Аналитические и технологические исследования по разработке новых препаратов на основе коры сирени обыкновенной

Климова, Инна Юрьевна

Диссертации по фармакологии → Фармацевтическая химия и фармакогнозия

Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Аналитические и технологические исследования по разработке новых препаратов на основе коры сирени обыкновенной

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Климова, Инна Юрьевна Самара 2005 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 15.00.02

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Аналитические и технологические исследования по разработке новых препаратов на основе коры сирени обыкновенной

На правах рукописи

Климова Инна Юрьевна

АНАЛИТИЧЕСКИЕ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО РАЗРАБОТКЕ НОВЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ КОРЫ СИРЕНИ ОБЫКНОВЕННОЙ

15.00.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Самара - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук, профессор Куркин Владимир Александрович

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Шаталаев Иван Федорович; доктор фармацевтических наук, профессор Дмитрук Степан Евгеньевич

Ведущее учреждение - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « ЛС » 2005 г. в часов

на заседании диссертационного совета К 208.085.03

при ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава

(443079, г. Самара, проспект К. Маркса, 165 Б).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава (Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан "¿У" 2005 г

Ученый секретарь

диссертационного совета кандидат фармацевтических наук

Е.В. Авдеева

-£

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Расширение ассортимента группы иммуномоду-лирующих лекарственных средств (ЛС) путем внедрения в медицинскую практику новых отечественных фитопрепаратов, безопасных, эффективных и доступных по цене широким слоям населения, является социально и экономически важным направлением в современной фармации.

В этом плане в качестве сырьевых источников получения тонизирующих и иммуномодулирующих препаратов представляют интерес лекарственные растения, у которых основная группа биологически активных соединений (БАС) представлена фенилпропаноидами. В частности, при фитохимическом изучении сирени обыкновенной выявлено, что доминирующим БАС коры данного растения является циннамилгликозид сирингин (элеутерозид В), который был предложен учеными СамГМУ и ВИЛАРа в качестве государственного стандартного образца (ГСО) для стандартизации сырья и препаратов элеутерококка колючего (Запесочная Г.Г., Куркин В.А., 1996). Кроме того, данными исследователями установлено, что содержание сирингина в коре сирени на порядок больше такового в корневищах элеутерококка (0,1%), поэтому именно кора сирени обыкновенной предложена в качестве источника получения ГСО сирингина (ВФС 42-2088-92).

Указанное соединение данного растения обусловливает адаптогенные и иммуномодулирующие свойства препаратов элеутерококка колючего (экстракт элеутерококка сухой и экстракт элеутерококка жидкий), что позволяет по аналогии с ними прогнозировать подобный спектр фармакологической активности и для препаратов сирени.

Оценка качества коры сирени осуществляется в соответствии с ВФС 42-2106-92 «Кора сирени обыкновенной» также по содержанию сирингина.

Необходимость совершенствования нормативной базы возникает в связи с тем, что современные тенденции развития ПТ^ТР""лекарст-

I «Ивлиотем

венных средств служат предпосылкой для формирования новых фармакопейных требований к их качеству (Арзамасцев А.П., 2000; Багирова В.Л., 2001).

В отношении обсуждаемого объекта целесообразным представляется пересмотр разделов «Качественные реакции» и «Количественное определение», что обусловлено расширением спектра представлений о химическом составе и повышением уровня требований к объективности и унифицированности методов анализа сырья, фитосубстанций и лекарственных средств, а также включения некоторых новых разделов (Самылина И.А., 1995). Решение вопросов стандартизации новых лекарственных средств замыкается на разработке объективных и унифицированных методов анализа сырья и препаратов по ведущей группе БАС (Куркин В.А., 2002; 2004).

Таким образом, представляется актуальным дальнейшее фотохимическое исследование сырья сирени обыкновенной, в плане разработки новых препаратов на ее основе, обладающих иммуномодулирующими и тонизирующими свойствами, а также поиск новых путей к решению проблемы химической стандартизации сырья и препаратов.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является изучение аналитических и технологических аспектов разработки лекарственных средств на основе коры сирени обыкновенной, обладающих тонизирующими и иммуномодулирующими свойствами.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучение химического состава коры сирени обыкновенной произрастающей в Самарской области.

2. Разработка подходов к стандартизации сырья и препаратов коры сирени обыкновенной с позиций определения ведущей группы БАС и с учетом принципа унификации методик в ряду лекарственное растительное сырье (ЛРС) - субстанция - лекарственная форма.

3. Разработка методик качественного анализа сырья сирени. 4 Разработка методик количественного анализа коры сирени

щ- -Я ... *< *«

5. Разработка методик качественного и количественного анализа препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп».

6. Разработка и изучение в процессе хранения числовых показателей препаратов: «Сирени настойка» и «Сирени сироп».

7. Обоснование целесообразности внедрения новых лекарственных препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп» в качестве тонизирующих и им-муномодулирующих средств в медицинскую практику.

8. Разработка и оформление соответствующей нормативной документации.

Научная новизна. В результате изучения химического состава коры сирени обыкновенной (Syringa vulgaris. L.), произрастающей в Самарской области, выделено и идентифицировано 9 индивидуальных соединений, относящихся к классу фенольных и иридоидных соединений. Установление структуры и изучение физико-химических свойств выделенных веществ проводилось методами УФ-, 'Н-ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии, в сочетании с традиционными методами химического анализа. Для коры сирени обыкновенной произрастающей в Самарской области данные соединения выделены впервые.

Показана целесообразность проведения стандартизации сырья и препаратов сирени обыкновенной по ведущей группе БАС - фенилпропаноидам, и в частности, по содержанию сирингина.

Разработаны новые унифицированные методики качественного и количественно! о анализа сырья «Сирени обыкновенной кора» и препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп» с использованием ГСО сирингина методами тонкослойной хроматографии, прямой спектрофотометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии.

На основе изучения химического состава сырья и с учетом методологических подходов по выделению целевой группы действующих веществ выполнены технологические исследования по разработке лекарственных средств «Сирени настойка» и «Сирени сироп».

Практическая значимость. Разработаны методики качественного и количественного анализа коры и препаратов сирени обыкновенной основанные на обнаружении и определении содержания доминирующего фенилпропа-ноида - сирингина - с использованием методов тонкослойной хроматографии (ТСХ), спектрофотометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), с использованием ГСО сирингина.

Определены и изучены в процессе хранения числовые показатели качества препаратов: «Сирени настойка», «Сирени сироп», в том числе «Содержание сирингина», «Сухой остаток», «Концентрация спирта», «Микробиологическая чистота», а также установлены сроки годности.

Показана на доклиническом этапе целесообразность использования разработанных препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп» в качестве тонизирующих и иммуномодулирующих средств в медицинской практике.

Оформлен и принят к рассмотрению в Фармакопейный государственный комитет Министерства здравоохранения и социального развития РФ проект ФС «Сирени обыкновенной кора» (письмо № 131 от 27.01.05) для включения в ГФ XII РФ, а также подготовлены проекты ФСП «Сирени настойка» и ФСП «Сирени сироп».

Результаты исследований используются в научных изысканиях и в учебном процессе на кафедре фармакогнозии с ботаникой и основами фитотерапии Самарского государственного медицинского университета (акты внедрения от 15.06.2005 г.).

Положения, выносимые на защиту:

1. Результаты изучения химического состава коры сирени обыкновенной, произрастающей в Самарской области.

2. Данные исследований по разработке методов стандартизации сырья и препаратов сирени обыкновенной.

3. Методики качественного и количественного анализа ЛРС и препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп» с использованием ГСО сирингина.

4. Результаты разработки и определения показателей качества ЛРС и препаратов «Сирени настойка», «Сирени сироп».

5. Технология получения препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп».

6. Результаты доклинических исследований новых лекарственных средств на основе коры сирени обыкновенной.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Государственная регистрация № 01200105332) и Республиканских программ:

1. «Совершенствование лекарственного обеспечения населения и лечебно-профилактических учреждений в рыночных условиях» по теме: «Создание лекарственных средств природного происхождения антимикробного, адаптогенного и гепатопротекторцого действия» (Государственная регистрация № 01990005277).

2. «Разработка методик качественного и количественного анализа сырья и препаратов лекарственных растений, содержащих фенилпропаноиды и флавоноиды» (Государственная регистрация № 01990007536).

Апробация работы и публикации. Материалы работы доложены и обсуждены на XXII международной конференции по полифенолам (Хельсинки, 2004); на IV Международном симпозиуме "Новые и нетрадиционные растения и перспективы их практического использования" (Пущино, 2004); на IX и XI Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 2002; 2004); на VI и VII Всероссийском конгрессе "Экология и здоровье человека" (Самара, 2001; 2002); на Межрегиональной конференции «Аспирантские чтения» (Самара 2002; 2003; 2004); на VI Симпозиуме по фе-нольным соединениям (Москва, 2004); на 58-й Межрегиональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2003).

Основное содержание диссертации опубликовано в 16 научных работах.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц, 9 рисунков. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания объектов и методов исследования, 3-х глав, отражающих результаты собственных экспериментальных исследований и их обсуждение, общих выводов, приложения и списка литературы, включающего 202 источника, из которых 71 на иностранных языках.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, отмечена новизна и практическая значимость полученных результатов, а также изложены положения, выносимые на защиту.

Глава 1 содержит аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по современному состоянию исследований сирени обыкновенной, в котором обобщены и систематизированы сведения по изучению химического состава растения, фармакологической активности, применению в медицинской практике.

В главе 2 представлены характеристика объектов и методов исследования. Приведены методики химического, физического и физико-химического изучения лекарственного сырья, индивидуальных веществ и препаратов, а также методы контроля качества лекарственных средств на основе сирени обыкновенной.

В главах 3-5 экспериментальной части приводятся результаты собственных исследований по изучению химического состава коры сирени обыкновенной, совершенствованию методов стандартизации сырья и препаратов растения, оценке их качества и обоснованию целесообразности внедрения в медицинскую практику в качестве тонизирующих и иммуномодулирующих лекарственных средств на основе сирени обыкновенной.

В приложение вынесены материалы по разработке нормативной документации и акты внедрения результатов исследований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Изучение химического состава коры сирени обыкновенной

В результате изучения химического состава коры сирени обыкновенной (Syringa vulgaris. L.), произрастающей в Самарской области, выделено 9 индивидуальных соединений, относящихся к фенилпропаноидам (1-5), простым фенольным соединениям (6-8) и иридоид (9).

Препаративное разделение веществ осуществлялось методом колоночной хроматографии. Для элюирования использовали смеси растворителей: хлороформ - этиловый спирт, этиловый спирт - вода в различных соотношениях. Эффективное разделение и очистка веществ достигалось чередованием сорбентов (силикагель, полиамид, сефадекс) и соответствующих систем растворителей. Кристаллизация и перекристаллизация веществ осуществлялась с помощью гексана, этанола, хлороформа, метанола, воды. Отсутствие примесей в выделенных соединениях контролировалось методом ТСХ в нескольких системах и с использованием различных способов детекции.

Для установления структуры выделенных веществ использованы данные УФ-, 'Н-ЯМР- и масс-спектров, а также результаты химических превращений и непосредственное сравнение с достоверными образцами веществ. Фрагмент структурных исследований выделенных соединений на примере сирингина и (+) - Ларицирезинол-4-O- Р -D- глюкопиранозида представлены на рисунках 1 и 2, соответственно.

Таблица 1

Физико-химические константы выделенных соединений

№ Название / Структурная формула Физико-химические константы

1 Сирингин (элеутерозид В) ОСНз НзСоАА^^ОН С17Н24О9 Т.пл. 190-192 °С (вода) WEtOH) 266 нм [ос]019 - 29.0° (этанол)

Окончание табл 1

№ Название / Структурная формула Физико-химические константы

2 Кониферин ОСНз «vS С17Н22О8 Т.пл 184-185 °С (спирт) Хтк(ЕЮН) 266 км, 258 нм

3 (+)-Ларицирезинол-4-0-(3-0-глюкопиранозид S^OCH, С26Н34О11 аморфное вещество, \ша,(ЕЮН) 227, 282 нм, [oc]d" +18.2° (этанол)

4 Актеозид (вербаскозид) IXrV^Oс —-0-7 но ¿PfH С29Н36О15ХН2О Т пл. 147-150 °С (вода), [oc]D - 85.6° (МеОН). Х^хСЕЮН) 242, 299 пл, 330 нм

5 Форзотиазид р /о—И-а DO^^OCI С29Н360,5 х Н20 Т. пл. 147-150 °С (вода) [°с]о - 17 8° (МеОН) WEtOH) 235, 242,330 нм

6 Тирозол С8Н10О2 т.пл. 92-93 °С (хлороформ) Хтах- 224, 278 нм

7 Салидрозид он С14Н20О7 т пл 160-162 °С (ХЛФ-МеОН, 4 1) Xmx 224,279 нм

8 Гидрокситирозол СвНюОз (М+ 154), A-mai(EtOH) 222, 282 нм; Н3ВО3 289 нм; NaOMe 271,429 нм

9 Олеуропеин O-GIc С25Н32О13ХН2О, [ ос ]р20 - 157°С (этанол) А щах (EtOH) 232,282 нм

-----J—*

7 6 6 4 о, М.Д.

Рис. 1. 'Н-ЯМР- спектр сирингина (250 МГц) в дейтеропиридине

Рис 2. 'Н-ЯМР-спектр (+)-ларицирезинол-4-0-Р-0-глюкопиранозида (250 МГц) в дейтеропиридине

'Н-ЯМР- спектр сирингина (4-0-Р-0-глюкопиранозид синапового спирта) в дейтеропиридине (250 МГц, м.д.): 6,88 (д, 16 Гц, Н - 7), 6,86 (с, Н - 2,6), 6,60 (дт, 6 и 16 Гц, Н - 8), 6,65 (д, 7 Гц, Н-Г), 4,1-4,7 (м, 2Н - 9 + 6Н глюкозы), 3,76 (с, 6Н, 2СН30).

'Н-ЯМР-спектр (+)-ларицирезинол-4-0-Р-0-глюкопиранозида в дейтеропиридине (250 МГц, м.д.): 7,08 (д, 9 Гц, Н - 57), 6,89 (д, 2 Гц, Н - 2;), 6,81 (дд, 2 и 9 Гц, Н - б7), 6,77 (д, 2 Гц, Н - 2), 6,74 (дд, 2 и 9 Гц, Н - 6), 5,27 (м, Н -2", Н - Ъ"), 5,17 (т, 9,5 Гц, Н - 4"), 4,95 (д, 7 Гц, Н - 1"), 4,8 (д, 6 Гц, Н - 1\ 4,36 (дд, 10 и 7 Гц, Н - 9'), 4,28 (дд, 5 и 12 Гц, Н - б"), 4,20 (дц, 7 и 10 Гц, Н -97), 4,16 (дд, 2 и 12 Гц, Н - б"), 4,09 (дд, 8 и 6 Гц, Н - 9), 3,83 (с, СН30), 3,82 (с, СН30).

Циннамилгликозид сирингин, актеозид и фортиазид (фенилпропаноиды), (+)-ларицирезинол-4-0-|3-0-глюкопиранозид (лигнан), салидрозид, тирозол и гидрокситирозол (производные фенилэтилового спирта) и олеуропеин (ири-доид), впервые выделены из коры сирени обыкновенной, произрастающей в Самарской области.

2. Стандартизация сырья и разработанных препаратов сирени

обыкновенной

Проект ФС «Сирени обыкновенной кора» разработан на основе ВФС 42-2106-92 «Кора сирени обыкновенной» и направлен для включения в ГФ РФ XII издания. Согласно вышедшему ОСТу 91500.05.001-00 «Стандарты

качества лекарственных средств», в проект ФС «Сирени обыкновенной кора»

внесены: раздел «Спецификация лекарственного растительного сырья «Сирени обыкновенной кора», иллюстрации в раздел «Микроскопия» фотографии микропрепаратов поперечного среза коры, в раздел «Подлинность» и

«Количественное определение» введены новые методики качественного и количественного анализа сырья. Эти и другие показатели сведены в табл. 2.

Таблица 2

Показатели качества лекарственного растительного сырья «Сирени обыкновенной кора»

№ п/п Показатель качества Нормируемое значение

1. Внешние признаки Соответствие морфологическим признакам при просмотре невооруженным глазом и под лупой с увеличением (10х)

2. Микроскопия Соответствие анатомическим признакам при просмотре под микроскопом с увеличением (не менее 40х)

3. Подлинность: 1) химическая реакция; 2) ТСХ-анализ; 3) УФ-спекторометрия; 4) ВЭЖХ. 1) Реакция с раствором серной кислоты 16%, наблюдается ярко синее окрашивание; 2) Яг около 0,4 (сирингин); 3) X „вх: 266 нм ± 2 нм (сирингин); 4) т к =5 мин 35 сек (сирингин).

Числовые показатели

4. Количественное определение содержание сирингина: 1) хроматоспектрофотометрия 2) ВЭЖХ. 1) не менее 2,0%; 2) не менее 2,0%.

5. Влажность не более 13% (по ГФ XI, вып. 1, стр. 285)

6. Золы общей не более 15% (по ГФ XI, вып. 2, стр. 24)

7. Золы, нерастворимой в 10% растворе хлористоводородной кислоты не более 7%

8. Органической примеси не более 3%

9. Минеральной примеси не более 1,5%

10. Микробиологическая чистота В соответствии с ГФ XI, вып. 2, стр. 187 и Изменением № 3 к ГФ XI от 19.06.03 г., категория 4А

11. Содержание радионуклидов В соответствии с требованиями ВДУ ГН 2.6.005-93

С целью унификации методов анализа сырья и готовой продукции за основу взяты подходы к стандартизации, рекомендованные ранее при разработке методик качественного и количественного анализа коры сирени обыкновенной. Полученные в ходе изучения коры сирени обыкновенной данные

по химическому составу подтверждают целесообразность проведения стандартизации сырья с использованием соответствующего ГСО сирингина - доминирующего и специфического фенилпропаноида в коре сирени обыкновенной (ВФС 42-2106-92 «Кора сирени обыкновенной»).

Для решения вопроса стандартизации новых фитопрепаратов было проведено изучение их химического состава, в результате которого подтверждено присутствие в настойке и сиропе доминирующего фенольного соединения - фенилпропаноида сирингина.

2.1. Качественный анализ сырья и препаратов

Оценка подлинности сырья проводится с использованием образца ГСО сирингина - доминирующего и специфического фенилпропаноида коры сирени обыкновенной. При этом идентифицировать сирингин в сырье наряду с ТСХ-анализом (рис. 3), предлагается по характеру УФ-спекгра водно-спиртового извлечения, который имеет максимум поглощения при длине волны 266 нм (рис. 4) и практически совпадает с таковым спиртового раствора ГСО сирингина. Кроме того, на ВЭЖХ хроматограмме время удерживания сирингина (тя = 5 мин 35 сек) совпадает со временем удерживания основного компонента экстракта (рис. 5).

Разработаны методики качественного анализа препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп», также основанные на определении сирингина методами ТСХ, прямой спектрофотометрии и ВЭЖХ.

В результате проведенных опытов с различными хроматографическими системами предпочтение было отдано системе растворителей хлороформ-метанол-вода (26:14:3), позволяющей эффективно разделить и однозначно идентифицировать основные компоненты коры сирени и препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп», в частности, доминирующего фенилпропа-ноидного соединения - сирингина.

1 - извлечение из сырья (70% этиловый спирт)

2 - сирени настойка

3 - сирени сироп

4 - спиртовой раствор ГСО сирингина

Рис. 3 ТСХ сырья и препаратов сирени при просмотре в УФ-свете (254 нм)

320

Рис. 4. УФ-спектр спиртового раствора ГСО сирингина (1) и водно-спиртового извлечения коры сирени (2)

0,25 5 9,75

Рис. 5 ВЭЖХ водно-спиртового извлечения коры сирени

14,5 т, мин

Для идентификации элеугерозида В был использован в качестве свидетеля ГСО сирингин. При облучении УФ-светом (254 нм) данное соединение на хроматограмме обнаруживается в виде доминирующего пятна фиолетового цвета с величиной Яг около 0,4 (рис. 3). Менее заметны пятна других цин-намилгликозидов и фенилпропаноидов: два пятна с Яг 0,20 (форзитиазид) и Яг 0,55 (олеуропеин). Сирингин проявляется 16% раствором серной кислоты в виде хорошо заметного пятна синего цвета с величиной Яг около 0,4, соответствующей ГСО сирингина.

2.2. Количественное определение сирингина в сырье и препаратах

Ранее (Куркин В.А., Запесочная Г.Г., 1996) для решения вопроса стандартизации коры сирени, был предложен хроматоспектрофотометрический метод определения сирингина в коре сирени (детекция в УФ-свете при длине волны 254 нм и спектрофотометрия элюатов при длине волны 266 нм), с использованием ГСО сирингина. Метод сложен в исполнении и поэтому нами предлагается в качестве альтернативного метода количественного определения сирингина в сырье и препаратах ВЭЖХ-анализ. Преимущества данного метода заключается в его универсальности и более легкой воспроизводимости. Для контроля качества препаратов, как и в случае коры сирени, предлагается качественное и количественного определения элеутерозида В с использованием ГСО сирингина.

Таким образом, для контроля качества сырья и препаратов сирени предлагается два метода количественного определения сирингина хроматоспектрофотометрический метод и в качестве альтернативного - ВЭЖХ-анализ.

2.2.1. Хроматоспектрофотометрия (метод 1)

Для определения сирингина в сырье и препаратах «Сирени настойка» и «Сирени сироп» использовали хроматоспектрофотометрический метод, заключающийся в хроматографическом отделении его от сопутствующих ве-

ществ с использованием системы: хлороформ - метанол - вода 26:14:3 и в последующем спектрофотометрическом определении.

Спиртовой раствор элюатов имеет максимум поглощения при длине волны 266 нм, причем характер УФ-спектра (Бресогс! М 40, ЕЮН) практически совпадает с таковым раствора ГСО сирингина (рис. 4). В данной области спектра растворы сирингина имеют прямопропорциональную зависимость оптической плотности от концентрации вещества, что позволяет использовать прямую спектрофотометрию для количественного определения сирингина после отделения его от сопутсвующих веществ.

Анализ серии образцов сырья, проведенных с использованием хрома-тоспектрофотметрической методики подтверждает, что нижний предел содержания сирингина в доброкачественном ЛРС равен 2,0% Анализ серии образцов препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп», проведенных с использованием данной методики показал, что в качестве нижних пределов содержания сирингина в настойке (1:5) и сиропе могут быть рекомендованы не менее 0,4 и 0,02%, соответственно, что согласуется с ранее полученными аналогичным образом данными по содержанию сирингина в сырье (не ниже 2,0%), а также доказывает состоятельность предложенной технологической схемы получения «Сирени настойка», обеспечивающей исчерпывающее извлечение целевых веществ.

Метрологические характеристики хроматоспектрофотометрической методики количественного определения сирингина в ЛРС и препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп» даны по результатам 11 определений и представлены в таблице 3.

Результаты статистической обработки проведенных опытов свидетельствуют о том, что ошибка единичного определения с доверительной вероятностью 95% составляет ±4,79%, ±4,88%, ±7,26%.

Таблица 3

Метрологические характеристики хроматоспектрофотометрической методики количественного определения сирингина в коре сирени и препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп»

Объект f X S Р,% t(P,f) дх Е,%

Сырье 10 4,00 0,1303 95 2,23 ±0,2906 ±4,88

Настойка 10 0,46 0,0085 95 2,23 ±0,0207 ±4,79

Сироп 10 0,025 0,0103 95 2,23 ±0,0122 ±7,26

Ошибка определения сирингина в новых препаратах коры сирени обыкновенной (настойка, ацетоновая вытяжка сиропа) в опытах с добавками ГСО сирингина находится в пределах ошибки единичного определения, что свидетельствует об отсутствии систематической ошибки.

В дополнение к методу хроматоспектрофотометрии нами введен метод ВЭЖХ, повышающий объективность анализа по содержанию основного компонента - сирингина.

2.2.2. ВЭЖХ-анализ (метод 2)

В ходе разработки методики ВЭЖХ-анализа варьировали условия разделения основных компонентов сырья: тип сорбента, состав элюента, скорость элюирования и длину волны детектирования. Для адаптации метода к условиям заводской лаборатории, оборудованной жидкостными хроматографами отечественного производства, были проведены эксперименты на хроматографе «Милихром-1» (НПО «Научприбор»), При этом были найдены следующие оптимальные условия хроматографирования: колонка - обращенно-фазовая КАХ (2 х 100 мм, сталь) с модифицированным октадециленовыми группами силикагелем («Separan С 18», d = 5 мкм); подвижная фаза (элюент) - этанол - 0,2%-ная ледяная уксусная кислота в соотношении 12:88.

Количественное определение содержания сирингина в экстракте проводили методом абсолютной градуировки (внешнего стандарта - спиртового раствора ГСО сирингина), что обеспечило стабильную работу системы про-боотбора и всей хроматографической системы в целом.

Содержание сирингина в испытуемом растворе определяли по высоте пика, соответствующего по времени удерживания пику ГСО сирингина. Для определения содержания сирингина использовалась хроматограмма, полученная на самописце ЛКС4-003, где высота пика определялась с точностью до 0,1 мм штангенциркулем или аппаратно-программным комплексом "Мультихром" (рис. 5).

Метрологические характеристики методики ВЭЖХ количественного определения сирингина в ЛРС «Сирени кора обыкновенной» и препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп» даны по результатам 11 определений и представлены в табл. 4.

Таблица 4

Метрологические характеристики ВЭЖХ методики количественного определения сирингина в коре сирени и препаратах «Сирени настойка» и «Сирени сироп»

Объект f X Б Р,% ир,о ДХ Е, %

Сырье 10 2,45 0,0134 95 2,36 ±0,0823 ±3,36

Настойка 10 0,46 0,00451 95 2,36 ±0,0107 ±2,37

Сироп 10 0,026 0,0093 95 2,36 ±0,0206 ±7,92

Результаты статистической обработки проведенных опытов свидетельствуют о том, что ошибка единичного определения с доверительной вероятностью 95% составляет ±3,36%, ±2,37%, ±7,92%. Ошибка определения сирингина в сырье и препаратах сирени обыкновенной находится в пределах ошибки единичного определения, что свидетельствует об отсутствии систематической ошибки

С помощью разработанной методики ВЭЖХ-анализа были проанализированы образцы сырья сирени обыкновенной, собранные в различных регионах Поволжья. Результаты анализов, представленные в табл. 5, свидетельствуют о хорошей сопоставимости данных по содержанию сирингина, полученных с помощью хроматоспектрофотометрической методики (метод 1) и ВЭЖХ-методики (метод 2) и показывают достаточно высокое содержание сирингина в исследуемых образцах (2,6-4,1%). Следовательно, для количест-

венного определения содержания сирингина в сырье может быть использован один их предложенных методов - в зависимости от приборного оснащения лаборатории.

Результаты исследования стабильности показателей качества сырья и препаратов сирени обыкновенной позволили установить сроки годности для изучаемых объектов: для сырья сирени - 3 года, для настойки сирени - 2 года и для сиропа сирени -1,5 года.

Таблица 5

Результаты анализа сырья Поволжских образцов коры сирени

№ п/п Характеристика образцов коры сирени (Syringa vulgaris L. Oleaceae) Содержание суммы сирингина (% от массы абсолютно сухого сырья)

Метод 1 Метод 2

1 г. Самара, парковая зона 19.05.1998 г. 3,98 4,12

2 Безенчукский район Самарской области 5.05.2003 г. 3,18 3,25

3 Окр. г. Октябрьска Самарской обл. 30.05.2000 г. 2,71 2,61

4 Окр. г. Пензы 19.06.1999 г. 2,93 2,86

5 Окр. г. Ульяновска 09.09.1999 г. 2,67 2,62

Исследования по разработке методов химической стандартизации сырья и препаратов, наряду с другими показателями качества вошли в соответствующие разделы проекта ФС «Сирени обыкновенной кора» который принят на рассмотрение в Фармакопейный государственный комитет МЗ РФ с целью государственной регистрации (письмо № 131 от 27.01.2005), а также в проекты ФСП «Сирени настойка» и ФСП «Сирени сироп».

Для сырья и препаратов предложены следующие числовые показатели: сирингина в коре не менее 2,0%, в настойке - 0,4%, в сиропе - 0,02%.

3. Исследования по обоснованию целесообразности разработки препаратов на основе коры сирени

На основании результатов изучения химического состава ЛРС, физико-химических свойств выделенных соединений и предложенных подходов к стандартизации сырья коры сирени обыкновенной разработаны технологические способы получения новых тонизирующих и иммуномодулирующих препаратов, представляющий собой настойку и сироп.

В ходе проведенных исследований были приготовлены образцы настойки коры сирени различными методами. Использовали методы мацерации, перколяции и модифицированной мацерации. Полученные образцы настоек были проанализированы по разработанной методике ВЭЖХ. Результаты данных исследований приведены в табл. 6.

Таблица 6

Результаты анализа различных образцов настойки сирени

№ Метод получения Содержание сирингина, %

1 Мацерация 0,42±0,03

2 Перколяция 0,44±0,03

3 Модифицированная мацерация 0,56±0,03

Все образцы настоек соответствовали по разработанному числовому показателю качества «содержание сирингина». Наибольший выход действующих веществ наблюдался при использовании метода модифицированной мацерации, сочетающего 2-кратную экстракцию при комнатной температуре и заключительную стадию настаивания при температуре 60 °С.

Таблица 7

Сравнительная технологическая и аналитическая характеристика лекарственных средств «Сирени настойка» и «Сирени сироп»

Сирени сироп Сирени настойка

Технология получения

Название и содержание технологической операции

1. Подготовка сырья и экстр агента

Размер частиц не более 0,5 мм; 40% спирт, сахар-рафинад Размер частиц не более 0,5 мм; 40% спирт

2. Очистка от сопутствующих и балластных веществ

Отстаивание, фильтрование Отстаивание, фильтрование

3. Расход сырья на получение 1 кг лекарственной формы

0,01 кг 0,2 кг

3. Фасовка, упаковка

Флаконы темного стекла емкостью 100 мл. Вторичная упаковка - картонные коробки, снабженные инструкцией по применению и мерной ложечкой Флаконы темного стекла емкостью 25 мл, 30 мл и 50 мл или по 25 мл во флаконы -капельницы Вторичная упаковка - картонные коробки, снабженные инструкцией по применению

Характеристика готового продукта

Описание

Прозрачная вязкая жидкость желтовато-коричневого цвета, своеобразного запаха, сладкого вкуса. Должна соответствовать требованиям ГФ X, «Сиропы», с. 215 Прозрачная жидкость насыщенного красно-бурого или коричневого цвета со специфическим запахом пряного вкуса Допускается образование осадка Должна соответствовать требованиям ГФ XI, вып. 2, с. 160-161.

Подлинность

1. УФ- спектр: Х1ГШХ266±2 нм (сирингин). 2. ТСХ-анализ: Доминирующее пятно фиолетового цвета с Яг около 0,4 (сирингин) на уровне пятна ГСО сирингина (254 нм) Хроматограмму опрыскивают раствором серной кислоты 16%, наблюдается ярко синее окрашивание цвета пятна на уровне аналогичного пятна ГСО сирингина 3 ВЭЖХ-анализ' время удерживания сирингина (тя = 5' 35") совпадает со временем удерживания основного компонента 1. УФ- спектр: 266±2 нм (сирингин) 2. ТСХ-анализ: Доминирующее пятно фиолетового цвета с Яг около 0,4 (сирингин) на уровне пятна ГСО сирингина (254 нм). Хроматограмму опрыскивают раствором серной кислоты 16%, наблюдается ярко синее окрашивание цвета пятна на уровне аналогичного пятна ГСО сирингина. 3. ВЭЖХ-анализ- время удерживания сирингина (тя = 5' 35") совпадает со временем удерживания основного компонента

Количественное определение

Сирингина не менее 0,02% (хроматоспеюрофотометрия, ВЭЖХ) Сирингина не менее 0,4% (хроматоспектрофотометрия, ВЭЖХ)

Срок годности

1,5 года 2 года

Фармакологическая группа

Иммуномодулирующее и тонизирующее ЛС Иммуномодулирующее и тонизирующее ЛС

Блок исследований безопасности и спектра нейротропной и иммуно-тропной активности на доклиническом этапе был проведен на нескольких теоретических и клинических кафедрах ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет», с участием ведущих ученых и специалистов в области фармакологии и общей и клинической иммунологии и аллергологии (зав. кафедрой фармакологии, проф. A.B. Дубищев, доцент кафедры микробиологии H.JI. Акимова).

В ходе проведенных экспериментов показано, что новые препараты на основе коры сирени и сирннгин обладают нейротропной активностью, причём характерны стимулирующие свойства. Оптимальной для применения в клинической практике в качестве тонизирующих средств для сирени настойки является доза 100 мг/кг.

Впервые установлено наличие антигипногенной, актопротекторной, ноотропной, анксиолитической, антидепрессивной активности у настойки сирени, анксиолитический и антидепрессивный эффекты у элеутерококка колючего экстракта и циннамилгликозида сирингина.

Таблица 8

Результаты изучения нейротропной активности экстракта элеутерококка колючего

и настойки сирени

Объект Анти-гипно-генное Тонизирующее Актопротек-торное: работоспособность /выносливость Ориентиро- вочио-исследоват реакция Ноо-троп-ное Анксио-литиче-ское Антидепрессивное

Элеутерококк колючий ++ ++ +/++++ ++ ++ ++ ++++

Сирень обыкновенная ни ++ + +++ ++ ++

Сирингин + ++ +/- + ++ +++ ++

Примечание наличие и выраженность действия отмечены соответствующим количеством «+»; отсутствие действия обозначено знаком «0», противоположное действие обозначено знаком «-».

Сирени настойка, элеутерококка экстракт, сирингин обладают тонизирующими, актопротекторными, анксиолитическими, антидепрессивными свойствами, влияют на обучение и краткосрочное запоминание. Высокая тонизирующая, актопротекторная, ноотропная, анксиолитическая, антидепрес-

сивная активность индивидуального гликозида сирени и элеутерококка подтверждают, что именно он является основным действующими веществами

экстракта и настойки рассматриваемых растений.

ВЫВОДЫ

1. В результате изучения химического состава коры сирени обыкновенной (Syringa vulgaris. L.), произрастающей в Самарской области, выделено 9 индивидуальных соединений, относящихся к фенольным и иридоидным соединениям соединениям.

2. Выделенные вещества идентифицированы с использованием УФ-, 'Н-ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии, а также различных химических превращений как циннамилгликозид сирингин, актеозид и фор-тиазид (фенилпропаноиды), (+)-ларицирезинол-4-0-Р-Б-глюкопиранозид (лигнан), салидрозид, тирозол и гидрокситирозол (производные фенилэ-тилового спирта) и олеуропеин (иридоид).

3. Обоснована целесообразность выделения в качестве ведущей и анализируемой группы соединений в сырье и препаратах коры сирени обыкновенной доминирующей группы веществ фенилпропаноидной природы и, в частности, сирингина.

4. Разработаны методики качественного анализа коры и препаратов сирени методами ТСХ, спектрофотометрии и ВЭЖХ с использованием ГСО сирингина. В качестве нижнего предела сирингина в коре сирени обыкновенной рекомендован показатель «не менее 2,0%».

5 Разработаны методики количественного определения сирингина в сырье и препаратах «Сирени настойка» и «Сирени сироп» с использованием хро-матоспекрофотометрии и ВЭЖХ.

6. Определены показатели качества новых препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп», в том числе содержание сирингина, сухой остаток, содержание спирта, и установлены сроки годности. В качестве нижнего предела содержания сирингина рекомендован показатель «не менее 0,4%» и «не менее 0,02%» для настойки и сиропа, соответственно.

7. Обоснована целесообразность внедрения новых лекарственных препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп» в качестве тонизирующих и иммуномодулирующих средств в медицинскую практику.

8. Оформлена и принята к рассмотрению в Фармакопейный государственный комитет Министерства здравоохранения и социального развития РФ проекты ФС для ГФ XII «Сирени обыкновенной кора» (письмо № 131 от 27.01.05) и подготовлены проекты ФСП «Сирени настойка» и «Сирени сироп».

Список научных работ, по теме диссертации

1. Разработка методик количественного анализа сирингина в экстракте коры сирени / Р.А. Минахметов, Л.А Онучак, И.А Платонов и др. // Современные тенденции развития фармации: Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 80-летию фармацевтической службы самарской области, Самарского государственного медицинского университета и Самарского аптечного склада (8-10 июня). - Самара, 1999. - С. 88-89.

2. Куркин В А. Перспективы создания новых иммуномодулирующих лекарственных средств на основе коры сирени/ В,А. Куркин, Н.Л. Акимова, И.П. Жданов и др. II Самарскому государственному медицинскому университету - 80 лет: Сборник тезисов докладов научно - практической конференции / Под ред. лауреата Государственной премии РФ, заслуженного деятеля науки РФ, профессора Г.П. Котельникова - Самара, 1999. - С. 157-158.

3. Куркин В.А. Сирень обыкновенная - перспективный источник иммуномодулирующих и адаптогенных лекарственных средств / В.А. Куркин, ГГ. Запесочная, Е.В. Авдеева и др. II Труды IV Международного симпозиума: Новые и нетрадиционные растения и перспективы их использования Т. III. - М.' Изд-во РУДН, 2001.-С. 519-521.

4. Дубищев А.В. Определение нейротропной активности фитопрепаратов-адапто-генов, содержащих фенилпропаноиды IА В. Дубищев, И.Н. Титова, В.А. Куркин и др. // Труды VIII Всероссийского Конгресса серии «Экология и здоровье человека» Актуальные проблемы экологии человека. 3-5 декабря 2002 г., г.Самара. Т. Ш - М.: Изд-во РУДН, 2001. - С. 75-76.

5. Климова И.Ю Настойка сирени - перспективное иммуномодулируюшее тонизирующее лекарственное средство / Межрегиональная конференция молодых ученых «Аспирантские чтения - 2002». - Самара, 2002. - С. 104-105.

6. Куркин В А. Фенилпропаноиды растений - перспективный источник препаратов. /В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, Е.В. Авдеева и др. II Человек и лекарство: Тезисы докладов IX Российского национального конгресса. (8-12 апреля) - М., 2002. -С. 646.

7 Куркин В.А Кора сирени обыкновенной как потенциальный источник иммуно-модулирующих фитопрепаратов IBA. Куркин, И.Ю. Климова II Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Материалы 58-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии: сборник научных трудов (Пятигорская государственная фармацевтическая академия). - Пятигорск, 2003.-С. 111-113.

8. Куркин В.А. Антигипногенная и ноотропная активность фитопрепаратов - адап-тогенов, содержащих фенилпропаноиды IА В. Дубищев, И.Н Титова, В А Куркин и dp II Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: Материалы 58-й межрегиональной конференции по фармации и фармакологии: сборник научных трудов (Пятигорская государственная фармацевтическая академия). - Пятигорск, 2003. - С. 290-192

9. Климова И.Ю. Сирени настойка - новое иммуномодулирующее и тонзирующее лекарственное средство / Межрегиональная конференция молодых ученых «Аспирантские чтения- 2003». - Самара, 2003. - С. 104-105.

10.Куркин В.А. Нейротропные свойства некоторых фитопрепаратов, содержащих фенилпропаноиды / В.А. Куркин, А В. Дубищев, ИН Титова и др. И Растительные ресурсы. - 2003. - Т. 39., вып. 3. - С. 115-121.

1 \.Куркин В.А. Нейротропная активность некоторых фитопрепаратов, содержащих фенилпропаноиды IBA. Куркин, А.В Дубищев, ИН Титова и др. II Фармация. -

2003,- №6. -С. 30-31.

12.Куркин В.А. Перспективы использования в медицинской практике растительных иммуномодуляторов IBA. Куркин, В.Н. Ежков, Г Г Запесочная и dp II Человек и лекарство: Тезисы докладов XI Российского национального конгресса (19-23 апреля) - М„ 2004 - С. 153.

13. Куркин В А Лекарственные растения - перспективный источник иммуномодуляторов / В.А. Куркин, В Н Ежков, ГГ. Запесочная и др. //Дни иммунологии и аллергологии в Самаре: Сборник статей научно-практической конференции Приволжского федерального округа. (19-21 июня) / Под ред. академика РАМН, профессора P.M. Хаитова. - Самара. Офорт, 2004. - С. 94-101.

14.Климова И.Ю. Исследования по разработке новых фитопрепаратов на основе коры сирени обыкновенной / Межрегиональная конференция молодых ученых «Аспирантские чтения - 2004». - Самара, 2004. - С. 103-106.

15. Kurkin VA Phenylpropanoids as biologically active compounds and standards of the medicinal plants / V.A. Kurkin, V.N. Ezhkov, E.V Avdeeva II Polyphenols communications 2004. - XXII International Conference on Polyphenols - Helsinki,

2004. - P. 619-620.

16. Куркин В.А. Фенилпропаноиды как биологически активные соединения и стандартные образцы лекарственного растительного сырья и фитопрепаратов / В.А. Куркин, ЕВ Авдеева, Г Г Запесочная и др. ИII Всероссийский съезд фармацевтических работников: Материалы съезда. (5-7 июня) - Сочи, 2005. - С. 93-95.

Подписано в печать 22.07.05 Формат 60x84 /16. Печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Бумага офсетная. Печать оперативная. Заказ 378

Отпечатано в типографии ООО "Офорт". 443068, Самара, ул. Межевая, 7. Тел.: 335-37-51, 279-08-22.

»13 262

РНБ Русский фонд

2006-4 8506

Оглавление диссертации Климова, Инна Юрьевна :: 2005 :: Самара

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. сирень обыкновенная - перспективный источник для получения нейротропных и иммуномодулирующих препаратов (обзор литературы).

1.1. Историческая справка.

1.2. Ботанико-фармакогностическая характеристика.

1.3. Химический состав сирени обыкновенной.

1.4. Стандартизация ЛРС, содержащего сирингин.

1.4.1. Стандартизация сырья элеутерококка колючего.

1.4.2. Стандартизация сырья сирени обыкновенной.

1.4. Теоретическое обоснование разработки нейротропных и. иммуномодулирующих препаратов на основе коры сирени обыкновенной

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБЪЕКТОВ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Методы микроскопических исследований ЛРС.

2.2.2. Методы, использованные для установления строения и идентификации выделенных соединений.

2.2.3. Методы, использованные для получения лекарственных средств и определения числовых показателей.

2.2.4. Материалы и методы медико-биологических исследований.

Глава 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СЫРЬЯ СИРЕНИ ОБЫКНОВЕННОЙ.

3.1. Сравнительное изучение химического состава различных органов сирени обыкновенной.

3.2. Выделение веществ из коры сирени обыкновенной.

3.3. Изучение химического структуры и определение физико-химической характеристики выделенных соединений.

Глава 4. СТАНДАРТИЗАЦИЯ СЫРЬЯ И ПРЕПАРАТОВ СИРЕНИ ОБЫКНОВЕННОЙ.

4.1. Сырье «Сирени обыкновенной кора».

4.2. Качественный анализ сырья и препаратов.

4.2.1. ТСХ анализ.

4.2.2. Спектрофотометрия.

4.2.3. ВЭЖХ анализ.

4.3. Количественное определение сирингина в сырье и препаратах.

4.3.1. Хроматоспектрофотометрия (метод 1).

4.3.2. ВЭЖХ-анализ (метод 2).

Глава 5. ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОБОСНОВАНИЮ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ СОЗДАНИЯ ФИТОПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ КОРЫ СИРЕНИ.

5.1. Разработка технологических способов получения новых. фитопрепаратов.

5.1.1. Разработка препарата «Сирени настойка».

5.1.2. Разработка препарата «Сирени сироп».

5.2. Обоснование использования разработанных препаратов в медицинской практике.

5.2.1. Изучение острой и хронической токсичности.

5.2.2. Изучение нейротропного действия.

5.2.3. Изучение иммунотропного действия.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Климова, Инна Юрьевна, автореферат

Актуальность темы. Расширение ассортимента группы тонизирующих и иммуномодулирующих лекарственных средств (ЛС) путем внедрения в медицинскую практику новых отечественных фитопрепаратов, безопасных, эффективных и доступных по цене широким слоям населения, является социально и экономически важным направлением в современной фармации.

Большинство применяемых препаратов вышеуказанного спектра действия являются индивидуальными химическими веществами, которые нередко грубо вмешиваются в деятельность нервной и иммунной систем и вызывают целый ряд побочных эффектов [85, 95, 97, 104]. В этом плане в качестве сырьевых источников получения мягких тонизирующих и иммуномодулирующих препаратов представляют интерес лекарственные растения, у которых основная группа биологически активных соединений (БАС) представлена фенилпропаноидами [26, 48, 61, 69, 112].

В частности, при фитохимическом изучении сирени обыкновенной (Syringa vulgaris L., Oleaceae) выявлено, что доминирующим БАС коры данного растения является циннамилгликозид сирингин (элеутерозид В) [64, 73, 75, 77], который был предложен учеными СамГМУ и ВИЛАРа в качестве государственного стандартного образца (ГСО) для стандартизации сырья и препаратов элеутерококка колючего (Запесочная Г.Г., Куркин В.А., 1996). Кроме того, данными исследователями установлено, что содержание сирингина в коре сирени па порядок больше такового в корневищах элеутерококка (0,1 %) [79, 113], поэтому именно кора сирени обыкновенной предложена в качестве источника получения ГСО сирингина (ВФС 42-2088-92).

Указанное соединение данного растения обусловливает адаптогенные и им-муномодулирующие свойства препаратов элеутерококка колючего (экстракт элеутерококка сухой и экстракт элеутерококка жидкий) [40, 79, 78], что позволяет по аналогии с ними прогнозировать подобный спектр фармакологической активности и для препаратов сирени обыкновенной. Кроме того, высока вероятность, что эффективность новых препаратов будет выше, так как ранее было указано содержание сирингина в коре сирени обыкновенной на порядок выше такового в корневищах элеутерококка (Eleutherococcus senticosus Maxim, Araliaceae) [79].

Оценка качества лекарственного растительного сырья (JIPC) сирени обыкновенной осуществляется в соответствии с ВФС 42-2106-92 «Кора сирени обыкновенной» также по содержанию сирингина.

Необходимость совершенствования нормативной базы возникает в связи с тем, что современные тенденции развития методов стандартизации лекарственных средств служат предпосылкой для формирования новых фармакопейных требований к их качеству (Арзамасцев А.П., 2000; Багирова В.Д., 2001).

Таким образом, представляется актуальным дальнейшее фитохимическое исследование сырья сирени обыкновенной, в плане разработки новых препаратов на ее основе, обладающих иммуномодулирующими и тонизирующими свойствами, а также поиск новых путей к решению проблемы химической стандартизации сырья и препаратов.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является изучение аналитических и технологических аспектов разработки новых лекарственных средств на основе коры сирени обыкновенной, обладающих тонизирующими и иммуномодулирующими свойствами.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучение химического состава коры сирени обыкновенной произрастающей в Самарской области.

2. Разработка подходов к стандартизации сырья и препаратов коры сирени обыкновенной с позиций определения ведущей группы БАС и с учетом принципа унификации методик в ряду JIPC - субстанция - лекарственная

3. JjiffigpafooTKa методик качественного анализа J1PC «Кора сирени обыкновенной».

4. Разработка методик количественного анализа коры сирени обыкновенной.

7. Обоснование целесообразности внедрения новых лекарственных препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп» в качестве тонизирующих и иммуномо-дулирующих средств в медицинскую практику.

8. Разработка и оформление соответствующей нормативной документации.

Научная новизна: В результате изучения химического состава коры сирени обыкновенной (Syringa vulgaris. L.), произрастающей в Самарской области, выделено и идентифицировано 9 индивидуальных соединений, относящихся к фе-нольным соединениям. Установление структуры и изучение физико-химических свойств выделенных соединений проводилось методами УФ-, 'Н-ЯМР-спектроскопией и масс-спектрометрией, наряду с традиционными методами химического анализа. Для коры сирени обыкновенной произрастающей в Самарской области данные соединения выделены впервые.

Разработаны новые унифицированные методики качественного и количественного анализа сырья «Сирени обыкновенной кора» и препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп» с использованием ГСО сирингина методами тонкослойной хроматографии (ТСХ), спектрофотометрии и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

На основе изучения химического состава сырья и с учетом методологических подходов по выделению целевой группы действующих веществ выполнены фитохимические и аналитические исследования по разработке новых JTC «Сирени настойка» и «Сирени сироп».

Практическая значимость: Разработаны методики качественного и количественного анализа коры и препаратов сирени обыкновенной основанные на обнаружении и количественного определения доминирующего фенилпропанои-да - сирингина - с использованием методов ТСХ, спектрофотометрии и ВЭЖХ.

Определены и изучены в процессе хранения числовые показатели качества препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп», в том числе «Содержание сирингина», «Сухой остаток», «Концентрация спирта», «Микробиологическая чистота», а также установлены сроки годности.

Оформлен и принят к рассмотрению в Фармакопейный государственный комитет Министерства здравоохранения и социального развития РФ проект ФС

Сирени обыкновенной кора» (письмо № 131 от 27.01.05) для включения в ГФ XII РФ, а также подготовлены проекты ФСП «Сирени настойка» и ФСП «Сирени сироп».

Положения, выдвигаемые на защиту:

1. Результаты изучения химического состава коры сирени обыкновенной, произрастающей в Самарской области.

2. Данные исследований по разработке методов стандартизации сырья и препаратов сирени обыкновенной. (

3. Методики качественного и количественного анализа JIPC и препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп» с использованием ГСО сирингина.

4. Результаты разработки и определения показателей качества JIPC и препаратов «Сирени настойка», «Сирени сироп».

5. Технология получения препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп».

6. Результаты доклинических исследований новых лекарственных средств на основе коры сирени обыкновенной.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Самарский государственным медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Государственная регистрация № 01200105332) и Республиканских программ:

1. «Совершенствование лекарственного обеспечения населения и лечебно-профилактических учреждений в рыночных условиях» по теме: «Создание лекарственных средств природного происхождения антимикробного, адаптогенного и гепатопротекторного действия» (Государственная регистрация №01990005277).

2. «Разработка методик качественного и количественного анализа сырья и препаратов лекарственных растений, содержащих фенилпропаноиды и флаво-ноиды» (Государственная регистрация № 01990005277).

Апробация работы и публикации Материалы работы доложены и обсуждены на XXII международной конференции по полифенолам (Хельсинки, 2004); на IV Международном симпозиуме "Новые и нетрадиционные растения и перспективы их практического использования" (Пущино, 2004); на IX и XI Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 2002-2004); на VI и VII Всероссийском конгрессе "Экология и здоровье человека" (Самара, I

2001; 2002); на Межрегиональной конференции «Аспирантские чтения» (Самара 2002; 2003; 2004); на VI Симпозиуме по фенольным соединениям (Москва, 2004); на 58-й Межрегиональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2003);

Основное содержание диссертации опубликовано в 16 научных работах.

Объем и структура работы: Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц, 9 рисунков. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания объектов и методов исследования, 3-х глав, отражающих результаты собственных экспериментальных исследований и их обсуждение, общих выводов, приложения и списка литературы, включающего 202 источника, из которых 71 на иностранных языках.

Заключение диссертационного исследования на тему "Аналитические и технологические исследования по разработке новых препаратов на основе коры сирени обыкновенной"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. В результате изучения химического состава коры сирени обыкновенной {Syringa vulgaris. L.), произрастающей в Самарской области, выделено 9 индивидуальных соединений, относящихся к фенольиым и иридоидным соединениям соединениям.

2. Выделенные вещества идентифицированы с использованием УФ-, 'Н-ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии, а также различных химических превращений как циннамилгликозид сирингин, конпферин, актеозид и фортиазид (фенилпропаноиды), (+)-ларицирезинол-4-0-Р-0-глюкопиранозид (лигнан), са-лидрозид, тирозол и гидрокситирозол (производные фенилэтилового спирта) и олеуропеин (иридоид).

3. Обоснована целесообразность выделения в качестве вед\ щеп п анализируемой группы соединений в сырье и препаратах коры сирени обыкновенной доминирующей группы веществ фепилпропанондпой природы и, в частности, сирингина.

4. Разработаны методики качественного анализа коры и препаратов сирени методами ТСХ, спектрофотометрии и ВЭЖХ с использованием ГСО сирингина.

5. Разработаны методики количественного определения сирингина в сырье и препаратах «Сирени настойка» и «Сирени сироп» с использованием хроматос-пекрофотометрии и ВЭЖХ. В качестве нижнего предела содержания сирингина в коре сирени обыкновенной рекомендован показатель «не менее 2.0 %».

6. Определены показатели качества новых препаратов «Сирени настойка» и «Сирени сироп», в том числе содержание сирингина, сухой остаток, содержание спирта, и установлены сроки годности. В качестве нижнего предела содержания сирингина рекомендован показатель «не менее 0,4 %» и «не менее 0,02 %» для настойки и сиропа соответственно.

110

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2005 года, Климова, Инна Юрьевна

1. А.с. 1522480 Способ получения сирингина / Г.Г. Запесочная, В.А. Куркин, В.В. Вандышев и др. 15.07.89 г., А 61 К 35/78. - (публикации не подлежит).

2. А.с. 1635334 Способ определения качества сырья и препаратов элеутерококка / Т.И. Полетаева, Р.И. Евстратова А.А. Савина. 15.11.90 г., А 61 К 35/78. -(публикации не подлежит).

3. Авдеева Е.В. Изучение некоторых фенольных и терпеноидных соединений, используемых в стандартизации лекарственных растений: Автореф. Дис. канд. фармац. наук / Е.В. Авдеева. Москва, 1997. - 23 с.

4. Акопов И. Э. Важнейшие отечественные лекарственные растения и их применение. Ташкент: Медицина, 1986.

5. Амосова Е.Н. Возможность использования лекарственных растений Сибири и Дальнего Востока для лечения злокачественных новообразований / Е.Н. Амосова, Е.П. Зуева, Е.Д. Гольдберг // Фармация. 1994. - Т. 43, № 6. - С. 32-37.

6. Ю.Арзамасцев А.П. Основные аспекты совершенствования фармакопейного анализа / А.П. Арзамасцев, B.JI. Багирова, Н.П. Садчикова // Хим. фарм. журн. - 2000,- Т.34, №5.- С.47-48.

7. П.Арзамасцев А.П. Оценка показателей антиоксидантной активности препаратов на основе лекарственного растительного сырья / А.П. Арзамасцев, 1£.И. Шкарина, Т.В. Максимова и др.// Хим.-фармац. журнал, 1999. -Т. 33, № 11-С. 17-20.

8. Арзамасцев А.П. Стратегия в области совершенствования фармакопейного анализа лекарственных средств / А.П. Арзамасцев, B.J1. Багирова, Н.П. Садчикова // Человек и лекарство: Тез. докл. VI Росс. нац. копгр. Москва, 2000. -С. 599.

9. Асеева Т. А., Дашиев Д. Б. и др. Лекарствоведение в тибетской медицине. — Новосибирск: Наука, Сибирское отд., 1989.

10. Атлас ареалов и ресурсов лекарственных растений СССР. — М.: Медицина. 1980.

11. Багирова В.Л. О стандартизации лекарственных средств па современном этапе / В.Л. Багирова, Е.Л. Ковалева, Н.П. Садчикова // Хим. фарм. журн. -2001.- Т. 34, № 11.-С. 46-47.

12. Балицкий К. П., Воронцова А. Л. Лекарственные растения и рак. — Киев: Наукова думка, 1982.

13. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений. Киев: Наукова Думка, 1976.

14. Батурина С.С. Калыгина Т.А. Оценка иммуномодулирующих свойств растительных масел в экспиременте // III Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов.- М.: РЦ «Фармедипфо», 1996.- С. 10.

15. Березовская Т.П. Методы микроскопического анализа ботанических объектов / Т.П. Березовская, Н.В. Дощинская, Е.А.Серых. Томск, 1978. - 113 с.

16. Беспалов В.Г., Александров В.А., Яременко К.В. и др. Тормозящее влияние экстракта элеутерококка колючего на развитие опухолей нервной системы, шейки матки влагалища //Хим. фармац. журнал. 1993.-Т.27,№5. - С.63-65.

17. Биохимия фенольных соединений / Под ред. Дж. Харборна. М.: Мир, 1968. -451 с.

18. Богдашев Н.Н. Физико-химическое изучение производных коричной кислоты. 1. Взаимосвязь антиоксидантной активности с физико-химическими свойствами / Н.Н. Богдашев, Н.А. Туховская, А.В. Погребняк // Хим.-фармац. журнал, 1998. -№2.-С. 31-33.

19. Ботанико-фармакогностический словарь / Под ред. К. Ф. Блиновой, Г. 11. Яковлева. —М.: Высшая школа, 1990.

20. Брехман И. И. Женьшень. — Л.: Наука, 1957.

21. БрехманИ. И. Элеутерококк. —Л.: Наука, 1968.

22. Галушкина Л.Р. Влияние суммы элеутерозидов, фенолыюй и полисахаридной фракции элеутерококка на адаптацию и резистентность центральной нервной системы при ишемии / Л.Р. Галушкина. М.А. Джумаев, A.M. Кудрин // Фармация. 1990. - Т. 39, № 2. - С. 59-63.

23. Гаркави Л.Х. Адаптационные реакции и резистентность организма / Л.Х. Гар-кави, Е.Б. Квакина, М.А. Уколова. 3-е изд. - Ростов, 1990.

24. Георгиевский В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / В.П. Георгиевский, Н.Ф. Комиссаренко, С.Е. Дмитрук Новосибирск: Наука, Сиб. отд., 1990. - 330 с.

25. Головкин Б.Н. О чем говорят названия растений. М.: Колос, 1992. - 192 с.

26. Государственная фармакопея СССР. 11 издание. М.: Медицина - 1987. -вып. 1. - 336.

27. Государственная фармакопея СССР. 11 издание. М.: Медицина. - 1990. -Вып. 2.-398 с.

28. Гринкевич Н. И., Баландина И. А., Ермакова В. А. и др. Лекарственные расге-• ния. — М.: Высшая школа, 1991.

29. Данилевский Н.Я., Дарвинизм. С.-Пб., 1885, Т 1, ч.1. С.332 364.

30. Дарвин Ч. Происхождение видов. Академия наук. М., Л., 1939 г. С. 294 295.

31. Дардымов И. В. Женьшень, элеутерококк (к механизму биологического действия).— М.: Наука, 1976.- 184 с.

32. Дворецкий И.Х. Древнегреческо-русский словарь. М. Т. Т-ТТ. 1958. 1905 с.

33. Дворецкий И.Х. Латинско-русский словарь. М.: Русский язык, 1976. - 1096 с.

34. Дьяченко А.П. Словарь авторских терминов, понятий и названий в медицине. -М.: Триада-Х, 2002. 365 с.

35. Егоров В.А., Абдулманова Е.Л. Истории фармации. Самара: 111 «Перспектива»; СамГМУ, 2002. - 316 с.

36. Зенкевич И.Г. Интерпретация масс-спектров органических соединений / И.Г. Зенкевич, Б.В. Иоффе. Л.: Химия, 1986. - 176 с.

37. Зенкевич И.Г. Методы количественного хроматографического анализа лекарственных веществ. Пособие для фармацевтических работников / И.Г. Зенкевич, В.М. Косман. С.-Пб.: СПХФА, 1999. - 81 с.

38. Иоффе Б.В. Физические методы определения строения органических соединений / Б.В. Иоффе, P.P. Костиков, В.В. Разин,- М.: Высшая школа. 1984 -446 с.

39. Казаченок Т.Г. Фармацевтический словарь. Латипско-русский. Русско-латинский. -Минск: Вышейш, Школа, 1977. 464 с.

40. Колесова В.Г., Марченко В.А., Сыровежко Н.В. Лекарственные растения: мифы и реальность. Санкт-Петербург: СПХФА, 1998. 261 с.

41. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы / В.К. Кольтовер // Успехи геронтологии, 1998. вып. 2. -с. 37-42.

42. Коркина Л.Г. Скрининг препаратов, обладающих свойствами антиоксидантов и хелаторов // Ведомости Фармакологического комитета. 1999. - № 2. - С 13-14.

43. Кочкарева А.Г., Рыжкина З.А. Фармацевтический этимологический словарь (латинско-русский и русско-латинский). М.: ММСИ, 1991. - 128 с.

44. Куркин В.А. Иридоиды коры сирени обыкновенной / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, Н.А. Гриненко // Химия природ, соединений. 1990. - №5. - С. 695.

45. Куркин В.А. Лигнаны коры Syringa vulgaris / В.А. Куркин, Н.А. Гриненко, Г.Г. Запесочная // Химия природ, соединений. 1992. - № 6. - С. 768-771.

46. Куркин В.А. Масс-спектры электронного удара природных фепилэтаноидов / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, В.О. Толкачев // Химия природ, соединений. -1994. -№ 4. С. 506-509.

47. Куркин В.А. Нейротропная активность фитопрепаратов, содержащих фенилпропаноиды / В.А. Куркин, А.В. Дубищев, И.Н. Титова и др.// Фармация. -2003. -№6. -С.30-31.

48. Куркин В.А. Перспективы использования ЛРС, содержащего фенилпропаноиды, в качестве экопротекторов // III Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов.- М.: РЦ «Фармединфо»,1996.- С.149.

49. Куркин В.А. Перспективы использования лекарственного растительного сырья, содержащего фенилпропаноиды, в качестве экопротекторов.// II Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. М.: РЦ «Фармединфо», 1995. - С.138.

50. Куркин В.А. Программа по курсу «Основы фитотерапии». Самара: СМИ, 1992.

51. Куркин В.А. Программа по фармакогнозии с основами фитотерапии (для студентов медицинских и фармацевтических вузов, врачей и фармацевтических работников) / В.А. Куркин. Москва - Самара, 2001. - 28 с.

52. Куркин В.А. Современные аспекты химической классификации биологически активных соединений лекарственных растений // Фармация. -2002. Т. 50, № 2. - С. 8-16.

53. Куркин В.А. ТСХ- и ВЭЖХ-анализ сирингина в Syringa vulgaris / В.А. Куркин, Н.А. Гриненко, Г.Г. Запесочная // Химия природ, соединений,- 1992,- № 1.-С. 45-49.

54. Куркин В.А. Фармакогнозия: Учебник / В.А. Куркин Самара: ООО «Офорт», 2004,- 1180 с.

55. Куркин В.А. Фенилпропаноиды перспективные природные биологически активные соединения / В.А. Куркин. - Самара: СамГМУ, 1996. - 80 с.

56. Куркин В.А. Фенольные соединения коры Syringa amurensis / В.А. Кур-кин, Р.И. Евстратова, Г.Г. Запесочная, М.И. Пименова // Химия природ, соединений. 1992. - № 5. - С. 583-585.

57. Куркин В.А. и др. Фенольные соединения коры Syringa vulgaris./ В.А. Кур-кин, Г.Г. Запесочная, Н.А. Гриненко // Химия природ, соединений. 1989г. -№4. - С. 581-582.

58. Куркин В.А. Фенилпропаноиды лекарственных растений. Распространение, классификация, структурный анализ, биологическая активность / В.А. Куркин //Химия природных соединений. -2003. № 2. - С. 87-1 10.

59. Куркин В.А. Фенольные соединения коры Eleutherococcus senticosus / В.А. Куркин, Р.И. Евстратова, Г.Г. Запесочная // Химия природ, соединений. -1992.-№ 5.-С. 585-586.

60. Куркин В.А. Фенольные соединения Eleutherococcus senticosus / В.А. Куркин, Р.И. Евстратова, Г.Г. Запесочная // Химия природ, соединений. 1991. - № 6: -С. 854-856.

61. Куркин В.А. Флавоноиды и маннит из листьев Syringa vulgaris / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, Кривенчук П.Е. // Химия природ, соединений. 1980. -№3.-С. 418-419.

62. Куркин В.А., Акимова Н.Л., Авдеева Е.В., Ежков В.Н. Иммунная система и иммунокорректоры (учебное пособие). Самара: СамГМУ, 2003. - 176 с.

63. Куркин В.А., Бекишева Е.В., Куркина Т.В. Этимология названий лекарственных растений / Под ред. профессора Г.П. Котельникова. М.: СамГМУ, 2000. -44 с.

64. Литвиенко Л.В. Получение полиамидного сорбента / Л.В. Литвиенко, М.П. Максютина, Д.Г. Колесников // Медицинская промышленность. 1962. - №3. -С. 40-43.

65. Макарова Н.В. Фитофармакологическое направления создания новых имму-номодуляторов // III Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов.- М.: Р1Д «Фармединфо»,1У96.- С. 136.

66. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Практ. пособие. В 2 т. Т. 1. 14-е изд., перераб., испр. и доп. — М.: Новая волна, 2000. — 608 с.

67. Молоковский Д.С. Патогенетические основы применения адаптогенных фитопрепаратов и их биологическая активность при различных патогенетических состояниях, автореф. дисс. . д.м.н. СПб, 2004. - 34 с.

68. Муравьева Д.А., Изучение иммуномодулирующих и противоопухолевых свойств гидрофильного комплекса омелы белой / Попоиа О.И. Муравьева Т.И. // III Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов.- М.: РЦ «Фармединфо»,1996.- С. 171.

69. Муранов К.О. Индуцируемые антиоксидантами утечки кальция в биологических мембранах / К.О. Муранов, А.В. Булдыгерова, Н.Н. Ковалева // Бюл. экс-перим. биологии и медицины. 1987. - № 9. - С. 296-299.

70. Настойки, экстракты, эликсиры и их стандартизация /Под ред. Проф. В.Л. Ба-гировой, проф. В.А. Северцева. С.-Пб.: СпецЛит, 2001. - 223 с.

71. Оводов Ю.С. Гликозиды Eleutherococcus senticosus Max. I. Выделение и некоторые свойства элеутерозидов В и Н. / Ю.С. Оводов. Р.Г. Оводова. Т.Ф. Соловьева и др. // Химия природ, соединений. 1965. - №1. - С. 3-7.

72. Оводов Ю.С. Гликозиды Eleutherococcus senticosus Max. 11. Строение элеуте-розидов А, В, С и Д. / Ю.С. Оводов, Г.М. Фролова, М.Ю. Нефедова и др. /7 Химия природ, соединений. 1967. - №1. - С. 63-64.

73. ОСТ 91500.05.001-00 Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. Введ. 01.01.01. - Б.м., 2000. - 12 с.

74. Пастушенков J1.B., Лесиовская Е.Е. Фармакотерапия с основами фитотерапии. -Ч. I, II. С.-Пб.: СПХФИ, 1995.

75. Пашинский В. Г. Растения в терапии и профилактике болезней. — Гомск: Изд-во Томского ун-та, 1989.

76. Петров Р.В., Хаитов P.M., Орадовская И.В. // Иммунология. 1992, № 4. - с. 43-53.

77. Побочное действие лекарственных средств. Вып. 7: Побочное действие лекарственных средств у детей и взрослых: Науч. Обзор / Под ред. А.С. Лопатина, В.Н. Колмыковой. -М., 1977. 107 с.

78. Правила сбора и сушки лекарственных растений. — М.: Медицина, 1985.

79. Протодьяконов И.О. Гидродинамика и массообмен в дисперсных системах жидкость-твердое тело / И.О. Протодьяконов, И.П. Люблинская, A.h. Рыжов. -Л.: Химия, 1987.- 334 с.

80. Рабинович А. М. Лекарственные травы и рецепты древних времен.— М.: Росагропромиздат, 1991.

81. Растения для нас: Справочное издание / Под ред. Г.П. Яковлева и К.Ф. Блиновой. С.-Г16.: Учебная книга, 1996. - 654 с.

82. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование. — Л.: Наука, Т. 1—7, 1987—1993.

83. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. РЛС -2002., Москва.-С. 1520.

84. Самылина, И.А. Современные аспекты изучения лекарственных растений / И.А. Самылина, И.С. Грицаенко, Н.К. Горчакова // Современные аспекты изучения лекарственных растений: Науч. тр. М., 1995. - Т. 34. - С. 3-6.

85. Скулачев В.П. Энергетика биологических мембран / В.П. Скулачев. М.: Наука, 1989.-564 с.

86. Словарь греко-латинских терминоэлементов (этимологический справочник) / В: ЭСМТ. Т. III. - М.: Советская энциклопедия, 1 984. - С. 426-439.

87. Современная фитотерапия / Под ред. В. Петкова. — София: Медицина и физкультура. 1988.

88. Соколов С. Я. Справочник по лекарственным растениям (фитотерапия). — М., 1991.

89. Соколов С. Я. Фармакотерапия и фитофармакология. Руководство для врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2000. - 976 с.

90. Соколов С.Я. Сравнительное исследование стимулирующих свойств некоторых фенилпропаноидов / С.Я. Соколов, В.П. Бойко, В.А. Куркин // Хим. -фармац. журнал. 1990. - Т. 24, № 10. - С. 66-68.

91. Соловьева А.Г. Анализ и стандартизация корневищ и корней элеутерококка и его экстракта жидкого по содержанию биологически активных веществ / А.Г. Соловьева, Т.В. Петухова, Р.Д. Грешных // Фармация. 1989. - Т.39. - № 1.-С. 25-27

92. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. -М.: ОУРЕЕ-АстраФармСервис, 2000, 1408 с.

93. Степанов А.С. Стандартизация сырья и препаратов элеутерококка колючего и лимонника китайского: Автореф. Дис. канд. фарм. наук / А.С. Степанов. -Пермь, 2004.-23 с.

94. Суханова Г.А. Биохимия клетки / Г.А. Суханова, В.10. Серебров. Томск: «Чародей», 2000. - 184 с.

95. Супрунов Н.И. (-)-Сезамин из Eleiitherococcus senticosus / Н.И. Супрунов. С.Н. Дзизенко // Химия природ, соединений. 1971. № 4. - С. 524-525.

96. Титова И.Н. Определение фармакологической активности фитопрепаратов, содержащих фенилпропаноиды // Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.Н. Титова. Самара, 2004. - 26 с.

97. Турова А. Д., Сапожкова Э. Н., Вьен Дыок Ли. Лекарственные растения СССР и Вьетнама. — М.: Медицина, 1987.

98. Турова А. Д. Лекарственные растения СССР и их применение. — М.: Медицина, 1982.

99. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты / И.С. Фрейдлин. С-Пб: НТФФ «Полисан», 1998. - 113 с.

100. Харитонов, Ю.Я. Аналитическая химия (аналитика). В 2 кн. Кн. 2. Количественный анализ. Физико-химические (инструментальные) методы анализа: Учеб для вузов. М.: Высш. шк., 2001. - 559 е.: ил.

101. Химический анализ лекарственных растеиий / Н.И. Гринкевич, Л.Н. Саф-ронич; Под ред. Н.И. Гринкевич, Л. Н. Сафронич М.: Высш. Шк. 1983. - С. 176.

102. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михалец. М.: Мир, 1980. - Т. 1,2.

103. Чучалин А.Г. Система оксиданты антиоксиданты и пути медикаментозной коррекции / А.Г. Чучалин // Пульмонология, 2004. - М. - С. 1 1 1 - 115.

104. Шкарина Е.И. О влиянии биологически активных веществ на антиокси-дантную активность фитопрепаратов / Е.И. Шкарина, Т.В. Максимова, И.Н. Никулина // Хим. фармац. журнал. - 2001. - Т. 35. № 6. - С. 40-47.

105. Энциклопедический словарь лекарственных растений и продуктов животного происхождения Учебное пособие / Под ред. Г.II. Яковлева и К.Ф. Юлт-новой. Санкт-Петербург: Специальная литература, 1 999. - 407 с.

106. Энциклопедический словарь медицинских терминов: В 3-х томах / Под ред. Б.В. Петровского. М.: Советская энциклопедия, 1982. - Т. 1.-461 с.

107. Энциклопедический словарь медицинских терминов: В 3-х томах / Под ред. Б.В. Петровского. -М.: Советская энциклопедия, 1983. Т. II. - 447 с.

108. Энциклопедический словарь медицинских терминов: В 3-х томах / Под ред. Б.В. Петровского. М.: Советская энциклопедия, 1984. - Т. III. - 512 с.

109. Ягодка В. С. Лекарственные растения в дерматологии и косметологии. — Киев: Наукова думка, 1991. Молекулярная биология клетки / Б.Альбсргс. Д.Брей, Дж. Льюис и др.// 2-е изд. М., 1944,- 3 т.

110. Ayob S.M.H. Lariciresinol derivatives from Turrea nilotica and Monechma ciliatum / S.M.H. Ayob, D.G.J. Kingston // J. Nat. Prod. 1984. - Vol. 47, N. 5. -P. 875-876.

111. Ayob S.M.H., Lariciresinol derivatives from Turrea nitotica / S.M.H. Ayob. D.G.J Kingston, et al. // J. Nat. Prod. 1984. - Vol.47, №5,- P.875-876.

112. Baer-Dubowslca W. Inhibition of murine hepatic cytochrome P-450 activities by natural and synthetic phenolic compounds / W. Baer-Dubowska, H. Szaefer, V. Drajka-Kuzniak//Xenobiotica. 1998. - № 28. - P. 735-743.

113. Bauer R., Wagner Ii. Echinacea: Handbuch fur Arzte Apotheker und andere Naturwissenschaftler.-Stuttgart: Wissenschaftlichc Verlagsgeselschaft, 1990.-182 s.

114. Birkofer L. Acteosid und Neoacteosid; Zuckerester aus Syringa vulgaris L. / L.Birkofer, C.Kaiser, U.Thomas //Z. Naturforscung. 1968. - Bd. 23 B, N. 7/8. - P. 1051-1058.

115. Bohn B, Nebe CT and Birr С (1987). Flow-cytometric studies with Eleutherococcus Senticosus Extract as an Immunomodulatory Agent. Arzneim-forsch/Druy Research. 37 (II) Nr. 10.

116. Bohn B. Flow-cytomeric studies with Eleutherococcus senticosus extract as an immunostimulatory agent / B. Bohn, C.T. Nebe, C. Birr // Arzneimittel-Forschung (Drug Research), 1987. Vol. 37 (II), N. 10.-P. 1193-1196.

117. Cassady J.M. Natural Products as a sourse of potential cancer chemotherapeu-tica and chemopreventive agents / J.M.Cassady , W.M.Baird , C.J. Chang 4 J. Nat. Prod. 1990.-Vol. 53, N. l.-P. 23-41.

118. Deutsches Arzneibuch. 10 Ausgabe (DAB 10). Deutsce Apotheker Verlag, Berlin, 1991.

119. Ellis B.E. Natural products from plant tissue culture / B.E. Ellis//Phytochem-istry. 1988. - Vol. 5, N. 9. - P. 581-612.

120. Ellis B.E. // Phytochemistry 1983 - vol. 22, № 9 P: 1941 - 1943.

121. Ellis B.E. Production of hydroxyphenylethanol glycosides in suspension cultures of Syringa vulgaris / B.E. Ellis // Phytochemistry. 1983.- Vol.22, N.9. -P. 1941-1943.

122. El-Naggar L.J., Beal L.J. Iridoids (a review) // J. Nat. Prod. 1980/ - Vol.43. N.6. - P.649-652

123. Endo K. Structure of forsythoside A, an antibacterial principle of Forsythia sus-pensa leaves / K.Endo, K.Takahashi, T. Abe et aJ.// Heterocycles. 1 981. - Vol. 16. N. 8. -P. 1311-1314.

124. Endo K. Structures of forsythosides С and D, antibacterial principles of Forsythia suspensa fruits / K. Endo, H. Hikino // Heterocycles. 1982. - Vol. 18, N. 11. -P. 2033-2036.

125. European Pharmacopoeia. 3rd Edn. 1997. Strasbourg. Council of Europe. 1996. - 1800 p.

126. Faure M. Phenolic derivatives related tolignin metabolism as substrates for Azospirillum laccase activity / M.Faure, M.L.Bouillant, C.Jacoud, R.Bally // Phyto-chemistry. 1996. - Vol. 42, N 2. - P. 357-359.

127. Foster, S. and J. Duke. 1990. A field guide to medicinal plants: Eastern and Central North America. Houghton Mifflin Co, Boston.

128. Fulder S (1980) The Drug that builds Russians. New Scientist 21st August P. 576-579

129. Haslam E. Natural polyphenols (vegetable tannins) as drugs: possible modes of action / E.Haslam // J. Nat. Prod. 1996. - 59. - P. 205-215.

130. Haslam E. Synthesis and properties of some hydroxycinnamoyl esters of quinic acid / E.Haslam, O.K. Makinson, M.O. Naumann et al. // J. Hem. Soc. 1964. - № 6.-P. 2137-2146.

131. Haslam E. The shikimate pathway. Part II. Conformation analysis of (-)-quinic acid and its derivatives by proton magnetic resonans spectroscopy. / E. Haslam, M.J. Turner//J. Hem. Soc. 1971. -№ 8. -P. 1496-1500.

132. Hee-Juhn Park. Syringin 4-O-P-Glucoside, a new phenytpropanoid glycoside, and costunolide, a nitric oxide synthase inhgibitor, from the stem bark оf Magnolia sieboldii.l Hee-Juhn Park, Won-Tae Jung //. J Nat Prod. 1996. № 12 - 1128-1130.

133. Israelsen, L.D. 1993. Phytomedicines as a new crop opportunity, p. 669-671.

134. In: J. Janick and J.E. Simon (eds.), New crops. Wiley, New York. J Nat Prod. 1987 Nov-Dec; 50(6): 1059-64.

135. Kim et al., Pimaradiene diterpenes from Acanthopanax Koreanum, J. Natural Products, 51:1080-1083, 1988.

136. Karrer W. Konstitution und Vorkommen der organischen Pflanzenstoffe. -Basel-Boston-Stuttgart: Birkhauser Verlag, 1985.- Erganzung 2.- Teil 2.- 2328 s.

137. Koch-Heitzmann I. Eine alte Arzneipflanze mitneuen therapeutischen Wirkungen / I.Koch-Heitzmann, W.Schultze // Deutsche Apotheker Zeitung. -1984. Vol. 124, №1 l.-P. 2137-2145.

138. Kurkin V.A. Phenylpropanoids: perspective biologically active compounds of medicinal plants / V.A. Kurkin // Physical-chemical Basis of Plant Physiology: Absracts of Annual Symposium. Pushchino, 1996. - P. 147.

139. Lin L.-J. Synthesis of coumarinolignans through chemical and enzymic oxidation / L.-J. Lin, G.A.Cordell // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984. - N. 1. - P. 160-161.

140. Lin-Gen Z. Daphneticin, a new coumarinolignoid from Daphne tangutica / Z. Lin-Gen, O.Seligmann, H.Wagner // Phytochemistry. 1983. - Vol. 22 , N. 2. - P. 617-619.

141. Martens S. Biochemical properties of dioxvgenases involved in flavonoid biosynthesis in parsley: an evolutionary aspect / S.Martens and al. // XII Internationa! Conference on Polyphenols. Helsinki, 2004. - P. 31-32.

142. Nishibe S., Okabe K., Tsukamoto H. et all // Chem. Farm. Bull. -1982.-Vol.30. №12,-P. 4548.

143. Nose M. Structural transformation of lignan compounds in rat gastrointestinal tract / M.Nose, N.Fujimoto, T.Takeda et al. // Planta Med.- 1992 Vol. 58. - P. 5457

144. Okuda T. In Polyphenols phenomena / T. Okuda // Scalbert, A., Ed., INRA Publications: Paris, 1993. P. 221-235.

145. Okuyama et al., Analgesic principles from Aralia Cordata Thunb., Chum. Pharm. Bull. 39:405-407, 1991. The Merck Manual of Diagnosis and I herapy, vol. 1, General Medicine, 15th Ed., pp. 3, 48, 49, 524, 525, 654, 655, 661, 957, 1 987.

146. Pat. N. 631998628. Cistanosides as drugs for the treatment of stress / Sato Т., Kobayashi K.; Jpn. Kokai Tokkyo koho Jp. A61K 31/70. - 17.08.88.

147. Polyphenols compounds with biological and pharmacological activity Kerbs Spices Medicinal Plants / T. Adzet 1986. - №1. - S. 167-184.

148. Prog Drug Res. 1997;48:147-71.: Tzv Akad Nauk SSSR Biol. 1965 Scp-Oct;5:762-5.

149. Rhaman M.M.A. Biosynthesis of lignans in Forsyt/riu intermedia M.M.A. Rhaman, P.M.Dewick, D.E.Jackson, J.A. Lucas // Phytochemistry. 1990. - Vol. 29, N. 6. - P. 1841-1846.

150. Rhaman M.M.A. Lignans of Forsythia intermedia / M.M.A.Rhaman, P.M. Dewick, D.E. Jackson, J.A. Lucas // Phytochemistry. 1990. - Vol. 29, N. 6. - P. 1971-1980.

151. Schopen R.D. Searching for a new therapeutic principle. Experience with hepatic therapeutic agent legalon / R.D.Schopen, O.K.Lange, C.Panne // Medical Welt. 1969. - № 20. - P. 888-893.

152. Schrader, "Die Sirenen nach ihrer Bedeutung und Kunstlerischen Darstcllung im Altertum" (Берл., 1868); Plew, в "Fleckeisens Jahrb.", 1869, cip. 165; Lewi, iам же, 1892, стр. 181; О. Crusius, в "Philologus", т. 50, стр. 93 и след. I I

153. Schroeter A.I., Panasuk V.A. Dictionary of Plant Naemes / Ed. By Bykov. -Koenigstein: Koeltz Sgientific Books, 1999. 1033 p.

154. Sellinger M. Cryptic Na', K'-ATPasc activity in rat liver canalicular plasma membranes: evidence for its basolateral origin / M.Sellinger, C. Barren, P. Malic // Hepatology. 1990. - № 11. - P. 223.

155. Simons J.M. Metabolic activation of natural phenols into selective oxidative burst agonists by activated human neutrophils / J.M.Simons, B.A.'t Hart, T.R. Ip Vai Ching // Free Radic. Biol. Med. 1990. - № 8. - P. 251 -258.

156. Sprecher E. Modedrogen // Z. Phytotherapie. 1990. - V. 11,- № 4. - P. ! 03112.

157. Sticher O. Two new secoiridoid glucosides from Syringa vulgaris / O. Sticher, M. Ahmad, O. Salama I I Planta Medica. 1982. - V. 45. - № 3. - P. 151.

158. Sun W. Determination of syringin in Acanthopanax senticosus by HPLC / W.Sun, Z. Sha// Zhongyao Tongbao. 1986. - Vol. 11, N. 4. - P. 234-235.

159. Tanaka H. Total synthesis of daphneticin, a coumarinolignoid / H.Tanaka. I.Kato, I.Kazuo // Chem. Pharm. Bull. 1986. - Vol. 34, N. 2. - P. 628-632.

160. The Flavonoids / Ed. by J.B. Harborne, T.J. Mabry, H. Mabry. London: Chapman and Hall, 1975. - 1204 p.

161. The Flavonoids: Advances and Research / Ed. by J.B. Harborne, T.J. Mabry. -London: Chapman and Hall, 1982. 744 p.

162. The Herpes Virus Association (1995). Update on Elagen. Sphere Journal of The Herpes Viruses Association. Vol. 10 (3)

163. Tyler, V.E. 1987. The new honest herbal. George F. Stickley Company, Philadelphia.

164. Wagner H. Die DC- und HPLC-Analysis der Eleutherococcus Droge / I-I.Wagner, Y.H. Heuer, A. Obermeier et al. // Planta Medica. -1 982. Vol. 44, N. 2. -P. 193-198.

165. Wagner H. Pharmazeutische Biologic. Drogen und ihre InhallssioiTe. Gusta\ Fischer Verlag- Stuttgart-New York, 1993. 522 s.

166. Wagner H., Bladt S. Plant Drug Analysis. A Thin Layer Chromatography Atlas.Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg New York, 1995. - 384 p.

167. Wagner H., Feil В., Seligmann О., Petricic J., Kalodjera Z. // Planta Medica. -1986.-Vol. 52, №2.-P. 102.

168. Wagner H., Heuer Y.H., Obermeier A., Tittel G., Bladt S. // Planta Medica. 1982- Vol. 44, № % P. 193.

169. Wagner H., Jurcic K. Immunologic studies of plant combination preparations. In-vitro and in-vivo studies on the stimulation of phagocytosis. ArzneimiUellbr-schung, 1991. Oct 41:10. 1072-6.

170. Whiting D.A. Lignans, neolignans and related compounds / D.A. Whiting //.). Prod. Reports. 1987. - V. 4, N. 5. - P. 499-525.

171. Wildfeuer A. The effects of plant preparations on cellular functions in body defense / A.Wildfeuer, D.Mayerhofer // Arzneimittelforschung. 1994, Mar. - 44:3. -361-6.

172. Williams M (1995) Immuno-Protection against herpes simplex type II infection by Eleutherococcus root extract. International Journal of Alternative and Complementary Medicine.

173. Zheng R.L. Inhibition of the autoxidation of linoleic acid by phenylpropanoid glycosides from Pedicularis in micelles / R.L. Zheng et al. // Chem Phys Lipids. 1993, Jun-65 (2): 151-4.1. PI 1. Jl У Fi

174. УТВЕРЖДАЮ Ректор Самарского государственного г^едащнского университета РАМН, премии РФ Йр'адйтфьства РФ,а ,®зас.науки РФ,щМотельниковi Ъ,*-'2005 г.1. ПАСПОРТ

175. СИРИНГИН СТАНДАРТНЫЙ ОБРАЗЕЦ1. Серия 020504пп Наименование показателей Норма по НД (ВФС 42-2088-92) Результаты испытаний

176. Описание Белый мелкокристаллический порошок Белый мелкокристаллический порошок

177. Растворимость Мало и медленно растворим в воде, очень мало и медленно растворим в спирте 95 %. Растворимость в воде 1:900, в 95% спирте 1:8500.

178. Подлинность С H2SO4 синее окрашивание; рисунок УФ-спектра, максимумы при 221 нм и 266 нм. С h2so4 - синее окраши- ! вание; соответствует прилагаемому рисунок УФ-спектра, максимумы 221 нм и 266 нм.

179. Заключение: Сирингин-стандартный образец соответствует требованиям ВФС 42-2088-92.

180. Зав. кафедрой фармакогнозии с ботаникой и основами фитотерапии Самарского государственного медицинского университета, профессор /я.—В.А. КУРКИН10 " января 2005 г.

181. Результаты исследований 4-х серий образцов сырья сирени, заложенных на хранение в СамГМУчисловые показатели категория Сои 111 с 1 с

182. Результаты исследований 4-х серий образцов сырья сирени, заложенных на хранение в СамГМУчисловые показатели Kaici орпя Соо 1 ВС I с

183. Результаты исследований 4-х серий образцов «Сирени сироп», заложенных на хранение в СамГМУчисловые показатели категория Соо гветс

184. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

185. УТВЕРЖДАЮ Руководитель Федеральной службы по надзору за фармацевтической деятельностью Министерства здравоохранения и социального развития России1. Р.У. Хабриев

186. СТАНДАРТ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА1. ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

187. Организация-разработчик: ГОУ ВПО «Самарский государственныймедицинский университет»

188. Сирени обыкновенной кора Syringae vulgaris cortex1. ФС 42вводится взамен ВФС 42-2106-921. Срок введения установлендо

189. ИЗДАНИЕ ОФИЦИАЛЬНОЕ ПЕРЕПЕЧАТКА ВОСПРЕЩЕНА

190. Спецификация лекарственного растительного сырья "Сирени обыкновенной кора"п/п Показатель качества Нормируемое значение

191. Внешние признаки Соответствие морфологическим признакам при просмотре невооруженным глазом и под лупой с увеличением (1 Ох)

192. Микроскопия Соответствие анатомическим признакам при просмотре под микроскопом с увеличением (не менее 40х)

193. Количественное определение сирингина: 1) УФ-спектрофотометрия. 2) Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ-анализ). 1) не менее 2,0 %; 2) не менее 2,0 %;

194. Влажность не более 13 % (по ГФ XI, вып. 1, стр. 285)

195. Золы общей не более 15 % (по ГФ XI, вып. 2, стр. 24) 1

196. Золы, нерастворимой в 10 % растворе хлористоводородной кислоты не более 7 %

197. Пожелтевших, побуревших и потемневших частей растения, в т.ч. кусочки коры, покрытых кустистыми лишайниками. не более 3 %

198. Частиц, не проходящих сквозь сито с отверстиями диаметром 3 мм не более 10 %

199. Частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями диаметром 0,31 мм не более 10 %

200. Органической примеси не более 3 %

201. Минеральной примеси не более 1,5 %

202. Микробиологическая чистота В соответствии с ГФ XI, вып. 2, стр. 187 и Изменением № 3 к ГФ XI от 19.06.03 г., категория 4А.

203. Отклонение средней массы от номинальной Измельченное сырье. Отклонение от номинальной массы в пачке не должно быть более ± 5 % (поОСТ64-4-338-85).

204. Содержание радионуклидов В соответствии с требованиями ВДУ ГН 2.6.005-931. Внешние признаки.

205. Примечание: Приготовление микропрепарата коры.

206. Рис.1. Поперечный срез коры сирени обыкновенной (\280)1. ФС 42- С. 5

207. Хроматографическую пластинку помещают в камеру, которую предварительно насыщают не менее 24 ч смесью растворителей: хлороформ -метиловый спирт вода (26:14:3), и хроматографируют восходящим способом.

208. Затем пластинку опрыскивают кислотой серной разведенной и помещают в сушильный шкаф на 2 мин при 100-105 °С. При этом полоса с R,-около 0,40 должна приобрести синюю окраску (сирингин).

209. Метод 2. Ультрафиолетовый спектр водно-спиртового извлечения, должениметь полосу поглощения с максимумом при 266 нм ±2 нм.

210. Приготовление раствора серной кислоты. 0,01 гдиазобензолсульфокислоты (ГФ X, стр. 876) растворяют в 10 мл 10% раствора натрия карбоната. Раствор используют свежеприготовленным.1. ФС 42-С. 6

211. Числовые показатели. Сирингина не менее 2,0 %; влажность не более 10,0 %; золы общей не более 5 %; органические примеси не более 1 %; минеральные примеси не более 0,5 %.

212. Хроматографирование проводят в системе хлороформ-метиловый спирт-вода (26:14:3) в вертикальной камере, предварительно насыщенной в течение 24 ч.

213. Оптическую плотность определяют на спектрофотометре при длине волны 266 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.

214. В качестве раствора сравнения используют извлечение с контрольного участка.

215. D X 30 X 0.04 х 5 X то х 0.95 х 100 х 100 Рхт„х 7600 Do х 50 х 0.03 х 5 х /и х (100 со) ~ Doxmx{\Q0-aj)где D оптическая плотность испытуемого раствора;

216. D0 оптическая плотность раствора ГСО сирингина;

217. Шо масса ГСО сирингина в граммах;ш — масса сырья в граммах;0,95 коэффициент пересчета ГСО сирингина на безводное вещество.

218. Содержание сирингина в сырье должно быть не менее 2 %.

219. Проводят УФ-детектирование при длине волны 266 нм. Скорость поiока 100 мкл/мин. Проводят не менее 5 параллельных определений.

220. Параллельно вводят в хроматограф 6 мкл раствора ГСО сирингина и хроматографируют как описано выше. Проводят определение высоты пика ГСО и рассчитывают среднюю высоту пика по результатам 5-ти определений.

221. Определяют время выхода и идентифицируют пик сирингина на хроматограмме раствора А. Время удерживания должно составить около 5 мин 35 сек. Измеряют высоты пика сирингина на хроматограмме и рассчитывают среднюю высоту пика по 5 параллельным определениям.

222. Нxm0х25 х2х 0,001 х 100 х 100 Нхш0х 100 х 100

223. X = ----------------------------------------------- = ------------------------, где:

224. Н0 х m х 25 X 2 х 0,001 х (100 W) Н0 х m х (100-W) т0 - масса ГСО сирингина, г; Н0 - высота пика ГСО сирингина, мм; Н - высота пика сирингина в испытуемом растворе, мм; m - масса испытуемого образца сырья, г. W - потеря в массе при высушивании.

225. Содержание сирингина в сырье должно быть не менее 2 %.1. ФС 42-С. 8

226. Приготовление ГСО сирингина раствора для ВЭЖХ. Около 0,04 г (точная навеска) ГСО сирингина (ВФС 42-2088-92) помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл и растворяют его при нагревании в небольшом количестве элюента. доводя т до метки и перемешивают.

227. Сухой остаток, не менее 3,0 % (ГФ XI, вып. 2, стр. 148).

228. Тяжелые металлы. Не более 0,001 % в препарате (ГФ XI. вып. 2, с. 148).1. ФС 42-С. 9

229. Микробиологическая чистота. В соответствии с ГФ XI, вып. 2, С. 187 п

230. Изменением № 3 к ГФ XI от 19.06.03 г., категория 4А.

231. Упаковка. В соответствии с ГОСТ 6077-80 и ГОСТ 17768-90. Ангро в двойные мешки: внутренний - бумажный многослойный по ГОСТ 2226-88, наружный - тканевый по ГОСТ 30090-93 не более 20 кг нетто.

232. По 100 г и 50 г в пачки картонные тип 1-4 по ГОСТ 12303-80. изготовленные из картона типа «хром-эрзац» импортного или марки МО по ТУ 13-0281020-97-90, или МОО по ТУ 5453-015-04766356-95. В каждую пачку вкладывается инструкция по применению.

233. Транспортная тара в соответствии с ГОСТ 17768-90.

234. Брутто транспортной тары не более 15 кг.

235. При фасовке по 100 г: содержимое трех пачек, взятых из средней пробы, взвешивают и вычисляют среднюю массу сырья в одной упаковке. Отклонение от номинальной массы не должно превышать ± 5 % (в соответствии с ОСТ 644-338-85).

236. Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-77.

237. Транспортирование. В соответствии с ГОСТ 17768-90 и ГОСТ 6077-80.

238. Хранение. В соответствии с ГОСТ 6077-80 и ГФ XI, вып. 1, с. 296.1. Срок годности. 3 года.

239. Фармакологическая группа. Сырье для получения ГСО сирингина и лекарственных средств.

240. Примечание. Реактивы и методики определения числовых показателен, приведенные в настоящей фармакопейной статье, описаны в соответствующих разделах Государственной фармакопеи СССР X и XI издания, вып. 1,2.

241. Ректор Самарского государственного медицинского университета, член-корреспондент РАМН, Лауреат Государственной премии РФ и Премии Правительства РФ, заслуженный деятель науки РФ, профессор1. Г.Г1. Котельникови 112005 г

242. Зав. кафедрой фармакогнозии с ботаникой и основами фитотерапии Самарского государственного медицинского университета, доктор фармацевтических наук, профессор1. В.А. Куркин1. С1 112005 г.

243. Доктор химических наук, профессор

244. Докторант кафедры фармакогнозии Самарского государственного медицинского университета

245. Соискатель кафедры фармакогнозии с ботаникой и основами фитотерапии Самарского государственного медицинского университета1. СОГЛАСОВАНО

246. Директор Института стандартизации Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств, доктор фармацевтических наук, профессор

247. Г.Г. Запесочная " " " 2005 г.ii 551. Е.В. Авдеева20051. И.Ю. Климова1.2005 г.1. В.Л. Багирова200 г.

248. Министерство здравоохранения Российской Федерации

249. Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образований

250. САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТГуп Чапаевская. 89. г Самара. 443099 тел 32-16-34 33-41-74 факс (8462) 33-29-76 E-mail info@samsmu ruefts. PS1. HQ No1. Ne

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Аналитические и технологические исследования по разработке новых препаратов на основе коры сирени обыкновенной

Оглавление диссертации Климова, Инна Юрьевна :: 2005 :: Самара

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Климова, Инна Юрьевна, автореферат

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2005 года, Климова, Инна Юрьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций