Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Кинетика фотохимических превращений лекарственных веществ - производных пиразолона и хиноксалина и прогнозирование сроков их хранения.

На правах рукописи ОРЛОВА СВЕТЛАНА ФИЛИППОВНА.

Кинетика фотохимических превращений лекарственных веществ - производных пиразолона и хиноксалина и прогнозирование сроков их

хранения.

(

-15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

Москва 1998

в Московской Медицинской академи

- член-корреспондент РАО, доктор фарм; цевтических наук, профессор В.А.Попков

доктор химических наук профессо Ю.А.Ершов

- доктор фармацевтических наук, профе! сор, завкафедрой общей химии Московскс го медицинского стоматологического ш статута Берлянд Александр Семенович

- доктор фармацевтических наук, профе( сор, декан ФУПа Казьмина Эмма Мак« мовна

Государственный научнс

исследовательский институт по стандари зации и контролю лекарственных средств.

Защита состоится ______1998 г. в__часов на заседании

Диссертационного совета Д-074.05.06 при Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова (г. Москва, Никитский бульвар, д.13).

С диссертацией можно ознакомится в Фундаментальной библиотек ММА им. И.М.Сеченова (г. Москва, Зубовская пл., д.1.)

Автореферат разослан_________________1998 г.

Работа выполнена им. И.М.Сеченова

Научные Руководители: Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение:

Ученый секретарь Диссертационного Совета Д-074.05.06, кандидат фармацевтических наук, доцент

Н.П. Садчиков

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Фотохимическое превращение лекарственного ¡ещества является ключевым процессом влияющим на его стабильность фи длительном хранении.

Исследование стабильности лекарств в зависимости от различных закторов, установление оптимальных сроков годности лекарственных :еществ - проблема, решением которой занимаются специалисты различ-[ых областей фармации.

Стабильность - одна из важнейших характеристик качества лекар-твенного средства. Вопросом стабильности лекарств начали уделять нимание уже в те годы, когда налаживалось первое промышленное про-[зводство лекарственных средств.

Однако подход к этой проблеме был часто эмпирический. Оценка табильности осуществлялась органолептически: по изменению вкуса, ;вета, консистенции, образованию осадка и т.д.

Такими эмпирическими методами в ряде случаев можно установить азложение лекарственного вещества, однако при этом наблюдаемое об-азование продуктов разложения не всегда сопровождается заметным нижением фармакологической активности.

Кроме того сложность использования таких методов заключается ще и в том, что внешние изменения в одних случаях могут быть вызваны азложением незначительного количества лекарственного вещества с об-азованием нетоксичных или индифферентных продуктов разложения (и ормативно-техническая документация допускает определенное количе-тво таких примесей в лекарственных веществах), а в других случаях нешний вид лекарственного средства изменений не претерпевает, а при

химическом исследовании обнаруживаются примеси продуктов разложе ния, отличающиеся токсичностью или иной направленностью фармако логического действия.

Следовательно, изучение кинетики фотохимических преврагценш лекарственных веществ необходимо для обоснования существующих эм лирических методов контроля качества лекарственных препаратов и раз работки новых более совершенных методов.

Решение проблемы увеличения стабильности лекарственных препа ратов тесно связано с поисками эффективных добавок, называемых све тостабилизаторами, тормозящих фотопроцессы в лекарствах и защи щающие их от воздействия солнечных лучей. Создание эффективных све тостабилизаторов невозможно без проведения глубоких теоретических 1 экспериментальных исследований механизма светостабилизации лекар ственных препаратов, что в частности требует изучения кинетики фото химических превращения лекарственного вещества.

Целью исследования явилось изучение кинетики фотохимически: превращений широко распространенных лекарственных веществ - произ водных пиразолона и хиноксалина и разработка методов прогнозирова ния сроков их хранения.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели предстоя

ло:

Изучить закономерности в изменениях спектров поглощения в ряд; исследуемых лекарственных веществ в зависимости от природы раство рителя.

Изучить кинетику фотохимических превращений исследуемых ле карственных веществ.

Разработать методы прогнозирования сроков хранения изучаемых лекарственных веществ.

Научная новизна. В ходе работы была изучена кинетика, определе-;ы эффективные константы скорости и абсолютные квантовые выходы ютохимического превращения исследуемых веществ в растворах.

Методом спектрофотометрии определены абсолютные квантовые ыходы и эффективные константы скорости фотохимических превраще-ий, значения которых определяются замещением в положении -4 и при-одой растворителя. Установлено, что антипирин и бутадион в 10 раз ютостабильнее амидопирина и анальгина.

Сформулированы принципы научно-обоснованной стандартизации скоренных методов испытания светостойкости лекарственных веществ.

Предложен метод прогнозирования светостойкости лекарственных еществ.

Практическая значимость работы. На основании результатов из-чения кинетики фотохимических превращений лекарственных веществ -роизводных пиразолона и хиноксадина разработаны методики прогно-ирования сроков хранения данных препаратов.

Способ определения светостабильности препаратов группы пиразо-она методом ускоренных испытаний внедрен в Государственном науч-ом центре Российской Федерации "Ниопик" (Акт о практическом ис-ользовании способа определения светостабильности лекарственных репаратов группы пиразолона методом ускоренных испытаний от 23 преля 1998 года).

Апробация работы. Основные результаты доложены на межкафед-альной конференции специальных кафедр фармацевтического факульте-1 ММА им И.М.Сеченова и представлен на VI всесоюзном совещании по

фотохимии (Новосибирск, 16-18 мая 1989 г.) и на научной конференци ММА им И.М.Сеченова, фармацевтического факультета (Москва, 1988)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных рабо

На защиту выносятся:

1.Результаты исследования зависимости спектральных характера стик исследуемых веществ, ст ¡анешеимА и /ж см йум» ел Я.

2.Результаты исследования зависимости квантового выхода и эф фективных констант скорости фотохимических превращений данных ве ществ от замещения и природы растворителя.

3. Разработан метод прогнозирования светостойкости лекарствен пых веществ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пят; глав, выводов, списка литературы из 97 наименований. Основное содер жание работы изложено на 100 страницах, содержит 14 рисунков и таблиц.

Во введении дан обзор исследуемой проблемы, показана актуаль ность работы, сформулированы цель и задачи исследования, отмечен, научная новизна и практическая ценность работы.

Первая глава посвящена обзору литературы по теме. Рассмотрен! теоретические основы методов исследования влияния света на органиче ские вещества. Проведен анализ основных типов фотохимических реак ций, их стадий, влияние природы растворителя и замещения.

Вторая глава посвящена описанию методики проведения экспери ментов по изучению фотохимических превращений исследованных груп пы лекарственных веществ. Приведены результаты исследования спек трофотометрических характеристик исследуемых препаратов в зависи мости от природы растворителя.

В третьей главе дано описание объектов и методов исследования. Рассмотрены вопросы метрологии применительно к спектрофотометрии.

В четвертой главе проанализирована кинетика фотохимических превращений производных пиразолона и хиноксалина и методов прогно-жрование сроков их хранения.

В пятой главе обсуждается проблема прогнозирования возможностей светостабилизации лекарственных препаратов. Предложен показатель светостойкости лекарственного вещества. Рассмотрена количествен-4ая связь фотохимических превращений в лекарственных веществах с свантовым выходом.

Основное содержание работы

1. Объекты, материалы и методы исследования.

Объекты исследования - соединения (I) - (V) (Рис. 1.) были исполь-¡ованы квалификации Х.чз. Контроль чистоты их осуществлялся с помощью УФ-спектрофотометрии и сравнением с литературными данными Табл. 1, 2, 3, Рис. 4, 9, 10. ). Коэффициенты экстинкции определяли по •очной навеске.

В качестве растворителей использована вода, этанол, хлороформ, ексан, чистота которых контролировалась также спектрофотометриче-:ки. Исходные данные по спектральным характеристикам приведены в абл. 1, 2, 3 и на рис. 4, 9, 10.

Рисунок 1

Химические формулы исследуемых соединений

НС —С —сн,

I I о -С N—СН)

N

I

I II

н,С>-с=:С~сн, Н,С>н_с=с_сш о А ¿-сТ^* о 4 ¿.-сн,

У

I II

Аиидогшрнн

\/ N

I

{ II

№

;-с-с=о о —с

у

Г II

Бутвднон

Ч-Л^'

N О

ск>ом

Рисунок 2

Электронные спектры поглощения производных пиразолона в растворах при комнатной температуре. Растворители: вода, этанол, хлороформ, гексан.

& <-Ь

^•ю"*. ст"'

0 ГО 30 Л « ЯР

»00 ДО

Ма\/е1епм

юз т

Таблица 1

СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПРЕПАРАТОВ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗАЛОНА В В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРИРОДЫ РАСТВОРИТЕЛЯ

Препарат Антипирин Амидопирин Анальгин Бутадион

к Е''\< Р К Р К Р Б1"-,, К. Р Е'"*1сш

Растворитель

Гексан 232.5 702 277 547 238 477 273.5 436 223* - 258* 238 672

Хлороформ 276,5 534 - 272 412

Дихлорэтан - - 276 485 - - 274 370 280

Этанол 244 518 268.5 514 240 424 269 376 236,5 292 2.64.5 256 240 460 -

Вода 242 468 - 224 366 259 348 237 236 270 212 41,5 -

0.5нНС1

Таблица 2

Спектральные характеристики производных пиразопона

Соединение Растворитель п макс. Г;м-11 8 1л-1моль-11

Алтнпирин вода 41500(241) 9480

38500(260) 8540

этанол 40800(245) 9620

37000(270) 9340

хлороформ 36000(280) 9570

гексан 42500(235) 15700

35700(27» 14500

Амидопирин вода 43500(230) 7710

37400(265) 7500

этанол 41500(241) 9820

36800(272) 9340

хлороформ 36600(273) 9600

гексан 41700(240) 9870

36600(273) 9810

Анальгин вода 43500(230) 8180

37400(265) 7810

этанол 42500(235) 8240

37300(268) 7540

Бутадион этанол 41700(240) 14300

37000(270) 6750

хлороформ 36000(278) 2360

гексан 41700(240) 20700

37000(275) 4000

41500(265) 7600

Таблица

Спектральные характеристики ,4-ди-Н-окнеи

2,3-диоксиметнлхеи<жс;и1нна

Растворитель *-макс.[нм). пот к[л"'моль'Чм"']

вода 240 23600

260 34300

375 12000

этанол 235 18000

265 15000

380 5800

хлороформ 267 13600

387 6400

Облучение растворов исследуемых веществ проводили светом ртут ной лампы среднего давления ПРК-2, выделяя линию X возб. 254 нм помощью набора жидкостных фильтров №804-6Нг0 и Са804'7Нг0.

Такая комбинация фильтров в незначительной степени пропускае свет с X возб. 313 нм, но эта линия практически не поглощается исследс ванными растворами. Облучение растворов диоксидина проводили такж светом ртутной лампы ДРШ-250, выделяя линию X возб. 366 нм с пс мощью набора светофильтров УФС-6 и БС-7. Свет фокусировался с пс мощью линзы на переднюю стснку кварцевой кюветы 1x1x4 см3с иссл£ дуемым раствором.

Интенсивность падающего света измеряли ферриоксалатным ак« нометром; интенсивность света при Х=254 нм составила 1,40х1014 фс тон/см2/с. Контроль режима лампы обеспечивал постоянство интенсш ности с точностью ±15% в течение всего периода работы. Наблюдение з фотопревращением растворов исследуемых соединений проводили п спектрам УФ-поглощения, которые записывали на спектрофотометр Бресогс! иУ-\П8 в тех же кюветах, в которых проводили облучение, чер< определенные интервалы времени.

Квантовые выходы фотопревращений определены спектрофотомет-рически по изменению оптической плотности в процессе облучения растворов . Все измерения выполняли с растворами, не подвергавшимися эбработке с целью удаления растворенного кислорода, при температуре 20 "С.

Эффективные константы скорости фотохимического превращения растворов определили на основании полученных при фото-облучении растворов спектров поглощения.

2. Разработка методики анализа кинетики фоторазложения исследуемых веществ.

Было предположено, что фоторазложение исследуемых соединений то крайней мере в начальный период облучения, представляет собой необратимую реакцию первого порядка, в которой возбуждающий свет поглощается только исходным веществом и квантовый выход в ходе реак-дии остается постоянным. Тогда скорость расходования исходного ве-цества можно представить уравнением:

— = -у ■ 1о-(1- е~БнС ') <И

где с - концентрация исходного вещества, моль/л

£н - натуральный коэффициент экстинкции, дм2/моль

1 - длина пути, дм

1о - интенсивность падающего света на единицу объема, Эйнштейн моль/дм/с)

у - абсолютный квантовый выход фотопревращения исходного ве-цества. Решив это уравнение получим:

'Е^Г = -гЬеИ По

На основании кинетических данных фотооблучения растворов (Рис, 3.) строили график зависимости выражения [0+^(1-10-°)] от времени (Рис. 4.). (или ^(БУБо) от I в частных случаях).

Рисунок 3

Б

0.65

0.00Е+00 1.00Е+09 2.00Е+09 3.00Е+09 4.00Е+09

^сек)

Кинетика фоторазложения анальгина и амидопирина в растворах.

Рисунок 4

Анаморфоза кинетической кривой фоторазложения анальгина и амидопирина в растворах

Интересно отметить, что линейность представленной зависимости 'ис. 4.) на начальных участках подтверждает правильность сделанных

предположений относительно порядка реакции фоторазложения иссле дуемых соединений. Отклонение от линейности с увеличением времен] облучения может означать, что значительный вклад в поглощение внося продукт разложения, интенсивность поглощения которых может отли чаться от исходного соединения.

Из графика зависимости [О+^О-Ю'13)] от I по наклону прямой н начальных участках определяли эффективную константу скорости реак ции К=у-1о-Е-1, а также абсолютные квантовые выходы К

7 ~ 1ое1

В таблице 4, 5,С'представлены значения экспериментально получен ных К и у.

Таблица <

Фотохимические характеристики производных пиразолона

Соединение Растворитель К'Ю'с-' У т

Антипирин вода 1 0,003 10

этанол 1 0,003 10

хлороформ 100 0,03 0.1

гексан

Амидопирин вода 20 0,01 0.5

этанол 100 0,05 0.1

хлороформ 20 0,07 0.5

гексан

Анальгин вода 100 0.04 0.1

этанол 30 0,02 0.33

Бутадион этанол I 0,003 10

хлороформ 1 0,003 10

гексан 1 0,003 0.5

1 0,003 10

Таблица

Фотохимические характеристики 1,4-ди-Ы-окиси-2,3-

диоксиметилкеноксалина . ^возб. 254[нм].

Растворитель К*10"%> 7 т

вода 0.8 0.03 12.5

этанол 2 0.2 5

хлороформ 200 0.5 0.05

Фотохимические характеристики 1,4-ди-Ь1-окиси-2,3-диоксимегилхеноксалина. ^возб. 254[нм].

Растворитель КЧО^с-' У т

вода этанол хлороформ 23Л 37 0 04 0,07 0 42 0.27

3. Разработка методики прогнозирования светостойкости лекарственных веществ.

Изменение свойств лекарственного вещества под действием света обусловлено фотохимическими превращениями. Поэтому, по крайней мере в принципе, количественная характеристика светостойкости по любому параметру может быть связана с количественной характеристикой фотохимических превращений. Наиболее строгой из таких характеристик является квантовый выход фотохимической реакции, который представляет собой число квантов излучения, затрачиваемых на разрушение одной молекулы реагента или образование одной молекулы продукта реакции. Очевидно, что квантовый выход у может служить и количественной характеристикой светостойкости. В связи с этим целесообразно рассмотреть количественную связь фотохимических превращений в лекарственных веществах с у более подробно.

Предположим, что действие света различных длин волн аддитивно и сенсибилизация отсутствует, тогда если спектр облучателя дискретный и состоит из несколаиглиний с длинами волн \г, то:

где и Ф;. - соответственно скорость превращения, квантовый

выход и скорость поглощения света на длине волны Если же спектр облучателя сплошной и простирается от ко до то

х х

величина <эг, представляет собой предел отношения:

А\У (3)

05, = шп-

* Л-.0 дх

в котором Д\У - скорость фотопревращения, определяемая участком спектра облучателя ДА, при длине волны к . Величина Фх выражается формулой,аналогичной)

(4)

афх = }Х„(С)ехр[-хл(/:) + к

где е'пх - молярные коэффициенты экстинкции нлполнителй и лекарственного вещества на длине волны к, 1ох. - спектральная плотность излучателя на этой же длине волны.

Для концентраций Хк(/) и Хп(/), постоянных по толщине образца, уравнение (4) упрощается

о,

где Окх и Ох - оптические плотности лекарственного препарата и образца в целом на длине волны к.

Получена формула для скорости фотопревращения поглощающих центров лекарственного вещества при наличии сенсибилизации или ини-

циирования за счет поглощения света другими центрами в предположении, что спектр облучателя состоит из двух линий с Х\ я Хг\ '

\Ул = ул1Фл1 +ул2Фл2 +гл",Фн1 + у"2Ф„2

В развернутом виде начальная скорость выцветания при равномерном распределении лекарственного препарата выражается уравнением:

= - ч- г^в.о + (?)

120В^(1-10-в'»)(ул2В.,2„+у^о)

где индексы 1 и 2 относятся к длинам волн X: и Хг а индекс 0 - к начальному состоянию.

Прямая экстраполяция данных по выцветанию, полученных для источника с одним спектральным распределением (например, монохроматическим), на источник с другим спектральным распределением (например, полихроматическим) в общем случае недопустима и приводит к особенно сильным искажениям при сравнении ¿екарс?г£. различными спектральными характеристиками.

В то же время, если известны квантовые выходы для разных участков спектра облучателя, с помощью формул (1) и (2) можно рассчитать скорость фотохимического превращения для произвольного облучателя и соответствующим образом стандартизировать условия определения показателя светостойкости,

При наличии сенсибилизации выражение (1) для простейшего случая двухкомпонентной системы следует представить в более развернутом виде:

« (8) W = I(yi,ФLl+yí1Ф¡л)

Светостойкость лекарственного вещества возрастает с уменьшением \УЛ. Поэтому светостойкость удобнее характеризовать величиной, обратной скорости фото превращения. При этом показатель светостойкости определится соответственно из уравнения:

1 (9)

-

¡=1

Выражение (9) содержит в себе все необходимые параметры, позволяющие провести стандартизацию условий при определении светостойкости.

Начальная скорость Wko зависит (см. уравнение (7)) явно от величины интенсивности излучения на разных длинах волн ( 1ю и I20 ) и от оптических плотностей D0¡ - на этих длинах волн. Следовательно, основным фактором, подлежащим стандартизации, является спектральное распределение интенсивности источника освещения. Это условие по существу выполняется автоматически во всех экспериментов по естественному выцветанию, так как используется один и тот же источник света. Если используются разные источники, в выражение типа (7) для всех исследуемых красителей следует подставлять одни и те же, принятые за стандартные, значения I". Тогда определение светостойкости по начальной скорости Wko будет стандартизировано по лучистому потоку.

Для простого случая двухкомпонентной системы и спектра излучателя, состоящего из двух линии, показатель светостойкости связан с физико-химическими параметрами окрашенного материала уравнением ^(i.A + W (Ю)

где loi - спектральная характеристика излучателя, а

0¡=D:,(l-lü-D|)(yiJ,D;:,+yíin„¡

представляет собой величину, зависящую только от спектральных (Б*, Бш, ОпО и других свойств (у^, у^) поглощающей среды на данной длине волны Я,-.

По размерности тк (показатель светостойкости) представляет собой время, которое необходимо для изменения концентрации лекарственного препарата в окрашенном материале на 1 моль/л при стандартных условиях. Таким образом, величина тк является в какой-то мере обобщением на строгих основах понятия характеристического времени, широко используемого в работах исследованию светостойкости лекарственных веществ.

Из выражения (10) следует, что с уменьшением любого из слагаемых 10181, светостойкость материала возрастает. Поэтому, решая задачу о повышении светостойкости лекарственного вещества, необходимо проанализировать, каким путем можно уменьшить значения этих слагаемых.

Поскольку величины 1ю, Ьо, являются внешними параметрами, не зависящими от материала (например, усредненный по времени спектр Солнца или спектр некоторого стандартного источника), повысить величину тл можно лишь уменьшая величину 9Л , например, с помощью УФ-абсорберов.

Теоретическое исследование механизма светостабилизации.

Решение проблемы увеличения стабильных лекарственных препаратов связано с поисками эффективных добавок, называемых светостаби-лизаторами, тормозящих фотопроцессы в лекарствах и защищающие их от воздействия солнечных лучей, при этом учитывается механизм светостабилизации.

Если известен спектр поглощения светостабилизатора, то в соответствии с законом Ламберта Бера энергия поглощаемая раствором лекарственного вещества без добавки светостбилизатора равна

ДЭо=Г-1-^Хх(1-е^с") (12)

Х2

а энергия, поглощаемая тем же раствором с добавкой светостабилизатора светостбилизатора (в предположении независимости поглощающих центров)равна

ЛЭс = *М-^>,(1 - —(13)

Тогда защитное действие светостабилизатора можно определить отношением

Л„ |>(1-е—) (И) ГЕ^ДЭ°= „ »_;

АЭс X 341 - е"'5*^'" с'") ———'

¡^2 ■ Ср + Вех ■ Сс

Здесь: Лл - интенсивность падающего света на данной длине волны, - молекулярный коэффициент поглощения инициирующих групп лекарственного вещества, см2,(предполагается, что других поглощающих групп мало).

ср - концентрация этих групп (см3);

£л и Со - соответствующие величины для светостабилизатора; И - поверхность образца, с1 - толщина образца, I - время облучения.

Каждое слагаемое сумм, стоящих в числителе и знаменателе, представляет энергию, поглощенную веществом на данной длине волны, а са-

ми суммы определяют энергию, поглощенную в интервале длин волн от Я, до Х2, Величины ер)иср<1=пр и е^СсС^Ое представляют собой оптическую плотность вещества и светостабилизатора и легко могут быть определены экспериментально с помощью спектрофотометрических измерений. Суммирование можно проводить графически.

Из (14) следует, что поскольку ДЭс всегда меньше величины РЕ всегда больше единицы, т.е. практически любое вещество, поглощающее УФ свет на данной длине волны X, должно проявлять стабилизирующее цействие при облучении светом данной длины волны.

Стендовая проверка метода прогнозирования све-тостабильности лекарственных веществ

Для проверки адекватности предлагаемой методики прогнозирова-шя светостабильности лекарственных веществ проведены стендовые ис-ледования светостойкости изученных лекарственных веществ в услови-:х, имитирующих естественные. Проведенные исследования показали хо-юшую корреляцию теоретических и экспериментальных значений свето-тойкости.

Общие выводы

1. Измерены электронные спектры поглощения, коэффициенты экс-инкции производных пиразолона в различных растворителях; показана ависимость спектральных характеристик от замещения и природы рас-ворителя.

2. Методом спектрофотометрии определены абсолютные квантовые выходы и эффективные константы скорости фотохимических превращений, значения которых определяются замещением в положении -4 и природой растворителя. Установлено, что антипирин и бутадион в 10 раз фотостабильнее амидопирина и анальгина.

3. Для 1,4-ди-1Ч-окси 2,3-диоксиметилхиноксалина измерены электронные спектры поглощения в воде, этаноле, хлороформе; изучена кинетика и определены эффективные константы скорости и абсолютные квантовые выходы фотохимического превращения вещества в растворах

4. На основе полученных результатов предложен метод прогнозирования светостойкости лекарственных веществ ( в частности окрашенных).

5. Стендовая проверка метода прогнозирования светостойкости лекарственных веществ показала адекватность предлагаемой методики.

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1. Коваленко Н.П., Ершов Ю.А. Kinetics of photochemical rearrangements and spectral behaviour of pyrazolone derivatives in solutionII Jornal of Phtochemistry.-1985.-№ 21.-C.8.

2. Ершов Ю.А., Коваленко Н.П., Шекк Ю.Б. Электронные спектры поглащения и кинетика фотохимических превращений 1,4-диоксид 2,3-диоксиметилхиноксалина в растворах// Известия Академии наук СССР. Серия химическая. -198б.-№ 4.-С.5.

3. Ершов Ю.А., Коваленко Н.П., Тютюнщиков#А.С. Проблемы фотохимической устойчивости лекарственных веществ/ В сб.: Актуальные проблемы современной фармации.-М., 1986.-С.4.

4. Ершов Ю.А., Коваленко Н.П. Фотохимическое поведение лекарственных препаратов антипирина, амидопирина, анальгина и бутадиопа/

В сб.: VI Всесоюзное совещание по фотохимии,-Новосибирск, 16-18 мая 1989.-СЛ.

5. Ершов Ю.А., ТютюнциковаА.С., Коваленко Н.П. Проблемы све-тоустойчивости лекарственных препаратов и пути ее повышения/ В сб.: Материалы научной конференции.-М., 30-31 мая 1988.-СЛ.