Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.02) на тему:Структурно-функциональные изменения спинного мозга и коррекция их миелолизатом
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 16.00.02
Автореферат диссертации по ветеринарии на тему Структурно-функциональные изменения спинного мозга и коррекция их миелолизатом
На правах рукописи
Мухамедьянова Гульнара Нуриахметовна
СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СПИННОГО МОЗГА И КОРРЕКЦИЯ ИХ МИЕЛОЛИЗАТОМ
16.00.02 - патология, онкология и морфология животных
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук
Уфа - 2003
Работа выполнена в ГУП «Иммунопрепарат» и Башкирском государственном аграрном университете
Научные руководители:
кандидат биологических наук,
профессор
Е. С. Волкова
Официальные оппоненты:
кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Н. В. Мельников
доктор ветеринарных наук,
профессор
Е. Н. Сковородин
доктор медицинских наук,
профессор
Ф. А. Каюмов
Ведущая организация: Башкирский государственный
педагогический университет
Защита диссертации состоится £
на заседании диссертационного совета Д 220. 003. 02 при Башкирском государственном аграрном университете (450001, г. Уфа, ул. 50 лет Октября, 34).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного аграрного университета.
Автореферат разослан » 2003 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета, доцент л Ф. А. Каримов
¿ooJ-Ä
1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
1.1. Актуальность проблемы. Компенсация нарушенных функций организма при заболеваниях центральной нервной системы является одной из наиболее важных проблем современной биологии и медицины, поскольку одна треть всей человеческой популяции страдает неврологической патологией (Вейн A.M., Авруцкий М.Я., 1997; Горденко B.C., Загорская H.A., 1998; Богачева Л.А., 1998 Сарсембаев К.Т., 2003; Мосейкин И.А., 2003). Для поддержания функций центральной нервной системы при лечении многих заболеваний требуются эффективные лекарственные средства. Теоретической основой для разработки новых перспективных препаратов для терапевтической и профилактической нейропротекции явилось открытие общих механизмов и путей гибели нервных клеток (эксайтоксичность, «окислительный стресс», апоптоз) (Крыжановский Г.Н., 1997; Савицкая Н.Г., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н., 2002; Скворцова В.И., Лимбовская С.А., Сломинский П.А. и др., 2003; Волчегородский И.А., Шемяков С.Е., Турыгин В.В. и др., 2003; Се-bollos-Picot I., 1997; Holtzman D.M., Deshmukh M., 1997; Kim T-W, Warren H.P., Jung Y-K., 1997).
К важнейшим нерешенным проблемам современной медицины относятся нейродегенеративные соматические заболевания спинного мозга, а также его травматическая болезнь. Эти заболевания расцениваются как одни из самых прогностически неблагоприятных ввиду тяжести последствий и недостаточной эффективности существующих методов лечения (Мурашкина Л.В., Аганесов А.Г., 1989; Михайленко A.A., Живолупов С.А., Искра Д.А., 1995; Ткач Е.В., Абилова А.Н., Газалиева Ш.М., 1989; Ступак В.В., Родюкова E.H., 1999; Парфенов В.А., 2001).
Для лечения большинства заболеваний применяются преимущественно препараты синтетического происхождения, вызывающие наибольшее число осложнений, нередко крайне тяжелых, что обусловливает актуальность разработки натуральных лекарственных средств (Лукманова К.А., 2000).
Новым подходом к проблеме регуляции нарушенных функций организма является создание лекарственных средств на основе эндогенных физиологически активных веществ (Ашмарин И.П., 1984; Яковлев Г.М., Новиков B.C., Смирнов B.C., 1992; Хавинсон ВХ, Морозов В.Г. 2001; Khavinson V.Kh., 2000).
В настоящее время рассматрив;
применения биогенных пептидов в качестве регуляторов функциональной активности центральной нервной системы (Ашмарин И.П., 1988; Гомазков O.A., 1992). При этом любой нейротропный лекарственный препарат, претендующий на статус нейропротек-тора, должен воздействовать на какое-либо звено патологического процесса, предотвращая гибель нервных клеток и способствуя их выживанию в экстремальных условиях (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2002; Мосекин И.А., 2003; Akai F., Hiruma S., Sato Т. et. al, 1992; Inoue N., 1996; Nasser R.M., 1996; Weserman W., 1995; Yamatomo
H., 1996).
1.2. Цель и задачи исследования. Изучить структурно-функциональные изменения в спинном мозге при различных патологических состояниях с обоснованием применения препарата миелолизат для восстановления нарушенных двигательных функций.
В процессе исследования решались следующие задачи:
I. Исследовать структурно-функциональные особенности спинного мозга при гипоксическом синдроме и в условиях длительной гипокинезии.
2. Рассмотреть возможность коррекции инспирированных нарушений при гипоксическом синдроме и гипокинезии новым препаратом миелолизат.
3. Оценить возможность использования миелолизата для восстановления двигательных функций после спинномозговой травмы.
4. Изучить противовоспалительные, аналыезирующие свойства миелолизата и определить его противосудорожную активность. 1.3. Научная новизна. В работе подробно изучены законно-
мерности патофизиологического ответа нервной ткани спинного мозга на гипоксию, гипокинезию и травматическое повреждение, а именно установлены основные патогенетические механизмы, ведущие к стойкому неврологическому дефициту при указанных выше патологиях.
Впервые изучена возможность коррекции патологических изменений и нормализации функций спинного мозга новым, разработанным нами препаратом миелолизат. В частности показано, что миелолизат способствует активации антиоксидантных свойств организма крыс, стимулирует энергетические и биосинтетические процессы в мотонейронах спинного мозга, обладает противовоспалительным, анальгезирующим, а также противосудорожным действием, что позволяет сохранять нервную ткань спинного мозга
от деструктивных изменений и снижать неврологический дефицит при патологии.
Новизна проведенных исследований подтверждена патентом РФ №2183126.
1.4. Практическая ценность и реализация результатов исследований. Результаты исследования раскрывают характерные патогенетические механизмы, ведущие к гибели нервных клеток в условиях патологии, и указывают наиболее эффективные и теоретически обоснованные подходы к лечению заболеваний спинного мозга (стратегии нейропротекции).
На основе комплекса аминокислот и биологически активных пептидов из спинного мозга животных нами в ГУП «Иммуно-препарат» создан новый препарат - миелолизат. Разработана, одобрена решением Ученого Совета ГУП «Иммунопрепарат» и передана на утверждение в Государственный фармакологический Комитет РФ нормативно-техническая документация на миелолизат (проект фармакологической статьи и инструкции по применению, а также опытно-промышленный регламент производства). На товарный знак «Миелолизат®» оформлено Свидетельство № 177708 (от 22.10.99).
Доклинические исследования миелолизата выявили его нейропротекторные свойства, что дает возможность рекомендовать названный препарат в качестве средства, нормализующего функциональную активность спинного мозга и позволяет расширить арсенал средств для коррекции двигательных нарушений при патологии спинного мозга.
Представленные данные могут быть использованы в работе ученых биологических, медицинских и ветеринарных направлений, а также в обучении студентов указанных профилей.
1.5. Апробация работы. Основные результаты работы представлены на международной научной конференции «Фармация в XXI веке: инновации и традиции» (Санкт-Петербург,
1999), на Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов» (Уфа,
2000), на VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001). Диссертационная работа апробирована на совместном расширенном заседании кафедры анатомии, гистологии и патологии Башкирского государственного аграрного университета и лаборатории бактерийных препаратов ГУП «Иммунопрепарат» 24.06.03 г.
1.6. Публикация результатов исследований. По теме диссертации опубликовано 8 статей, получен 1 патент РФ.
1.7. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на //<3~ страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами, 31 рисунком (в том числе 16 фото' графиями), включает в себя следующие разделы: введение, обзор
литературы, материалы и методы исследования, результаты ' собственных исследований, обсуждение результатов ' исследований, выводы и практические предложения, список литературы, включающий 300 отечественных и зарубежных авторов.
1.8. Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
1. Особенности структурно-функциональных изменений спинного мозга в условиях гипоксии, гипокинезии и травматического повреждения.
2. Возможность применения нового пептидного препарата миелолизат в качестве нейропротектора.
3. Противовоспалительное, противосудорожное и анальгезирую-щее свойства миелолизата.
2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Постановка эксперимента
Экспериментальная работа проведена в лаборатории лекарственных средств НИИ вакцин и сывороток им. Мечникова.
' В качестве подопытных животных использовались аутбредные белые крысы (90 гол.) массой 180-200 г. и мыши (110 гол.) массой 18-22 г. Животные содержались в стандартных условиях вивария без ограничения пищи и воды. Эксперименты осуществляли в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к Приказу МЗ СССР № 755 от 12.08.77).
Для моделирования гипоксического синдрома использовали азотистокислый натрий, который вводили подкожно животным 2-й и 3-й групп в дозе 15 мг/ кг в течение 10 дней (Лазарев Н.В., 1954). Для коррекции нарушенных функций использовали препарат миелолизат, который вводили внутримышечно животным 3-й группы параллельно с азотистокислым натрием в дозе 0,25 мл/кг.
Условия длительной гипокинезии создавали в специальных камерах малого объема (Коваленко Е.А., Гуровский H.H., 1980).
1-ю группу животных содержали в обычных условиях, 2-3-й создавали условия гипокинезии в течение 60 суток. 3-й группе животных с 50-х по 60-е сутки опыта вводили внутримышечно миелолизат в дозе 0,25 мл/кг 1 раз в день. Крысам контрольной группы эквивалентно вводили воду для инъекций.
Для травматического повреждения спинного мозга животных наркотизировали внутрибрюшинно нембуталом (70 мг/кг) и после наступления сна дорзальным доступом производили по-доболочечную гемисекцию спинного мозга (Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж., 1991) на уровне 1_2—Ц в стерильных условиях.
Противовоспалительные свойства миелолизата оценивали на модели острого экссудативного воспаления, вызванного введением каррагенина под апоневроз стопы животных в объеме 0,05 мл 1% раствора (Шварц Г.Я., Сюбаев Р.Д., 2000). Выраженность воспалительной реакции оценивали по изменению массы лапки. Противовос-палительный эффект миелолизата сравнивали с действием вольтарена, который вводили per os в дозе 8 мг/кг. Миелолизат вводили внутримышечно (в дозе 1,5 мг/кг) и per os (3 мг/кг) за 1 час до введения каррагенина, сразу после введения последнего и через 1 и 2 часа после него.
Анальгезирующее действие миелолизата изучали по способности влиять на ноцицептивный ответ. Болевая реакция была вызвана внутрибрюшинным введением 0,25 мл 0,75% раствора уксусной кислоты (Булаев В.М., Коробов Н.В., 2000). Анальгезирующий эффект миелолизата сравнивали с действием вольтарена, который вводили per os за 1 час до введения уксусной кислоты в дозе 8 мг/кг.
Оценку противосудорожной активности миелолизата проводили с помощью теста коразоловых судорог, регистрируя продолжительность судорог и количество павших животных. Коразол вводили внутримышечно в дозе 100 мг/кг (Воронина Т.А., Неробкова Л.Н., 2000; Колбасов С.Е., Королев С.М., Нечипоренко С.П., 2000).
Животных умерщвляли методом одномоментной декапитации.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью t-критерия Стьюдента и X2 (Салимов P.M., 2000). Результаты считали достоверными при р<0,05 (Трахтенберг И.М., Сова P.E., Шефтель В.О. и др., 1991).
Таблица 1
Распределение животных по группам в зависимости от условий эксперимента_
Серии эксперимента Группы и количество животных
1. Влияние миелолизата на структурно-функциональные изменения спинного мозга при гипоксическом синдроме 1- контроль(интактные) (л = 10); 2 - гипоксия (п = 10); 3 - гипоксия + миелолизат (п = 10)
2. Анализ патоморфологических изменений спинного мозга крыс и влияния миелолизата в условиях экспериментальной гипокинезии 1 - контроль (п = 10); 2 - гипокинезия (п = 10); 3 - гипокинезия + миелолизат (л = 10)
3. Эффективность использования миелолизата для восстановления двигательных функций после спинномозговой травмы 1 - контроль (интактные) (п = 10); 2-травма (п = 10); 3 - травма + миелолизат (л = 10)
4. Исследование противовоспалительных свойств миелолизата 1 - каррагенин (п = 10); 2 - каррагенин-*- миелолизат (1,5мг/кг)(п = 10); 3 - каррагенин + миелолизат (3 мг/кг) (п = 10); 4 - каррагенин + вольтарен (п = 10)
5. Оценка анальгезирующих свойств миелолизата 1 - уксусная кислота (п = 10); 2 -уксусная кислота + миелолизат (п = 10); 3 - уксусная кислота + вольтарен
6. Анализ противосудорожной активности миелолизата 1 - коразол (п = 20); 2 - коразол + миелолизат (п = 20)
2.2. Объект и методы исследования
Таблица 2
Морфологические методы исследования_
Исследуемые показатели Методика (литературный источник Объект исследования
Исследование процессов деструкции нервных волокон спинного мозга Метод избирательной импрегнации серебром дегенерирующих волокон Игера (Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж.П., 1991) Криостатные срезы спинного мозга (10 мкм)(п=150)
Исследование хроматофиль-ного вещества мотонейронов Метод Ниссля (окраска крезил-виолетом) (Буреш Я., Бурешо-ва О., Хьюстон Дж.П., 1991) Парафиновые срезы спинного мозга (5 мкм) (п=180)
Обзорное исследование срезов спинного мозга Окраска гематоксилином и эозином по Майеру (Меркулов ГА, 1969) Криостатные срезы спинного мозга (10 мкм)(п=180)
Морфометрические методы исследования
Индекс альтерации, % Соотношение числа патологически измененных клеток/общее число клеток X100 (Хавинсон В.Х., Кветной ИМ, 2000) Криосгатные срезы спинного мозга (10 мкм) (п=30)
Гистохимические методы исследования
Активность СДГ, у.е. Тетразопиевый метод (Пирс Э., 1962; Берстон М., 1965) Криосгатные срезы спинного мозга (10 мкм) (п=150)
Активность ЛДГ, у.е. Метод Берстона (Берстон М., 1965) Криосгатные срезы спинного мозга (10 мкм) (п=150)
Активность НАДН-ДГ,у.е. Метод Журавлевой (Берстон М., 1965, Журавлева Т.Б., Промуханов ВА, 1978) Криосгатные срезы спинного мозга (10 мкм) (п=150)
Активность КФ, у.е. Метод азосочетаний по Гомори (Пирс Э., 1962; Берстон М., 1965) Криосгатные срезы спинного мозга (10 км) (п=150)
Содержание ли-пидов, у.е. Окраска Суданом черным (Меркулов ГА, 1969) Криосгатные срезы спинного мозга (10 мкм) (п=150)
Таблица 3
Биохимические методы исследования_
Исследуемые показатели Методика (литературный источник) Объект исследования и количество проб
Активность каталазы, у.е. (Збарский Б.И., 1954) Сыворотка крови (п=30)
ТБК-активные продукты, нмоль/г Спектрофотометрический метод; длина волны-532 нм (Стальная ИД, Гаришвили Т.Г., 1977) Гомогенат спинного мозга (п=30)
Общая протеопитическая активность, у.е. Метод Ансона в модификации Петровой -Винцюкайте (Петрова И.С., Винцюкайте М.М., 1996) Гомогенат спинного мозга (п=30)
Таблица 4
Физиологические методы исследования_
Исследуемые показатели Методика (литературный источник) Объект исследования и количество наблюдений
Живая масса, г Взвешивание Крысы, мыши (п=300)
Количество вертикальных вставаний Подсчет (Буреш Я., Бурешова О., Дж.П. Хьюстон, 1991) Крысы (п=30)
Количество пройденных квадратов за 2 мин Метод «открытого поля» (Буреш Я., Бурешова О., Дж.П.Хьюстон, 1991) Крысы (п=150)
Способность удерживаться на вращающемся стержне (30 об/мин), с Подсчет (Буреш Я., Бурешова О., Дж.П. Хьюстон, 1991; Воронина Т.А., Нероб-кова Л.Н., 2000) Крысы (п=30)
Способность удерживаться на наклонной (под углом 70°) платформе Подсчет (Буреш Я., Бурешова О., Дж.П. Хьюстон, 1991) Крысы (п=30)
3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Влияние миелолизата на структурно-функциональные изменения спинного мозга при гипоксическом синдроме
Недостаток кислорода ведет к возникновению сложного комплекса патологических процессов. Инициальным механизмом патологии нейрона является усиление процессов ПОЛ (Крыжа-новский Г.Н., 1997). Определение уровня конечных продуктов ПОЛ в гомогенате спинного мозга животных в нашем эксперименте выявило достоверное повышение уровня ТБК-реагирующих продуктов в группе 2 - гипоксия по сравнению с контролем и с группой 3, получавшей миелолизат (табл. 5).
Усиленное ПОЛ обусловливает конформационные изменения в мембранах, что приводит к нарушению регуляции нейрона, изменению его деятельности и возникновению внутриклеточных патологических процессов, вызывающих эндогенное повреждение и гибель клетки в связи с патологически усиленным протеолизом ее белков (Крыжановский Г.Н., 2001). Анализ общей протеолитической
активности спинномозговой ткани крыс в нашем опыте выявляет повышение этого показателя в группе 2 - гипоксия (табл. 5), по сравнению с группой контроля. В группе животных, получавших миеполизат, прослеживается тенденция к снижению этого показателя по сравнению с группой непеченых животных (табл. 5).
Постоянное течение свободнорадикальных процессов в физиологических условиях уравновешивается той же скоростью их дезактивации антиоксидантами. Резкое усиление окислительных процессов при недостаточности системы антиоксидантной защиты вызывает развитие окислительного стресса. По уровню активности | каталазы можно судить о способности организма противостоять
окислительному стрессу (Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., 2001). \ Активность каталазы сыворотки крови крыс в группе 2 - гипоксия
достоверно ниже по сравнению с контролем (табл. 5), что свидетельствует о нарушении окислительного гомеостаза. В группе 3 (получавшей миелолизат) активность каталазы выше, чем в контроле, что указывает на активацию миелолизатом антиокислительной защиты в экстремальных условиях.
Таблица 5
Влияние миелолизата на биохимические показатели тканей крыс при гипоксическом синдроме (п=10, М±т)
Показатели Группы животных
1 - контроль 2 - гипоксия 3 - миелолизат
Протеолитическая активность гомогената спинного мозга, у.е. 0,07±0,02 0,17±0,03 * 0,15±0,06
ТБК-активные продукты гомогената спинного мозга, нмоль/г 21,02+4,51 45,06+9,22 * 23,01 ±3,12 +
Каталаза крови, у.е. 0,72±0,07 0,53+0,03 * 1,01 ±0,02 +++
Примечание: *р<0,05; *** р<0,001 - достоверно по сравнению с контролем; + р<0,05; +++р<0,001 - достоверно по сравнению с группой 2.
Возникающее при усиленном ПОЛ чрезмерное количество перекисей и продуктов свободнорадикального окисления токсически действует на клеточные структуры и на мембраны (Крыжановский Г.Н., 1997; 2001) . Повреждения как клеточной (цитоплазматической), так и внутриклеточных мембран могут вести к глубокой патологии нейрона, его деструкции и гибели. Морфологическая картина нервных клеток вентральных рогов спинного
мозга крыс группы 2-гипоксия характеризуется гомогенной бледной окраской тел нейронов, равномерным разряжением вещества цитоплазмы, отсутствием ядер, появлением клеточных «теней». Также отмечается уплотнение хроматина ядер нейроглиальных клеток. Применение миелолизата в условиях гипоксического синдрома способствует нормализации внутриклеточных метаболических процессов, сохранению нервной ткани от деструктивных процессов, о чем свидетельствуют четкие контуры нейронов, полноценное строение цитолеммы самой клетки, ясные контуры отростков. Цитоплазма окрашена базофильно, что указывает на функциональную активность нервной ткани, ядра нейронов имеют четкие границы, на фоне светлых ядер отчетливо проступают ядрышки. Ядра клеток нейроглии менее плотные, хроматин ядра распределен равномерно, ясно просматриваются ядрышки.
Методом импрегнации серебром по Игеру, позволяющим дифференцировать нормальные и деструктивные волокна, выявляются процессы деструкции волокон в группе 2 - гипоксия. Миелолизат способствует подавлению процессов деструкции в нервных волокнах. Указанные нарушения приводят к снижению двигательной активности животных группы 2 - гипоксия (табл. 6). Применение миелолизата позволяет нивелировать нарушения, связанные с гипоксическими повреждениями, что в конечном итоге способствует восстановлению функциональной активности спинного мозга, поддерживает нормальную жизнедеятельность иннервируемых структур и повышает двигательную активность (табл. 6).
Таблица 6
Влияние миелолизата на двигательную активность крыс при азотистой гипоксии (п=10, М±гл)
Группы животных Показатели двигательной активности
количество квадратов, пройденных за две минуты количество вертикальных вставаний за две минуты
1 - контроль (интактные) 22,26+4,40 8,32±0,94
2 - гипоксия 19,47±3,71 4,03 ±0,83 **
3 - гипоксия +миеполизат 23,14+8,13 7,35±1,97 +
Примечание: "р<0,01 - достоверно по сравнению с контролем; +р<0,05 -достоверно по сравнению с группой 2.
3.2. Анализ патоморфологических изменений спинного мозга крыс и влияния миелолизата в условиях экспериментальной гипокинезии
Двигательные клетки спинного мозга непосредственно связаны с активной мышечной деятельностью, представляя афферентное и эфферентное звенья рефлекторной дуги. Длительная гипофункция нервных клеток сопровождается слабым потреблением кислорода, обусловливая развитие относительной гипоксии, и ведет к энергетическому дефициту (Зорькина A.B., Инчина В.И., Кудашкин С.С. и др., 1997; Акопян В.П., Соцкий О.П., Маилян K.P., 1999).
Анализ активности основных окислительно-восстановительных ферментов СДГ и НАДН-ДГ в мотонейронах спинного мозга показывает их снижение в условиях гипокинезии (табл. 7), что свидетельствует об ингибиции тканевого дыхания. Введение животным, переживающим длительную гипокинезию, препарата миелолизат существенно нормализует энергетический обмен в двигательных нейронах, достоверно повышая активность СДГ и НАДН-ДГ (табл. 7).
В условиях нарастающего энергетического дефицита источником энергии становится анаэробный гликолиз (Крыжановский Г.Н., 1997). В нашем опыте отмечается возрастание активности одного из ключевых ферментов гликолиза ЛДГ в группе 2 -гипокинезия. При введении миелолизата повышения активности ЛДГ не происходит, что свидетельствует о доминировании аэробного пути поступления энергии (цикл Кребса) (табл. 7).
Таблица 7
Влияние миелолизата на гистохимические показатели спинного мозга крыс при гипокинезии (у.е., М±т; п=10)
Группы Показатели
Животных СДГ НАДН-ДГ ЛДГ КФ Липиды
1-контроль 0,83+0,02 1,32+0,07 0,69 ±0,04 0,73±0,07 1,63+0,05
2-гипокинезия 0,32+0,03 м* 0,51+0,04 *** 0,86+0,05 * 0,86+0,09 1,82+0,09
3-гипокинезия + миелолизат 0,59+0,04 *** 0,72+0,03 *** 0,78+0,04 0,79+0,05 1,78+0,04
+++ +++
Примечание: *р<0,05; ***р<0,001 - достоверно по сравнению с контролем; +++ р<0,001 - достоверно по сравнению с группой 2.
Энергетический дефицит и нарушение окислительных процессов играют инициальную роль в деструкции и гибели нейронов. При гистологическом исследовании окрашенных по Нисслю срезов спинного мозга животных, подвергшихся длительной гипокинезии (группа 2), обнаружены тотальный хроматолиз, неравномерное распределение структур цитоплазмы: чередование более темных глыбок со светлыми участками, резкое эксцентрическое расположение ядра, слияние ядерного материала со всеми структурами цитоплазмы, сглаженность угловатости контуров нейронов, смещение нейроглии от тел нервных клеток.
Стимуляция энергетического метаболизма под воздействием миелолизата способствует обратному развитию патологических явлений, на что указывает восстановление вещества Ниссля, а также центральное положение ядер и близкое расположение нейроглии.
Как известно, вещество Ниссля является местом синтеза белковых молекул (Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 1990), а его отсутствие или разряжение плотности говорит о нарушении биосинтетических процессов в клетке (Никулеску И.Т., 1963). Восстановление субстанции Ниссля под воздействием изучаемого препарата дает все основания полагать, что миелолизат оказывает стимулирующее действие на синтез белка в мотонейронах спинного мозга.
Относительная нормализация энергетических процессов в нейронах спинного мозга под влиянием миелолизата усиливает эфферентное влияние на мышцы, что, вероятно, тормозит в них процесс атрофии и поддерживает двигательную активность животных, получавших миелолизат (табл. 8).
Таблица 8
Влияние миелолизата на двигательную активность крыс
при гипокинезии (метод открытого поля, _число пересеченных квадратов, Мат; п=10)_
Группы животных Число пересеченных квадратов
исходные данные на 20-е сутки на 40-е сутки На 60-е сутки
1 - контроль 14,74+2,37 12,82+1,35 15,34+2,43 13,65+1,63
2 - гипокинезия 15,61+3,05 9,37+2,23 6,51+2,11 * 4,22+1,02
3-гипокинезия + миелолизат 13,74+1,93 10,82+1,62 10,37+1,82 6,73+2,24 *
Примечание: * р<0,05; *** р<0,001- достоверно по сравнению с контролем.
3.3. Эффективность использования миелолизата для восстановления двигательных функций после спинномоз-говой травмы
Травматическое повреждение спинного мозга приводит к резкому снижению показателей двигательных функций травмированных животных в сравнении с контролем (табл. 9). Введение травмированным крысам в течение пяти дней миелолизата способствует существенной нормализации двигательных функций, которые хотя и не достигают контрольных значений, но все же статистически значимо превышают соответствующий показатель группы нелеченых животных (табл. 9).
Таблица 9
Влияние миелолизата на показатели двигательных функций крыс после травматического повреждения спинного мозга (М ± т, п=10)
Группы животных Показатели двигательных функций
время удерживания на вращающемся стержне, с Время удерживания на наклонной платформе, с ' время заплыва нд 1,5 м, с
1 - контроль (интактные) 79,23 ± 7,71 178,05 ±9,63 28,85 ± 2,32
2-травма 6,82 ± 0,94 *** 23,34 ± 7,07 22,23 ±1,31 *
4 - травма + миелолизат 24,27 ± 8,21 + 131,07 ±2,43 +++ 27,24 ±1,33 ++
Примечание: * р<0,05; *** р<0,001— достоверно по сравнению с контролем; + р<0,05; ++ р<0,01; +++ р<0,001— достоверно по сравнению с группой 2.
3.4. Исследование противовоспалительных свойств миелолизата
Результаты исследования противовоспалительной активности миелолизата на модели каррагенинового воспаления показывают следующее: интенсивность воспалительной реакции, оцениваемая по изменению массы лапки, в группе 1 увеличивается по сравнению с группами животных, получавших миелолизат, что говорит о способности миелолизата тормозить воспалительную реакцию. Препарат сравнения вольтарен оказывает более выраженный противовоспалительный эффект (табл. 10).
Таблица 10
Влияние миелолизата на развитие воспалительной реакции, вызванной введением каррагенина (М± т, п = 10)
Название препарата Средний % увеличения массы лапки
1 - каррагенин 67,93 + 3,20
2 - каррагенин + миелолизат (1,5 мг/кг) 47,32 + 3,91 *** +++
3 - каррагенин +миелолизат (3 мг/кг) 53,27 + 3,65 +++
4 - каррагенин + вольтарен 30,54 + 2,13
Примечание: *** р<0,00;- достоверно по сравнению с группой 1;
+++ р<0,001-достоверно по сравнению с группой 4.
3.5. Оценка анальгезирующих свойств миелолизата
При изучении анальгезирующих свойств миелолизата в группе 2 наблюдается достоверно меньшее по сравнению с группой 1 количество характерных двигательных ответов на введение уксусной кислоты. Вольтарен оказывает более выраженное обезболивающее действие (табл. 11).
Таблица 11
Влияние миелолизата на болевую реакцию мышей, вызванную введением уксусной кислоты (М± т, п = 10)
Название препарата Количество судорожных сокращений за 15 мин
1 - уксусная кислота 41,53+3,22
2 - уксусная кислота + миелолизат 28,64+2,60 **
3 - уксусная кислота + вольтарен 19,53+3,12
Примечание: ** р<0,01; *** р<0,001 - достоверно по сравнению с группой 1; + р<0,05 - достоверно по сравнению с группой 2.
3.6. Анализ противосудорожных свойств миелолизата
Проведенные исследования выявляют достоверное укорочение клонической фазы судорожного припадка в группе 2 по
сравнению с группой 1. Здесь же регистрируется меньшее на 35% количество павших животных (табл. 12).
Полученные данные свидетельствуют о том, что миелолизат обладает выраженным противосудорожным действием и защищает животных от гибели.
Таблица 12
Влияние миелолизата на развитие коразоловых судорог у мышей (М * т, п ■ 20)
Группы животных Продолжительность судорог, мин Количество павших животных, абс. ч„ (%)
1 - кораэол 14,85 ±1,50 15(75)
2 - коразол + миелолизат 10,97*0,89 * 8(40) *
Примечание: * р<0,05 - достоверно по сравнению с группой 1.
ВЫВОДЫ
1. Патогенетические механизмы при гипоксии и при гипокинезии реализуются через изменение энергетических процессов в мотонейронах, индукцию процессов ПОЛ, активацию внутриклеточных протеаз, ингибицию компонентов антиокси-дантной системы, угнетение биосинтетических процессов, что приводит к гибели нейронов, к восходящей и нисходящей деструкции нервных волокон, ведущим к стойкому неврологическому дефициту.
2. В условиях гипоксии миелолизат способствует снижению протеолитической активности и интенсивности ПОЛ в нервной ткани спинного мозга, стимулирует антиоксидантную систему, что значительно замедляет деструктивные процессы в спинном мозге.
3. При длительной гипокинезиии и травматическом повреждении спинного мозга применение миелолизата поддерживает активность дыхательных ферментов в двигательных нейронах, что стимулирует биосинтетические процессы и способствует поддержанию функциональной активности нервной ткани.
4. Миелолизат обладает нейропротекторным действием, а также противовоспалительным, анальгезирующим и противосудорожным эффектами.
ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ
1. Полученные результаты по применению миелолизата используются в учебном процессе на кафедре анатомии, гистологии и патологии Башгосагроуниверситета и при проведении научно-исследовательской работы в лаборатории бактерийных препаратов ГУП «Иммунопрепарат».
2. Полученные данные закладывают основу для дальнейших доклинических и клинических исследований миелолизата и возможного внедрения его в практику здравоохранения и ветеринарии.
3. Сведения о развитиии патофизиологических процессов в спинном мозге в условиях изученных нами патологий могут быть использованы при написании монографий, справочников и учебных пособий биологического, медицинского и ветеринарного профиля.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Мельников Н.В., Мухамедьянова Г.Н., Варламова Т.И., Мустаева Ю.М. Влияние миелолизата на метаболизм в мотонейронах спинного мозга при экспериментальной гипокинезии // Тез. докл. междунар. научн. конф.: Фармация в XXI веке: инновации и традиции. - СПб., 1999. - С. 178.
2. Мухамедьянова Г.Н., Варламова Т.И., Мельников Н.В. Изучение эмбриотоксического и тератогенного действия миелолизата // Мат. конф.: Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов. - Уфа, 2000. - С. 115 -117.
3. Гинзбург И.Г., Мухамедьянова Г.Н., Мельников Н.В. Доклиническое изучение кожно-резорбтивного и раздражающего действия миелолизата и его кумулятивных свойств // Там же. - С. 120-121.
4. Мельников Н.В., Гинзбург И.Г., Варламова Т.И., Мухамедьянова Г.Н. Доклиническое изучение токсикологической безвредности миелолизата // Там же. - С. 121 -124.
5. Варламова Т.И., Мельников Н.В., Мухамедьянова Г.Н., Хороших Е.А. Изучение фармакологических свойств миелолизата II Там же.-С. 124-127.
6. Варламова Т.И., Мухамедьянова Г.Н., Мельников Н.В. Эффективность миелолизата при травматическом повреходении спинного мозга, отягощенного неспецифическим воспалением у крыс II Тез. VIII Росс. нац. конгр.: Человек и лекарство. - 2001. -С. 167.
7. Варламова Т.И., Мухамедьянова Г.Н., Мельников Н. В. Корригирующие свойства миелолизата при гипоксическом синдроме II Здравоохранение Башкортостана. - 2002. - № 2. - С. 139-141.
8. Мельников Н.В., Варламова Т.И., Мухамедьянова Г.Н., Нигамов Ф.Н., Юсупов В.Г., Кулагин В.Ф. Средство, нормализующее функциональную активность спинного мозга и способ его получения. Патент РФ № 2183126. Бюл. № 16, 2002.
9. Мухамедьянова Г.Н. Корригирующие свойства миелолизата в условиях нитритной интоксикации II Мат. конф.: Биохимия: от исследования молекулярных механизмов до внедрения в клиническую практику и производство. - Оренбург, 2003.
Список сокращений
КФ - кислая фосфатаза ЛДГ - лакгатдегидрогеназа
НАД-ДГ - никотинамидадениндинуклертиддегидрогеназа ПОЛ - перекисное окисление липидов СДГ- сукцинатдегидрогеназа ТБК - тиобарбитуровая кислота
| д >> ц (¡>-
Л 135 6а
\ysii
Мухамедьянова Гульнара Нуриахметовна
Структурно-функциональные изменения спинного мозга и коррекция их миелолизатом
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук
Ответственный за выпуск Р. К. Каримова
Подписано к печати 26.08.03 г. Формат 60x84 1/16. Усл. - печ.л. 1,4. Уч. - изд. л. 1,43. Тираж 100 экз. Заказ № 178 Отпечатано на ризографе в РИО филиала ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ «Иммунопрепарат» 450014, г. Уфа, ул. Новороссийская, 105 Тел.: (3472) 213-214
Оглавление диссертации Мухамедьянова, Гульнара Нуриахметовна :: 2003 :: Уфа
Оглавление.
Введение.
Список сокращений.
1. Обзор литературы.
1.1. Структурно-функциональные особенности нервной ткани. при патологии.
1.2. Патогенетическая терапия патологии спинного мозга.
1.3. Роль пептидов в системе биорегуляции организма и препараты, созданные на их основе.
2. Материалы и методы исследований.
3. Результаты собственных исследований.
3.1. Влияние миелолизата на структурно-функциональные. изменения спинного мозга при гипоксическом синдроме.
3.2. Анализ патоморфологических изменений спинного мозга крыс и влияния миелолизата в условиях экспериментальной гипокинезии.
3.3. Эффективность использования миелолизата для восстановления двигательных функций после спинномозговой травмы.
3.4. Исследование противовоспалительных свойств миелолизата.
3.5. Оценка анальгезирующих свойств миелолизата.
3.6. Анализ противосудорожных свойств миелолизата.
4. Обсуждение.
Выводы.
Практические предложения.
Введение диссертации по теме "Патология, онкология и морфология животных", Мухамедьянова, Гульнара Нуриахметовна, автореферат
Актуальность проблемы. Компенсация нарушенных функций организма при заболеваниях центральной нервной системы является одной из наиболее важных проблем современной биологии и медицины, поскольку одна треть всей человеческой популяции страдает неврологической патологией (Вейн A.M., Авруц-кий М.Я., 1997; Горденко B.C., Загорская Н.А., 1998; Богачева JI.A., 1998; Сарсем-баев К.Т., 2003; Мосейкин И.А., 2003). Для поддержания функций центральной нервной системы при лечении многих заболеваний требуются эффективные лекарственные средства.
Теоретической основой для разработки новых перспективных стратегий терапевтической и профилактической нейропротекции явилось открытие некоторых общих механизмов и путей гибели нервных клеток (эксайтоксичность, «окислительный стресс», апоптоз) (Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Шергин С.М., 1993; Завалишин И.А., Захарова М.Н., 1996; Судаков К.В., 1997; Крыжановский Г.Н., 1997; Коршунов A.M., Преображенская И.С., 1998; Михайлова Е.В., 2000; Одинак М.М., Бисача Г.Н., Зарубина И.В., 2002; Савицкая Н.Г., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н., 2002; Скворцова В.И., Лимбовская С.А., Сломинский П.А. и др., 2003; Волчегородский И.А., Шемяков С.Е., Турыгин В.В. и др., 2003; Emery А. Е., 1991; Tomei L.D., Соре F.O., 1994; Stohs S.J., 1995; Kocaturk S., 1996; Nakazawa H., 1996; Schwartz L.M., Millian C.E., 1996; Shimizu S., Eguchi Y., Kamiike W. et. al., 1996; Zamzami N., Susin S., Macchetti P., 1996; Cebollos-Picot I., 1997; Holtzman D.M., Deshmukh M., 1997; Kim T.-W., Warren H.P., Jung Y.-K., 1997).
К важнейшим нерешенным проблемам современной медицины относятся нейродегенеративные соматические заболевания спинного мозга, а также его травматическая болезнь. Эти заболевания расцениваются как одни из самых прогностически неблагоприятных ввиду тяжести последствий и недостаточной эффективности существующих методов лечения (Мурашкина JI.B., Аганесов А.Г., 1989; Михайленко А.А., Живолупов С.А., Искра Д.А.,
1995; Ткач Е.В., Абилова А.Н., Газалиева Ш.М., 1989; Ступак В.В., Родюкова Е.Н., 1999; Парфенов В.А., 2001).
Для лечения большинства заболеваний применяются преимущественно препараты синтетического происхождения, вызывающие наибольшее число лекарственных осложнений, нередко крайне тяжелых, что обусловливает актуальность разработки натуральных лекарственных средств (Лукманова К.А., 2000).
Новым подходом к проблеме регуляции нарушенных функций организма является создание лекарственных средств на основе эндогенных физиологически активных веществ (Ашмарин И.П., 1984; Яковлев Г.М., Новиков B.C., Смирнов B.C., 1992; Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., 1995; Смагина Г.И., Боб-кова Е.В., Мельников Н.В., 2000; Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. 2001; Khavinson V.Kh., 2000).
В настоящее время рассматривается возможность применения биогенных пептидов в качестве регуляторов функциональной активности центральной нервной системы (Ашмарин И.П., 1988; Гомазков О.А., 1992). При этом любой нейротропный лекарственный препарат, претендующий на статус нейропро-тектора, должен воздействовать на какое-либо звено патологического процесса, предотвращая гибель нервных клеток и способствуя их выживанию в экстремальных условиях (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2002; Мосейкин И.А., 2003; Akai F., Hiruma S., Sato Т. et. al, 1992; Inoue N., 1996; Nasser R.M., 1996; Weserman W., 1995; Trembly В., Silkka W., 1995; Yamatomo H., 1996).
Цель работы. Целью нашей работы было изучить структурно-функциональные изменения в спинном мозге при различных патологических состояниях с обоснованием применения препарата миелолизат для восстановления нарушенных двигательных функций.
Задачи исследования:
1. Исследовать структурно-функциональные особенности спинного мозга при гипоксическом синдроме и в условиях длительной гипокинезии.
2. Рассмотреть возможность коррекции инспирированных нарушений при гипоксическом синдроме и гипокинезии новым препаратом миелолизат.
3. Оценить возможность использования миелолизата для восстановления двигательных функций после спинномозговой травмы.
4. Изучить противовоспалительные, анальгезирующие свойства миелолизата и определить его противосудорожную активность.
Научная новизна. В работе подробно изучены закономерности патофизиологического ответа нервной ткани спинного мозга на гипоксию, гипокинезию и травматическое повреждение, а именно установлены основные патогенетические механизмы, ведущие к стойкому неврологическому дефициту при указанных выше патологиях.
Впервые изучена возможность коррекции патологических изменений и нормализации функций спинного мозга новым, разработанным нами препаратом миелолизат. В частности показано, что миелолизат способствует активации анти-оксидантных свойств организма крыс, стимулирует энергетические и биосинтетические процессы в мотонейронах спинного мозга, обладает противовоспалительным, анальгезирующим, а также противосудорожным действием, что позволяет сохранять нервную ткань спинного мозга от деструктивных изменений и снижать неврологический дефицит при патологии.
Новизна проведенных исследований подтверждена патентом РФ № 2183126.
Практическая ценность и реализация результатов исследований.
Результаты исследования раскрывают характерные патогенетические механизмы, ведущие к гибели нервных клеток в условиях патологии, и указывают наиболее эффективные и теоретически обоснованные подходы к лечению заболеваний спинного мозга (стратегии нейропротекции).
На основе комплекса аминокислот и биологически активных пептидов из спинного мозга животных нами в ГУЛ «Иммунопрепарат» создан новый препарат — миелолизат. Разработана, одобрена решением Ученого Совета ГУЛ «Иммунопрепарат» и передана на утверждение в Государственный фармакологический комитет РФ нормативно-техническая документация на миелолизат (проект фармакологической статьи и инструкции по применению, а также опытно-промышленный perламент производства). На товарный знак «Миелолизат®» оформлено Свидетельство № 177708 (от 22.10.99).
Доклинические исследования миелолизата выявили его нейропротекторные свойства, что дает возможность рекомендовать названный препарат в качестве средства, нормализующего функциональную активность спинного мозга, и позволяет расширить арсенал средств для коррекции двигательных нарушений при патологии спинного мозга.
Представленные данные могут быть использованы в работе ученых биологических, медицинских и ветеринарных направлений, а также в обучении студентов указанных профилей.
Апробация работы. Основные результаты работы представлены на международной научной конференции «Фармация в XXI веке: инновации и традиции» (Санкт-Петербург, 1999), на Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов» (Уфа, 2000), на VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001). Диссертационная работа апробирована на совместном расширенном заседании кафедры анатомии, гистологии и патологии Башкирского государственного аграрного университета и лаборатории бактерийных препаратов ГУЛ «Иммунопрепарат» 24.06.03 г.
Публикация результатов исследований. По теме диссертации опубликовано 8 статей, получен 1 патент РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами, 31 рисунком (в том числе 16 фотографиями), включает в себя следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты собственных исследований, обсуждение результатов исследований, выводы и практические предложения, список литературы, включающий 300 отечественных и зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Структурно-функциональные изменения спинного мозга и коррекция их миелолизатом"
Выводы
1. Патогенетические механизмы при гипоксии и при гипокинезии реализуются через изменение энергетических процессов в мотонейронах, индукцию процессов ПОЛ, активацию внутриклеточных протеаз, ингибицию компонентов ан-тиоксидантной системы, угнетение биосинтетических процессов, что приводит к гибели нейронов, к восходящей и нисходящей деструкции нервных волокон, ведущим к стойкому неврологическому дефициту.
2. В условиях гипоксии миелолизат способствует снижению протеолитиче-ской активности и интенсивности ПОЛ в нервной ткани спинного мозга, стимулирует антиоксидантную систему, что значительно замедляет деструктивные процессы в спинном мозге.
3. При длительной гипокинезии и травматическом повреждении спинного мозга применение миелолизата поддерживает активность дыхательных ферментов в двигательных нейронах, что стимулирует биосинтетические процессы и способствует поддержанию функциональной активности нервной ткани.
4. Миелолизат обладает нейропротекторным действием, а также противовоспалительным, анальгезирующим и противосудорожным эффектами.
Практические предложения
1. Полученные результаты по применению миелолизата используются в учебном процессе на кафедре анатомии, гистологии и патологии Башгосагроуни-верситета и при проведении научно-исследовательской работы в лаборатории бактерийных препаратов ГУЛ «Иммунопрепарат».
2. Полученные данные закладывают основу для дальнейших доклинических и клинических исследований миелолизата и возможного внедрения его в практику здравоохранения и ветеринарии.
3. Сведения о развитии патофизиологических процессов в спинном мозге в условиях изученных нами патологий могут быть использованы при написании монографий, справочников и учебных пособий биологического, медицинского и ветеринарного профилей.
Список использованной литературы по ветеринарии, диссертация 2003 года, Мухамедьянова, Гульнара Нуриахметовна
1. Акмаев И.Г. Взаимодействие нервных, эндокринных и иммунных механизмов мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1998. -№ 3. - С. 54-56.
2. Акопян В.П. Влияние ГАМК и пирацетама на АТФ-азную активность митохондрий мозга и печени в условиях экспериментальной гипокинезии / В.П. Акопян, О.П. Соцкий, К.Р. Маилян и др. // Вопросы медицинской химии. — 1999. -№ 5.-С. 34-39.
3. Аль-Шукри С.Х. Введение в биорегулирующую терапию при урологических болезнях / С.Х. Аль-Шукри, А.Г. Горбачев, И.В. Кузьмин, В.Х. Хавинсон СПб.: Наука, 1996. - 90 с.
4. Анисимов В.Н. Влияние мелатонина и эпиталамина на продолжительность жизни и перекисное окисление липидов у Drosophila melanogaster / В.Н. Анисимов, С.В. Мыльников, Т.И. Опарина, В.Х. Хавинсон // Доклады РАН. 1997. - Т. 352. - № 5. - С. 704 - 707.
5. Ашмарин И.П. Гипотеза о существовании новой высшей категории в иерархии регуляторных пептидов // Нейрохимия. — 1987. — Т. 6. — № 1. — С. 23 -28.
6. Ашмарин И.П. Нейропептиды в синаптической передаче / И.П. Ашмарин, М.А. Каменская // Итоги науки и техники. Сер. «Физиология человека и животных». М., 1988. - Т. 34. - 117 с.
7. Ашмарин И.П. Перспективы практического применения и некоторые фундаментальные исследования малых регуляторных пептидов // Вопросы медицинской химии. -1984. — Т. 30. № 3. — С. 2 - 7.
8. Ашмарин И.П. Протекторное действие пептида PGP на слизистую оболочку желудка / И.П Ашмарин, Г.Е. Самонина, Н.Я. Железняк, З.В. Бакаева // Доклады РАН. 1999. - Т. 368. - № 5. - С. 709 - 710.
9. Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды сильного и быстрого действия // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 1988. — С. 3 8.
10. Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды, происхождение и иерархия // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 1982. — Т. 18. — № 1. — с. 3 — 10.
11. Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность / И.П. Ашмарин, М.Ф. Обухова // Биохимия. — 1986. — Т. 51. № 4. -С. 531-545.
12. Ашмарин И.П. Современное состояние гипотезы о функциональном континууме регуляторных пептидов / И.П. Ашмарин, М.Ф. Обухова // Вестник Российской АМН. 1994. - № 10. - С. 28 - 34.
13. Басков А.В. Иммуногистохимическое изучение апоптоза клеток спинного мозга при его экспериментальном повреждении / А.В. Басков, А.Г. Коршунов, И.А. Борщенко, Ф.С. Сатанова // Архив патологии. — 2002. — Т. 64. — № 2.-С. 23-27.
14. Баснакьян А.Г. Апоптоз при травматическом повреждении спинного мозга: перспективы фармакологической коррекции / А.Г. Баснакьян, А.В. Басков, Н.Н. Соколов, И.А. Борщенко // Вопросы медицинской химии. 2000. — Т. 46. -№ 5. — С. 431-443.
15. Белушина Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Белушина, С.Е. Северин // Архив патологии. 2001. - Т. 63. - № 1. - С. 51 — 60.
16. Березов Т.Т. Биологическая химия / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин. — М.: Медицина, 1990. 543 с.
17. Берстон М. Гистохимия ферментов. — М.: Мир, 1965. — 390 с.
18. Богачева JI.A. Боль в спине: Клиника, патогенез, организация первичной медицинской помощи: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1998. -26 с.
19. Болдырев А.А. Дискриминация между синапсом и некрозом нейронов под влиянием окислительного стресса // Биохимия. — 2000. Т. 65. — № 7. - С. 981 -990.
20. Болдырев А А. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. — М., 1998. — 96 с.
21. Борщенко И.А. Некоторые аспекты патофизиологии травматического повреждения и регенерации спинного мозга / И.А. Борщенко, А.В. Басков, А.Г.
22. Коршунов, Ф.С. Сатанова // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, 2000.-№2.-С. 28-31.
23. Бояринов Г.А. Метаболические эффекты нейротропного действия актовегина в условиях гипоксии / Г.А. Бояринов, А.А. Пенкнович, И.В. Мухина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. — Т. 62. —№ 2. — С. 61 — 63.
24. Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я.Буреш, О.Бурешова, Дж.П. Хьюстон / Под ред. проф. А.С. Батуева. — М.: Высшая школа, 1991. — 3 85 с.
25. Вейн A.M. Боль и обезбаливание / A.M. Вейн, М.Я. Авруцкий. — М.: Медицина. 1997. - 329 с.
26. Верещагин Н.В. Легкие формы мультиинфарктной деменции: эффективность церебролизина / Н.В. Верещагин, Е.М. Некрасова, Н.В. Лебедева, З.А. Суслина, О.И. Соловьев, М.А. Пирадов, М.Н. Алтунина // Советская медицина. 1991.-№ 11.-С. 6-8.
27. Владимиров Ю.А. Общая патология клетки // Патологическая физиология / Под ред. А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкого и др. М.: Триада, 2001. -С. 16-43.
28. Воронина Т.А. Методические указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ / Т.А. Воронина, Л.Н. Неробкова //
29. Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П. Фисенко. М., 2000. - С. 138 - 147.
30. Георгиева С.А. Гомеостаз, травматическая болезнь головного и спинного мозга / С.А. Георгиева, И.Е. Бабиченко, Д.М. Пучиньян. Саратов, 1993. — 210 с.
31. Глориознова Т.Г. Диагностика и лечение нарушений спинального кровообращения / Т.Г. Глориознова, Н.В. Гончарова // Клиническая медицина. — 1986.-Т. 64.-№4.-с. 136-140.
32. Голиков П.П. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях / П.П. Голиков, Н.Ю. Николаева, И.А. Гавриленко и др. // Патологическая физиология. — 2000. — № 2. -С. 6-9.
33. Гомазков О.А. Современные тенденции в исследовании физиологически активных пептидов // Успехи современной биологии. 1996. — Т. 116. — № 1. — С. 60-68.
34. Гомазков О.А. Фундаментальные и прикладные проблемы современного исследования регуляторных пептидов // Вестник Российской АМН. — 1995. — № 2. -С. 10-12.
35. Гомазков О.А. Функциональная биохимия регуляторных пептидов. — М.: Наука, 1992.-160 с.
36. Горденко B.C. Биодинамическая коррекция остеохондроза позвоночного столба и миофасциальных болевых синдромов болевых синдромов / B.C. Горденко, Н.А. Загорская. М.: РМАПО, 1998.-236 с.
37. Гребнева JI.C. Побочные эффекты лечения нестероидными противовоспалительными препаратами и пути их коррекции / JI.C. Гребнева, С.В. Насонова, Л.И. Цветкова // Клиническая медицина. 1997. - № 5. - С. 42 - 45.
38. Гречко А.Т. Нейротропная активность пептидных иммуномодуляторов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. — Т. 61. — № 4. — С. 14 — 16.
39. Громова О.А. Церебролизин: новые грани воздействия / О.А. Громова, Т.В. Авдеенко, Е.М. Бурцев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1998. -№ 1. С. 35 - 37.
40. Гусев Е.И. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, А.В. Коваленко, М.А. Соколов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 1999. -Т. 99.-№2.-С. 65-70.
41. Гусев Е.И. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, Е.Ю. Журавлева, Е.В. Яковлева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. -Т. 99. -№ 5. — С. 55-61.
42. Гусев Е.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта. II Вторичная нейропротекция / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2002. — Вып. 2. — Приложение к журналу: Инсульт.-С. 3-18.
43. Ерошенко Т.М. Каскадные эффекты регуляторных пептидов / Т.М.Ерошенко, С.А.Титов, Л.Л.Лукьянова // Итоги науки и техники. Сер. «Физиология человека и животных». — М., 1991. — Т. 46. — 204 с.
44. Жихарев С.С. Влияние цитомединов на систему циклических нуклеотидов / С.С. Жихарев, Б.М. Услонцев, А.Л. Кожемякин // Цитомедины: функция в организме, использование в клинической практике: Тез. докл. Томск, 1986.-С. 76-77.
45. Журавлева Т.Б. Введение в количественную гистохимию ферментов / Т.Б. Журавлева, В А. Прочуханов М.: Медицина, 1978. - 270с.
46. Завалишин И.А. Оксидантный стресс общий механизм повреждения при заболеваниях центральной нервной системы / И.А. Завалишин, М.Н. Захарова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1996. - № 2. - С. 111114.
47. Зайчик А.Ш. Патофизиология / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. — СПб., 2001. Т. I.-624. с.
48. Замятин А.А. Система природных физиологически активных пептидов // Физиологический журнал. — 1989. Т. 75. — № 5. - С. 646 - 655.
49. Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз и оксидантный стресс: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2001. - 132 с.
50. Збарский Б.И. Практикум по биологической химии. — М.: Медгиз, 1954. —348 с.
51. Зенков Н.К. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова // Успехи современной биологии. 1993. - № 3. - С. 286 - 294.
52. Зенков Н.К. Окислительный стресс: диагностика, терапия, профилактика / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова, С.М. Шергин. Новосибирск: РАМН Сибирское отделение, 1993. - 181 с.
53. Зорькина А.В. Влияние ксимедона на адаптацию к длительному иммобилизационному стрессу / А.В. Зорькина, В.И. Инчина, С.С. Кудашкин, Р.С. Гараев, Я.В. Костин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997. — Т. 60. - № 1.-С. 65-67.
54. Зяблов В.И. Проблемные вопросы регенерации нервной системы. -Симферополь, 1986. 156 с.
55. Иванова В.П. Иммуномодулирующие пептиды: роль пептидных фрагментов эндогенных и экзогенных белков в модуляции иммунных процессов. // Успехи современной биологии. 1994. — Т. 114. - вып. 3. - С. 353 - 370.
56. Каган В.Е. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов / В.Е. Каган, О.Н. Орлов, JI.JI. Прилипко. М.,1986.
57. Каган О.Г. Реабилитация больных при травмах позвоночника и спинного мозга. — М.: Медицина, 1975. -240 с.
58. Климов П.К. Физиологическое значение пептидов мозга для деятельности пищеварительной системы. JL: Наука, 1986. - 256 с.
59. Клуша В.Е. Пептиды регуляторы функций мозга. - Рига: «Зинате», 1984.-181с.
60. Коваленко Е.А. Гипокинезия / Е.А. Коваленко, Н.Н. Туровский. — М.: Медицина, 1980. 317 с.
61. Кожемякин J1.A. Биохимические механизмы действия цитомединов // Цитомедины: функция в организме, использование в клинической практике: Тез. докл., Томск, 1986. С. 78 - 79.
62. Комаров Ф.И. Применение пептидных биорегуляторов в клинической медицине // Материалы Международного симпозиума «Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма». — СПб., 1996. 48 с.
63. Комаров Ф.И. Применение эпиталамина при климактерической миокардиопатии / Ф.И. Комаров, В.Х. Хавинсон, В.А. Симоненкова, Г.А. Меркурьева // Клиническая медицина. — 1995. Т. 73. - № 4. - С. 42 - 42.
64. Кондаков Е.И. Эпидемиология травм позвоночника и спинного мозга с Санкт-Петербурге / Е.Н. Кондаков, И.А. Симонова, И.В. Поляков // Журнал « Вопросы нейрохирургии» им. Н.Н. Бурденко. — 2002. № 2. - С. 50 — 52.
65. Конев С.В. Структурно-мембранная регуляция межклеточных контактов низкомолекулярными пептидами / С.В. Конев, Т.Г. Янчевская, В. Гамезон // Биофизика, 1991. Т. 36. - вып. 2. - С. 308 - 312.
66. Коновалов А.Н. Отраслевая научно-техническая программа «Травма центр НС» (К ускорению научно-технического прогресса в нейрохирургии) / А.Н. Коновалов, Л.Б. Лихтерман, А.В. Лившиц, В.В. Ярцев // Вопросы нейрохирургии 1986. — № 3. - С. 3 - 8.
67. Коровин A.M. Перекисное окисление липидов при неврологических заболеваниях / A.M. Коровин, Е.А. Савельева-Васильева, М.Л. Чухловина // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1991. - Т. 91. - № 7. -С. 111-115.
68. Коршунов A.M. Программированная смерть клеток (Апоптоз) / A.M. Коршунов, И.С. Преображенская // Неврологический журнал. — 1998. -№ 1. — С.
69. Кошелев В.Б. Гипоксия // Патологическая физиология / Под ред. А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкого и др. М.: Триада, 2001. - С. 278 - 288.
70. Крутовских В.А. Роль нарушений межклеточных щелевых контактов в генезе рака и других патологических состояний // Архив патологии. 2000. — Т. 62. - № 1.-С.З-7.
71. Крыжановский Г.Н. Ведение в общую патофизиологию. М.:1. Медицина, 2000. 423 с.
72. Крыжановский Г.Н. Некоторые общебиологические закономерности и базовые механизмы развития патологических процессов // Архив патологии. — 2001. Т. 63. - № 6. - С. 44 - 49.
73. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. — М.: Медицина, 1997. 350 с.
74. Крыжановский Г.Н. Общая теория патологических механизмов неврологических психопатологических синдромов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 20026. № 11. — С. 4 — 16.
75. Крыжановский Г.Н. Патологическая доминанта и детерминанта в патогенезе нервных и психических расстройств // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2002а. № 3. — С. 4 -8.
76. Кузник Б.И. Цитомедины и их роль в регуляции физиологических функций / Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Успехи современной биологии. 1995. - Т. 115. - Вып. 3. - С. 353 - 367.
77. Кузник Б.И. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований / Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон. — СПб., 1998.-225 с.
78. Кукушкин М.Л. Влияние ламотриджина на развитие нейрогенного болевого синдрома у крыс / М.Л. Кукушкин, Е.И. Данилова, В.Н. Графова, B.C. Смирнова, В.К. Решетняк // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. - Т. 125. - № 5. - С.517 - 521.
79. Курцер Б.М. Динамика активности СДГ и цитохромоксидаза в миокарде и мозге крыс при гипокинезии / Б.М. Курцер, Г.Н. Зорькина // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 1987. — №1 — с. 11 —
80. Лазарев Н.В. Гипоксия // Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований / Под ред. засл. деят. науки, проф. Н.В. Лазарева. Л.: Медгиз, 1954. - 392 с.
81. Лебедев В.В. Иммунологическме аспекты терапии инфекционных болезней регуляторными пептидами / В.В. Лебедев, В.И. Покровский //Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. - № 2. - С. 53 - 57.
82. Лебедев В.В. Имунофан синтетичекий пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патогенетические аспекты клиничекого применения // Иммунология. — 1999. — № 1. — С. 25 — 30.
83. Лившиц А.В. Спинномозговая травма и возможности восстановления нарушенных функций // Сборник научных трудов: Основные ; принципы диагностики и лечения в нейрохирургии. — М., 1981. — С. 48 53.
84. Лившиц А.В. Хирургия спинного мозга. М., 1990. - 211 с.
85. Лошадкин Н.А. Классификация токсичных веществ, вызывающих различные типы гипоксий на начальных стадиях интоксикации /Н.А. Лошадкин, С.С. Абнизов // Токсикологический вестник. — 1995. — № 3. С. 25 - 27.
86. Лукманова К.А. Разработка полифункциональных лекарственных средств и биологически активной добавки на основе экстракта травы люцерны посевной: Автореферат дисс. доктора медицинских наук. — Уфа, 2000. — 42 с.
87. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН. -2000.-№ 9.-С. 3-12.
88. Матинян JI.А. Восстановление функций полностью перерезанного спинного мозга при ферментотерапии // Травма позвоночника и спинного мозга. — Л.: Медицина, 1965. С. 148 - 155.
89. Мельников Н.В. Средство, нормализующее функциональную активность спинного мозга, и способ его получения / Н.В. Мельников, Т.И. Варламова, Г.Н. Мухамедьянова и др. / Патент РФ № 2183126 С 2 А 61 К 35/30 -Опубл. 10.06.02. Бюл. № 16.
90. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники. — Л.: Медицина, 1969.-423 с.
91. Михайленко А. А. Современные методы лечения заболеваний спинного мозга ишемического и травматического генеза в позднем периоде / А.А. Михайленко, С.А. Живолупов, Д.А. Искра // Военно-медицинский журнал. — 1995. -№ 12. С. 31 —36.
92. Мороз В.В. Клиническая оценка кислородного долга у больных с полиорганной недостаточностью / В.В. Мороз, В.К. Неверин, С.В. Галушка, Д.А. и др. // Анестезиология и реаниматология. 2000. - № 6. - С. 29 - 34.
93. Морозов В.Г. Достижения и перспективы в области биорегуляции и геронтологии / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Материалы Международного симпозиума «Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма». СПб., 1996. - С. 7 - 9.
94. Морозов В.Г. Молекулярные механизмы биорегуляции генетической активности и клеточного метаболизма / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Тезисы докл. 18-го Всесоюзного съезда терапевтов. — М., 1981. — Т. 1. С. 78 — 80.
95. Морозов В.Г. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем — цитомедины / В.Г.Морозов, В.Х. Хавинсон // Успехисовр. биол. 1983. - Т. 96. - № 3. - С. 339 - 352.
96. Морозов В.Г. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения) / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон. — СПб., 1996.-156с.
97. Морозов В.Г. Пептидные биорегуляторы в профилактике и лечении возрастной патологии / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Успехи геронтологии. — 1997. -№1.- С. 74-79.
98. Морозов В.Г. Пептидные тимомиметики, / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон, В.В. Малинин. СПб.: Наука, 2000. - 158 с.
99. Морозов В.Г. Роль клеточных медиаторов (цитомединов) в регуляции генетической активности / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Известия АН СССР, сер. биол. 1985. -№ 4. - С. 581 - 587.
100. Мосейкин И.А. Применение биологической обратной связи в комплексном лечении дорсалгии пояснично-кресцового отдела позвоночника // Журнал неврологии и психиатрии. — 2003. № 4. - С. 32. — 31.
101. Мурашкина Л.В. Патогенетическая терапия травматической болезни спинного мозга / Л.В. Мурашкина, А.Г. Аганесов // Советская медицина. — 1989. — № 5. С. 41 -44.
102. Мыльников С.В. Влияние пептидов эпифиза на темп старения и состояние антиоксидантной защиты / С.В. Мыльников, Н.Е. Любимова // Успехигеронтологии. 2000. - Вып. 4. - С. 84 - 87.
103. Несмеянова Т.Н. Стимуляция восстановительных процессов при травме спинного мозга. М.: Наука, 1971. — 256 с.
104. Никулеску И.Т. Цитология и патоцитология // Патоморфология нервной системы / Под ред. И.Т. Никулеску. Бухарест: Медицинское издательство, 1963. - С. 15 — 132.
105. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель / Под. ред. B.C. Новикова. СПб., 1996. - 278 с. ;
106. Ноздрачев А.Д. Характеристика медиаторных превращений / А.Д. Ноздрачев, Ю.П. Пушкарев. Л.: Наука, 1980. - 230 с.
107. Ноздрачева Л.В. Влияние сенсорного притока на уровень ферментов энергетического обмена / Л.В. Ноздрачева, А.А. Фоломкина, И.В. Кудряшова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1994. — № 6. С. 608 — 611.
108. Ордян Н.Э. Действие препарата ликвора пациентов с опийной зависимостью на уровень тревожности крыс-реципиентов / Н.Э. Ордян, В.Ю. Васильев, Н.Н. Нестеров и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1999.-Т. 128.-№7.-С. 13-15.
109. Осадчий О.Е. Особенности ваготропного действия пептидов в условиях субтотальной блокады М- холинорецепторов сердца / О.Е. Осадчий, В.М. Покровский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1998. -Т. 125.-№5.-С. 513-516.
110. Осиповский С.А. Молекулярные механизмы участия пептидов в функциях нервных клеток / С.А. Осиповский, М.М. Полесская // Успехи физиологических наук. 1982. - Т. 13. — № 4. - С. 74 - 99.
111. Парфенов В.А. Патогенез и лечение спастичности // Русский медицинский журнал. — 2001. — Т. 9. — № 25. — С. 52 -60.
112. Петров Р.В. Анальгезирующий эффект миелопептидов / Р.В. Петров, Р.А. Дуринян, A.M. Василенко, В.К. Решетняк, JI.A. Захарова, А.А. Михайлова // Патол. физиол. и экспер. терапия. 1986. — № 3. — С. 13 — 15.
113. Петров Р.В. Миелопептиды / Р.В. Петров, А.А. Михайлова, JT.A. Фомина, Р.Н. Степаненко. М., 2000. - 123 с.
114. Петров Р.В. Эндорфиноподобные свойства костномозгового стимулятора антителпродуциентов / Р.В. Петров, Р.А. Дуринян, A.M. Василенко и др. // Доклады АН СССР. 1982. - Т. 265. - № 2. - С. 501 - 503.
115. Петрова И.С. Протеолитическая активность / И.С. Петрова, М.М. Винцюкайте // Прикладная биохимия и микробиология. — 1996. № 2. — С. 322.
116. Пирс Э. Гистохимия. — М.: Издательство иностранной литературы, 1962.- 962с.
117. Плещинский И.Н. Электрофизиологические исследования посттравматических нарушений двигательной функции спинного мозга / И.Н. Плещинский, Е.К. Валеев, Г.Г. Яфарова, H.JI. Алексеева // Казанский медицинский журнал. 1999. - Т. LXXX. - № 4. - С. 293 - 295.
118. Полежаев JI.B. Очерк истории развития учения о биологически активных веществах // Успехи современной биологии. — 1992. Т. 112. — вып. 1. — С. 74-87.
119. Попова Н.С. Пептидная коррекция нарушенных межцентральных отношений / Н.С. Попова, JI.M. Качалова, О.В. Устиновская // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. — Т. 125. — № 5. - С. 499 - 503.
120. Порядин Г.В. Воспаление / Г.В. Порядин, Ю.С. Свердлов // Патологическая физиология / Под ред. А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкого и др. -М.: Триада, 2001.-С. 181-201.
121. Пушкарев Ю.П. Электрическая активность нейронов спинного мозга в условиях дефицита кислородного обеспечения //Физиологический журнал СССР им. И.М. Сеченова. 1990. - Т. 76. - № 5. - С. 695 - 697.
122. Пяльцев М.А. Патологическая анатомия / М.А. Пяльцев, Н.М. Аничков. Т. 1,2. - М.: Медицина, 2000. - 528 с.
123. Розанов В.А. Современные представления о патогенезе необратимых повреждений нервных клеток при черепно-мозговой травме / В.А. Розанов, В.А. Цепколенко, Л.Э. Клауник // Журнал «Вопросы нейрохирургии» им. Н.Н. Бурденко. 1998. - № 2. - С. 37 - 41.
124. Ромаданов В.П. Некоторые проблемы травмы позвоночника и спинного мозга по данным зарубежной литературы / В.П. Ромаданов, К.Э. Рудяк // Журнал «Вопросы нейрохирургии» им. Н.Н. Бурденко. — 1980. — № 1. С. 56 -62.
125. Салимов P.M. Основные методы статистической обработки результатов фармакологических экспериментов // Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П. Фисенко. М., 2000. - С. 349 - 355.
126. Самойлов М.О. Роль эндогенных нейромодуляторных пептидов в повышении функциональной толерантности нейронов мозга в аноксии / М.О. Самойлов, А.А. Мокрушин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998.-Т. 125.-№5.-С. 503-505.
127. Саркисова К.Ю. Устойчивость к циркулярной гипоксии мозга у крыс с разными типами поведения / К.Ю. Саркисова, И.В. Ганнушкина, М.В. Баранникова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1991. -Т. 112. -№ 10.-С. 355-357.
128. Сарсембаев К.Т. Клинико-эпидемиологическое исследование невротических расстройств в городской популяции Казахстана // Журналневрологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2003. — С. 45 48.
129. Свердлов Ю.С. Патологическая физиология нервной системы // Патологическая физиология / Под ред. А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкого и др. -М.: Триада, 2001. С. 315 - 329.
130. Серов В.В. Общепатологические подходы к познанию болезни. — М.: Медицина, 1999. 303 с.
131. Симоненков А.П. Аргументы в пользу уточнения классификации гипоксических состояний // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1999.-Т. 127.-№2.-С. 146-151.
132. Скворцов И.А. Способ лечения кординаторных нарушений / И.А.Скворцов, А.В.Карякин / Патент РФ № 2063757. Опублик. 20.07.96. - Бюлл. №20.
133. Скворцова В.И. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2001. Вып. 2. -Приложение к журналу: Инсульт. - С. 12-17.
134. Скулачев В.П. Феноптоз: Запрограммированная смерть организма // Биохимия-1999.-Т. 64.-№ 12.-С. 1679-16 88.
135. Смагина Г.И. Биологическая активность простатилена / Г.И. Смагина, Е.В. Бобкова / Материалы конференции «Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов» ч. 2. — Уфа, 2000. — С. 102 — 105.
136. Соколовский В.В. Гистохимические исследования в токсикологии. — Л.: Медицина, 1971. 174 с.
137. Соловьева Д.В. Применение тималина и эпиталамина для коррекции возрастных нарушений гомеостаза у женщин / Д.В. Соловьева, В.Х. Хавинсон //
138. Клиническая геронтология. 2000. - Т. 6. - № 7. - С. 106.
139. Солохин Е.В. Закрытые повреждения спинного мозга // Судебно-медицинская экспертиза. — 2000. № 2. - С. 36 - 38.
140. Стальная И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии. / Под ред. акад. АМН СССР В.Н. Ореховича. -М.: Медицина, 1977. С. 66 - 68.
141. Струков А.И. Патологическая анатомия / А.И. Струков, В.В. Серов. -М.: Медицина, 1995. 688 с.
142. Ступак В.В. Возможность иммунокоррекции при позвоночно-спинномозговой травмы с помощью внутривенного лазерного облучения /В.В. Ступак, Е.Н. Родюкова // Журнал «Вопросы нейрохирургии» им. Бурденко -1999. -№ 1. С. 20-25.
143. Судаков К.В. Новые аспекты классической концепции стресса // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1997. № 2. - С. 124 — 130.
144. Судаков К.В. Общая теория функциональных систем. М., 1984.342 с.
145. Сухаревская Т.М. Клеточно-мембранные аспекты патогенеза гипоксии при вибрационной болезни от воздействия локальной вибрации / Т.М. Сухаревская, М.И. Лосева, Т.В .Болотнова, Л.А. Шпагина, А.М.Пахомова //
146. Терапевтический архив. — 1991. — Т. 61.- № 2. — С. 84 — 87.
147. Телушкин П.К. Глутамат и пероксидное окисление в патогенезе заболеваний ЦНС // Вопросы медицинской химиии. — 1998. — Т. 44. — № 6. — С. 520-526.
148. Ткач Е.В. Особенности воздействия постоянного электромагнитного поля на восстановительные процессы при травмах спинного мозга / Е.В. Ткач,
149. A.Н. Абилова, Ш.М. Газалиева // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1989. - Т. 89. - № 5. - С. 41 - 44.
150. Трахтенберг И.М. Проблема нормы в токсикологии / И.М. Трахтенберг, Р.Е. Сова, В.О. Шефтель, Ф.А. Оникиенко. — М.: Медицина, 1991. — 236 с.
151. Хавинсон В.Х. / Пептиды эпифиса и тимуса в регуляции старения/
152. B.Х.Хавинсон, В.Г.Морозов СПб., 2001. - 159 с.
153. Хавинсон В.Х. Влияние пептида Ala-Glu-Asp-Gly на продолжительность жизни Drosophila melanogaster / В.Х.Хавинсон, Д.Н.Измайлов, Л.К. Обухова, В.В. Малинин // Доклады РАН. 2000. - Т. 374. - № 5. - С. 710 -711.
154. Хавинсон В.Х. Влияние пептидов пинеальной железы на нейроэндокринные взаимосвязи после пинеалэктомии / В.Х.Хавинсон, И.М. Кветной, В.В. Попучиев, В.В. Южаков, Л.Н. Котлова // Архив патологии. — 2001. -Т. 63.-№3.- С. 18-21.
155. Хавинсон В.Х. Влияние тетрапептида эпифиза на состояние антиоксидантной защиты у Drosophila melanogaster / В.Х. Хавинсон, С.В. Мыльников // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2000. — Т. 129.-№4.-С. 420-422.
156. Хавинсон В.Х. Иммуномодулирующее действие фактора тимуса в патологии / В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Иммунология. 1981. - № 5. - С.28 — 31.
157. Хавинсон В.Х. Исследование природных и синтетических цитомединов в культуре нервной ткани / В.Х. Хавинсон, Н.И. Чалисова,
158. В.Б.Окулов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1998. — Т. 125.-№3.-С. 332-336.
159. Хавинсон В.Х. Механизмы геропротекторного действия пептидов /
160. B.Х. Хавинсон, В.В. Малинин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. - Т. 133. - № 1. - С. 4 - 10.
161. Хавинсон В.Х. Пептидные регуляторы ингибируют апоптоз / В.Х. Хавинсон, И.М. Кветной // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2000.-Т. 130.-№ 12.-С. 657-659.
162. Хавинсон В.Х. Применение пептидов тимуса в качестве геропротекторных средств / В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Пробл. старения и долголетия, 1991.-Т. 1.-№2.-С. 123-128.
163. Хавинсон В.Х. Результаты и перспективы практического применения пептидных биорегуляторов в геронтологии / В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Клиническая медицина. — 2000. — № 8. — С. 81 84.
164. Хавинсон В.Х. Тканеспецифическое действие пептидов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. - Т. 132. — № 8. - С. 228 - 229.
165. Хавинсон В.Х. Увеличение продолжительности жизни с помощью пептидных биорегуляторов // Клиническая геронтология. — 2000. Т. 6. — № 7. —1. C. 107.
166. Чаиркин И.Н. Ультраструктура симпатических ганглиев при гипоксии / И.Н. Чаиркин, П.П. Кругляков, В.Н. Швалев, А.А. Сосунов, Дж. Цервос-Наварро // Архив патологии. 1997. - Т. 59. - № 1. - С. 46-50.
167. Чалисова Н.И. Модулирующий и протекторный эффект пептидов тимуса в культуре лимфоидной ткани / Н.И. Чалисова, В.Х. Хавинсон, А.Д. Ноздрачев // Доклады РАН. 2001. - Т. 379. - № 3. - С. 411 - 413.
168. Шевелев И.Н. Восстановление функции спинного мозга: современные возможности и перспективы исследования / И.Н. Шевелев, А.В. Басков, Д.И. Яриков, И.А. Борщенко // Журнал «Вопросы нейрохирургии» им. Н.И. Бурденко. 2000. - № 3. - С. 35 - 39.
169. Шишкина Е.В. Нарушение кислородного статуса у больных с тупой травмой груди и возможности их коррекции с использованием перфторана / Е.В. Шишкина, В.В. Мороз, Д.А. Остапченко, С.М. Радаев // Анестезиология и реаниматология. 2000. - № 6. - С. 25 - 29.
170. Яковлев Г.М. Механизмы биорегуляции / Г.М. Яковлев, B.C. Новиков, B.C. Смирнов и др. СПб., 1992. - 40 с.
171. Яковлев Г.М. Перспективы биорегулирующей терапии / Г.М. Яковлев, В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов, B.C. Новиков // Клиническая медицина. — 1991.-Т. 69.-№5.-С. 19-23.
172. Яковлев Г.М. Резистентность, стресс, регуляция / Г.М. Яковлев, B.C. Новиков, В.Х. Хавинсон. JL: Наука, 1990. - 238 с.
173. Яковлев Г.М. Современные представления о цитомединах и проблемы биорегулирующей терапии / Г.М.Яковлев, В.Г.Морозов, В.Х.Хавинсон // Военно-медицинский журнал. — 1987. — № 6. — С. 37 40.
174. Agid Y. Aging, disease and nerve cell death // Bull. Acad. Natl. Med. -1995.-V. 179. -N 6. -P. 1193-1203.
175. Akai F. Neuro tropic factor-like effect of FPF 1070 on septal cholinergic neurons cificr transecHons of firnbria-fomics in the rat brain. / F. Akai, S. Hiruma, T. Sato et al. // J. Histology and histopatology. 1992. - V. 7. P. 213 - 221.
176. Ames B.N. Oxidants, antioxidants and the degenerative disease of aging / B.N. Ames, M.K. Shigenada, T.M. Hanger // Proc. nat. Acad, Sci. U.S.A. 1993. - V. 90.-P. 7915-7922.
177. Anisimov V.N. Effect of synthetic thymic and pineal peptides on • biomarkers of ageing, spontaneous tumour incidence in fenale CBA mice / V.N.
178. Anisimov, V.Kh. Khavinson, A.I. Mikhalski, A.I. Vashin // Mech. Ageing. Dev. 2001. -V. 122.-№ 1.-P. 41-68.
179. Anisimov V.N. Pineal peptide preparation epithalamin slow down aging in " D. melanogaster, mice and rats / V.N. Anisimov, S.V. Mylnikov, V.Kh. Khavinson //
180. Age.-1997a.-V. 20.-№3.-P. 186.
181. Avery A.A. Cause of methemoglobinemia: illness versus nitrate exposure // Environ Health Perspec. 2001. - V. 109. - № 1. - P. A12 - A13.
182. Avery A.A. Infantile methemoglobinemia: reexamining the role of у drinking water nitrates // Environ Health Perspec. — 1999. V. 107. - № 7. - P. 583586.
183. Beal M.F. Do defects in mitochondrial energy metabolism underlie thepathology of neurodegenerative disease? / M.F. Beal, B.T. Hyman, W. Koroshetz // Trends Neurosci. 1993.-V. 16.-P. 125-131.
184. Berridge M.J. Inositol triphosphate and calcium signallis // Nature . — ; 1993. — V. 361. P. 315 - 325.
185. Boje K.M. Microglial-produced nitric oxid and reactive nitrogen oxide mediate neuronal cell death / K.M. Boje, P.M. Arora // Brain Res. 1992. - V. 587. -P. 250-256.
186. Apoptosis II: The Molecular Basis of Apoptosis in Disease. 1994. - P. 397 - 421.
187. Bruning-Fann C.S. The effects of nitrate, nitrite and N-nitroso compoundson human health: a review / C.S. Bruning-Fann, J.B. Kaneene // Vet. Human Toxicol. -1993.-V. 35.-P. 521-538.
188. Cafforio P. Methods for assessing programmed cell death / P. Cafforio, A. Romito, M.A. Grizzuii et al. // Recent Prog. Med. 1996. - V. 87. - № 7-8. - P. 366 -373.
189. Cebollos-Picot I. The role ofoxidative stress in Neuronal Death. — Springer, 1997. 203 p.
190. Clark C.R. Management of spinal trauma and deformity: an ortopaedic perspective // Paraplegia. 1987. - V. 25. - № 3. P. 258 - 261.
191. Cuello T.M. Centrallyacting peptides / T.M. Cuello, P. Emson, M. del Fiacco, J. Gale et al. London: MacMillan, 1978. - 135 p.
192. Devor M. Na+ channel immunolocalization in peripheral mammalian axons and changes following nerve injury and neuroma formation / M.Devor, R.Govrin-Lippman, K.Angelides // J. Neurosci. 1993. - V. 13. - P. 1976 - 1992.
193. Ducker T.B. Efficasy and Mechanism of Action of Methylprednisolone in Acute Spinal Cord Trauma / T.B. Ducker, S.M. Zeirman //Spine. 1994. V, 19. - № 20. -P. 2281-2287.
194. Ebersold M.G. Trascranial electrical stimulation for treatment of chronic pain: a pretiminary report // Surg. Neurol. 1975. - V. 4. - № 2. — P. 96 - 99.
195. Eldadah B.A. Caspase pathways, neuronal apoptosis, and CNS injury / B.A. Eldadah, A.I. Faden // J. Neurotram. 2000. - V. 17.- № ю. - P. 811 - 829.
196. Emery A.E. Population frequencies of inherited neuromuscular disease — a world survevy // Neuromuscul Disoprd. 1991. - № 1. - P. 19-29.
197. Forman D. Nitrate exposure and the carcinogenic process / D. Forman, S. Al-Dabbagh, T. Knight, R. Doll // Ann. N. Y. Ac. Sci. 1988. - V. 534. - P. 597 - 603.
198. Gangolli S.D. Asessment; nitrate, nitrite and N-nitroso compounds / S.D. Gangolli, P.A. Van Den Brandt, V.J. Feron et al. // Eur. J. Pharmacol. Env. Toxicol, and Pharmacol., Section. 1994. - V. 292. - P. 1 - 38.
199. Gao L. Acute nitrate poisoning: a report of 80 cases / L. Gao, Y.S. Guo // Am. J. Emergency, Med. 1991. - № 9. - P. 200-201.
200. Garaci E. Hormones and Lymphokines / E. Garaci, C. Favalli Rinaldi-Garaci C. Thymic // Basic Chemical and Clinical Applications: 3-d Annual Spring Symposium. Washington, 1984. - P. 413 - 419.
201. Gartwaite J. Glutamate. Nitric oxide and cell-signalling in the nervous system // Trends Neurosci 1991. - V. 14. - P. 60 - 67.
202. Gavrilova S.I. Efficacy of Cerebrolysin in Aizhers disease / S.I. Gavrilova, N.D. Selezneva, I.V. Kolychalov, I.F. Roschina, G.A. Jarikov // Eur Neuropsychopharmacol. — 1997. № 7. — P. 4 - 10.
203. Goldstein A.L. Lymphokines and thymic hormones: theit potential utili zation in cancer therapeutics / A.L. Goldstein, M.A. Chirigos // Progress in cancer research and therapy. New York, 1981.- Vol. 20. - P. 125 - 134.
204. Hardcasite P.H. Toward the prevention of spinal cord injury // Med. J. Au-sir. — 1989.-V. 149.-№ 10.-P. 552-555.1. Л I
205. Hatanaka Y. A role of peroxides in Ca ionophore-inducted apoptosis in cultured rat cortical neurons / Y. Hatanaka, K. Suwk, Y. Kawasaki et al. // Biochem. biophys. Res. Commun. 1996. - V. 227. - № 2. - P. 513 - 518.
206. Heales SJ. Impairment of brain mitochondrial function by reactive nitrogen species: the role of glutatione in dieting subseptibility / S.J. Heales, J.P. Bolanos // Neurochem Intern. 2002. - V. 40. - № 6. - P. 469 - 474.
207. Hebenstreit G.E. Die Wirkung eines Aminosaure-Peptid-Extraktes bei zerebralen Funktionsstorungen in der Gerontopsychiatrie // Neuro-psychiatrie. — 1986. -V. 1. — № 1.-P. 38-44.
208. Hegesh E. Blood nitrates and infantile methemoglobinemia / E. Hegesh, J. Shiloan // Clin. Chim. Acta. 1982. - V. 125. - P. 107 - 115.
209. Henderson A.R. Biochemistry of hypoxia: current consept. I. An introduction to biochemical pathways and their control. Brit. J. Anaesth., 1969. - V. 41. — №3.-245 p.
210. Hockenborn D. Apoptosis. Am J. Pathol. 1995. - V. 146. P.16 - 19.
211. Hoffman D.J. Hypoxia-induced modification of the N-methyl-D-aspartate receptor in the brain of the newwborn pigler / D.J. Hoffman, J.E. McGowan, P.J. Marro,
212. O.P. Mishra, М. Delivoria-Papadopulos I I Neurosci. Lett. 1994. - V. 167. - P. 156 -160.
213. Holtzman D.M. Caspases: a treatement targer for neurodenerative disase /
214. D.M. Holtzman, M. Deshmukh // Nature Medisine, 1997. V. 3. - P. 954 - 955.
215. Inoue N. The effcacy of retrograde infusion with LY 231617 in a rat middle cerebral artery occlusion model // Can. J. Neurol. Sci. — 1996. V. 23. — № 3. -P. 175-183.
216. Iwasaki Y. Decreased Cerebospinal Fluid Superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis / Y.I wasaki, K. Ikeda, M. Kinoshita // Lancet. — 1993. -V. 342. P. 1118.
217. Johnson E.M. Molecular mechanisms of developmental neuronal death /
218. E.M. Johnson, T.L. Deckwerth // Ann. Rev. Neurosci. 1993. - V. 16. - P. 31 - 46.
219. Jonston N.V. Neuronal deaths in development, aging and disaese // Neurobiol. Aging. 1994. - V. 15. - N 2. - P. 235 - 236.
220. Kempski O.Glutamate — Trandmitter and Toxin. — Munchen, Berlin, Wien, New York: W. Zuckschwerdt Verlag. 1993. - 147 p.
221. Khavinson V.Kh. Effect of epitalon on the lifespan increase in Drosophila melanogaster / V.Kh. Khavinson, D.M. Izmaylov, L.K. Obukhova, V.V. Malinin // Mech. Ageing. Dev. 2000. - V. 120. - P. 141 - 149.
222. Khavinson V.Kh. Role of peptide bioregulators in the mechanisms of ageing // 2nd European Congress on Biogerontology, Saint Peters-burg, 25-28 August 2000: Abstr. Advances on Biogeronoligy. - 2000. - Vol. 5. - P. 23.
223. Kim T.W. Alternative cleavage of Alsheimer-associated Presenilins during apoptosis by a caspase 3 famaly protease / T.W. Kim, H.P. Warren, Y.K. Jung // Science. - 1997. - V. 227. - P. 373 - 376.
224. Knobeloch L. Blue bebies and nitrate-contaminated well water / L.
225. Knobeloch, В. Salna, A. Hogan, J. Postle, H. Anderson // Environ Health Perspec. -2000. V. 108. - № 7. - P. 675 - 678.
226. Kocaturk S. Antioxidapt defense system in a patient with cerebrovascular accident. // Int. Mod. Res. 1996. - Jul-Aug. - V. 24. - № 4. - P. 376 - 380.
227. Kofler B. Zur therapeutischen Wirk-sarnkeit von Cerebrolysin / B. Kofler, C. Erhart, P. Erhart, G. Harrer // Psychol. 1989. - V.l 5. - № 8. - P. 29 - 33.
228. Kofler B. Die Brauchbarkeit der ereigniskorrelieten Negativitat zum Nachweis therapeutischer Wirkungen von Nootropika am Beispiel von Cerebrolysin / B. Kofler, C. Erhart, P. Erhart, G. Harrer // Z. EEC, EMG. 1990a. - V. 21. - № 3. -P. 145 - 149.
229. Kofler B. multidimentional approach in testing nootropic drug effects (Cerebrolysin) / B. Kofler, C. Erhart, P. Erhart, G.A. Harrer // Arch. Ge-ront. Ger. — 1990. -№ 10.-P. 129-140.
230. Koh J.Y. Programmed cell death: its possible contribution to neurotoxicity mediated by calcium channel antagonists / J.Y. Koh, C.W.Cotman // Brain Res. 1992. -V. 587.-P. 233-240.
231. Kross B.C. Methemoglobinemia: Nitrate toxicity in rural America / B.C. Kross, A.D. Ayebo, L.J. Fuortes // American Famali Physician. — 1992. — V. 46. P. 183- 188.
232. Kryzhanovsky G.H. Central Nervous System Pathology. A New Approach. New York, London: Consultants Bureau, Plenum Publishing Corporation, 1986.-421 p.
233. Lockshin R.A. Nucleic acids in cell death. Cell agening and cell death / R.A. Lockshin, Z. Zakeri-Milovanovic. Cambridge, 1984. - 243 p.
234. Losen P.T. Plasma levels of exegenous thyrotropin — peleasing hormone (TRH) in normal subjects: relationship to endocrine and behavioral effects / P.T. Losen, W. Youngblood // Pharmacopsyshiatria, 1985. Vol. 18. -№ 6. - P. 325 - 329.
235. McKelvi J.F. Biosynthesis and degradation of peptides in the nervous system / J.F. McKelvi, P. Joseph-Bravo, J.L. Charli et al. In.: The role of peptides in neuronal function / Eds: J.L Barker, T.G. Smith. - New York, 1980. - P. 69 - 83.
236. Moessler H. Новые данные о церебролизине: эффективность, базирующаяся на доказательствах // Фарматека. 2000. — № 6. — С. 50 - 52.
237. Morosov V.G. Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction / V.G. Morosov, V.Kh. Khavinson // Int. J. Immunopharmacol. -1997. -V. 19. -№ 9/10.-P. 501 -505.
238. Morosov V.G. Pharmaceutical preparation for the therapy of immune deficiency conditions / V.G. Morosov, V.Kh. Khavinson. United States Patent N 5,538,951. 1996.
239. Morosov V.G. Thymus-gland preparation and method for producing same / V.G. Morosov, V.Kh. Khavinson. United States Patent N 5,070,076. 1991.
240. Nakazawa H. Pathological aspects of active oxygens/free radicals // J. Physiol. 1996. - Feb. - V. 46. - № 1. - P 15 - 32.
241. Nasser R.M. Protective effect of 21 — aminosteroid pretreatment in peritheral nerve low-loard crush injury in mature and immature rats. // J. Orthop. Res. — 1996.-Sep.-V. 14. -№ 5. P. 832-839.
242. Nishigoka K. Tuftsin: A hormone-like tetrapeptide with antimicrobial activities / K. Nishigoka, A.A. Amoscato, G.F. Babcock // Lif. Sci., 1981. V. 28. - № 10.-P. 1081-1090.
243. Oiney J.W. Excitatory transmited neurotoxicity // Neurobiol. Aging. — 1994. V. 15. - № 2. - P. 259 - 260.
244. Olanow C.W. A radical hypothesis for neurodegeneration // Trends Neurosci. 1993. - V.l 6. - P. 439 - 444.
245. Oppenheim R.W. Cell death during development of the nervous System // Ann. Rev. Neurosci. 1991. - V. 14. - P. 453 - 501.
246. Paus R.,. Neurobiologie der Haut: Apoptose / R. Paus, A. Menrad, B. Czameizki // Hautarzt. 1995. - Bd. 46. -N 3. - S. 285 - 303.
247. Philpott K.L. Morphological and biochemical changes in neurons: apoptosis versus mitosis / K.L. Philpott, M.J.Mc Carthy, D. Backer et al. // Eur. J. Neurosci. 1996. - V. 8. - N 9. - P. 1906 - 1915.
248. Porsolt R.D. Immobility induced by forced swimming in rats: effects ofagents wich modify central catecholamine and serotonine activity / R.D. Porsolt, A. Dertine, N. Blavet et al. // Europ. J. Pharmacol. 1979. - V. 57. - P. 201 - 210.
249. Rainer M. Therapeutic results with Cerebrolysin the treatment of dementia / M.Rainer, M.Brunnbauer, A.Dunky et al. // WWW Wien. Mod. Wochenschr. 1997.- V. 147.-P. 426-431.
250. Ransohoff J. Anesthesia and neurosurgery / J. Ransohoff, E.S. Flamm, H.B. Demopoulos. St. Louis, 1980. - 450 p.
251. Rohn T.T. Activation of caspase-8 in the Alzheimer disease brain / T.T. Rohn, E. Head, W.H. Nesse et al. // Neurobiol Dis. 2001. - V. 8. - N. 6. - P. 1006 -1016.
252. Ruther E. Efficacy of the Peptidergic Nootropic Drug Cerebrolysin in Patients with Seenile Dementia of the Aizheimer Type / E. Ruther, R. Ritter, M. Apecechea et al. // Pharmacopsychiatry. 1994. - V. 27. - № 1. - P. 32 - 40.
253. Sanfeliu N. Exposure to NMDA increases release ofarachidonnic acid in primary cultures of rat hippocampal neurons and not in astrocytes // Brain Res. — 1990.- V. 259. № 2. - P. 241 - 248.
254. Satou T. Morphological observation of effects of cerebrolysin on cultured neural cells / T. Satou, M. Imano, F. Akai, S. Hashimoto, M. Fujimoto // Advances in the Biosciences. 1993. - V. 87. - P. 195 - 196.
255. Satou T. Neurotrophic-like effects of FPF-1070 on cultured neurons From chick embryonic djrsal root ganglia / T. Satou, T. Itoh, M. Fujimoto, S. Hashimoto // Jpn Pharmacol Ther. 1994. - V. 22. - № 4. - P. 205 - 212.
256. Schapiro H.M. Redox balans in the body: an apporoach to quantitation. -J. Surgical Research, 1972. V. 3. - 138 p.
257. Schoepp D.D. Metabotrochic Glutamate reseptors and neuronal degenerative disorders / D.D. Schoepp, A.I. Sacaan // Neurobiol. Aging. 1994. - V. 15.-№2.-P. 261-263.
258. Schwartz L.M. Cold thought of deaths: The role of ICE proteases in neuronal cell death / L.M. Schwartz, C.E. Millian // TINS. 1996. - V. 19. - P. 555 -562.
259. Shimizu S. / Retardation of chemical hypoxia-induced necrotic cell common mediators in apopptotic and necrotic signal transductions / S. Shimizu, Y. Eguchi, W. Kamiike et al. // Oncogene. 1996. - V.l 2. - P. 2045 - 2050.
260. Siemion I.Z. // Chemia und Biologie von Peptidwirstoffen / Red. C. Liebmann, C. Schuchow. Jena, 1986. - S. 127 - 134.
261. Sims N.R. Mitochondrial contributions to tissue damage in stoke / N.R. Sims, M.F. Anderson // Neirochem Int. 2002. - V. 40. - № 6. - P. - 511 - 526.
262. Smith G. Peptides realise their potential //»Spec. chem.» 2000. V. 20. -№3.-95 p.
263. Stohs S.J. The role free radicals in toxicity and disease // J. Basic. Clin. Physiol. Pharmacol. 1995. - V. 6 (3 - 4). - P. 205 - 228.
264. Su B.J.H. Activated caspase-3 expression in Alzheimer's and aged control brain: correlation wich Alzcheimer patology / B.J.H. Su, M. Zhao, A.J. Anderson et al. // Brain Res. 2001. - V. 898. - № 2. - P. 350. - 357.
265. Teppermen J. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс / J.Teppermen, Н.Teppermen — М., 1989. — 656 с.
266. Trembly В. Neuroprotective Agents: Clinical and Experimental Aspects / B. Trembly, W. Silkka. New York, 1995. - V. 765.—348 p.
267. Tomei L.D. Apoptosis II: The molecular basis of apoptosis in disease / Ed L.D. Tomei, F.O. Cope // Cold Spring Harborg Lab. Press, 1994. P. 397 - 421.
268. Voelter W. The interaction of (1 4)- fragment of thymosin beta 4 with calmodulin-sensitive cAMP phosphodiesterase from hypothalamus / W. Voelter, A. Kapuzniotu, M. Mihelic et al. // Neurochem. Res. - 1995. - V. 20. - № 1. - P. 55 - 59.
269. Walker R. The conversion of nitrate into nitrite in several animal species and man // Journal of the Council of Europe. — Strasbourg. — 2003. — 56 p.
270. Ward M. New findings fuel nitrate fears. Chem Ing., 1984. — 1 Okt. -677 p.
271. Waters C.M. Mechanisms of neuronal cell death. An overiew // Mol. Chem. Neuronal. 1996. - V. 28. - № 1-3. - P. 145. - 151.
272. Waters C.M. RBI Neurotransmissions. Newlet Neuroscient. 1997.- V.
273. Weserman W. Effect of lazaroid U-743896 on iron-induced reduction of stiatal dopamine metabjlism. // J. Neural. Transm. Suppi. 1995. - V. 46. - P. 175-182.
274. Yamatomo H. Effect of melatonin, piperonyl butoxid, or cobalt chlorid on L-cysteinen-induced lipid peroxidation in homogenate from whole brain of mice // Toxicol. Lett. 1996 Dee. - V. 89. - № 1. - P. 51 - 56.
275. Zamzami N., Susin S., Macchetti P639582*l. Mitochondrial control of nuclear apoptosis // J. Esp. Med. 1996. - V. 183. - P. 1533 - 1544.