Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Анализ и оценка качества лекарственных веществ с использованием спектральных методов анализа в видимой области спектра

РГ6 од

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

2 3 НОЛ ¡ЬНЗ

МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.М.СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

АЗИЗОВ Исматджан Казимович

УДК 615.07:535.622.3

АНАЛИЗ И ОЦЕНКА КАЧЕСТВУ* ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СПЕКТРАЛЬНЫХ МЕТОДОВ АНАЛИЗА В ВИДИМОЙ ОБЛАСТИ СПЕКТРА

15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия

А б,т ореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

МОСКВА - 1993

Работа выполнена в Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова и Ташкентском фармацевтическом институте

Научный консультант: член-корр.РАО .доктор фармацевтичесих наук,профессор, В.А.Попков

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук,профессор В.Е.Чичиро доктор фармацевтических наук,профессор А.3.Книжник доктор фармацевтических наук,профессор Э.М.Казьмина

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт фармации.

Защита диссертации состоится "_" _ 1993 г.

в _ часов на заседании специализированного Совета

Д.074.05.05 при Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова (г.Москва,Суворовский бульвар, 13).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова по адресу: г.Москва,Зубовская пл.,д.1.

Автореферат разослан "_" _ 1993 г.

Ученый секретарь специализированного Совета

Д.074.05.06 кандидат фармацевтических наук,

доценг Н.П.Садчикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Действующая система контроля качества лекарственных средств требует от фармацевтической науки пгстоянного повышения эффективности имеющихся методов анализа.

Среди современных методов фармацевтического анализа важное место занимают оптические методы контроля,которые широко применяются как для целей количественного определения, так и для идентификации лекарственных средств. Оптические методы включены в ГФ СССР XI издания (1987).Международную фармакопею 111 издания (1981) и ряд национальных фармакопеи. В подавляющем большинстве случаев при анализе лекарственных средств оптическими метеками в видимой области спектра испольвуется оценка интенсивности пропускания или отражения только при отдельных длинах волн (ГФ X и XI).Практически ни в одном НТД не предусмотрена обработка полного спектра пропускания или отражения.Отсутствуют инструментальные методы определения избирательной отражающей или поглощающей способности лекарственных средств для оценки их цв«та.

Сочетание спектрофотометра с ЭВМ привело к появлению по существу нового вида спектрального прибора - спектроколориметра, позволяющего получить наряду со спектральными характеристиками отражения и пропускания исследуемого образца и другие его колориметрические характеристики, определяемые индивидуальными свойствами химического соединения или особенностью его состава.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является изучение спектральных характеристик в видимой области спектгч некоторых лекарственных средств, относящихся к равным классам физи-ко-хикчческих систем,и на их основе разработка и теоретическое обоснование подходов при определении характеристик лекарственных веществ,таких, как "прозрачность","мутность","цветность","бесцветность"и их ваа-

Ш0СВЯ8И с другими показателями качества лекарственных веществ: "подлинность", "описание","содержание посторонних примесей","количестьенное содержание".

Для достижения поставленной цели в диссертации необходимо было решить следующие задачи:

- изучить спектроколриметрические характеристики образцов лекарственных средств.выделенных нами в различные физико-химические системы: гомогенные системы (истинные растворы).гетерогенные системы с твердой фазой и газообразной дисперсионной средой (порошки), гетерогенные системы с жидкой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой (эмульсии,мази).гетерогенные системы с твердой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой (суспензии, коллоидные растворы,мази) в видимой области спектра и оценить методы определения этих характеристик.- провести оценку цветовых показателей выделенных групп лекарственных средств по системе CIELAB.

- оценить возможность использования спектральных характеристик в видимой области и цветовых характеристик в системе CIELAB для определения содержания окрашенного компонента в лекарственной форме.

- провести определение количественного содержания окрашенных посторонних соединений в лекарственных формах с использованием спектральных характеристик в видимой области и цветовых характеристик в системе CIELAB.

- на основании полученных данных обосновать принципы"и методы нормирования спектральных характеристик в видимой области и цветовых характеристик в системе CIELAB для оценки показателей оптических характеристик, таких как "прозрачность","мутность","цветность".

Hay шая новизна

1.По результатам исследований спектральных характеристик образцов лекарственных средств, относящихся к различным группам физико-химйчес-

- о -

ких систем,разработан инструментальный метод определения степени белизны и характера окраски лекарственных средств, основанный на использовании координат цветности в системе CIELAB .

2.Предложен инструментальный метод и обоснован методологический подход в определении характеристик прозрачности и степени мутности растворов лекарственных веществ, показана их аналитическая значимость для определения показателей доброкачественности.

3.Показана аналитическая значимость и возможность использования характеристик цветности в системе CIELAB для определения таких показателей доброкачественности лекарственных веществ, как "подлинность", "описание","содержание посторонних примесей","количественное содержание окрашенного композита".

4. Разработана методика оценки общего цветового различия мелвду отдельными сериями и в пределах одной серии лекарственных средств, предложен подход и критерии оценки однородности окраски лекарственных веществ различных серий одного наименования. '

Практическая значимость исследования.

На основании полученных материалов разработаны методики инструментальной оценки доброкачественности и сроков годности лекарственных средств с использованием отражательной спектрофотометрии,которые внедрены в практику работы ОТК ХФК "Акрихин".По . результатам проведенных исследований предложено изменение описания цветовых характеристик для ряда лекарственных средств.Материалы направлены на рассмотрение Фармакопейного комитета.

Разработан отраслевой руководящий нормативный документ "Использование .ОСЯМ для оценки цветовых характеристик и степени белизны порошкообразных и готовых лекарственных средств"РД 64-082-89,который внедрен письмом ГНТУ ММП СССР от 2.03.97.

Реаультаты исследования по изучению свойств тестостерона анантата вклгчены в проект фармакопейной статьи ВОЗ на стандартный образец тестостерона знантата.

Результаты исследования по определению степени белизны лекарственных веществ инструментальным методом используются в учебной работе на кафедре фармацевтической химии Ташкентского фармацевтического института.

Результаты исследования по определению степени мутности и цветовых характеристик жидких лекарственных средств использованы в Чирчикс-ком ОКБА НПО "Химавтоматика" при разработке программного обеспечения для жидких лекарственных средств инструментальным методом.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на Y Всероссийском съезде фармацевтов, (Ярославль,1937 г.),111 съезде фармацевтов Узбекистана(Ташкент,1987г), 111 съезде фармацевтов Каз.ССР (Кустанай, 1987 г.), 11 съезде фармацевтов Грузии(Тбилиси, 1987 г.),конференции 50-летия ВНИХТЛС ( Харьков, 1990 г.),Всесоюзной конференции "Клиническая витаминология"(Москва, 1991 г.), Всесоюзной конференции молодых ученых и специалистов (Чимкент,1991 г.),на межкафедральных конференциях Ташкентского фармацевтического института и ММА им.И.М.Сеченова (1993 г.).

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Тема исследований соответствует плану научно-исследовательской работы ММА им.И.М.Сеченова и соответствует тематике научных исследований Проблемной комиссии 48.03."Фармацевтическая химия" научного Совета по фармации РАМН.

Публикации.По теме диссертационной работы опубликовано 23 работы.

Объем и структура диссертации.Диссертационная работа изложена на

страницах машинописного текста,содержит таблиц, рисунков и состоит из введения, шести глав.обшда выводов и приложения.Библиографический указатель включает источников литературы;в приложении даны материалы по внедрению.

ОСНОВНЫЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ^Использование спектральных методов в видимой области спектра для оценки качества лекарственных средств

В анализе фармацевтических препаратов широко применяются оптические методы анализа. В оптических методах используются зависимость между составом ■ вещества и его светопоглощением (абсорбцией света) и све-тоотражением, светорассеянием, преломлением света (рефракцией), вращением плоскости поляризации плоскополяризованного света (оптически-активными веществами),люминесценцей (главным образом,флюоресценцей под влиянием УФ - излучения).

Все оптические методы, которые используется в фармацевтическом-анализе в зависимости от принципа действия, можно разделить на следующие группы : первая группа методов•основана на поглощении веществом светового потока (фотометрия,спектрофотометрия, атомно-абсорбционный метод);вторая группа - эмиссионные методы,в основе которых лежит определение количественного и качественного состава по спектру излучения; третья группа - методы анализа,основанные на изменении величины показателя преломления света в зависимости от концентрации вещества в пробе, и поляриметрический метод, в котором используется способность опти-, чески активных веществ вращать плоскость поляризации поляризованного луча света.

При анализе лекарственных средств в видимой области спектра анализируются характеристики только для отдельных длин волн." В частности, при поляриметрическом анализе определение оптического вращения про-

- s -

водят при длине волны линии D спектра натрия 589,3 нм.При рефрактометрическом анализе определяется показатель преломления при длине волны 589,3 нм линии D спектра натрия.

При оценке отражающей способности лекарственных препаратов (определение степени белизны и интенсивности цветового оттенка спектрофото-метрическим методом,та Государственной Фармакопее XI издания)используется отношение коэффициентов отражения при длинах волн 459 и 614 нм или при 614 и 459 нм. Решение вопроса прямого или обратного отношения коэффициентов отражения диктуется характером оттенка лекарственных веществ,который определяется визуально.

Неоднозначное визуальное определение характера цветового оттенка является причиной затруднений при оценке доброкачественности лекарственного вещества.

Таким образом, методики анализа лекарственных средств предусматривают оценку интенсивности пропускания или отражения только для отдельных длин волн. Практически ни в одной НТД не предусмотрена обработка полного спектра пропускания и отражения при анализе лекарственных средств. .

2.Оптические свойства образцов лекарственных средств и методы их определения. Термины и определения

Методы анализа лекарственных средств не предусматривают оценку избирательной способности пропускания,поглощения,отражения или рассеивания ЭМИ в тех областях видимой области спектра,которые определяют физической смысл понятий "окрашенный"или "бесцветный","прсзрачный"или "мутный".

ДбвГ кесамосветящихся предметов определяется / наряду с источником сЕета / оптическими свойствами этих предметов,характеризующими их взаимодействие с падающим излучением При падении потока излучения на

поверхность какого-либо предмета часть потока может пройти сквозь предмет, часть - отразиться от его поверхности,а часть-поглотиться им. В большинстве случаев предметы избирательно отражают,пропускают и поглощают излучение.В результате этого при отражении от поверхности предмета и при прохождении сквозь него изменяется спектральное распределение потока излучения.

Отношения отраженной Фд, пропущенной Фт и поглощенной Фа частей потока излучения Ф ко всему потоку,падьщему на предмет,называют соответственно коэффициентами отражения/!?/,пропускания/Т/ и поглощения/А/:

■ К = Фд/Ф; Т я Фт/®; А = Фа/Ф /1/

Очевидно, что

И + Т + А = 1 /2/

Спектральный коэффициент поглощения можно определить с учетом уравнения /2/.Зависимости спектральных коэффициентов отражения или пропускания от длины волны называют спектральными характеристиками отражения или пропускания. Наряду с коэффициентом пропускания Т прозрачность материалов часто характеризуют оптической плотностью :

0м1д(1/Т)

При данном освещении цвета прозрачных предметов определяются их спектральными характеристиками пропускания , а непрозрачных-спектраль-ными характеристиками отражения. Эти характеристики показывают, кг-ч изменяется спектральное распределение потока излучения источника освещения, а после его взаимодействия с предметом определяется относительная спектральная характеристика отражения или пропускания.

Прозрачность - пропускание веществом падающего света,величина ко-

торого используется наряду с другими коэффициентами,характеризующими долю света, задерживаемую веществом.

Мутность - мера эффекта рассеивания света суспендированными частицами.

Степень мутности определяется как уменьшение интенсивности падающего света на единицу толщины слоя данной суспензии при измерениях рассеивания света.

Непрозрачное тело,которое отражает все лучи видимого спектра, - бесцветно. ■

Белизна - свойство анализируемой поверхности,которое указывает на ее сходство по цвету с некоторым стандартным белым цветом,воспринимаемым как свободный от какого-либо цветового и сероватого оттенка.

Цвет - результат действия видимого излучения на глаз человека. Цвет в колориметрии - аффинная векторная величина трех измерений, выражающая свойства,общие для всех спектральных составов излучения, визуально не различимых в колориметрических условиях наблюдения.

Оттенок - небольшое отличие сравниваемых цветов.

Насыщенность цвета - свойство зрительного ощущения,позволяющее . оценить пропорцию хроматического цвета в общем цветовом ощущении.

Цветовой тон - свойство зрительного ощущения,обозначаемое словами "синий","зеленый","желтый" и т.д.

Цветовое различие - различие в цвете,определяемое геометрической суммой различш"! в насыщенности и светлоте.

В соответствии с вышеизложенными определениями дальнейшие исследования лекарственных препаратов с точки зрения их оптических характеристик (абсорбция, отражение, рассеивание) целесообразно провести по "следующей схеме:

I I

I Лекарственный препарат I

I_:__1

_—

I II I

I Гоыогенние системы I I Гетерогенные системы I I_I I_I

1 / ! \

I Истинные растворы I 1тв.в-во.- гаа1 I жид.-жид. I 1жид.-тп.в-во1

I I I порошки,таб-,I I эмульсии, I Iсуспензии, I

----------■----------— (летки. I 1мази. I 1мази. I

/ \ ------------- ----------- ------------

/ ч / \ / \

I окрашенные 11бесцвет.I I белые I Iокраш.I I белые 11окраш.11 белые 11окраш.I

3.Спектральные характеристики лекарственных препаратов и оценка их цветовых показателей по системе С1ЕЬАВ При количественной оценке цвета основной информацией являются спектральные коэффициенты отражения или пропускания. Если коэффициенты отражения и пропускания являются параметрами цвета, распределенными по всему оптическому диапазону'спектра электромагнитных волн,то колористические характеристики определяют цвет как точку в некотором цветовом пространстве,ограниченном видимым диапазоном спектра. Поскольку колористические характеристики зависят от субъективных условий наблюдения, освещения и т.д., они не является физическими величинами и рассматриваются , в "колориметрических системах",разрабатываемых в рамках Международной комиссии по освещении (МКО)..

В каждый колориметрический системе МКО при возможном различии в определении абсолютных значений координат цвета общ™ является следящее: все координаты цвета зависят от трех переменных - 1)спектральных коэффициентов отражения образцов; 2)спектрального распределения энергии источников света и 3) спектральных функций сложения цветов (или спектральной чувствительности трех рецепторо? глаза наблюдателя при

различньрс условиях наблюдения). Многообразие последних двух факторов определявт и множество возможных систем.

При цветовых расчетах нами использована наиболее распространенная система ШЕЬАВ, установленная Международной комиссией по освещению МКО в 1976 г.

В системе С1ЕЦ.В,(рис.1) по вертикальной оси Ь располагаются ахроматические цвета (от черного до белого), в горизонтальной плоскости, образованной осями А и В,- монохроматические цвета.Тональность цвета характеризуется радиусом - вектора ( А,В ). Н° - цветовой тон.

В системе С1Е!_АВ легко определяется общее цветовое различие Д Е : Д Е а ЦД I )* + (Д А )г + (Д В )г 3, а также его составляющие по светлоте Д Ь : Д Ь я Ь образец - I. эталон ; по насыщенности Д 3 : А В в 3 образец - Б эталон, по цветовому тону Д Н : Д Н = С(Д Е )2 - (Д I )2 - (Д 5 )2 ]1/2.

Полный спектр отражения, а следовательно, цветовая характеристика, зависят от распределения знергйи источника СЕета.Правильный выбор источника освещения является .одним из наиболее важных условий.Ви- ' зуаяьную оценку цветовых характеристик и степени белизны проводят при дневном свете у окна, выходящего на север. Однако в разное время дня и года распределение дневного солнечного света различно и зависит от широты местности и от метеорологических' условий. Это создает необходимость оценки цветовых характеристик и степени белизны при искус-сгвег.ном стандартном освещении,то есть при стандартных источниках света.

Стандартные излучения МКО', рекомендуемые для измерения цвета,-это

Рис.1 Система цветов CIELAS

источники,для которых известно спектральное распределение энергии,соответствующее тому или игэму естественному освещению, и которые поэтому должны преимущественно использоваться для цветовых измерений.

Источник А - это источник с коррелированной цветовой температурой 2856 К,соответствующий по спектральному распределению энергии искусственному вечерному освещению лампой накаливания'.

/к"„очник С предназначен для воспроизведения фазы дневного света с коррелированной цветовой температурой 6500 К . Источник Д65 подобен С, но больше соответствует дневному свету в УФ и видимой областях спектра.

Гомогенные системы

При оценке качества гомогенных лекарственных средств необходимо наряду с установлением подлинности и определением количественного содержания провести ряд физических и химических испытаний,подтверждающих степень их доброкачественности. Согласно НТД при оценке качества этих лекарственных средств определяются такие показатёли, как "прозрачность", "мутность", "цветность".Вышеуказанные показатели качества определяются методом визуальной компорации с эталонами.

При визуальном определение ряд факторов порождает • отклонения и ошибки;- главные из них: разумная чувствительность глаза экспертов к разной интенсивности окрасок,неспособность многих из них однозначно оценивать цвет,ошибки, связанные с утомление зрения, и,наконец,двойственная окраска растворов.

Согласно статьи "Определение окраски жидкостей" ГФ X при определении цвета растворов необходимо приготовить 35 эталонов,а по ГФ Х1-28. По ГФ XI срок годности эталонов N 1,2,3,4 - 4 дня,эталоны 5,6,7 следует применять свежеприготовленными.

Приготовление такого большого числа эталонов,а также короткие сроки их годности и другие перечисленные выше факторы затрудняют работу аналитика при определении окраски жидких лекарственных средств.

- 13 - .

Согласно ГФ X и ГФ XI.окраска исследуемого образцов должна Сыть идентична эталону или только приближаться к отмеченной окраске,не превшая ее по интенсивности,но несколько отличаясь от нее по тону.Однако, неясно, на сколько она должно приближаться к отмеченнчй окраске и насколько должна отличатся от эталона по тону.

Нами предлагается спектроколориметрическая оценка окраски жидких лекарственных средств.При этом можно использовать цифровые показатели цветности растворов или показатель общего цветового различия.При оценке окраски растворов по общему цветовому различию в качестве стандарта использовали N 1,2,3,4 основных растворов по ГФ XI, то есть желтый, красный, зеленый и коричневый.Сравнивая со стандартным раствором, определяли общие цветовые ргзличия для остальных эталонных растворов.

Бесцветность жидких лекарственных средств также можно определить по рекомендованной методике,при этом стандартом сравнения служит вода очищенная (ФС)и соответствующий растворитель,использованный при приготовления лекарственного средства.

Согласно требованиями ГФ X и ГФ XI (ФС,ВФС),одним из критериев установления доброкачественности жидких лекарственных средств является определение прозрачности и степени мутности .

Нами разработана унифицированная методика для оценки показателей прозрачности и мутности. В качестве эталонов' сравнения использовали эталонные растворы согласно ГФ X и ГФ XI. Показатели цветности их представлены в таблицах 1 и 2 .

Таблица 1

Показатели цветности для эталонных растворов прозрачности и степени мутности(для эталонных растворов по ГФ X)

№га I Эталон I Ь I . 3 I " Н°

1. .. Зталон 1 94,24 2,33 65,48

2. Эталон 2 93,13 2,04 65,37

3. Эталон 3 94,65 1,54 63,25

4. Зталон 4 95,97 1,19 02,15

5. Эталон 5 97,27 0,79 54,27

- и -

Таблица 2

Показатели цветности для эталонных растворов прозрачности и мутности (для эталонных растворов по (ГФ XI).

Ыпп 1 Эталон 1 Ь ' 1 г 1 Н°

1. Эталон 1 96, ,68 1,22 64,42

2. Эталон 2 96, ,29 1,61 70,65

3. Эталон 3 95, ,56 2,10 70,94

4. Эталон 4 ' 94, ,25 3,12 79,14

5. Дистид.ьода 97, ,56 0,65 51,00

В ходе исследования нами были изучены спектральные поглощающие способности и показатели цветности для ряда гомогенных лекарственных средств (инъекционные растворы феникаберана,диаксафена,пропазина,дип-раэина,витамина В12,диметрамида;инфуэи0нные растворы альвеэина,глюкозы, натрия хлорида,раствор трисоль,политлюкина,реополиглюкина,гидроЛи-зата казеина,глазных капель пилокарпина гидрохлорида,рибофлавина,суль-фапиридазина,цинка сульфата,вицеина, норсульфазола,сульфацил - натрия, колларгола и др.)'. В таблице 3 представлены показатели цветности .для гомогенных лекарственных форм.

' ■ Таблица 3 Показатели цветности для гомогенных растворов.

N 1 Название 1 1 1 • Б • 1 Н°

1. Рибофлавин 96,07 ' 115,68 : 98,28

2. Пинка сульфат 99,81 0,14 . 99,76

3. Бицеин 97,43 0,83 54,01

4. Пилокарпина г/х 98,65 0,39 ■ 44,03

5. Норсульфазол 99,72 . 1,25 104,85

6. Пелоидин 99,98 0,37 99,63

7. Сульфацил- натрий 99,99 0,46 89,19

а. Колларгол 2Х 1,59 0,75 271,59

9. Колларгол 3*. 1,68 . 1,19 222,75

10. Диоксафен 72,33 130,50 69,60

11. Витамин В12 60,38 58,07 7,89

12. Диметрамид 71,52 129,20 . 69,06

Гетерогенные системы

Б ходе исследования изучены различные факторы,влияющие на спектральные и цветовые характеристики полидиспероных гетерогенных систем с твердой газообразной дисперсной средой (порошки).Нами исследовано вли-

янио размера частиц,влажности,толщины слоя и других факторов на результаты определения.

Влияние дисперсности порошкообразных лекарственных веществ изучено на примере белых и окрашенных образцов.Эксперимени показали,что при сравнительной оценке характера цветности оптимальные размеры частиц составляют 0,10 - 0,20 мм.

Проведенные исследования позволили определить оптимальную толщину слоя для измерений показателей цветности - не менее 3 мм.

Цветовые характеристики лекарственных средств в значительной степени зависят от появления в них капиллярной влаги,что определяет необходимость стандартизации оптимального влагосодержания веществ при измерении цветовых характеристик.Как правило,для исследуемых гигроскопических лекарственных веществ влагосодержание,регламентируемое НТД, определяется наличием в них сорбционной влаги и ее изменение в рекомендуемых НТД пределах,что не вызывает значительных изменений в цветовых характеристик.

В соответствии с проведенными исследованиями в дальнейшей работе проводилась предварительная стандартизация влагосодержания в зависимости от индивидуальных особенностей образца, а также с требованиями НТД.

Нами предлагается методика колориметрического определения степени белизны для белых и с различными оттенками порошкообразных лекарственных средств, основанная на координатах цвета.

Оценка интенсивности цветового оттенка по величине степени белизны приведена в таблице 4.

Как видно из таблицы 4.терминология оценки ин-енсивуости оттенков сохранена близкой к методике ГФ XI .Оценка цветового оттенка для порошкообразных лекарственных средств проводилось по величине и?.»тс2ого тона ( Н° ) и представлена в таблице 5.

Таблица 4

Оценка интенсивности цветового оттенка по величине степени белизны

NN I Пределы значений I Оценка интенсивности цветового пп I оттенка

1. 05-92 Отсутствует оттенок

2. 91 - 8С Едва заметный оттенок

3. 87-79 Слабый оттекок

4. 78-74 Отчетливый оттенок

Таблица 5

Оценка цветового тона

NN 1 Пределы значений Н° 1 Цветовой оттенок

пп 1 1

1.. 0-9 Красный

2. 10- - 45 Алый

3. 46 - 72 Оранжевый

4. 73 - 104 Желтый

5. 105 - 153 Желто - зеленый -

6. 154 - 189 Зеленый

7. 190 - 225 Бирюзовый

8. 226 - 261 Голубой

9. 262 - 297 Синий

10. 298 - 333 Фиолетовый

Пределы величин степени белизны и цветового тона определяли методом ранговой корреляции на- примере 40 образцов. Рассчитан коэффициент согласованности визуальной л спектроколориметрической оценок интенсивности оттенков исследуемых образцов. Рекомендованные пределы величин степени белизны и цветового тона хорошо коррелируют с визуальной оценкой.

При оценке согласованности цветовых характеристик порошкообразных лекарственных веществ, полученных инструментальными и визуальным методами, нами использован метод ранговой корреляции. Группа контролеров при одинаковых услоеилх ранжировали,то есть располагали в ряд,серию образцов лекарственных веществ по степени возрастания интенсивности оттенка. Каждому образцу приписывали "порядки" или ранги в виде натут

ральных чисел -.1, 2, 3, 4 - в•зависимости от визуальной качественной оценки интенсивности цветовых оттенков.

Анализ полученных результатов показал, что несмотря на отдельные расхождения в оценке белизны и цветовых характеристик, в целом имеется хорошая согласованность визуальной и инструментальной оценок, которая была установлена о надежностью более 0,95. Экспериментально найденный коэффициент согласованности не превосходит табличное значение. Нами определен коэффициент согласованности для всех исследованных лекарственных веществ.

Согласно ГФ X и ГФ XI , оценка показателя цветности окрашенных порошкообразных лекарственных веществ в основном носит описательный характер,как правило,н^ нормирована и в большинстве случаев не несет информации о качестве лекарственного вещества.Показатель цветности,допускающий использование таких терминов,как "кремовый","слегка желтоватый", "розоватый-белый","розовато-кремовый","серовато-желтый","допускается легкий зеленоватый оттенок" и другие,не может дать объективной характеристики доброкачественности.

При визуальном установлении цвета образец не сравнивается с каким-либо цветовым эталоном.Исследователь указывает название'цвета ис* следуемого образца,исходя из своих представлений о цвете и,как правило, согласно традиционным терминам,употребляемым при названии цвета данного типа. Большую роль играют фоновая окраска,условия освещения, спектральная чувствительность глаза наблюдателя и другие факторы.'

Нами предлагается спектроколориметрическая методика оценки цвета окрашенных порошкообразных-лекарственных веществ.По предлагаемой методике в спектроколориметре снимаются показатели цветности исследуемого образца.По цветовому показателю цветового тока (Н°), согласно дачным таблицы 5, определяется цвет исследуемого образца.

При выпуске окрашенных готовых лекарственных форм в процессе про-

иэводства необходимо контролировать однородность окраски и цветовые различия между сериями.В настоящее время контроль указанных характеристик проводится визуально,что в значительной степени субъективно.

Однородность характера окраски готов'-¿х лекарственных форм имеет немаловажное значение, так как некоторые лекарственные средства используется больными в течение длительного времени.

Нами были изучены спектральные и цветовые характеристики дражиро-ванных таблеток хлоэепида (желтого цвета).ибупрофена (розового цвета) , раунатина (светлозеленого цвета),а также драже-ундевита (желтого цвета),аминазина 0,1 и аминазина 0,05 (коричневого цвета).

В таблицах 6 и 7 приведены показатели цветовых характеристик дра-жированных таблеток раунатина различных серий,а также таблеток одной серии.Исследуемые образцы таблеток раунатина,покрытых оболочкой,значительно отличаются между собой по всем параметрам цветности.

Таблица 6

Показатели цветовых характеристик таблеток раунатина, покрытых оболочкой

N 1 пп 1 1 Серия 1 1 Л 1 1 Ь 1 Б 1 ' Н°

1. 2. 3. 330387 360387 450487 0,96 0,98 0,96 81,55 78,78 76,35 55,99 52,15 47,49 ' 106,41 111,12 114,03

Таблица 7 Показатели цветовых характеристик таблеток раунатина, покрытых оболочкой (с-330387).различных образцов

N 1 пп 1 1 Серия 1 1 3 1 ! Ь 1 5 ! Н°

1. 2. 3. Образец 1 Образец 2 Образец 3 0,84 0,96 1,04 82,88 81,55 81,22 54,57 55,99 57,39 103,64 106,42 105,41

Качественные различия характеристик цветности исследуемых образцов дражировакных таблеток раунатина подтверждаются спектрами отражения, которые проведены на рис. 2.

Г. Н

100 ^

до I

80 '

70 60 50 40 30 20 10

п

400

500

600

700 А НМ

Рис.2.Спектры отражения различных серий таблеток раунатина покрытых оболочкой.

Сплошная линия - серия 3о0387, пунктирная линия - серия 450487,штрих-пунктирная линия - серия 770487.

В ходе исследования нами изучена возможность использования опект-

роколориметрической методики при оценке качества мягких лекарственных

Как известно, однородность окраски и характеристика цвета мягких лекарственных средств (мази,суппоэитории)определяются количественным содержанием, природой окрашенных компонентов лекарственных средств и степенью их дисперсности.

На рисунке 3 представлены спектры отражения мази ретинола ацетата, приготовленной в различных дозировках, в таблице 8 представлены показатели цветности.

средств.

90 80 70

о

700 Л НМ

400

500

600

Рис.3 Спектры отражения мази ретинола ацетата.

Сплошная линия - образец 1, пунктирная - образец 2, штрих-пунктирная - образец 3.'

Таблица 8

Показатели цветности для мази ретинола ацетата раз^ччных дозировок.

N 1 1 Образец 1 1 ь 1 1 3 ! Н°

1. 2. 3. Мазь ретинола ацетата 0,01 Мазь ретинола ацетата 0,05 Мазь ретинола ацетата 0,1 и X X 76,62 73,35 72,05 8,85 14,87 20,07 125.92 120,71 111,28

Как известно,мягкие лекарственные препараты состоят из основа и равномерно распределенных в ней лекарственных веществ. В мягких лекарственных препаратах их биологическая доступность во многом зависит от размера частиц лекарственных веществ.

Согласно НТД .определения размера частиц лекарственных веществ в лекарственных формах проводится методом микроскопии.

Размер частиц лекарственных веществ в мягких лекарственных формах во многом зависит от технологии их приготовления.Нами изучена возможность спектроколориметрической оценки доброкачественности мягких лекарственных форм,приготовленных различными технологиями.При этом изучали влияние размера частиц на спектральные коэффициенты отражения и показатели цветности.Мы изучали спектроколориметрические; характеристики мазевых основ,приготовленных различными способами.Спектры отражения исследуемых образцов представлена на рисунке. 4,спектроколориметрические данные представлены в таблицах 9 и 10 .Как,видно из рисунка 4 , все ' три образца отличаются спектрами отражения и спектроколориметрическими характеристиками,что подтверждается результатами микроскопических исследований (таб.11).

Таблица 9

Показатели цветовых характеристик мазевой основы (Водная эмульсия вазелинового масла) •

N I Образец I Ь I Б I . Н° IV/

пп I I I | I

1. Образец 1 74,39 2,30 220,90 74,28

2. Образец 2 82,71 0,75 118,38 82,68

3. Образец 3 86,28 2,23 " 108,31 86,10

Таблица 10

Различие отклонения показателей цветности •мазевой основы между образцами.

Образец 1 Д L 1 Д S Г д н

Образец 1 Образец 2 - 3,57 - 11,89 -1,48 .3,87 0,07 12,4?

Таблица 11 Результаты микроскопических исследовании мазевой основы

Образец 1 Количество 1 полей 1Общее количество 1 Сред.кол-во частиц 1масляных частиц 1на микрофотографии

Образец 1 Образец 2 Образец 3 10 15 12 1150 115 2542 169 2670 ' 223

X R 100 90 80 70 60 SC 40 30 20 10 О

400

500

600

700 Ъ НМ

Рис.4 Спектры отражения мазевой основы,приготовленной по различной технологии.

Сплошная линия - образец 1, пунктирная - образец 2, штрих-пунктирная - образец 3.

На рис.5 представлена зависимость насыщенности цвета от содержания действующего вещества в мази на примере мази бонафтона 0,05/*. ,фу-рацилиновой мази 0,2?. ,мази этакридина лактата 3?. .

Проведенные исследования позволили обосновать возможность использования спектроколориметрии для определения действующих веществ в |..з-гях и оценки однородности их дозирования.

Рцс.5 Зависимость насыщенности цвета от содержания действующих веществ в мазях: а) этакрпдина лактата ; б) фурацилина ; з) бонафтона.

4.Использование спектральных и цветовых характеристик в видимой области спектра для оценки показателей качества лекарственных средств

В ходе спектроколориметрических исследовашш нами изучены спектральные характеристики в видимой области спектра для лекарственных препаратов, относящихся к разным фйзико-химическим классам,и на их основе разработаны подходы при определении характеристик лекарственных ве-ществ.таких, как "прозрачность","мутность","цветность", и их взаимосвязи о другими показателями качества лекарственных веществ: "подлин-' ность","описание","содержание посторонних примесей","количественное содержание".

Гомогенные системы

Одним из критериев установления доброкачественно™ гомогенных лекарственных средств является определение цвета,прозрачности и степени' мутности жидких лекарственных средств. При оценке вышеуказанных показателей изучена возможность использования спектроколориметрии на примере ряда жидких лекарственных средств.

Результаты исследования . показали,что при сравнительной оценке прозрачности общего цветового различия.образца со стандартом должны находиться в пределах до 0,5 единиц. При относительной оценке цветности жидких лекарственных средств нами в качестве стандартных растворов использованы эталонные растворы по ГФ X и ГО XI -"Определение окраски жидкостей" и определены значения общего цветового различия.

При описании цьета жидких лекарственных средств иногда не указывается эталон сравнения. Для таких жидких лекарственных средств можно использовать абсолютные показатели цветности, определяемые с помощью спектроколориметра.Б таблице 12 представлена сравнительная оценка показателей цветовых характеристик для различных серий раствора циаяс-кобламина для инъекций.

Таблица 12

Показатели цветности для различных серий раствора цианокобаламина для инъекций

Серия ¡Показатели цветности 1 I I- 1 Б 1 Н° : II 1 1 Поглощающие 1 примеси 1112 1 Колот. 1содер. - 1мг/мл 1 Юосм 1мОсм/кг 1 1

180392 50192 10192 470892 51,48 52,05 9,09 59,69 61,44 8,44 51.71 50,32 9,67 59.72 66,29 6,27 3,47 1,43 3,41 1,72 3,59 1,53 3.25 1,56 0,16 0,18 0,19 0,19 338.1 327.2 311,0 312,4

Как видно из табличных данных, различные серии раствора цианокоб • ламина для инъекций отличаются показателями цветности,в то же время эти образцы отличается другими показателями,такими,как количественное содержание и поглощающие примеси.

При спектроколо[иметрической оценке показателя мутности жидкостей нами было проведено сравнение эталонных растворов ГФ X и ГФ XI с дистиллированной водой.В таблицах 13 и 14 представлены спектроколориметри-ческие данные определения показателя прозрачности по ГФ X и ГФ XI.

Таблица 13

Отклонение показателей цветности эталонных растворов прозрачности и мутности (по ГФ X) от дистиллированной воды.

Эталон 1 А Е 1 1 дн 1 1 Д 3 1 1 1 1 Визуальная 1 оценка

Эталон 1 5,59 0,31 1,63 отличается

Эталон 2 4,66 0,29 1,39 отличается

Эталон 3 3,05 0,21 0,89 отличается

Эталон 4 1,69 0,17 0,54 отличается

Эталон 5 0,32 0,04 0,14 не отлича-

ется

Таблица 14

Отклонение показателей цветности эталонных растворов.прозрачности и мутности (по ГФ XI) от дистиллированном воды

Эталон I Д'Е. I Д Н I Л 3 IВизуальная

I . • I .1 I оценка

Эталон 1 1.07 • '1,21 0,57 отличается

Эталон 2• 1,63 и,35 0,96- отличается

Эталон 3 2,51 0,41 1,45 отличается

Зталон 4 ■• 4,16 0,63 2,47 отличается

Спектроколориметрическая. методика определения прозрачности,мутности, цветности отличается тем,что данные образцы сравнения хранятся в памяти 5БМ ,что позволяет избежать трудностей,связанных с использованием физических образцов сравнения (изменение свойств со временем и.т.д.)

Гетерогенные системы.

Все исследованные нами образцы лекарственных веществ белого цвета в зависимости от характера оттенка в соответствии с описанием в НТД мы разделили на четыре группы:

белые - калия оротат,стрептоцид растворимый,стрептоцид,оулъфацил натрий,пикамилон,аминалон,метилтестостерон,кислота никотиновая,тестостерона пропионат,прогестерон,кальция глюконат,кислота аскорбиновая,пар-мидин.дипразин;

белые с желтоватым оттенком - амидопирин,анальгин,дисульфан,суль-фапиридазин,преднизолон,левомицетин стеарата,эуфиллин,натрия параамино-салицилат,фосфобензид,оксипрогестерона капронат;

белые со слабым желтовато-зеленоватым оттенком - тетурам,левоми-цетин,тестостерона зкантат;

белые со слабым кремоватым оттенком - аминазин,динезин.новокаина-

мид.

В таблице 15 представлены цветовые характеристики некоторых из указанных выше порошкообразных лекарственных веществ.

Сравнительный анализ спектральных характеристик цветности с данными визуальной оценки цвета и другими физико-химическими методами анализа показал,что

а)спектральные характеристики цветности однозначно определяют цветовой оттенок различных образцов и индивидуальны для препарзтов и различных серий одного и того же препарата;

Таблица 15

Цветовые характеристики и степень белизны порошкообразных лекарственных средств

N I Наименования . I Характеристика цветности I Степень

I I--------------------------------1 белизны

I 1 - 1 3

1. Пармидин 93,93 1,42 256,2 93,08

2. Аминалон 92,01 0,71 346,8 91,70

3. Калия оротат 92,07 0,12 294,1 92,11

4. Сульфацил- натрий 92,17 0,44 235,8 94,02

5. Метилтестоотерон ' 93,20 1,01 127,6 91,74

6. Стрептоцид 92,67 0,58 242,7 92,79

7. Стрептоцид раств. 93,53 1,11 238,8 93,71

, 8. Прогестерон 93,29 0,48 282,6 93,43 -

б)полученные результаты визуальной оценки цветового.оттенка препаратов во многих случаях идентичны для образцов,отличающихся по свои? физико-химическим свойствам (термическим,спектральным, по данным ТС)<-количественного определения,влагосодержания и др.);

в)визуальное определение оттенка препарата затруднено в облает!' красных-оранжезых и бирюзово- фиолетовых цветов.Препараты с таким цветовым оттенком визуально воспринимаются как кремовые,что подтверждает субъективность визуального метода оценки характера окраски;

г)спектральные характеристики и показатели цветности порошкообразных лекарственных веществ определяются показателями доброкачественности, такими как наличие посторонних примесей,кристаллических модификаций, влагосодержания и др.

Значительное число окрашенных лекарственных веществ бракуется по показателю "цвет".Основной причиной этого является несоответствие визуально определяемого цвета препарата и его описания в НТД.

Нами предлагается спектроколсриметрическая методика оценки цвета окрашенных порошкообразных лекарственных веществ.По предлагаемой методике получены показатели цветности исследуемого образца.По показателю цветового тона (Н°), согласно данных таблицы 5 , определяется цвет-исследуемого образца.

Б таблице 16 приведена сравнительная оценка цветности ряда окрашенных порошкообразных лекарственных веществ.

Таблица 16

Сравнительная оценка показателей цветности окрашенных порошкообразных лекарственных средств

IОпределение!Х-ка цветности в системе С1Е1АВ1 Инструментам.

Наименование I по НТД I-------------------------------1 метод оценки

I I I. I 3 I Н° I

Азафен желтовато- соответствует

зеленоватый 89,64 36,56 109,23 НТД

Аминохинол• светло-жел- соответствует

тый 87,08 39,01 100,42 НТД

Фтивазид светло-жел- соответствует

тый 85,74 26,76 98,93 НТД

Этакридина желтый 82,22 78,27 97,73 соответствует

лактат НТД Нитроксолин желтый или

серовато 82,43 14,88 38,32 не соответст.

желтый НТД

Салазопири- оранжевый 61,17 61,79 68,50 соответствует

дазин НТД

Как следует из проведенных нами исследований, для окрашенных* образцов лекарственных препаратов можно определить некоторые тенденции в корреляции визуальной оценки цвета и данных спектроколориметрии:

а)практически во всех случаях наблюдается отсутствие корреляции между изменением насыщенности цвета и визуальной оценкой,наблюдаемой для других физико-химических характеристик образцов;

б)изменение цветового тона,как правило,согласуется с регистрацией изменения оттенка образцов экспериментальной группой контролеров.При этом изменение цветового тона менее пяти единиц не приводит к визуально отмечаемому изменению цвета.Не удалось получить корреляции между изменениями степени светлоты и указаниями на изменение визуально заметного оттенка во всех группах ;

в)отмечено также,что для ряда образцов окрашенных препаратов" получены очень близкие данные инструментальной оценки цветности и соответственно идентичной визуальной оценки цвета,в то время как терми-

ческие и спектральные характеристики в другой области спектра (УФ,ИК) позволяют регистрировать изменена для разных серий.

Химико-фармацевтической промышленностью в настоящее время выпускается около 00 наименований таблеток, покрытых оболочкой, и большой ассортимент драже. Контроль однородности окраски и цветовые различия между сериями проводятся визуально.

Целью проведенных исследований,помимо введения количественной характеристики цветности для окрашенных лекарственных препаратов,была также количественная оценка однородности окраски,как внутри одной серии, так и между сериями.

В таблицах 17 и 18 приведены показатели цветовых характеристик таблеток раунатина,покрытых оболочкой,а в таблице 18 - параметры цвета драже ундевита для различных серий.

Таблиц 17

Отклонение показателей цветности различных серий таблеток раунатина,покрытых оболочкой

Серия 1 1 Д Е 1 1 Д Н 1 1 Д Б Г ' ' 1 С 1 Визуальная 1 оценка

360387 330387 6,5 4,4 3,84 97,86 отличается'

360387 ' 450487 5,8 2,5 -4,66 98,06 отличается

450487 330387 • 12,1 6,8 8,5" 99,79 отличается

Таблица 18 Отклонение показателей цветности различных серий таблеток • раунатина, покрытых' оболочкой

I Образец 1 ' Д Е 1 1 Д Н 1 1 Д 3 1 1 ' С 1 Визуальная 1 оценка

Образец 2 Образец 1 3,35 2,71 -1,42 88,0 отличается

Образец 2 Образец 3 1,76 1,03 1,41 108,8 отличается

Образец 1 Образец 3 8,71 1,74 2,82 123,6 отличается

Таблица 19

Показатели цветовых характеристик драже ундевита

Кпп 1 Партия 1 1 1 3 ' 1 Н° 1 J

1. Партия 1 2. Партия 2 3. Партия 3 69 68 68 ,29 ,69 ,73 66,00 66,02 66,50 79,70 79,60 79,47 3,21 3,56 3,41

Отклонение показателей цветности •ундевита различных Таблица 20 партий

Партия 1 1 Л Е 1 1 Д Н 1 .1 Д 3 1 1 С 1Визуальная 1оценка

Партия 2 Партия 1 •• 0,61 0,09 -0,02 95,62 не отличается

Партия 2 Партия 3 0,09 0,21 0,48 101,58 не отличается

Партия 1 Партия 3 0,80 0,49 0,51 106,23 . отличается

Как видно из таблиц 17 и 18,исследуемые образцы таблеток раунатина, покрытых оболочкой,значительно отличаются между собой по всем параметрам цветности.Качественные различия характеристик цветности исследуемых образцов подтверждаются спектрами отражения.

В таблицах 19 и 20 приведет параметры цвета драже ундевита. Из таблиц видно,что все образцы близки по показателям цветовых характеристик. Сравнительная оценка по показателям цветности и визуальная оценка партий показывает,что отклонение по показателям цветности между партиями 2-1 и 2-3 не обнаруживается визуально,тогда как отличия по концентрации красителя в б, 23?. между партиями 1-3 позволяют их различать .

Проведенный сравнительный анализ данных визуальной и инструментальной оценки лекарственных препаратов позволяет выявить следующие особенности:регистрируемые различия образцов по концентрации красителя в пределах 5*. не позволяют визуально обнаружить различия между образцами, также различия по чистоте тона,насыщенности цвета в пределах до

1,а общего цветового различия до 1,5. В то же время полученные результаты показывают,что различные се^ии,которые оценивается как идентичные, при визуальной оценке окраски имеют значительные отличия при определении характеристик цветности с использованием спектроколориметри-ческого метода. Эти отличия могут быть объяснены составом красителя и его концентрацией в оболочке,толщиной оболочки и другими факторами.

5.Использование спектральных характеристик в видимой области спектра и применение цветовых характеристик в системе С1ЕЬАБ для определения посторонних примесей и стабильности лекарственных средств

Качество лекарственных препаратов во многом зависит от показателя, заложенного для оценки их доброкачественности.Одним из таких показателей является содержание посторонних примесей.Содержание посторонних примесей,превышающих норму,может оказать токсические действие,а также влиять на стабильность лекарственных препаратов.

В настоящее время для определения посторонних примесей в лекарственных средствах и лекарственных препаратах используются различные физико-химические методы.

Нами в ходе исследования изучена возможность использования спект-роколриметрического метода при оценке посторонних примесей,а также стабильности лекарственных средств и лекарственных форм.

Гомогенные системы

Согласно ГФ (Х,Х1), испытания на чистоту и допустимое содержание примесей в лекарственных препаратах регламентируются эталонными растворами, то есть растворами с точно известным содержанием примеси.Содержание вещества в эталонном-разтворе должно быть близким к чувствительности реакции, используемой для обнаружения примеси.В ходе исследова--ния мы ознакомились с соответствующими разделами ряда зарубежных фармакопеи. Условия выполнения испытаний по различным фармакопечм одина- ,

ковы(например,пробирки,в которых проводят наблюдения,должны быть бесцветными и одинакового диаметра).Отличиями в разных фармакопеях являются лишь объемы растворов, используемых для испытания.

Нами изучена возможность использования спектроколориметрии для определения допустимого содержание примесей в лекарственных препаратах (по ГФ XI).В качестве стандарта использованы дистиллированная вода. Получены эталонные значения общего цветового различия. Результаты исследования представлены в таблице 21 .

Таблица 21 . Показатели цветности при испытании на чистоту и допустимые пределы примесей (по ГФХ1).

N I Эталонные 'I I I - п

ппI образцы I I I Б I Н°

1.' Хлориды .89,22 6,96 87,67

,2. Сульфаты .95,88 0,25 348,57

3. Кальций 92,08 2,60 70,57

4. Цинк 91,77 4,77. - 86,435 .5. Тяжелый металл 95,84 2,38 80,67

На наш взгляд интерес.представляет изучение цветовой стабильности жидких лекарственных средств после замерзания.

В таблице 22 представлены показатели цветности лекарственных препаратов до замерзания и после замерзания.

Таблица 22.

Показатели цветности жидких лекарственных препаратов до • замерзания и после замерзания.

Образец 1 Ь 1 3 1 Н°

Рас.вит.В1а С-180392

до замерзания 51,48 о-,/«'.; 9,09

после замерзания 61,69 9,44

Рас.вит.Вгг С-50192

до замерзания 59,69 61,:;. • 8,44

после замерзания 60,38 58,07 7,89

Fac.BHT.Bi2 С-470892

до замерзания 59.72 66,29 ■ 6,27

после замерзания Рас.Диоксафена С-30191 61,49 ; 62,06 4,62

до замерзания 72,33 130,50 69,50

после замерзания 72,78 130,41 70,30

Рас.Диметрамида С-10590

до замерзания 71,53 129,32- 69,07

после замерзания 72,03 127,61 68,02

В таблице 23 представлен материал по изучению изменения активной концентрации неорганических компонентов, показателей цветности и величины осмотической активности для различных серий раствора полиглюкина различных заводов-производителей. Особенностью этой группы лекарственных препаратов является содержание как ионогенного, так и неионогенно-го компонента системы.Их взаимное влияние обуславливает изменения в составе и поведении кинетически активных частиц раствора. Представля-, ется интересным оценить возможность использования потенциометрических и спектральных методов анализа для определения этого влияния. По представленным в таблице данным можно отметить достоверное отличие в изменении активности ионов натрия и хлорид-иона у двух заводов-производителей (Саранский завод "Биохимик" и Красноярский завод медпрепа-ратов), а также между различными сериями одного завода. В то же время эти изменения не коррелируют с изменениями осмотической концентрации или значений рН раствора. Обращает на себя внимание тот факт,что изменение, активности неорганических ионов не зависит'от изменения аналитической концентрации для различных серий этой группы препаратов (таблицы 23 и 24).

Таким образом, причиной различий в показателях осмотической концентрации является не только изменение активности неорганических компонентов, но и изменение состава и состояния неэлектролитного компонента раствора. ■

Таблица 23

Аналитические концентрации неорганических ионов,зачение рН и цветовые характеристики для лекарственного препарата ' "Политлюкин"различных серии двух производств

Произведет

серия :а(На ):а(С1), :Сан., :ммоль/:ммоль/л:ммоль/ : Л: :л

рН :Показатели : Сосм. :цветности :мисм/кг : Н :2

Саранский : 840389:109,0 завод .. : 2411288:105,0 "Биохимик":2741287:110,8 : 720290: 91,2 : 700289: 92,7

14^,3 :156,8.: 4,1:100,54 142,0 :156,8 .-4,1:104,92 139,0 :157,5 :4,0:105,71 144,5 :158,5 :5,0:114,11 140,5 :155,9 .-4,8:101,60

1,07: 1,13: 1,34: 1,24: 1,09:

281,1

284.4 278,3

305.5

261.6

Красноярск:1281089:119,0 завод :1201190:116,0 мед.препа-:2741287:117,5 ратов :2511287:135,0 ¡1201089:130,7

136,0 :157,5 :4,2:111,00 138,5 :157,9 :4,2:112,75 138,0 :157,3 :4,1:111,90 132,0 :156,0 :4,1:104,87 135,4 :158,7 :.4,0:107,55

1,12: 1,03: 1,23: 1,13: 1,06:

277,9 277,9 278,3 295,9 278,0

Таблица 24.

Количественное содержание Ма01, активности ионов На и С1, цветовые характеристики для лекарственного препарата "Реополиглюкин для инъекций1' различных серий производства Саранеьйзго завода "Биохимик".

серия

а(На ),:а(С1 ), шполь / л: тгголь / л

2560789 3880989 2570990 950488 930489

117,6 117,5 146,2 146,2 140,0

137,3 138,0 158,5 138,0 137,5

Сан., ммоль'/л

Сосм. мОсм/кг

Показатели цвет.

Н1

О

155,5 156,5 158,0 156,0 155,8

310.8 315,4

310.9 322,0 315,0

120,60 122,17 120,83 122,67 122,41

1,09 1,09 1,09 1,01 1,03'

Проведенный сравнительный анализ цветовых характеристик и стабильности ряда жидких лекарственных средств (гомогенные системы),как различных серий одного и тоже наименования,так различных заводов изготовителей, показали различия цветовых характеристик. Различия спектров поглощения, показателя цвета изученных образцов определяются содержанием различных количеств посторонних примесей,количественным содержанием основного компонента и общим содержанием "кинетически активных частиц,а также их изменения после замораживания растворов.

•• Гетерогенные системы

Нами рассмотрены изменения показателей цветности-от чистоты препарата для гетерогенных систем (белые и окрашенные порошкообразные лекарственные вещества).

Зависимость цветовых характеристик от степени чистоты препарата представлена в таблице 25.

Таблица 25

Сравнительная оценка цветовых характеристик и содержания посторонних примесей

Название I Показатели цветности . 1ТСХ дополнитель.прим.

I-------------------------------1БЭЖХ примеси

I Б I Н° I V I

Ницерголин тех ВЗЖХ сумма

Рабочии стандарт• примеси (X)

(Италия) 4,45 87,5 84,84 2 0,50

*ехнич.образец

(Италия) 8,44 83,1 77,32 4 2,14

С - 809Д604 4,98 90,1 84,36 3 0,68

С - 10188 4,41 91,0 85,03 2 0,48

С - 1511088 5,35 90,7 83,46 3 0,53

Оксипрогеотерон

пропионат 09,67

С - 20187 3,15 103,5 2 -

С - 60288 2.64 112,4 88,73 3 -

Кломифенцитрат

С - 10987 0,23 76,8 99,98 2 -

С - 40988 Р.В9 87,7 98,72 " 3 -

С - 50988 2,03 90,8 - 97,06 3

Тестостерона

знантат

Стандарт.образец 0,84 109,8 90,09 2 -

С - 31187. 6,42 97,8 75,35 5 -

С - 40285 19,31 98,7 41, ао 5 -

С - 40286 17,31 97,8 55,99 5 -

Аминохинол 109,9

0 - 50182- 33,60 . - 3 -

С - 20983 31,09 109,9 - 3 ■ -

С - 30983 ' 31,06 108,0 - 5 -

С- 51286 39,01 100,4 - 4 -

С - 11285 48,28 96,2 - ' 6 -

Аэафен.

С - 30284 32,05 114,3 - 1 -

С - 271089 36,36 109,2 - 2 -

С - 100486 34,58 109,6 - 3 - •

Изменение цвета многих лекарственных веществ в процессе их хра-

нения является признаком изменения доброкачественности,в соответствии о чем количественная, оценка цвета препарата может служить объективным критерием стабильности в-данных условиях хранения .Нами изучены порошкообразные лекарственные вещества (азафен,аминохинол,бонафтон,три-

хомонацид) в соответствии с инструкцией МЗ СССР "Инструкция по прове дению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе "ускоренного старения" при повышенной температуре, которые хранились при 70 ± 1°С,а суппозитории,содержащие 13 ЦРК,-при 60 ± 1°С в термостате, соответственно, в течение 20 и 10 дней.

Проведенные исследования показали,что аминохинол,бонафтон сохраняют свои свойства стабильными в течение интервала времени,эквивалентного двум годам хранения,азафен - пяти,а трихомонацид - восьми годам.

Спектроколориметрические данные о стабильности исследованных веществ подтверждены данными ТСХ,дериватографии и ИК-спектроскопии.

На примере суппозиториев,содержащих 13 ЦРК.было изучено влияние различных антиоксидантов на стабильность действующего вещества.При хранении суппозиториев в указанных выше условиях было отмечено значительное изменение цветового тона (Н°)(таблица 26).

Таблица 26

Зависимость цветового тона от количества вещества при ускоренном хранении с использованием различных антиоксидантов

I I Дни измерения

N I Название I-----------------------------------------------------

ппIантиоксиданта I I . I I I

I I 1день I 3 день I. 5 день I 8 день I 10 день

1. Без антиоксиданта

а.колич.сод.мг/г _ 9,02 8,14 7,77 6,97 5,16

б Цветовой тон (Н°) 77,23 80,31 93,82 96,93 ■ 101,60

2. С изаниозидом

а.Колич.сод.мг/г „ 8,83. 8,69 8,64 8,44 8,17

б.Цветовой ТОН(Н) 76,01 81,74 82,14 88,82 91,82

3. С БОТ

а.К0ЛИЧ.С0Д.МГ/Гп 8,71 8,14 • 7,60 7,23 5,34

б.Цветовой ТОН(Н ) 76,14 84,74 85,34" 90,40 91,04

4. С ХИН030Л0М

а.Колич.сод.мг/г 8,54 8,35 7,45 7,42 6,99

б.Цветовой тон(Ни) 78,44 82,91 90,64 91,11 98,60

5. С лимонной к-той

а.Колич.сод.мг/г. 9,53 3,31 . 8,23' 7,92 7,64

6.Цветовой тон(Н ) 81,04 84,83 86,54 88,44 92,23

Количественное содержание 13 ЦРК в суппозиториях определяли спектрофотометрическом методом при Л - 360 км.

Анализ представленных данных позволяет сделать вывод,что наибольшим стабилизирующим действием обладает изониазид.

Проведенные исследования позволяют заключить о возможности использования спектроколориметрической методики при определения посторонних примесей, а также стабильности лекарственных веществ и лекарственных препаратов.

6.Обоснование принципов и разработка методов нормирования спект-•ральных цветовых характеристик в системе С1ЕЬАВ для оценки показателей качества лекарственных препаратов

Согласно требованиям ГФ X и ГФ XI,при оценке качества лекарственных средств используется метод сравнения с эталоном,в частности,определение прозрачности, степени мутности и окраски жидкостей,а также при испытаниях на чистоту л допустимые пределы примесей. Определение вышеуказанных показателей лекарственных средств проводят визуально в сравнении с эталоном.О недостатках,а также субъективности визуальных методик было сказано выше.

Нами'предлагается спектроколориметфическая методика определения общего цветового различия.По предложенной методике определяются различия в виде однозначной характеристики,суммирующей различие как. по цветности,так и по светлоте.Такая оценка различия между цветами'называется общим цветовым различием.

Для определения общего цветового различия осноеой является возможность представления цвета определенной точкой,поскольку каждый цвет может быть представлен соответствующей точкой. в трехмерном цветовом пространстве.Общие цветовые различия между сравниваемыми цветами могут характеризоваться расстоянием между точками,соответствующими этим цве-1 там.Если цвета близки между собой,то точки этих цветов в пространстве будут располагаться недалеко друг от друга.

Бри расчете общего цветового различия для различных систем использована равноконтрастная колориметрическая система С1Е1.АВ.

Равноконтрастные колориметрические системы созданы с таким расчетом, что одной единице Д Е соответствует один порог визуального цвето-различения,поэтому величина Д Е показывает,насколько порогов цветораз-личения отличаются сравниваемые образцы.

При спектроколориметрической оценке цвет. испытуемого образца сравнивается с цветом стандартного образца и инструментальным методом и определяется цветовое различие между испытуемым образцом и эталоном.

Гомогенные системы

Проведенные спектроколориметрические исследования гомогенных систем показывают,что при сравнительной оценке прозрачности общие цветовые различия образца со стандартом должны быть в пределах до 0,5 единиц. При определении показателя степени мутности (ГФХ11 результаты исследования показали,что значения общих цветовых различий для эталона 1 составляли до 1,1;для эталона 2 - до 1,7; для эталона 3 - до 2,6; -для эталона 4 - до 4,2 единиц.

Определенные значения обшего цветового различия для эталонных растворов при определении окраски жидких лекарств хорошо коррелируют со значениями визуальной оценки (таб.27).

Таблица 27

Общие цветовые различия (Д Е ^эталонных растворов (Определение .окраски жидкостей - ГФ XI).,

Номер 1 Эталоны коричне- 1 Эталоны жел- 1 Эталоны розо- ¡Эталонны зелен-

эталона 1 был отенкоБ 1тых оттенков 1еых оттенков ных оттенков

1 шкала, "а" 1 шкала, "б ¡шкала, "в'1 1 шкала, "г"

1. Стакпзот Стандаог Стандарт Стандарт

2. 32.14 31,91 28. 6о

3. 52, иЗ а! ,аи 44,17 43,95

4. 5а. 35 51,33 52,52 оа, Си

5. 55.50 67,95 до. 77 оа.со

б. 71,75 70,57 5э;?л 53 >7

7. 7а, 2и , о2 60, й 4 70,15

С пе ктроколориметриче екая методика определения прозрачности,му

ности,цветности отличается тем,что данные образцы сравнения хранятся в памяти ЭВМ,что позволяет избежать трудностей,связанных с.использованием физических образцов сравнения (изменение свойств приготовленных растворов со временем,изменение условий приготовления растворов,использование различных серий реактивов с возможным различным качеством. Также при этом достигается значительная экономия времени и реактивов при приготовлении стандартных растворов).

Гетерогенные, системы

Исследования гетерогенных систем показали что возможность использования значения общего цветового различия при оценке качества готовых лекарственных форм.Однородность окраски и характера цвета мягких лекарственных форм определяится количественным содержанием и природой содержащихся в них окрашенных лекарственных веществ.Как показали исследования лекарственных форм,содержащих окрашенный компонент,зависимость между его содержанием и показателем цветности в наибольший степени отмечается для насыщенности цвета "3".

Проведенный сравнительный анализ готовых лекарственных форм (таблеток, покрытых оболочкой и драже),данные визуальной и инструментальной оценки лекарственных образцов позволяют выявить следующие особенности: регйстрируемые различия образцов по концентрации красителя в пределах 5% не дают уверенного визуального различия между образцами,как и различия по чистоте тона,насыщенности цвета в пределах до 1 и общего цветового различия до 1,5.В то же время полученные результаты показывают, что различные серии,которые оцениваются,как идентичные при визуальной оценке окраски,имеют.значительные отличия при определении характеристик цветности с использованием спектроколориметрической методики.

- 39 -ВЫВОДЫ

- Изучены спектральные характеристики образцов лекарственных средств различных физико-химических систем :гомогенные системы (истинные растворы).гетерогенные системы о твердой фазой и газообразной дисперсионной средой (порошки), гетерогенные системы с жидкой дисперснол фазой и жидкой дисперсионной средой (эмульсии,мази),гетерогенные системы с твердой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой (суспензии, мази) в видимой области спектра и оценены методы определения этих характеристик.

- Проведена оценка цветовых показателей выделенных групп лекарственных препаратов по системе CIELAS.

- Изучена возможность использования спектральных- характеристик - в видимой области и цветовых характеристик в системе CIELAB'для определения содержания окрашенного компонента в лекарственной форме.

- Проведено определение количественного содержания окрашенных посторонних примесей соединений в лекарственных формах с использованием спектральных характеристик в видимой области и цветовых характеристик в системе CIELAB.

-,Разработана методика оценки общего' цветового различия между отдельными сериями и в пределах одной серии лекарственных средств, предложен подход и критерии оценки однородности окраски лекарственных веществ различных серий одного наименования.

- На основании полученных данных сформулированы и экспериментально обоснованы обшие принципы использования спектроколориметрии для оценки качества лекарственных средств. Обоснованы принципы и методы нормирования спектральных характеристик в видимой области и цветовых' характе-' ристик в системе CIELAB для оценки показателей оптических характеристик, таких как прозрачность,мутность,цветность.

- Материалы исследований и разработанные методики инструментальной оценки качества и сроков гсности лекарственных средств о использованием отражательной спектрофотометрии внедрены в практику работы ОТК ХФК "Акрихин", материалы работы используются в учебном практикуме на кафедре фармацевтической химии Ташкентского фармацевтического института, в Чирчикском ОКБА ШО "Химавтоматика" при разработке программного обеспечения определения цветовых параметров жидких лекарственных

. средств инструментальным методом, а также в отраслевом руководящем документе - "Использование ОСФМ для оценки цветовых характеристик и степени белизны порошкообразных и готовых лекарственных средств"РД 64-082-8Э,который внедрен письмом ГНГУ ММП СССР от 2.03.87.

- Предложено изменение описания цветовых характеристик для лекарственных средств:тестостерона пропионата ,тестостерона энантата, далоргин стандарт,далоргин,суппозиторий с 13 Цис-ретиноевой кислотой (материалы внесены в проекты фармакопейных статей на указанные препараты) .

- Результаты исследования по изучению свойств тестостерона энантата включены в проект фармакопейной статьи БОЗ на стандартный образец тестостерона энантата.

■ По теме диссертации опубликованы следующие работы:' . 1.Аэизов И.К..Попков В.А..Решетняк Б.Ю. ' Стандартизация методов определения характера окраски лекарственных веществ.//Фармация.- 1987.-N2, - С.37-40.

2.азиэов И. К.,Попков В.а. .Мовшович И.М. ,.Решетняк В.Ю. Контроль •качества . окрашенных .готовых лекарственных средств.//Фармация.

71988.-N5, - С.43-47.

3.Азизов И.К. Контроль цветовых характеристик лекарственных средств..'/Фармация.- 1983.-N2,- С. 18-21.

4.Евтушенко H.С.,Попков В.А..Нечаева Ю.А..Решетняк В.Ю. .Фатова Е, Азиэов И.К. Идентификация компонентов'лекарственных форм с использованием отражательной спектрофотометрии и ТСХ. //Фармация.- 1990.-N4,-С.36-39.

б.Азизов И.К..Попков В.А..Решетняк В.Ю. .Умаров А.У. Оценка цветовых характеристик порошкообразных лекарственных веществ. //Фармация. -1992.- N3, - С.63-64.

6.Азизов И.К..Попков В.А..Бланк Б.Л. Использование отражательной спектрофотометрии для контроля качества окрашенных лекарственных веществ. //Шсъезд фармацевтов Каз.ССР.Кустанай.-1987.-0.242-243.

7.Азигов И.К. Влияние влажности на цветовую характеристику окрашенных лекарственных средств.//Тез.докл.науч.конф.111 сеъзда фармацевтов Узбекистана. Ташкент.- 1987.-С.144-145.

З.Азизов И.К..Попков В.А..Мовшович И.М. ' Цвет как один из показа- • телей качества готовых окрашенных лекарственных форм.//Материал.У Все-росс. съезда фармацевтов.Ярославль.-1987.-С.335-336.

9.Попков В.А..Азиэов'И.К..Решетняк В.Ю..Мовшович И.М.Оценка цвето-• вых характеристик дражированных таблеток.//Материалы 11 съезда фармацевтов Грузии. Тбилиси.- 1987.-С.245-247.

10.Аэиэов И. К. Оценка степени белизны порошкообразных лекарственных, средств.//Актуальные проблемы фармакологии,фармации и фармакотерапии : Матер, межрайонной конф. молодых специалистов ГНЩСКЛС.М. - 1988. -С.3-4.

Н.Азиэов И.К. .Решетняк В.Ю. Контроль цветовых характеристик окрашенных драле.//Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции молодых ученных,посгешенной 70~лет1ю декрета о национализации аптек.Куйбышев.-1S83.-С.9S-100.

12.Попков В.А.,Аэиэов И.К. .Решетняк В.Ю. ,Титова А.Е. Использование отражательной спектрофотометрии ллч опенки цветовых хзрзкгерпст;:.-:

и степени белизны порошкообразных и готовых лекарственных средств. //РД-64-082-89.Руководящий нормативный документ,предназначенный для использования в организациях и на предприятиях Министерства мед.промышленности СССР.М.- 1989.-22 с.

13.азиэов И.К. Влияние толщины слоя образца на цветовую характеристику и степени белизны порошкообразных лекарственных средств. //Тез.докладов 111 науч. конферен. молодых ученых и специалистов

. ТаийармИ.Ташкент.- 1989.- С.15.

14.Азиэов И.К. Измерение цвета и спектральная отражающая способность лекарственных средств.//Тез.докладов 111 науч.конферен.молодых ученых и специалистов ТашФармИ.Ташкент.- 1989.-С.16.

15.Азизов И.К..Попков В.А..Умаров А.У. Сравнительная оценка внешнего вида тестостерона пропионата визуальным и инструментальным методами.//Конфер. 50-летия BffiiXTJIC.Харьков.- 1990.-СЛ82.

; 16-.Азизов И.К. .Попков В.А. Использование спектроколориметрии для контроля" цветовой стабильности трихомонацида 'и бонафтона в процессе хранения.//Тез.докл.иаучно-практ.конф."Повышение качества лекарственного обеспечения населения и учреждений здравоохранения республики." Ургенч.- 1990.- С.101-102.

17.Азизов И.К. Оценка доброкачественности фосфобензида.//Краткие тезисьг докл. 1 съезда молодых ученых-медиков и врачей.Андижан.- 1991. -Т.1-2.- С.434. ' . .

18.Гузев К.С..Решетняк В.Ю..Азизов И.К. Исследования спектральных . показателей суппозиториев с 13-ЦИС Региноевой кислотой (13 ЦРК). Клиническая витаминология:Тезисы Всесоюз.конфер.М-- 1991.-С.24-25.

19.Попков В.А.-,Решетняк В.Ю. .Азизов И.К.,и др.//Реализация полученных достижений в практику фармации:Тез.докл.юбилейной конфер.Харь-

. ков.фарм.института.Харьков.- 1991.- С.36-37.

го.Азиэов И.К..Попков В.А..Умаров А.У. Цветовые характеристики > степень белизны белых порошкообразных лекарственных средств. //Анализ .синтез и фармакологическое изучение некоторых физиологически активных веществ: Сб. научных трудов ТашГосМИ.Ташкент.- 1991.- С.19-21.

21.Азизов И.К. Цветовые характеристики порошкообразных лекарственных веществ,имеющих желтую окраску. //Всесоюз.конфер.молодых ученых и специалистов.Чимкент.- 1991. -С.17-18.

22.Аэиэов И.К..Попков В.А..Убайдуллаев К.А. Зависимость цветовых характеристик ницерголина от его Чистоты. //Тезисы докладов "Актуальны© вопросы фармацевтической науки и практики".Курск.-1991-4.1.С.34-35.

23.Азизов И.К..Попков В.А..Умаров А.У. Оценка цветовых характеристик и степени белизны белых с желтоватым оттенком порошкообразных лекарственных веществ. Химия и фармакология физиологически активных веществ:Сб.научных трудов ТашГосМИ.Ташкент.- 1992. -С..13-15.