-спектроскошш, ЯМР 1Н. Проведена интерпретация спектров, определены их характеристические параметры, на основании которых подтверждена химическая структура препаратов.

3. Разработаны методики идентификации препаратов и определения содержания посторонних примесей методом тонкослойной хроматографии в субстанциях кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида.

4. Разработаны методики качественных реакций на субстанции кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида по различным функциональным группам.

5. Разработаны методики количественного определения субстанций препаратов методом неводного титрования. Разработана методика

количественного определения кардиоциклида оксалата методом перманганатометрии.

6. Изучена стабильность кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида в процессе хранения и под влиянием внешних факторов. Изучена устойчивость кардиоциклида оксалата под действием кислот и щелочей. Установлено, что препараты не устойчивы под действием солнечного света. На основании результатов изучения стабильности субстанций методом «ускоренного старения» установлены предварительные сроки хранения субстанций.

7. Изучены свойства и определены показатели качества водных растворов кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида. Разработаны методики качественных реакций и хроматографического анализа растворов. Разработаны методики количественного определения препаратов в водных растворах с помощью УФ-спектрофотометрии и ВЭЖХ. Изучена стабильность водных растворов. Показано, что растворы кардиоциклида оксалата при хранении подвергаются гидролизу, а также в них происходит выпадение в осадок кристаллов действующего вещества.

8. В результате сравнительного изучения двух солей основания кардиоциклида, оксалата и гидрохлорида, была отобрана субстанция кардиоциклида гидрохлорида и создана стабильная лекарственная форма в виде 5% водного раствора кардиоциклида гидрохлорида для инъекций.

9. На основании проведенных исследований разработаны и оформлены проекты фармакопейных статей предприятия на субстанцию кардиоциклида оксалата, субстанцию кардиоциклида гидрохлорида и 5% водный раствор кардиоциклида гидрохлорида для инъекций.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. Грушевская Л.Н., Степаненко О.Б., Пятин Б.М., Бартенева Е.В., Прокофьева В.И. Разработка показателей качества субстанции кардиоциклида// Тезисы докладов IX Российского Национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва, 2002 - С. 604.

2. Степаненко О. Б., Грушевская Л. Н, Прокофьева В. И., Цветкова Е. А., Пятин Б. М., Бартенева Е. В., Финова В. Г. Изучение стабильности субстанции кардиоциклида// Современные методы исследования в медицине и фармации. Материалы науно-пракггичсской конференции, посвященной 40-летито Центральной научно-исследовательской лаборатории КГМУ. - Казань, 2002 - С. 149.

3. Грушевская Л.Н., Степаненко О.Б., Пятин Б.М., Прокофьева В.И., Бартенева Е.В. Изучение стабильности 1% раствора кардиоциклида для инъекций// Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2003 - С. 600.

4. Грушевская Л.Н., Авдюнина Н.И., Степаненко О.Б., Пятин Б.М., Прокофьева В.И., Лезина В.П. Изучение физико-химических свойств и разработка методик анализа нового отечественного антиаритмического препарата Ш класса - кардиоциклида// Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, №12. - С. 51 - 54.

Подписано в печать 9.02.2004 г. Формат 60x90,1/16. Объем 1,5 пл. Тираж 100 экз. Заказ № 29

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Русаковская, д.1. т. 264-30-73 "«толу.ЫокО 1 centre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, переплет диссертаций.

t I i I

Î i

I-

РНБ Русский фонд

2006-4 20596

Оглавление диссертации Грушевская, Любовь Николаевна :: 2004 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Классификация и краткая характеристика фармакологического действия антиаритмических препаратов.

1.2. Химическое строение антиаритмических препаратов Ш класса

1.3. Синтез новых антиаритмических препаратов.

1.4. Фармакологическая активность нового антиаритмического препарата 1П класса.

1.5. Физико-химические свойства и методы анализа препаратов, принадлежащих к группе амидов карбоновых кислот.

1.5.1. Физико-химические свойства.

1.5.2. Химическая идентификация препаратов — производных амидов карбоновых кислот.

1.5.3. Спектральные методы анализа.

1.5.4. Хроматографические методы анализа.

1.5.5. Титриметрические методы анализа.

ВЫВОДЫ.

ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования.

ГЛАВА 3. Анализ и стандартизация субстанции и лекарственной формы кардиоциклида оксалата.

3.1. Изучение физических и физико-химических свойств кардиоциклида оксалата.

3.1.1. Внешний вид.

3.1.2. Растворимость.

3.1.3. Определение показателя «температура плавления».

3.1.4. Спектральные характеристики кардиоциклида оксалата.

3.2. Изучение основных фармакопейных показателей качества и разработка методов анализа субстанции кардиоциклида оксалата.

3.2.1. Прозрачность, цветность, рН водных растворов.

3.2.2. Установление показателя «Потеря в массе при высушивании».

3.2.3. Разработка методики хроматографического анализа кардиоциклида оксалата в тонком слое сорбента.

3.2.3.1. Синтез кардиоциклида оксалата.

3.2.3.2. Выбор оптимальных условий хроматографического анализа в тонком слое сорбента.

3.2.4. Разработка качественных реакций на кардиоциклид оксалат.

3.2.5. Разработка методики количественного анализа субстанции кардиоциклида оксалата.

3.3. Изучение стабильности субстанции кардиоциклида оксалата под влиянием внешних факторов и установление сроков годности.

3.3.1. Изучение стабильности кардиоциклида оксалата под влиянием внешних факторов.

3.3.2. Изучение стабильности кардиоциклида оксалата при хранении, установление сроков годности.

3.4. Установление норм качества субстанции кардиоциклида оксалата

3.5. Аналитический контроль и изучение стабильности 1% водных и изотонических растворов кардиоциклида оксалата в ампулах.

3.5.1. Изучение физико-химических свойств и разработка методик анализа 1% растворов кардиоциклида оксалата в ампулах.

3.5.1.1. Разработка методик проведения качественных реакций на кардиоциклид в 1% растворах.

3.5.1.2. Разработка методики хроматографического анализа инъекционного раствора кардиоциклида оксалата.

3.5.1.3. Разработка методики количественного определения кардиоциклида оксалата в растворах методом спектрофотометрии.

3.5.1.4. Использование метода ВЭЖХ в контроле качества кардиоциклида оксалата.

3.5.2. Изучение стабильности 1% растворов кардиоциклида оксалата в ампулах.

3.5.2.1. Изучение стабильности 1% растворов кардиоциклида в изотоническом растворе хлорида натрия.

3.5.2.2. Изучение стабильности 1% растворов кардиоциклида в дистиллированной воде.

ВЫВОДЫ.

ГЛАВА 4. Анализ и стандартизация субстанции и лекарственной формы кардиоциклида гидрохлорида.

4.1. Физико-химические свойства кардиоциклида гидрохлорида.

4.1.1. Внешний вид.

4.1.2. Растворимость.

4.1.3. Определение показателя «температура плавления».

4.1.4. Спектральные характеристики кардиоциклида гидрохлорида.

4.2. Изучение основных фармакопейных показателей качества и разработка методов анализа субстанции кардиоциклида гидрохлорида

4.2.1. Прозрачность, цветность, рН водных растворов.

4.2.2. Установление показателя «Потеря в массе при высушивании».

4.2.3. Разработка методики хроматографического анализа кардиоциклида гидрохлорида в тонком слое сорбента.

4.2.4. Разработка качественных реакций на кардиоциклид гидрохлорид.

4.2.5. Разработка методики количественного определения субстанции кардиоциклида гидрохлорида.

4.3. Изучение стабильности и установление сроков годности субстанции кардиоциьслида гидрохлорида методом «ускоренного старения».

4.4. Установление норм качества фармакопейных образцов субстанции кардиоциклида гидрохлорида.

4.5. Аналитический контроль и изучение стабильности 5% водных растворов кардиоциклида гидрохлорида в ампулах.

4.5.1. Изучение физико-химических свойств и разработка методик анализа 5% растворов кардиоциклида гидрохлорида в ампулах.

4.5.1.1. Разработка методик проведения качественных реакций на кардиоциклида гидрохлорид в 5% водных растворах.

4.5.1.2. Разработка методики хроматографического анализа инъекционного раствора кардиоциклида гидрохлорида.

4.5.1.3. Разработка методики количественного определения кардиоциклида гидрохлорида в растворах методом спектрофотометрии.

4.5.2. Изучение стабильности и установление сроков годности 5% растворов кардиоциклида гидрохлорида для инъекций в ампулах.

4.5.2.11 Изучение стабильности 5% водных растворов кардиоциклида гидрохлорида при повышенной температуре.

4.5.2.2. Изучение стабильности 5% водных растворов кардиоциклида гидрохлорида под действием солнечного света.

4.5.3. Установление норм качества 5% водного раствора кардиоциклида гидрохлорида для инъекций.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Грушевская, Любовь Николаевна, автореферат

Актуальность темы. Лечение аритмий является сложной проблемой, зачастую не имеющей однозначного решения. Существующие антиаритмические препараты часто обладают ограниченной эффективностью и серьезными побочными эффектами, включая проаритмическое действие, представляющее особую опасность для пациентов с имеющейся сердечной патологией. Многочисленные проведенные исследования показали, что наиболее безопасными препаратами вне зависимости от того, страдает ли пациент сердечным заболеванием или нет, являются антиаритмические препараты III класса. Однако существующие препараты этого класса имеют ряд отрицательных побочных эффектов экстракардиального характера, осложняющих выбор рациональной терапии аритмии сердца. Основной механизм действия этих препаратов таков, что при брадикардиях возможно проявление их аритмогенного действия. Кроме того, действие некоторых антиаритмических препаратов III класса в большей степени выражено при низкой частоте сердечных сокращений, чем при высокой, что приводит к недостаточной эффективности терапии при тахиаритмиях. Поэтому поиск и изучение новых препаратов, принадлежащих к III классу антиаритмических средств, действие которых в этих условиях не снижается, в настоящее время особенно актуален.

В ГУ НИИ Фармакологии РАМН был проведен скрининг новых соединений из группы производных амидов аминокарбоновых кислот, в результате которого было отобрано наиболее активное вещество, проявляющее свойства антиаритмических препаратов III класса — кардиоциклид [151]. В ходе дальнейших исследований была изучена фармакологическая активность нового препарата [151]. Установлено, что кардиоциклид удлиняет реполяризацию желудочков, увеличивает эффективный рефрактерный период предсердий и желудочков независимо от частоты навязанного ритма, не оказывает влияния на проводящую систему сердца, обладает выраженным антиаритмическим и противофибрилляторным действием.

Для внедрения препарата в медицинскую практику, наряду с фармакологическими испытаниями, необходимо разработать методы контроля его качества и стандартизации, и на их основе — нормативную документацию на субстанцию и лекарственную форму.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- разработать методики количественного определения кардиоциклида в субстанции и лекарственной форме;

- кардиоциклида оксалата. Определены растворимость и спектральные характеристики препарата с использованием методов УФ-, ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии. Установлено, растворимость различных образцов кардиоциклида оксалата различается в несколько раз. С помощью метода ЯМР 'Н-спектроскопии было показано, что в растворе кардиоциклид существует в транс- и цис- изомерных формах.

Изучено хроматографическое поведение кардиоциклида и его возможных примесных соединений.

Проведенные комплексные исследования позволили сформулировать закономерности создания стабильной лекарственной формы нового антиаритмического препарата III класса - кардиоциклида.

Оформлены проекты ФСП на субстанцию кардиоциклида оксалата, кардиоциклида гидрохлорида и 5% раствор кардиоциклида гидрохлорида для инъекций.

Внедрение в практику. Методики анализа и стандартизации кардиоциклида гидрохлорида и кардиоциклида оксалата внедрены в ГУ НИИ фармакологии им. В. В. Закусова РАМН для контроля качества субстанций и лекарственных форм препаратов, которые использовались для проведения фармакологических, токсикологических и фармакокинетических исследований на стадии доклинического изучения.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на межлабораторных конференциях ГУ НИИ фармакологии РАМН и на заседании кафедры фармацевтической химии фармацевтического факультета ММА им. И. М. Сеченова.

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликованы 4 работы.

На защиту выносятся:

- результаты комплексного изучения физических, физико-химических и химических свойств новых фармакологически активных соединений, обладающих свойствами антиаритмических препаратов Ш класса — кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида, полученные с использованием химических, спектральных, термических, хроматографических методов анализа;

- разработанные методики анализа субстанции и лекарственной формы кардиоциклида оксалата;

- разработанные методики анализа субстанции и лекарственной формы кардиоциклида гидрохлорида;

Заключение диссертационного исследования на тему "Анализ и стандартизация нового антиаритмического препарата кардиоциклид"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1. Впервые изучены физические, физико-химические и химические свойства новых фармакологически активных веществ, проявляющих свойства антиаритмических препаратов III класса — кардиоциклида оксалата и кардиоциклида гидрохлорида.

2. Изучены спектральные характеристики кардиоциклида гидрохлорида и кардиоциклида оксалата методами УФ-, ИК-спектроскопии, ЯМР 1Н. Проведена интерпретация спектров, определены их характеристические параметры, на основании которых подтверждена химическая структура препаратов.

5. Разработаны методики количественного определения субстанций препаратов методом неводного титрования. Разработана методика количественного определения кардиоциклида оксалата методом перманганатометрии.

8. В результате сравнительного изучения двух солей основания кардиоциклида, оксалата и гидрохлорида, была отобрана однородная субстанция — субстанция кардиоциклида гидрохлорида и создана стабильная лекарственная форма в виде 5% водного раствора кардиоциклида гидрохлорида для инъекций.

182

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2004 года, Грушевская, Любовь Николаевна

1. Анализ и стандартизация нового местного анестетика из группы ариламидов карбоновых кислот/ Щепочкина О. Ю., Михайлова О. А., Степаненко О. Б. и др.// Фармация. 1994. - №3. - С. 51 - 53.

2. Аналитическая хроматография/ К. И. Сакадынский, В. В. Бражников, С. А. Волков и др. М.: Химия, 1993. - 464 с.

3. Арзамасцев А П. Состояние и тенденции развития стандартизации и методов контроля качества лекарственных средств// Методы контроля лекарственных средств: современное состояние и перспективы развития: матер. Межд. Науч. Симп. Ашхабад, 1991. - С. 50 - 52.

4. Арзамасцев А. П., Сенов П. Л. Стандартные образцы лекарственных веществ. М.: Медицина, 1978. - 247 с.

5. Арзамасцев А.П. Ультрафиолетовые и инфракрасные спектры лекарственных веществ: Атлас. — М.: Медицина, 1981. 176 с.

6. Ахрем А.А., Кузнецова А.И. Тонкослойная хроматография. — М.: Наука, 1965. 175 с.

7. Баркалая Е. В., Чубарова Н. В., Авдеева И. Н. Применение тонкослойной хроматографии в анализе сложных лекарственных форм. Курск, 1981. - 6 с. - Деп. Во ВНИИМИ МЗ СССР, №436681.

8. Беликов В. Г. Состояние и перспективы развития физико-химических исследований в фармацевтическом анализе// Фармация. — 1982. — Т. 31; №4.-С. 54-64.

9. Белоусова Г. М., Михеева Н. Н. Методы контроля в синтезе//Хим-фарм. журн. 1979. - №2. - С. 106-108.

10. Ю.Березкин В.Г., Бочков А.С. Количественная тонкослойная хроматография. Инструментальные методы. — М.: Наука, 1980. 183 с.

11. Н.Бернштейн И. Я., Колинский Ю. Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. Л.: Химия, 1986. — 383 с.

12. Ванчикова Е.В., Кондратенок Б.М., Сталюгин В.В. Количественный фотометрический анализ. Сыктывкар, 1999. — 35 с.

13. З.Васильев В. П. Аналитическая химия: в 2 ч. 4.1. Гравиметрический и титриметрический методы анализа. — М.: Высшая школа, 1989. — 320 с. 4.2. Физико-химические методы анализа — М.: Высшая школа, 1989. — 384 с.

14. Волынец М.П. Количественная тонкослойная хроматография в неорганическом анализе. М.: Наука, 1993. — 225 с.

15. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре И 42-8-82, Минздрав СССР, Москва. 1982.

16. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. Перевод с англ. М.:Мир, 1976. — С. 183-235.

17. Государственная фармакопея СССР. — 10-е изд. — М.: Медицина, 1969. -1073 с.

18. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987.- 336 с.

19. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М.: Мир, 1984. — 478 с.

20. Дементьева Н. Н., Кулешова М. И. Методы количественного определения местных анестетиков// Фармация. — 1970. — №1. — С. 62 — 66.

21. Дементьева Н. Н., Рубцова JI. А., Соколова JI. Ф. Изучение устойчивости инъекционных растворов тримекаина// Фармация. — 1976. -№3.-С.33-35.

22. Денеш И. Титрование в неводных средах: Пер с англ./ под ред. Белецкой И. П. М.: Мир, 1971. - 414 с.

23. Дёрффель К. Статистика в аналитической химии» Пер. с нем. — М.: Мир, 1994.-268 с.

24. Думпис М. А., Кудряшева Н. И. Антиаритмические средства: классификация, структура, механизм действия //Хим.-фарм. журнал. —1983.-№10-С. 1159-1167.

25. Жидкостная колоночная хроматография.: В 3-х ч. Пер. с англ./ Под ред. 3. Дейла, К. Мацека, Я. Янака. М.: Мир, - 1978.

26. Измайлов Н.А., Шрайбер М.С. Капельно-хроматографический метод анализа и его применение в фармации// Фармация. — 1938. — № 3. — С. 1 -7.

27. Изучение метаболизма нового антиаритмического препарата нибентан/ О. С. Анисимова, Н. П. Соловьева, Е. Ф. Кулешова и др.// Хим. — фарм. журнал 1997. - №7. - С. 12 - 17.

28. Инструкция по проведению работ по изучению устойчивости лекарственных средств субстанций к воздействию влаги и других компонентов воздуха. - М., 1997. — С. 5 — 9.

29. Инструментальные методы анализа функциональных групп органических соединений. Под ред. С. Сиггиа, Пер. с англ. М.: Мир, 1974.-464 с.

30. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии. JL: Химия, 1983. - 272с.

31. Иоффе Б. В., Костиков Р. Р., Разин В. В. Физические методы определения строения органических соединений. — М.: Высшая школа,1984.-336 с.

32. Исследование многокомпонентных лекарственных средств методом ВЭЖХ/ Ю. Ф. Крылов, Е. Ю. Крынецкий, Б. С. Прохоров, А. Ф. Рылин// Хим.-фарм. журн. 1987. - Т. 20; №12. - С. 1504 - 1508.

33. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Попова Е.П. Действие нового антиаритмика Ш класса кардиоциклида в сравнении с нибентаном при экспериментальном инфаркте миокарда и симпатической стимуляции. Вестник аритмологии. 2000. — №20. — С. 41 — 46.

34. Казицина Л. А., Куплетская Н. Б. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии. Учеб. Пособие для вузов. — М.: Высш. Школа, 1971 -264 с.

35. Карпова Л. К., Шемякин Ф. М. Применение реакции образования гидроксамовых кислот и гидроксаматов металлов в анализе лекарственных и биологически активных веществ// Фармация. — 1973. — №1. — С. 76.

36. Карташов B.C. Современное состояние и перспективы использования спектроскопии ЯМР в фармацевтическом анализе// Хим.-фарм. журнал. 1996. - Т. 30; № 5. - С. 59 - 62.

37. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. М.: Мир, 1981. - 805 с.

38. Коржикова Е. Б. Высокоэффективная тонкослойная хроматография и ее применение в фармации// Фармация. — 1986. — Т. 35; № 44. — С. 74 — 77.

39. Корнилов М.Ю., Кутров Г.П. Ядерный магнитный резонанс в химии. — Киев: Вища школа, 1985. 199 с.

40. Кувырченкова И. С. Гидроксиламина гидрохлорид как универсальный реагент в фармацевтическом анализе// Фармация. — 2001. — №2. — С. 39 -41.

41. Кудрин А. Н., Савина М. Д. Исследование селенита натрия и органических селеносодержащих веществ, регулирующих ритм сердца// Фармация. 1994. - №3.

42. Лебеденко В. Я., Книжник. А. 3. Хроматография в тонких слоях сорбента в фармацевтическом анализе. М.: Наука, 1974.

43. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1. 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 200. — 540 с.

44. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т.2. — 14-е изд., перераб., испр. и доп. — М.: ООО «издательство Новая Волна», 2000. — 608 с.

45. Мелентьева Г. А., Цуркан А. А., Гулимова Т. Е. Анализ фармакопейных препаратов по функциональным группам. Методические разработки для самостоятельной подготовки студентов. В 4-х ч.-Рязань, 1981.

46. Методические указания МУ 64-102-90 Минмедпрома СССР «Идентификация и количественное определение содержания основных компонентов или примесей в лекарственных средствах методом спектроскопии ЯМР»

47. Методы анализа лекарств/ Н. П. Максютина, Ф. Е. Каган,. Л. А. Кириченко и др. Киев: Здоров'я, 1984. - 224 с.

48. Методы идентификации лекарственных препаратов/ Н. П. Максютина, Ф. Е. Каган, Ф. А. Митченко и др. Киев: Здоров'я, 1978. - 240 с.

49. Мискиджьян С. П. Краткое введение в современную теорию кислот и оснований и неводное титрование. М.: Химия, 1966. - 40с.

50. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. Пер. с англ. М.: Мир, 1965. - 216 с.

51. Новый антиаритмический препарат III класса AJI-275 с частотно-независимым действием/ Н. В. Каверина, В. В.Лысковцев, С. Ф. Соколов, А. И. Турилова, Е. П. Кищук и др. //Кардиология. - 2000. -№7.-С. 42-46.

52. Новый антиаритмический препарат III класса среди дициклогексиламидов аминокарбоновых кислот/ Н. В. Каверина, В. В. Лысковцев, С. Ф. Соколов, Е. П. Кищук// Вестник РАМН. — 1998. — №11. -С. 42-46.

53. Новый антиаритмический препарат III класса. Фармакологические свойства и электрофизиологические механизмы/ Н. В. Каверина, В. В. Лысковцев, С. Ф. Соколов, Е. П. Кищук// Вестник аритмологии. — 1998. -№9. С. 39-42.

54. Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия. — М.: Химия, 1987. — С. 20173.59.0СТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения»

55. Патент РФ № 2134683/ Зауер В., Шиндлер Р., Рюгер К. и др.// Бюл. Изобрет. 1999. - №23.

56. Пахомов В. П., Арзамасцев А. П. Хроматографичкские методы в анализе лекарственных препаратов// Методы контроля лекарственных средств: современное состояние и перспективы развития: Материалы межд. Науч. Симп. Ашхабад, 1991. - С. 71.

57. Первый оригинальный отечественный антиаритмик III класса нибентан/ Глушков Р.Г., Голицын С.П., Дородникова Е.В. и др.// Вестник РАМН. 1998. - №11. - С. 38 - 41.

58. Плигин С. Г. Разработка методов качественного и количественного определения пенициллина: автореф. дис. канд. фарм. наук. — Тарту, 1955.

59. Поиск антиаритмических средств среди производных 1,5 — диаминопентана/ М. Д. Машковский, Р. Г. Глушков, Е. В.

60. Дородникова, С. Д. Южаков// Хим.-фарм. журн. 1995. - №3. - С. 27 -31.

61. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ: Пер. с нем. — Л.: Химия, 1981. — 624 е., ил. — Лейпциг, Академ. Изд-во Гест и Портиг, 1975.

62. Пономарев В. Д. Аналитическая химия: В 2 ч. М.: Высш. Школа, 1982. Ч. 2. Количественный анализ. — 288 с.

63. Применение ВЭЖХ в анализе лекарственных препаратов/ А. П. Арзамасцев, Д. Б. Никуличев, Д. М. Попов, А. В. Соколов// Хим.-фарм. журн. 1989. - Т. 23; №4. - С. 489 - 491.

64. Проект общей фармакопейной статьи «Спектрофотометрия в инфракрасной области». Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств Минздрава России. -1(5).-2001.-С. 30-33.

65. Сенов П. Л., Чичиро В. Е., Костепникова 3. П. Использование хроматографии в тонком слое для количественной оценки и определения чистоты лекарственных средств// Фармация. 1973. — №1.- С. 76.

66. Сергеев Н.М. Спектроскопия ЯМР (для химиков-органиков). — М.: Издательство МГУ, 1981.-279 с.

67. Синтез, острая токсичность, антиаритмическая и поверхностная активность ариламидов диэтиламиноуксусной кислоты/ В. С. Шкляев, В. И. Панцуркин, В. Н. Рязанов и др.// Хим-Фарм. журнал. — 1991. — №9.-С. 33-36.

68. Смит А. Прикладная ИК-спектроскопия: Пер. с англ. М.: Мир, 1982. — 328 с.

69. Стыскин Е. Л., Ициксон Л. Б., Брауде Е. В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. — М.: Химия, 1986. — 288 с.

70. Схунмакерс П. Оптимизация селективности в хроматографии. / Пер. с англ. Родионова А.В.; под ред. Даванкова В.А. М.: Мир, 1989. -399 с.

71. Терешина Н. С., Макарова Ю. В. Экспресс-анализ лекарственных форм методом тонкослойной хроматографии// Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств: Тез.-докл.Всесоюз.науч.конф. Т.2, ч.1. - М., 1991. - С. 43-44.

72. Технология и стандартизация лекарств. Сборник научных трудов. Государственный научный центр лекарственных средств (ГНЦЛС) Госкоммедбиопром. ООО «Рирег», 1996. - С.412 -519.

73. Фогорос Р. Н. Антиаритмические средства. Пер. с англ. — М.; СПб.:»Издательство БИНОМ» «Невский Диалект», 1999. - 190 с.

74. Хроматография: практическое применение метода/ Под ред. Э. Хефтмана. Пер. с англ. М., 1986. - Т. 1 - 2. — 620 с.

75. Чистяков В. В., Ермаченков И. А., Голованова И. В. Фармакокинетика нибентана (экспериментальные исследования)// Хим.-фарм. журнал. — 2000. №9. - С.6.

76. Чичканов Г. Г., Цорин И. Б. К фармакологии нового антиаритмического препарата 5-го класса// Вестник аритмологии. — 1999. №13. - С.49 - 53.

77. Шаршунова М., Михалей Ч., Шварц В. Тонкослойная хроматография в. фармации и клинической биохимии. — М.: Мир, 1980. — 621 с.

78. Шатц В. Д., Сахартова О. В. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии. Рига: Зинатне, 1998. — 390 с.

79. Шелард Э. Количественная хроматография на бумаге и в тонком слое. М.: Мир, 1971.-192 с.

80. Шталь Э. Хроматография в тонких слоях. М.: Мир, 1955. - 508 с.

81. Шталь Э. Хроматография в тонких слоях. — М.: Мир, 1965. — 15 с.

82. Щепочкина О. Ю. Фармацевтический анализ и стандартизация нового местного анестетика из группы ариламидов карбоновых кислот и еголекарственной формы, дисс. канд. фарм. наук. Москва, 1994. - 186 с.

83. Электрофизиологические свойства нового антиаримического препарата V класса брадизола, обладающего специфическим брадикардическим действием/ Н. В. Каверина, Г. Г. Чичканов, В. В. Лысковцев и др.// Вестник аритмологии. 2001 - №24. - С. 42 - 48.

84. Яшин Я. И. Современные проблемы высокоэффективной жидкостной хроматографии, значение ее в медицине и биологии// Хроматография в биологии и медицине: Сборник научн. Трудов/ 2 МОЛГМИ им. Н. И. Пирогова. Москва, 1985. - С. 9 - 22.

85. A benefit-risk assessment of class 1П antiarrhythmic agents/ В. Brendorp, О. Pedersen, С. Torp-Pedersen et al.// Drug Saf. 2002. - Vol. 25. - №12. -P. 847 -865.

86. Antiarrhythmic drug therapy and cardiac mortality in atrial fibrillation. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators/ G. C. Flaker, J. L. Blackshear, R. McBride et al.// J Am Coll Cardiol. 1992. - Vol. 20. - P. 527-532.

87. Are ultraviolet and visible spectroscopy and spectrophotometry obsolete methods in pharmaceutical analysis?/ S. Gorog, M. Babjak, M. Gazdag et al.// Acta Pharm Hung. 1999. - Vol. 69. - №2. - P. 60 - 68.

88. Bailey F. Application of high-performance liquid chromatography in pharmaceutical industry// J. Chromatogr. 1976. - Vol. 122. - P. 73 - 84.

89. Banks С. T. The development and application of coupled HPLC-TLC for pharmaceutical analysis// Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 1993. - Vol. 11. - № 8. - P. 705 - 710.

90. Barwick V. J. Sources of uncertainty in gas chromatography and high-performance liquid chromatography// Journal of chromatography A. — 1999. -Vol. 849. № l.-P. 13-33.

91. Bojarski J., Aboul-Enein H.Y. Recent applications of chromatographic resolution of enantiomers in pharmaceutical analysis// Biomed Chromatogr. 1996. - Vol. 10. - №6. - P. 297 - 302.

92. Boucher M., Chassaing C., Chapuy E. Cardiac electrophysiological effects of falipamil in the conscious dog: comparison with alinidine.// European Journal of Pharmacology. 1996. - Vol. 306. - № 1-3. - P. 93 - 98.

93. Bradycardic effects of AQ-A 39 (falipamil) in situ and in isolated, blood-perfiised dog hearts. Comparison with alinidine and verapamil./ Ogiwara Y., Furukawa Y., Akahane K. et al.// Jpn Heart J. 1988. - Vol. 6. - P. 849 -61.

94. British Pharmacopoeia. London Her Majesty's stationary office. - 2001.

95. Clarke T. G. C. The isolation and identification of drug. — London: Pharma press. 1969. 870 p.

96. Classification and pharmacology of antiarrhythmic drugs/ P. R. Kowey, R. A. Marinchak, S. J. Rials, D. B. Bharucha// Am Heart J. 2000. -Vol. 140. -№1.- p. 12-20.

97. Comparison of high-performance and thin-layer chromatographic methods for the assay of lidocaine/ L. Zivanovic, S. Agatonovic-Kustrin, M. Vasiljevic, I. Nemcova// J Pharm Biomed Anal. 1996. -Vol. 14. - №8-10. -P. 1229-1232.

98. Computer-assisted method development and optimization in high-performance liquid chromatography/ Т. H. Hoang, D. Cuerrier, S. McClintock, M. Di Maso// Journal of chromatography A. 2003. — Vol. 991. - №2.-P: 281 -287.

99. Daemmgen J., Kadatz R., Diederen W. Cardiovascular actions of 5,6-Dimethoxy-2-(3-((a-(3,4-dimethoxy)phenylethyl)-methylamino)propyl)-phthalimidine (AQ-A 39), a specific bradycardic agent// Arzneim. Forsch. — 1981. Vol. 31. -№ 4. - P. 666 - 670.

100. Disopyramide-induced ventricular fibrillation/ W. J. Nicholson, С. E. Martin, J. G. Gracy et al.// Am J Cardiol. 1979. - Vol. 43. - P. 1053.

101. Doshi S. К., Singh В. N. Pure class III antiarrhythmic drugs: focus on dofetilide// J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2000. - Vol. 5. - №4. - P. 237 -247.

102. Dronedarone for prevention of recurrent atrial fibrillation after cardioversion: Results from a randomized, placebo-controlled, double-blind multicenter study/ Touboul P., Brugada J., Capucci A., et al.// PACE. — 2002.-Vol. 25.-P. 574.

103. Effects on atrio-ventricular conduction of alinidine and falipamil injected into the AV node artery of the anesthetized dog./ Takeda M., FurukawaY., OgiwaraY. et al.// Arch Int Pharmacodyn Ther. — 1989. — Vol. 297.-P. 39-48.

104. Electrophysiologic effects of antiarrhythmic drug therapy in the prediction of successful suppression of induced ventricular tachycardia/ L. A. Karagounis, J. L. Anderson, A. Allen, J. S. Osborn// Am Heart J. — 1995. Vol 129. - №2. - P. 343 - 349.

105. El-Fatatry H.M. Application of PMR spectrometry in pharmaceutical analysis// Pharmazie. 1983. - Vol. 38. - №4. - P. 227 - 228.

106. Evidence of selective increase in cardiac sympathetic activity in pathients with sustained ventricalar arrhythmias/ J. T. Meredith, A. Broughton, G. L. Jennings, M. D. N. Esler// Engl J Med. 1991. - Vol. 325. -P. 618-624.

107. Florey K. G. Chemical methods in association with physical methods in drug analysis// Trends in Analytical Chemistry. — 1985. Vol. 4. — №5. -P. 129-133.

108. Fried B. Thin-layer chromatography: Techniques and applications/ Sherma J. 3-d ed., rev. and expended. - New York etc.: Dekker. - 1994. -VIII. - P. 451 (Chromatographic science ser. Vol. 66).

109. Gazdag M., Szepesi G. Selection of high-performance liquid chromatographic methods in pharmaceutical analysis. IV. Selection of most applicable separation system// J Chromatogr. 1989. — Vol. 464. — №2. - P. 279-288.

110. Gazdag M., Szepesi G., Szeleczki E. Selection of high-performance liquid chromatographic methods in pharmaceutical analysis. I. Optimization for selectivity in reversed-phase chromatography// J Chromatogr. 1988. -Vol. 454.-P. 83-94.

111. Gebauer M. G., McClure A. F. and Vlahakis T. L. Stability indicating HPLC method for the estimation of oxycodone and lidocaine in rectal gel// International Journal of Pharmaceutics. 2001. -Vol. 223. - №1-2. - P. 49 -54.

112. Geiss F. Fundamentals of thin Layer chromatography: Planar chromatography. Heidelberg, 1987. - 482 c.

113. Gillis A. M. Effects of antiarrhythmic drugs on QT interval dispersion—relationship to antiarrhythmic action and proarrhythmia// Prog Cardiovasc Dis. 2000. - Vol. 42. - №5. - P. 385 - 396.

114. Gough T. A., Baker P. B. Identification of major drugs of abuse using chromatography// J Chromatogr Sci. 1982. - Vol. 20. - №7. - P. 289 -329.

115. Griffiths G. Analysis of pharmaceutical some practical applications of quantitative pulsed Fourier transform proton NMR spectroscopy// Anal. Proc. 1984. - Vol. 21. - № 12. - P. 502 - 506.

116. Hohnloser S. H. Proarrhythmia with class П1 antiarrhythmic drugs: types, risks and management// Am. J. Card. 1997. - Vol. 80(8A). - P. 82G -89G.

117. Hohnsloser S. H., Van de Loo A., Baedeker F. Efficacy and proarrhythmic hazards of pharmacologic cardioversion of atrial fibrillation: Prospective comparison of sotalol versus quinidine// J Am Coll Cardiol. — 1995. Vol. 26. - P. 852 - 858.

118. Intravenous dofetilide, a class III antiarrhythmic agent, for the termination of sustained atrial fibrillation or flutter/ R. H. Falk, A. Pollak, S. N. Singh, et al.// J Am Coll Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 385 - 390.

119. Joseph A. P, Ward M. R. A prospective, randomized controlled trial comparing the efficacy and safety of sotalol, amiodarone, and digoxin for the reversion of new-onset atrial fibrillation// Ann. Emerg. Med — 2000. — Vol. 36.-P.1-9.

120. Jung F., DiMarco J. P. Antiarrhythmic drug therapy in the treatment of atrial fibrillation// Cardiology Clinics. 1996. - Vol. 14. - №4.

121. Kalinkova G. N. Infrared spectroscopy in pharmacy// Vibrational Spectroscopy. 1999. - Vol. 19. - № 2. - P. 307 - 320.

122. Klapperstek M., Markward F. The new antiarrhithmic substance AWD 23111 inhibits the delayed rectifier potassium current (IK) in guineu pig ventricural myocites// Pharmacie. 1999. - Vol. 54. - P. 61 - 69.

123. KobingerW., LillieC. Specific bradycardic agents a novel pharmacological class?// Eur Heart J. - 1987. - Dec 8 Suppl L. - P. 7 - 15.

124. Kowey P. R., Vanderlugt J., Luderer J. R. Safety and risk/benefit of ibutilide for acute conversion of atrial fibrillation/flutter// Am J Cardiol. — 1996.-Vol. 78.-P. 46-52.

125. Kvakye J.K. Useof NMR for quantitative analysis of pharmaceuticals// Talanta. 1985. - Vol. 32. - № 11. - P.l 069 - 1071.

126. Lenz T. L. and Hilleman D. E. Dofetilide, a New Class III Antiarrhythmic Agent// Pharmacotherapy. 2000. - VoL 20. - №7. - P. 776 -786.

127. Leung C. P. High performance liquid chromatographic analysis of lidocaine hydrochloride formulations// J. Chromatogr. 1979. - Vol. 178. — №2.-P. 579-582.

128. Levy S. Pharmacologic management of atrial fibrillation: current therapeutic strategies// Am. Heart J. 2001. - Vol. 141. - №2. - P. SI5 -S21.

129. Li Q., Himmel H. M., Ravens U. Selectivity of class-Ill antiarrhythmic action of clofilium in guinea pig ventricular myocytes// J Cardiovasc Pharmacol. 1996. - Vol. 27. - №3. - P. 401 - 410.

130. LillieC., KobingerW. Comparison of the bradycardic effects of alinidine (St 567), AQ-A 39 and verapamil on guinea-pig sinoatrial nodesuperfused with different Ca2+ and NaCl solutions.// Eur J Pharmacol. -1983. Vol. 87. - №1. - P. 25 - 33.

131. LillieC., Kobinger W. Investigations differentiating the mechanism of specific bradycardic agents from that of calcium channel blockers.// Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1987. - Vol. 335. - №3. - P. 331 - 333.

132. Lindon J. C. NMR spectroscopy: Analytical applications from chemistry to the clinic// Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 1986. - Vol. 4. - №2. - P. 137 - 145.

133. Lindon J. C., Nicholson J. K., Wilson I. D. Directly coupled HPLC-NMR and HPLC-NMR-MS in pharmaceutical research and development// Journal of chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. — 2000. Vol. 748. - №1. - P. 233 - 258.

134. Macek K. Pharmaceutical Application of Thin-layer and Paper Chromatography. -N-Y, Dekker, 1972. 743 p.

135. Management of arrhythmias in heart failure/ К. E. Ellison, W. G. Stevenson, M. O. Sweeney et al.// Congestive Heart Failure. 2003. — Vol. 9. — №2. - P. 91 — 99.

136. Martin CL, Palomo MA., MCMahon EG. Comparition of bidisomide, flecainide and dofetilide on action potential duration in isolated canine atrium: effects of isoproterenol// J Pharmacol Exp. Therap. 1996. — Vol. 278.-P. 154-162.

137. McCalley D. V., Brereton R. G. High-performance liquid chromatography of basic compounds. Problems, possible solutions and tests of reversed-phase columns// Journal of chromatography A. 1998. — Vol. 828. - №1-2. - P. 407 - 420.

138. Modern thin-layer chromatography. 1990 / Ed. by N. Grinberg. — New York. - Basel: Dekker. - 1990. - XII, P. 490 (Chromatographic science; Vol. 52).

139. Moffait A.V., Clare B. The choice of paper and thin-layer chromatographic system for the analysis of basic drugs// J.Pharm. Pharmacol. 1974. - Vol. 26. - №9. - P. 665 - 670.

140. Moffat A. C., Smalldon K. W., Brown C. J. Optimum use of paper, thin-layer and gas-liquid chromatography for the identification of basic drugs. 2. Paper and thin-layer chromatography// J. Chromatogr. — 1974 -Vol. 90. -№1. P. 9- 17.

141. New Aminocarboxamides with Class Ш Antiarrhythmic Activity/ H. Poppe, R. Schindeer, W. Saner et al.// Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. -1999. Vol. 332. - P. 233 - 242.

142. Niquist R. A., Kagel R. O. Infrared Spectra of Inorganic Compounds (3800 — 45 cm"1). Academic Press. New York and London. 1971.

143. Old and new antiarrhythmic drugs for converting and maintaining sinus rhythm in atrial fibrillation: comparative efficacy and results of trials/ G. V. Naccarelli, D. L. Wolbrette, M. Khan et al.// Am. J. Cardiol. 2003. -Vol. 91.-№ 6.

144. Pathophysiology and prevention of atrial fibrillation/ M. A. Allessie, P. A. Boyden, A. J. Camm et al.// Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 769 -77.

145. Pharmacologic and pharmacokinetic profile of class HI antiarrhythmic drugs/ P. R. Kowey, R. A. Marinchak, S. J. Rials, D. Bharucha// Am. J. Card. 1997. - Vol. 80(8A). - P. 16G - 23G.

146. Pieters L. A. C., Vlietinck A. J. Applications of quantitative 'й- and 13C-NMR spectroscopy in drug analysis// J. Pharm. Biomed. Anal. — 1989. — Vol. 7. -№ 12. P. 1405 - 1417.

147. Powell M. F. Stability of lidocaine in aqueous solution: effect of temperature, pH, buffer and metal ions on amide hydrolysis// Pharm. Res. — 1987. Vol. 4. - №1. - P. 42 - 45.

148. Proarrhythmia of azimilide and other class III antiarrhythmic agents in the adrenergically stimulated rabbit/ R. R. Brooks, A. P. Drexler, A. E. Maynard et al.// Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000. - Vol. 223. - №2. - P. 183 - 189.

149. Proarrhythmia: Recognition of patients at risk/ D. G. Benditt, S. Bailin, S. Remole, et al.// J Cardiovasc Electrophysiol. 1991. - Vol. 2. — P. 5221 -5232.

150. Rackham D. M. Quantitative analysis in pharmacy and pharmaceutical chemistry by nuclear magnetic resonance spectroscopy// Talanta (The International Journal of Pure and Applied Analytical Chemistry). — 1970. — Vol. 17. -№10. P. 895 - 906.

151. Reiffel J. A. Impact of structural heart disease on the selection of class П1 antiarrhythmics for the prevention of atrial fibrillation and flutter// Am. Heart J.-1998.-Vol. 135.-№4.-P. 551 -556.

152. Reversal of lidocaine effects on sodium currents by isoproterenol in rabbit hearts and heart cell/ N. C. Lee, J. J. Matsuda, S. J. Reynertson et al.// J Clin. Invest. 1993. - Vol. 91. - P. 693 - 701.

153. Roden D. M., Woosley R. L., Primm K. Incidence and clinical features of the quinidine-associated long QT syndrome: Implications for patient care// Am Heart J. 1986. - Vol. 111. - P. 1088 - 1093.

154. Sager P. T. New advances in class III antiarrhythmic drug therapy// Curr Opin Cardiol. 2000. - Vol. 15. - №1. - P. 41 - 53.

155. Sauer W. et al.,(Arzneimittlewerk Dresden GmbH). Ger. Offen. DE 4,344,648.1995 Chem. Abstr. 1995. 123.277691h.

156. Sidhu A. S., Kennedy J. M. and Deeble S. General method for the analysis of pharmaceutical dosage forms by high-performance liquid chromatography// J. Chromatogr. 1987. - Vol. 391. - P. 233 - 242.

157. Singh В. N. A Symposium: Controlling cardiac arrhythmias with sotalol, a broad spectrum antiarrhythmic with beta-blocking effects and class III activity// Am. J. Cardiol. 1990. - Vol. 65. - P.IA - 88A.

158. Singh B. N., Sarma J. S. What niche will newer class III antiarrhythmic drugs occupy?// Curr Cardiol Rep. 2001. - Vol. 3. - №4. -P. 314-323.

159. Sotalol-induced torsade-de-pointes/ К. H. Kuck, K. P. Kunze, N. Roeweretal.//Am Heart J.- 1984.-Vol. 107.-P. 179-180.

160. Standartised thin-layer chromatographic system for the identification of drugs and poisons./ Stead A. H., Gill P., Wright I. et al. // Analyst -1982. V. 107. - № 1279. - P. 1106 - 1168.

161. Strege M.A. High-performance liquid chromatographic-electrospray ionization mass spectrometric analyses for the integration of natural products with modern high-throughput screening// J Chromatogr В Biomed Sci. 1999. - Vol. 725. - №1. - P. 67 - 78.

162. Synthesis and antifibrillatory activity of nibentan and its analogues/ N. K. Davydova, O. S. Sizova, S. M., Vinogradova et al.// Eur J Med Chem -2000. Vol. 35. - №2. - P. 205 - 215.

163. Szepesi G., Gazdag M., Mihalyfi K. Selection of high-performance liquid chromatographic methods in pharmaceutical analysis. III. Method validation// J Chromatogr. 1989. - Vol. 464. - №2. - 265 - 278.

164. Szepesi G., Nyiredy S. Planar chromatography: current status and future perspectives in pharmaceutical analysis. I. Applicability, quantitation and validation// J. Pharm. Biomed. Anal. 1992. - Vol. 10. - №10-12. - P. 1007-1015.

165. The Cardiac Arrhythmias Suppresion Trial Investigators (CAST)// N. Engl. J Med. 1989. - Vol. 321. - P. 406 - 412.

166. The Cardiac Arrhythmias Suppresion Trial Investigators (CAST)// N. Engl. J Med. 1992. - Vol. 327. - P. 233 - 277.

167. The effects of b-adrenergic stimulation on the frequency-dependent electrophysiologic action of amiodarone and sematilide in humens/ P. T. Sager, C. Follmer, P. Uppal et al.// Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 1811 -1819.

168. Tsikouris J. P. and Cox C. D. A review of class III antiarrhythmic agents for atrial fibrillation: maintenance of normal sinus rhythm// Pharmacotherapy. 2001. - Vol. 21. - №12. - P. 1514 - 1529.

169. United States Pharmacopoeia. XXIV revision. The National Formulary 19 edition. 2000.

170. Van BogaertP.P., GoethalsM. Pharmacological influence of specific bradycardic agents on the pacemaker current of sheep cardiac Purkinje fibres. A comparison between three different molecules.// Eur Heart J. —1987. Dec 8, Suppl L. - P. 35 - 42.

171. Vaughan-Williams E. M. Classification of anti-arrhythmic drugs. Symposium on cardiac arrhythmias, 1970. 449 c.

172. Verdouw P. D., Bom H. P. A., Bijleveld R. E. Cardiovascular responses to increasing plasma concentrations of AQ-A 39 CI, a new compound with negative chronotropic effects// Arzneim. Forsch. — 1983. — Vol. 33. №5. - P. 702 - 706.

173. Wilson I. D., Lewis S. Contemporary developments in thin-layer chromatography// Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. — 1985. Vol. 3. - №6. - P. 491 - 501.

174. Wolbrette D. L. Risk of proarrhythmia with class 1П antiarrhythmic agents: sex-based differences and other issues// Am. J. Cardiol. — 2003. — VoL 91. №6, suppl. 1. - P. 39 - 44.

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Анализ и стандартизация нового антиаритмического препарата кардиоциклид

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Анализ и стандартизация нового антиаритмического препарата кардиоциклид

Оглавление диссертации Грушевская, Любовь Николаевна :: 2004 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Грушевская, Любовь Николаевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Анализ и стандартизация нового антиаритмического препарата кардиоциклид"

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2004 года, Грушевская, Любовь Николаевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций