Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.03) на тему:Лечебно-профилактическая эффективность препарата САП-2 при пастереллезе птиц
- Ученая степень
- кандидата ветеринарных наук
- ВАК РФ
- 16.00.03
Автореферат диссертации по ветеринарии на тему Лечебно-профилактическая эффективность препарата САП-2 при пастереллезе птиц
г-
На правах рукописи
НАЗАРОВ ШАМСУЛЛО ХИМАТОВИЧ
ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА САП-2 ПРИ ПАСТЕРЕЛЛЕЗЕ ПТИЦ
16.00.03 - ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук
Душанбе - 2004
Работа выполнена на кафедре микробиологии и эпизоотологии Таджикского аграрного университета, в лаборатории по изучению болезней птиц Таджикского научно-исследовательского ветеринарного института ТАСХН, лаборатории гетероциклических соединений Института химии им. В. И. Никитина АН РТ.
Научный руководитель:
кандидат ветеринарных наук Салимов Т. М.
Научный консультант:
доктор ветеринарных наук Ярбаев Н. Я.
Официальные оппоненты:
доктор ветеринарных наук,
член-корреспондент ТАСХН Аноятбеков М. К.
доктор ветеринарных наук, профессор,
заслуженный деятель науки РФ Борисенкова А. Н.
Ведущая организация:
Главное управление ветеринарии МСХ Республики Таджикистан.
Защита диссертации состоится 29 ноября 2004 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 050.001.01 при Таджикском научно-исследовательском ветеринарном институте (734005, г. Душанбе, ул. Ка-харова, 43).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Таджикского научно-исследовательского ветеринарного института, ул. Кахарова, 43.
Автореферат разослан №_2004 г.
Ученый секретарь
Турдиев Ш. А.
2004-6 2044
Щ№9
1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Пастереллез птиц представляет серьезную угрозу эпизоотическому благополучию птицеводства Республики Таджикистан (РТ) и наносит отрасли значительный экономический ущерб. Заболевание приобрело широкое распространение в Таджикистане и его удельный вес в числе других инфекционных болезней значительно возрос. Трудность профилактики пастереллеза обусловливается тем, что эффективность существующих вакцин в каждом конкретном случае зависит от соответствия по соматическому О-антигену вакцинных и эпизоотических штаммов пастерелл (Борисенкова А. Н. с соавт., 1972).
В комплексе ветеринарно-санитарных мероприятий при бактериальной патологии важным элементом является использование химиотерапев-тических средств, среди которых широкое применение нашли антибиотики, сульфаниламиды, нитрофураны и другие химиотерапевтические препараты. Однако в связи с развитием резистентности микроорганизмов к используемым лекарствам остро стоит проблема разработки эффективных синтезированных средств терапии и профилактики бактериальных болезней птиц (Ковалев В. Ф. с соавт., 1988; Соколов В. Д., 1990; Антипов В. А., 1995).
В течение последнего десятилетия значительно расширились исследования в области химии и биологической активности конденсированных производных 1,3,4-тиадиазола, среди которых особое место занимают 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидины.
Таджикским научно-исследовательским ветеринарным институтом (ТаджНИВИ) разработан и изготовлен препарат САП-2 (синтетический аналог пурина) - смесь (1:1) 8(7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-2-ил)-изотиурон гидробромида с сахарозой, имеющий широкий спектр антибактериального действия и проявляющий высокую активность в отношении этиологически значимых в промышленном птицеводстве бактерий.
Цель исследований - изыскать и предложить для внедрения в ветеринарную практику новое химиотерапевтическое средство для лечения и профилактики бактериальных болезней птиц, обладающее высокой бакте-
иос. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С. Петербург
200*7 РК
рицидностью и не оказывающее отрицательное влияние на резистентность организма.
Для достижения этой цели решены следующие задачи:
исследовать антимикробную активность САП-2 в отношении возбудителей наиболее распространенных бактериальных болезней птиц;
изучить в опытах на лабораторных животных и цыплятах острую и хроническую токсичность препарата;
исследовать в опытах на цыплятах терапевтическую и профилактическую эффективность САП-2, определить оптимальные дозы, разработать схемы применения препарата;
провести производственные испытания лечебно-профилактической эффективности САП-2 при пастереллезе птиц.
Научная новизна. Разработан новый препарат САП-2, выявлена его антимикробная активность, изучены токсико-фармакологические свойства, влияние на защитные механизмы организма животных, определена терапевтическая и профилактическая эффективность препарата при пастереллезе птиц.
Практическая ценность. Высокая бактерицидная активность САП-2, низкая токсичность и незначительное влияние препарата на защитные механизмы организма позволяют рекомендовать препарат САП-2 для внедрения в ветеринарную практику в качестве лечебно-профилактического средства при пастереллезе птиц.
Основные положения диссертационной работы, выносимые на защиту:
1. Результаты исследования антимикробной активности САП-2 в отношении Staphilococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Esherichia coli, Salmonella enteritidis, Klebsiella pneumoniae.
2. Результаты изучения острой и хронической токсичности препарата.
3. Результаты экспериментального исследования терапевтической и профилактической эффективности САП-2.
4. Результаты производственных испытаний лечебной и профилактической эффективности препарата при пастереллезе птиц.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на заседаниях ученого совета Таджикского аграрного университета (2001 - 2003), республиканских и областных семинарах-совещаниях ветеринарных работников РТ (2001 - 2003), Международной конференции ВНИВИ патологии, фармакологии и терапии РАСХН (Воронеж, 2002), Международной научно-практической конференции «Новое в эпизоотологии, диагностике и профилактике инфекционных и незаразных болезней птиц в промышленном птицеводстве» (Санкт-Петербург - Ломоносов, 2004).
Публикации. По результатам исследований опубликованы 4 научные работы. Получено уведомление Национального патентно-информационного центра Республики Таджикистан №02000745 (от 13.05.2002 г.) о положительном результате формальной экспертизы по заявке на изобретение «8(7-метил-5-оксо-5Н-1,2,3-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-2-ил)-изотиурон гидробромид, проявляющий антибактериальную активность».
Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических предложений, списка литературы и приложения.
Диссертация изложена на 110 страницах, иллюстрирована 12 таблицами и 10 рисунками. Список литературы содержит 200 источников. В приложение включены материалы, подтверждающие внедрение результатов исследования в практику.
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Настоящая работа выполнена в 2001 - 2004 гг. по отраслевым научно-техническим программам кафедры микробиологии и эпизоотологии Таджикского аграрного университета, лабораторий по изучению болезней
птиц ТаджНИВИ ТАСХН, лаборатории гетероциклических соединений Института химии АН РТ.
8(7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-2-ил)-изотиурон гидробромид получили (Институт химии им. В. И. Никитина АН РТ) взаимодействием 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина с тиомочевиной в среде этанола.
Антимикробную активность САП-2 изучили методом серийных разведений препарата в мясопептонном бульоне (МПБ). Из основного раствора (5 мг препарата на 100 мл стерильной дистиллированной воды) готовили последовательные двукратные разведения в МПБ в объеме 2 мл. В приготовленные разведения вносили суспензию тест-культуры в изотоническом растворе натрия хлорида в количестве 2х102 м.к. на 1 мл среды. Посевы инкубировали при 37°С в течение 24 - 48 ч. По истечении срока инкубации учитывали результат. Минимальной бактериостатической концентрацией (МПК) считали концентрацию, которая вызывала задержку роста культуры. Параллельно ставили контроли (МПБ без добавок препарата, контроли с сахарозой).
В работе использовали тест-культуры: Staphilococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Esherichia coli, Salmonella enteritidis, Klebsiella pneumoniae.
Острая токсичность САП-2 изучена в опытах на белых мышах (с массой тела 18 - 20 г) и 60-дневных цыплятах (с массой тела 545 - 550 г), из которых по принципу парных аналогов сформировали соответственно по шесть групп (п=10). Перед началом исследований за лабораторными животными и цыплятами наблюдали в течение 14 дней, а перед введением препарата их выдержали 7-8 часов на голодной диете.
Белым мышам САП-2 вводили однократно внутрибрюшинно в объеме 0,2 мл в дозах: 250 мг/кг массы тела (1-я группа), 500 (2-я), 750 (3-я), 1000 (4-я), 1250 мг/кг массы тела (5-я); цыплятам - перорально в тех же дозах. Контрольным животным в соответствующих объеме и дозах вводили сахарозу.
За лабораторными животными и цыплятами наблюдали в течение 10 дней, учитывая общее состояние, внешний вид, поведенческие реакции,
прием пищи и воды, ритм и частоту сердцебиения, количество дыхательных движений.
Расчет ЛД50 производили по методу Г. Н. Першина (1971).
Хроническая токсичность САП-2 изучена в опытах по длительному скармливанию (в течение 93 суток) препарата трем группам (п=10) белых мышей (с массой тела 18 - 20 г) в дозах 60 мг/кг массы тела (ориентировочно-терапевтической), 120 и ISO мг/кг массы тела. Животные контрольной группы препарат не получали.
Влияние САП-2 на уровень естественной резистентности, гематологические и биохимические показатели крови цыплят исследовали на клинически здоровых 120-дневных цыплятах (с массой тела 1,1 - 1,2 кг) яичного направления. Цыплятам опытной группы (п=10) препарат в дозе 60 мг/кг массы тела вводили перорально в течение 12 дней; цыплята контрольной группы (п=10) препарат не получали.
Фагоцитарную активность лейкоцитов определили методом В. М. Бермана и Е. М. Славской, логическую активность лизоцима - турбоди-метрическим методом по Д. Г. Дорофейчук (1968), бактерицидную активность сыворотки крови - методом О. В. Смирновой и Т. А. Кузьминой (1966).
Количество в крови эритроцитов и лейкоцитов определили на счетчике частиц Культер Каунтер (Франция), гемоглобина - по методу Манчи-ни (1965).
Общий белок в сыворотке крови определили рефрактометрическим методом Рейса, белковые фракции - методом Олла и Маккорда в модификации С. А. Карпюка (1962).
Бактериологические исследования паренхиматозных органов цыплят выполняли не позднее, чем через 4 - 6 ч после взятия патматериала (печени, легких, сердца, крови, селезенки, почек, мезентериапьных лимфатических узлов, трубчатой кости), посевы которого проводили на МПБ с глюкозой, мясопептонный агар (МПА) с сывороткой крови лошади, среду Эн-до, МПА с 5% крови барана. Через 24 - 48 ч инкубации при температуре 37°С учитывали характер роста микроорганизмов.
Изучение терапевтической и профилактической эффективности препарата САП-2 проведено на цыплятах (яичного направления) 90-дневного возраста в условиях содержания и кормления птицефабрик Шахринауско-го и Вахдатского районов РТ. Животных содержали группами в клетках, в типовых помещениях.
Опыты провели в соответствии с требованиями к врачебно-биологическому эксперименту по постановке контроля, подбору аналогов, соблюдению одинаковых условий кормления и содержания животных в период исследования (И. Т. Фролов, 1965).
Диагноз на пастереллез установили комплексно на основании эпизо-отологических, клинических, патологоанатомических данных с учетом бактериологических и серологических исследований в соответствии с «Рекомендациями по диагностике, профилактике и мерам борьбы с пастерел-лезом птиц» (1986).
Чувствительность выделенных культур к антибиотикам (левомице-тину, окситетрациклину гидрохлориду, олеандомицину и стрептомицину) определили методом индикаторных бумажных дисков. Результаты оценили по величине зоны задержки роста.
Методики отдельных экспериментов и научно-производственных опытов изложены в соответствующих разделах диссертации.
За основу выводов и практических предложений взяты результаты контролируемых опытов в лабораторных и производственных условиях.
Экономическую эффективность применения препарата САП-2 установили в соответствии с «Методическими рекомендациями по определению экономической эффективности ветеринарных мероприятий» (1988).
Статистическая обработка полученных данных проведена общепринятыми методами (Е. К. Меркурьева, 1964).
3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Антимикробная активность САП-2
Изучение антибактериальной активности САП-2 показало (табл. 1), что препарат обладает широким спектром противомикробного действия. Наибольшую чувствительность к САП-2 проявляют Staphilococcus aureus,
Streptococcus pyogenes, Pasteurella multocida, Esherichia coli, в отношении которых МПК САП-2 составляет 0,155 - 0,31 мкг/мл. Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enteritidis и Klebsiella pneumoniae более устойчивы: МПК для этих культур составляет 0,62 мкг/мл.
Таблица 1
Антимикробная активность САП-2
Микроорганизм МПК, мкг/мл
САП-2 окситетрациклин гидрохлорид
Staphilococcus aureus 0,155 0,78
Streptococcus pyogenes 0,155 0,78
Pasteurella multocida 0,155 0,78
Proteus vulgaris 0,62 1,56
Pseudomonas aeruginosa 0,62 -
Esherichia coli 0,31 3,125
Salmonella enteritidis 0,62 1,56
Klebsiella pneumoniae 0,62 1,56
Использование сахарозы в качестве наполнителя существенно не влияет на показатели антибактериальной активности САП-2.
Результаты проведенных исследований показали, что минимальная подавляющая концентрация САП-2, которая вызывает задержку роста исследованных культур, меньше, чем у окситетрациклина гидрохлорида (в отношении Staphilococcus aureus, Streptococcus pyogenes и Pasteurella multocida - 0,78 мкг/мл, Proteus vulgaris, Salmonella enteritidis и Klebsiella pneumoniae - 1,56, Esherichia coli - 3,125 мкг/мл). Pseudomonas aeruginosa устойчива в отношении окситетрациклина гидрохлорида (рис. 1).
Рис. 1. МПК САП-2 в сравнении с окситетрациклином гидрохлоридом
Таким образом, САП-2 имеет широкий спектр противомикробного действия, превышающего таковое у окситетрациклина гидрохлорида.
3.2. Определение токсико-фармакологических свойств САП-2
При изучении токсичности САП-2 на лабораторных животных определены максимально переносимая доза - 250 мг/кг, ЛДк» - 1250 мг/кг и ЛД50 - 560 мг/кг. САП-2 относится к среднетоксичным препаратам.
При остром отравлении белых мышей и цыплят наблюдали непродолжительный период возбуждения с усилением двигательной активности у большинства особей. Затем развивались резко выраженное угнетение и жажда. Подопытные животные не принимали корм. К моменту гибели у них отмечали учащение сердцебиения и дыхания, последнее часто становилось поверхностным и прерывистым. Развивалась синюшность кожи и слизистых оболочек. Смерть наступала на 1 - 3 сутки в состоянии глубокого угнетения.
Патологоанатомические изменения острого отравления лабораторных животных характеризовались гемодинамическими расстройствами. Печень и почки полнокровны, незначительно увеличены, окраска неравномерная с фиолетовым оттенком. У большинства павших животных легкие гиперемированы, в них присутствовала отечная жидкость; сердце растянуто, предсердия заполнены темно-вишневой кровью; под эпикардом, особенно в области ушек, наблюдали множественные кровоизлияния.
Желудок у цыплят при вскрытии пуст, слизистые оболочки желудка и тонкого отдела кишечника гиперемированы, покрыты мелкоточечными кровоизлияниями. В просвете тонкого отдела кишечника у отдельных цыплят отмечено скопление значительного количества слизи.
Исследование хронической токсичности САП-2 показало, что поведение, аппетит, прием воды, состояние слизистых оболочек и шерстного покрова подопытных и контрольных белых мышей не отличались.
Установлено, что САП-2 не влияет на уровень естественной резистентности цыплят (фагоцитарная активность лейкоцитов - 57,0; литиче-ская активность лизоцима - 32,90% лизиса; бактерицидная активность сыворотки крови - 74,62%), гематологические (количество в крови эритроцитов - 3,1 млн/мм3, лейкоцитов - 25,2 тыс./мм\ гемоглобина - 10,4 г%) и биохимические (общий белок в сыворотке - 3,45; белковые фракции: альбумины - 40,5%, а-глобулины - 18,9%, (3-глобулины 21,2%, у-глобулины -19,6%), показатели крови которых находились в пределах физиологической нормы.
Таким образом, обобщенный анализ данных проведенных исследований на лабораторных животных показал, что САП-2 согласно ГОСТу 12.1.007-76 относится к среднетоксичным препаратам (ЛД5о=560 мг/кг массы тела); изучение хронической токсичности препарата показало, что он не оказывает отрицательного влияния на организм лабораторных животных; длительное применение ориентировочно-терапевтической дозы САП-2 не оказывает отрицательного влияния на уровень естественной ре-
зистентности, гематологические и биохимические показатели крови цыплят.
3.3. Терапевтическая и профилактическая эффективность САП-2 при экспериментальном пастереллезе
Экспериментальное изучение лечебной и профилактической эффективности САП-2 при пастереллезе птиц провели на 9 группах (п=10) 90-дневных цыплятах (с массой тела 1,2 кг), которых внутримышечно заражали вирулентной суточной культурой Pasteurella multocida в дозе 1 Dim в объеме 0,5 мл. Препарат вводили перорально в дозах 30 и 60 мг/кг массы тела за 3 ч до заражения, одновременно с ним и через 3 ч после заражения. Цыплята контрольных групп препарат не получали. За цыплятами наблюдали в течение 10 дней, учитывая падеж и сохранность.
Применение САП-2 в дозах 30 и 60 мг/кг массы тела за 3 ч до заражения и одновременно с ним обеспечивает сохранность 100% цыплят, через 3 часа после заражения - соответственно 90 и 100% (табл. 2).
Таблица 2
Влияние САП-2 на сохранность цыплят при экспериментальном пастереллезе, %
Показатель Доза, мг/кг Контроль
30 60
за 3 ч до заражения 100 100 0
одновременно с заражением 100 100 0
через 3 ч после заражения 90 100 0
Для определения оптимальной терапевтической дозы САП-2 при пастереллезе препарат давали цыплятам с кормом два раза в сутки в течение 6 дней в дозах 50 мг/кг массы тела (первая группа), 60 (вторая группа) и 70 мг/кг массы тела (третья группа). Цыплятам четвертой (контрольной) группы давали окситетрациклин гидрохлорид в соответствии с наставлением по его применению. За цыплятами наблюдали в течение срока лечения, учитывая падеж и сохранность.
Наибольшую терапевтическую эффективность (94%) САП-2 проявлял в дозах 60 и 70 мг/кг массы тела (табл. 3). Сохранность цыплят при применении препарата в этих дозах превысила сохранность при применении окситетрациклина гидрохлорида (рис. 2).
Таблица 3
Результаты экспериментального определения оптимальной терапевтической дозы САП-2 при пастереллезе птиц
Показатель Группа
1 2 3 контроль
Кол-во, гол. 50 50 50 50
Пало, гол. 5 3 3 8
Выздоровело, гол. 45 47 47 42
Терапевтическая эффективность, % 90 94 94 84
1 - 3 - САП-2 соответственно в дозах 50,60 и 70 мг/кг массы тела; 4 - окситетрациклин гидрохлорид
Рис. 2. Терапевтическая эффективность САП-2 в сравнении с окситетра' циклином гидрохлоридом
Определение длительности лечения препаратом САП-2 при пасте-реллезе провели на 4 группах (п=50) цыплят, которым САП-2 в дозе 60 мг/кг массы тела давали с кормом два раза в сутки в течение 5 (первая группа), 6 (вторая группа) и 7 дней (третья группа). Цыплятам четвертой (контрольной) группы препарат не давали. За цыплятами наблюдали в течение срока лечения, учитывая падеж и сохранность.
Терапевтическая эффективность САП-2 при лечении оптимальной дозой в течение пяти дней составила 92%, шести - 96 и семи дней - 94% (табл. 4, рис. 3).
Таблица 4
Результаты экспериментального определения длительности лечения пастереллеза птиц препаратом САП-2
Показатель Группа Контроль
1 2 3
Пало, гол. 4 2 3 26
Выздоровело, гол. 46 48 47
Терапевтическая эффективность, % 92 96 94
1 - 5 дней, 2-6 дней, 3-7 дней, 4 - контроль
Рис. 3. Зависимость терапевтической эффективности САП-2 от срока применения препарата
При бактериологическом исследовании из патматериала от павших цыплят выделили исходную культуру.
Таким образом, при экспериментальном пастереллезе пероральное применение САП-2 в дозах 30 и 60 мг/кг массы тела за 3 часа до заражения и одновременно с ним обеспечивает высокий индекс защиты (100%). Наибольший терапевтический эффект при лечении заболевания получен при применении САП-2 с кормом два раза в сутки в течение 6 дней в дозе 60 мг/кг массы тела.
3.4. Производственные испытания лечебно-профилактической эффективности САП-2 при пастереллезе
По данным Республиканской ветеринарной лаборатории и лаборатории по изучению болезней птиц ТаджНИВИ на птицефабриках Шахринау-ского и Вахдатского районов ежегодно выявляются возбудители пастерел-леза. Поэтому терапевтическая и профилактическая эффективность препарата САП-2 в производственных условиях исследована на этих птицефабриках.
При изучении клинического состояния у больных цыплят отмечены: лихорадка, анорексия, слизистые выделения изо рта, понос и увеличенная интенсивность дыхания, взъерошенное оперение. Фекальный материал при поносе сначала был водянистым, беловатым, позже становился зеленоватым и содержал слизь. Незадолго до смерти проявлялся цианоз, наиболее очевидный на неоперенных областях головы.
При патологоанатомическом вскрытии павших и цыплят с прижизненными клиническими признаками наблюдали ярко выраженный геморрагический диатез, бронхопневмонию; на легких, эпикарде, серозных оболочках - кровоизлияния различной формы и величины. Печень в состоянии паренхиматозного перерождения, желтовато-зеленого или сероватого цвета, плотной консистенции, покрыта точечными сероватыми очажками некроза. Общая гиперемия была наиболее очевидна в венах внутренних органов и слегка заметна в небольших сосудах слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.
При бактериологическом исследовании 70 проб патологического материала на птицефабриках Шахринауского района выделены 6, Вахдатско-го - 3 культуры Pasteurella multocida, патогенность которых подтвердила биопроба.
Определено, что выделенные культуры были чувствительны к САП-2, окситетрациклину гидрохлориду, левомицетину и слабо чувствительны к олеандомицину, стрептомицину.
Терапевтическая эффективность САП-2 изучена на птицефабрике Шахринауского района. 8500 цыплят 90-дневного возраста с массой тела 900 г разделили на две группы. Цыплятам первой группы (п=4500) с кормом групповым способом давали САП-2 в дозе 60 мг/кг массы тела два раза в сутки в течение 6 дней, цыплятам второй (контрольной) группы (п=4000) - окситетрациклин гидрохлорид (используемый на птицефабрике) в соответствии с наставлением по его применению. За цыплятами наблюдали в течение срока лечения, учитывая падеж и сохранность.
Установлена высокая терапевтическая эффективность САП-2 в сравнении с окситетрациклином гидрохлоридом (табл. 5, рис. 4).
Таблица 5
Результаты производственных испытаний терапевтической эффективности САП-2 при пастереллезе
Показатель САП-2 Окситетрациклин гидрохлорид
Кол-во цыплят, гол. 4500 4000
Кол-во павших цыплят, гол. 342 700
Сохранность, % 92,4 82,5
Длительность лечения, дни 6 7
Кратность применения, раз в сутки 2 3
7,6
Рис. 4. Терапевтическая эффективность САП-2 в сравнении с окситетрациклином гидрохлоридом при пастереллезе в производственных условиях, %
Кроме того, применение САП-2 по сравнению с окситетрациклином гидрохлоридом, сокращает длительность лечения и кратность применения антибактериального химиотерапевтического препарата.
Профилактическая эффективность САП-2 исследована на птицефабрике Вахдатского района. 7250 цыплят 90-дневного возраста с массой тела 900 г разделили на две группы. Цыплятам первой группы (п=4250) с кормом групповым способом давали САП-2 в дозе 30 мг/кг массы тела один раз в сутки в течение 10 дней, цыплятам второй (контрольной) группы (п=3000) - норсульфазол (используемый на птицефабрике) в соответствии с наставлением по его применению. За цыплятами наблюдали в течение 30 дней, учитывая падеж и сохранность.
Результаты изучения в производственных условиях профилактической эффективности САП-2 при пастереллезе показали, что применение САП-2 и норсульфазола способствует улучшению общего состояния цыплят, повышению аппетита, нормализации температуры тела. Однако сохранность цыплят, которым с кормом давали САП-2, была выше, чем цыплят, которым с кормом давали норсульфазол (табл. 6, рис. 5).
Таблица 6
Результаты производственных испытаний профилактической эффективности САП-2 при пастереллезе
Показатель САП-2 Норсульфазол
Кол-во цыплят, гол. 4250 3000
Заболело, гол. 668 723
Пало, гол. 32 36
Сохранность, % 84,3 75,9
Сравнительный анализ результатов испытания в производственных условиях лечебной и профилактической эффективности при пастереллезе птиц свидетельствует о преимуществе САП-2 в сравнении соответственно с окситетрациклином гидрохлоридом и норсульфазолом.
Рис. 5. Профилактическая эффективность САП-2 в сравнении с норсульфазолом при пастереллезе в производственных условиях, %
Таким образом, производственные испытания показали, что САП-2 является высокоэффективным лечебно-профилактическим средством, при-
применение которого в комплексе с зоогигиеническими и ветеринарно-санитарными мероприятиями способствует снижению заболеваемости и смертности цыплят при пастереллезе. Экономическая эффективность лечебно-профилактического применения препарата САП-2 при пастереллезе птиц в расчете на один сомони стоимости препарата составила шесть со-мони.
ВЫВОДЫ
1. В результате бактериологических исследований на птицефабриках Шахринауского и Вахдатского районов выявлена циркуляция возбудителя пастереллеза, что представляет угрозу эпизоотическому благополучию предприятия и может привести к значительным экономическим потерям.
2. Новый антибактериальный препарат САП-2 имеет широкий спектр противомикробного действия в отношении наиболее распространенных возбудителей желудочно-кишечных и респираторных болезней птиц. МПК препарата в отношении Staphilococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Pasteurella multocida составляет - 0,155 мкг/мл, Esherichia coli -0,31, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enteritidis и Klebsiella pneumoniae - 0,62 мкг/мл.
3. САП-2 относится к классу среднетоксичных препаратов (ЛД50=560 мг/кг массы тела). Изучение хронической токсичности препарата показало, что он не оказывает отрицательного влияния на организм лабораторных животных.
4. Длительное применение ориентировочно-терапевтической дозы САП-2 не оказывает отрицательного влияния на уровень естественной резистентности, гематологические и биохимические показатели крови цыплят.
5. Пероральное применение САП-2 в дозах 30 и 60 мг/кг массы тела за 3 часа до заражения и одновременно с ним обеспечивает высокий индекс защиты (100%) при экспериментальном пастереллезе. Наибольший терапевтический эффект при лечении заболевания получен при применении САП-2 с кормом два раза в сутки в течение 6 дней в дозе 60 мг/кг массы тела.
6. Производственные испытания САП-2 обнаружили его высокую терапевтическую (92,4%) и профилактическую (84,3%) эффективность в комплексе с зоогигиеническими и ветеринарно-санитарными мероприятиями при пастереллезе птиц.
7. Экономический эффект при лечебно-профилактическом применении препарата САП-2 при пастереллезе птиц на один сомони затрат составил шесть сомони.
ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ
Для лечения и профилактики пастереллеза птиц рекомендуется использовать САП-2 согласно «Наставлению по применению САП-2», одобренному ученым советом ТаджНИВИ (протокол №26 от 27 апреля 2003 г.) и утвержденному ГУВ МСХ РТ.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Салимов Т. М., Назаров Ш. X., Сатгоров И. Т. Острая токсичность производных тиадиазол-пиримидина // Матер. Между нар. конф. ВНИВИ патологии, фармакологии и терапии РАСХН. - Воронеж, 2002. - С. 272 -273.
2. Куканиев М. А., Салимов Т. М., Назаров Ш. X. 8(7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-2-ил)-изотиурон гидробромид, обладающий антимикробной активностью // Навиди патента. - 2002. - Вып. 32.-С. 11.
3. Салимов Т. М., Назаров Ш. X. Изучение специфической активности и определение оптимальной терапевтической дозы и длительности лечения препаратом САП-2 // Матер. Междунар. науч.-практ. конф. «Новое в эпизоотологии, диагностике и профилактике инфекционных и незаразных болезней птиц в промышленном птицеводстве». - СПб. - Ломоносов, 2004.-С. 142-143.
4. Назаров Ш. X., Салимов Т. М. Хосияти зиддимикробии 8(7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-2-ил)-изотиурон гидробромид in vitro // Ветеринария. - 2004. - №2 - С. 31 - 33.
РНБ Русский фонд
2004-6 2044
Оглавление диссертации Назаров, Шамсулло Химатович :: 2004 :: Душанбе
ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Пастереллез птиц
1.2. Методы и средства профилактики и терапии пастереллеза птиц
1.3. Тиадиазолопиримидины 24 Заключение 29 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Структурная формула 8(7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4тиадиазоло [3,2-а] пиримидин-2-ил)-изотиурон гидробромида
2.2. Определение антимикробной активности САП
2.3. Токсикологические исследования САП
2.4. Методы оценки уровня естественной резистентности
2.4.1. Определение фагоцитарной активности лейкоцитов
2.4.2. Определениелитической активностилизоцима в сыворотке крови
2.4.3. Определение содержания IgG в сыворотке крови
2.4.4. Определение бактерицидной активности сыворотки крови
2.4.5. Определение количественного содержания эритроцитов и лейкоцитов
2.4.6. Определение гемоглобина
2.4.7. Экспресс-метод определения фракций белка сыворотки крови 43 2.5. Бактериологические исследования патологического материала 44 ^ 2.6. Производственная проверка лечебнопрофилактической эффективности САП
3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Антимикробная активность САП
3.2. Определение токсико-фармакологических свойств
3.3. Терапевтическая и профилактическая эффективность
САП-2 при экспериментальном пастереллезе
3.4. Производственные испытания лечебнопрофилактической эффективности САП-2 при пастереллезе
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ
Введение диссертации по теме "Ветеринарная эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология", Назаров, Шамсулло Химатович, автореферат
Актуальность темы. Пастереллез птиц представляет серьезную угрозу эпизоотическому благополучию птицеводства Республики Таджикистан и наносит отрасли значительный экономический ущерб. Заболевание приобрело широкое распространение в Таджикистане, и его удельный вес в числе других инфекционных болезней значительно возрос. Трудность профилактики пастереллеза обусловливается тем, что эффективность существующих вакцин в каждом конкретном случае зависит от соответствия по соматическому О-антигену вакцинных и эпизоотических штаммов пастерелл [32].
В комплексе ветеринарно-санитарных мероприятий при бактериальной патологии важным элементом является использование химиотерапевтических средств, среди которых широкое применение нашли антибиотики, сульфаниламиды, нитрофураны и другие химиотерапевтические препараты. Однако в связи с развитием резистентности микроорганизмов к используемым лекарствам остро стоит проблема разработки эффективных синтезированных средств лечения и профилактики бактериальных инфекций птиц [4, 58, 74, 109].
В течение последнего десятилетия значительно расширились исследования в области химии и биологической активности конденсированных производных 1,3,4-тиадиазола, среди которых особое место занимают 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидины.
Таджикским научно-исследовательским ветеринарным институтом Таджикской академии сельскохозяйственных наук разработан и изготовлен препарат САП-2 (синтетический аналог пурина) — смесь (1:1) 8(7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-2-ил)-изотиурон гидробромида с сахарозой, имеющий широкий спектр антибактериального действия и проявляющий высокую активность в отношении этиологически значимых в промышленном птицеводстве бактерий.
Цель исследований - изыскать и предложить для внедрения в ветеринарную практику новое химиотерапевтическое средство для лечения и профилактики бактериальных болезней птиц, обладающее высокой бактерицидностью и не оказывающее отрицательное влияние на резистентность организма.
Для достижения этой цели решены следующие задачи: изучить антимикробную активность САП-2 в отношении возбудителей наиболее распространенных бактериальных заболеваний птиц; исследовать в опытах на лабораторных животных и цыплятах острую и хроническую токсичность препарата; изучить в опытах на цыплятах лечебную и профилактическую эффективность САП-2, определить оптимальные дозы, разработать схемы применения препарата; провести производственные испытания терапевтической и профилактической эффективности САП-2 при пастереллезе птиц.
Научная новизна. Разработан новый препарат САП-2, выявлена его антимикробная активность, исследованы токсико-фармакологические свойства, влияние на защитные механизмы организма птиц, определена лечебная и профилактическая эффективность препарата при пастереллезе птиц.
Практическая ценность. Высокая бактерицидная активность САП-2, низкая токсичность и незначительное влияние препарата на защитные механизмы организма позволяют рекомендовать препарат САП-2 для внедрения в ветеринарную практику в качестве терапевтического и профилактического средства при бактериальных болезнях птиц.
Основные положения диссертационной работы, выносимые на защиту:
1. Результаты изучения антимикробной активности САП-2 в отношении Staphilococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella enteritidis, Klebsiella pneumoniae.
2. Результаты исследования острой и хронической токсичности препарата.
3. Результаты экспериментального изучения лечебной и профилактической эффективности САП-2.
4. Результаты производственных испытаний терапевтической и профилактической эффективности препарата при пастереллезе птиц.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на заседаниях ученого совета Таджикского аграрного университета (2001 - 2003); республиканских и областных семинарах-совещаниях ветеринарных работников РТ (2001 - 2003); Международной конференции ВНИВИ патологии, фармакологии и терапии РАСХН «Теоретические и практические аспекты возникновения и развития болезней животных и защита их здоровья в современных условиях» (Воронеж, 2002); Международной научно-практической конференции «Новое в эпизоотологии, диагностике и профилактике инфекционных и незаразных болезней птиц в промышленном птицеводстве» (Санкт-Петербург - Ломоносов, 2004).
Публикации. По результатам исследований опубликованы 4 научные работы. Получено уведомление Национального патентно-информационного центра РТ №02000745 (от 13.05.2002 г.) о положительном результате формальной экспертизы по заявке на изобретение «8(7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-2-ил)-изотиурон гидробромид, проявляющий антибактериальную активность».
Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических предложений, списка литературы и приложения.
Заключение диссертационного исследования на тему "Лечебно-профилактическая эффективность препарата САП-2 при пастереллезе птиц"
ВЫВОДЫ
1. В результате бактериологических исследований на птицефабриках Шахринауского и Вахдатского районов из 70 проб патологического материала выделены соответственно 6 (8,6%) и 3 (4,3%) культуры Pasteurella multocida.
2. Новый антибактериальный препарат САП-2 имеет широкий спектр противомикробного действия в отношении наиболее распространенных возбудителей желудочно-кишечных и респираторных болезней птиц. МБсК препарата в отношении эпизоотических и музейных штаммов исследованных культур составляет 0,155 - 0,62 мкг/мл, МБцК - 0,31 - 2,48 мкг/мл (в отношении Staphilococcus aureus, Pasteurella multocida - 0,31 мкг/мл, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli - 0,62 мкг/мл, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae - 1,24, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enteritidis - 2,48 мкг/мл).
3. САП-2 относится к классу среднетоксичных препаратов (ЛД5о=560 мг/кг массы тела).
4. Изучение хронической токсичности препарата показало, что он не оказывает отрицательного влияния на организм лабораторных животных и цыплят.
5. Длительное применение препарата в дозах 60 (ориентировочно-терапевтическая) 120 и 180 мг/кг массы тела не оказывает отрицательного влияния на показатели естественной резистентности, гематологические и биохимические показатели крови цыплят.
6. Пероральное применение САП-2 в дозах 30 и 60 мг/кг массы тела за 3 часа до заражения и одновременно с ним обеспечивает высокий индекс защиты (100%) при экспериментальном пастереллезе. Наибольший терапевтический эффект при лечении заболевания получен при применении САП-2 с кормом два раза в сутки в течение 6 дней в дозе 60 мг/кг массы тела.
7. Производственные испытания САП-2 обнаружили его высокую терапевтическую (92,4%) и профилактическую (84,3%) эффективность в комплексе с зоогигиеническими и ветеринарно-санитарными мероприятиями при пастереллезе птиц.
ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ
Для лечения и профилактики пастереллеза птиц рекомендуется использовать САП-2 согласно «Временному наставлению по применению САП-2», одобренному ученым советом ТаджНИВИ (протокол №26 от 27 апреля 2003 г.) и утвержденному ГУВ МСХ РТ (10 ноября 2004 г.).
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Салимов Т. М., Назаров Ш. X., Сатторов И. Т. Острая токсичность производных тиадиазолопиримидина // Теоретические и практические аспекты возникновения и развития болезней животных и защита их здоровья в современных условиях: Матер. Междунар. конф. ВНИВИ патологии, фармакологии и терапии РАСХН. - Воронеж, 2002. -С. 272-273.
2. Куканиев М. А., Салимов Т. М., Назаров Ш. X. S(7-Merarc-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-2-ил)-изотиурон гидробромид, обладающий антимикробной активностью // Навиди патента. - 2002. - Вып. 32. - С. 11.
3. Салимов Т. М., Назаров Ш. X. Изучение специфической активности и определение оптимальной терапевтической дозы и длительности лечения препаратом САП-2 // Новое в эпизоотологии, диагностике и профилактике инфекционных и незаразных болезней птиц в промышленном птицеводстве: Матер. Междунар. науч.-практ. конф. - СПб. - Ломоносов, 2004. - С. 142 - 143.
4. Назаров Ш. X., Салимов Т. М. Хосияти зиддимикробии S(7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-2-ил)-изотиурон гидробромид in vitro // Ветеринария. - 2004. - №2 - С. 31 - 33. с
Выражаю сердечную благодарность научному руководителю кандидату ветеринарных наук Тоджиддину Мухиддиновичу Салимову и научному консультанту доктору ветеринарных наук Негматджону Ярбаевичу Ярбаеву за огромную помощь в выполнении работы, чуткое и внимательное отношение.
Признателен ректорату Таджикского аграрного университета, дирекции Таджикского научно-исследовательского ветеринарного института и общественным организациям университета и института за проявленный интерес к данной работе и предоставленную возможность для ее выполнения.
Искренне благодарен за помощь К. X. Хайдарова, М. А. Куканиева, Д. Р. Халифаева и других товарищей, высказавших много ценных соображений по работе.
Глубоко признателен всем сотрудникам лаборатории по изучению болезней птиц ТаджНИВИ и всем товарищам, которые проявили интерес к работе и оказали помощь в выполнении отдельных разделов экспериментальной части и оформлении диссертации.
Список использованной литературы по ветеринарии, диссертация 2004 года, Назаров, Шамсулло Химатович
1. Абсалямов И. Ф. Патологическая анатомия и некоторые вопросы патогенеза пастереллеза уток // Тр. 2-й Всесоюз. конф. по патологической анатомии животных. - М., 1964.
2. Абсалямов И. Ф. Патоморфология пастереллеза уток // Тр. ВИЭВ. 1965. - Т. 31.
3. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии: Справочник / Ковалев В. Ф., Волков И. Б., Виолин Б. В. и др. — М.: Агропромиздат, 1988.
4. Антипов В. А. Новые отечественные ветеринарные препараты // Итоги и перспективы науч. исслед. по проблемам патологии и разработке средств и методов терапии и профилактики: Матер, координ. совещ. ВНИВИПФТ. Воронеж, 1995. - С. 22 - 24.
5. Артемичев М. А., Садовский В. М. Ликвидируем холеру бич птицеводства. - Изд-во «Северный Кавказ», 1933.
6. Аскеров А. А. К эпизоотологии пастереллеза кур // Тр. АзербНИВИ. 1962. - Т. 16. - С. 24 - 27.
7. Аскеров А. А. Материалы к изучению холеры (пастереллеза) кур и активная специфическая профилактика против нее: Дис. . канд. вет наук. Кировобад, 1951.
8. Байдевлятов А. Б., Ольховик Л. А., Дорошко И. Н. Система санитарно-ветеринарных мероприятий в промышленном птицеводстве. -Киев: Урожай, 1975.
9. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 1997. - С 339 - 343.
10. Бессарабов Б. Ф. Болезни сельскохозяйственной птицы (инфекционные болезни). -М.: Колос, 1972. 184 с.
11. Бессарабов Б. Ф. Болезни сельскохозяйственной птицы. М., 2001.-С. 19.
12. Бессарабов Б. Ф., Дьяконова Е. В. Методические указания по применению аэрозолей антибиотиков, химиотерапевтических препаратов, витаминов для профилактики и терапии респираторных болезней птиц. М., 1975. - 30 с.
13. Билич Г. Л., Колла В. Э. Регуляция регенерации клетка, ткань, организм // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов в эксперименте и клинике. - Горький, 1978. - С. 14-20.
14. Биргер М. О. Справочник по ветеринарной микробиологии. — М.: Агропромиздат, 1989. 215 с.
15. Божков И., Цонев Ц., Шишков П. Профилактика заболеваний птиц // Профилактика заболеваний животных в промышленном комплексе. М., 1974. - 245 с.
16. Борисенкова А. Н. Антигенные свойства штаммов пастерелл, выделенных от кур и индеек // Ветеринария. 1967. - №4. - С. 23 - 26.
17. Борисенкова А. Н. Вакцина против пастереллеза птицы инактивированная, некоторые механизмы иммуногенеза // Прогресивьп технол. вет. мат. у пром. птах1ви: Зборник матер, меж. науково-прак. конф. Киев, 2000. - С. 23.
18. Борисенкова А. Н., Гаврилова В. С., Рождественская Т. Н. Об испытании антибактериальных препаратов фирмы TAD (Германия) // Новые фарм. сред, в ветеринарии: Тез. докл. к 5-й межгос. межвуз. науч.-практ. конф. СПб., 1993. - С. 5 - 6.
19. Борисенкова А. Н., Гинзбург В., Горовенко Г. Роль кокковой микрофлоры в эмбриональной и постэмбриональной патологии цыплят // Передовой науч.-произв. опыт в птицев. 1974. - №2. — С. 28 - 30.
20. Борисенкова А. Н. Изучение иммунобиологических свойств штаммов пастерелл типа «А» // Сб. тр. ВНИВИП. 1971. - Вып. 7(18). -С. 297-300.
21. Борисенкова А. Н. Иммуно-химическая характеристика некоторых антигенных фракций пастерелл, выделенных от птиц: Дис. . канд. биол. наук. Л., 1968. - С. 72 - 79.
22. Борисенкова А. Н., Лебедева А. И., Мухамедшин Р. А. Ассоциированное течение хронического пастереллеза и колибактериоза у кур // Ветеринария. 1973. - №12. - С. 58 - 60.
23. Борисенкова А. Н. О лечебно-профилактических свойствах йодинола при экспериментальном пастереллезе кур // Сб. тр. ВНИИБП. 1965. - №1(12). - С. 149 - 151.
24. Борисенкова А. Н. Пастереллез // Справочник ветеринарного врача птицеводческого предприятия. М.: Колос. - С. 124 - 127.
25. Борисенкова А. Н. Проблемы бактериальных болезней в промышленном птицеводстве, основные принципы профилактики // Тез. докл. науч.-практ. семинара вет. спец. птицевод, хозяйств и спецвет. лабораторий. Ломоносов, 1995. - С. 33.
26. Борисенкова А. Н. Профилактика пастереллеза птиц. — М.: Россельхозиздат, 1979. 87 с.
27. Борисенкова А. Н. Эффективное применение катапола // Ветеринарная профилактика в промышл. птицев.: Сб. науч. тр. ВНИВИП. СПб. - Ломоносов, 1996. - С. 62.
28. Борисенкова А., Юдаев А., Журнакова М. Иммунобиологическая специфичность противопастереллезных вакцин в зависимости от О-антигенов вакцинных штаммов // Передовой науч.-производ. опыт в птицеводстве: Экспресс-информация 6 / ВНИТИП. -М., 1972.-С. 14-15.
29. Брусиловская А. И. Изменение уровня сахара крови при действии некоторых производных пиримидина // Тр. Военно-морской академии. Л., 1950. - Т. 20. - С. 138 - 144.
30. Ганиев М. К., Аскеров А. А. К эпизоотологии холеры кур // Тр. АзербНИВИ. 1962. - Т. 14.
31. Геров К., Белчев Д., Венков Т. Инфекционные заболевания // Профилактика заболеваний животных в промышленных комплексах. -М., 1974.-С. 34-45.
32. Глатман Л. И. Ингибиторный анализ R-факторов у Е. coli при коньюгации: Автореф. дис. .канд. мед. наук. -М., 1972. 19 с.
33. Голубничий В. П., Иванова Е. И. Эпизоотологическое значение хронического пастереллеза кур и слабовирулентных пастерелл // Итоги научн. исслед. по профилак. бол. птиц: Тез. докл. Всерос. совещ. М., 1973.-С. 81-82.
34. Трошева Г. А., Шубин В. А. // Материалы годичной научной конференции ВИЭВ. 1966. - С. 45 - 47.
35. Дебов С. С. Обмен пиримидиновых нуклеотидов в норме и патологии // Нуклеиновые кислоты: Тр. 2-й конференции по нуклеиновым кислотам. М., 1966. - С. 257.
36. Загаевский И. С. Диагностика и профилактика локализованно-хронических форм пастереллеза птиц // Советская ветеринария. 1938. — №6.
37. Закомырдин А. А. Ветеринарно-санитарные мероприятия в промышленном птицеводстве. М.: Колос, 1981. - 272 с.
38. Заявка 2755615, МКИ С 07 Д 285/12. Гетероциклические соединения и лекарственные препараты на их основе / Siegfried Н. (ФРГ). -Заявл. 14.12.77 // РЖХим. -1980. -Ч. 2. 90 171 П.
39. Заявка 52-118494, МКИ С 07 Д 513/04. Производные тиадиазоло3,2-а.пиримидина / Маэкава К., Мыдзумицу С. (Япония). -Заявл. 16.03.76; // РЖХим. 1978. - Ч. 2. - 40 213 П.
40. Заявка 57-142989, МКИ С 07 Д 513/04. Производные тиадиазолопиримидина / Исода Сумиою, Цикада Цунэсию, Судзуки Сэцуо и др. (Япония). Заявл. 27.02. 81 // РЖХим. - 1984. - Ч. 2. - 10 129 П.
41. Заявка 62-161793, МКИ С 07 Д 519/00. Новые цефалоспорины, способ получения и антибактериальные препараты на их основе / Ониси X., Касасаки К., Мидзота М., Оулзуки Я., Мотуда X. (Япония). Заявл. 04.07.85 // РЖХим. - 1989. - Ч. 2. - 30 160 П.
42. Заявка 64-6264, МКИ С 07 Д 277/40. Производные гетероциклических аминов / Исода С., Мива Т., Фудзивара X., Йокахама X. (Япония). Заявл. 30.03.88 // РЖХим. - 1991. - Ч. 2. - 20 98 П.
43. Земсков А. М., Караулов А. В., Земсков В. М. Комбинированная иммунокоррекция. — М., 1994. С. 78 - 79.
44. Илиев Т., Арсов Р. Епизоотология на холерате по птиците. -София, 1963.-С. 92.
45. Илиев Т. Пастерелоза // Частна епизоотология. София, 1965.
46. Инфекционные болезни птиц и меры борьбы с ними / Попова 3. В., Михайлова К. И., Рахманина И. А. и др. // Сб. тр. ТаджНИВИ -Душанбе, 1972. С. 6 - 9.
47. Камилов Ф. X., Лазарева Д. Н., Плечев В. В. Пиримидины и их применение в ветеринарии / Башгосмедуниверситет. Уфа, 1992. - С. 136- 138.
48. Каримова Р. Г. Фармако-токсикологическая оценка замещенных бензодифуразана: Дис. . канд. вет. наук. Казань, 2003. — 138 с.
49. Карлинская Р. С. К вопросу об изыскании средств, влияющих на кроветворение, среди производных пиримидина // Труды ВММА. -Л., 1956. Т. 55. - С. 421 - 424.
50. Касимов К. К. Изучение особенностей краевой эпизоотологии пастереллеза птиц в Узбекской ССР и сравнительной эффективностинекоторых лечебно-профилактических мероприятий при этом заболевании: Автореф. дис. канд. вет. наук. -М., 1965.
51. Киприч В. В. Диагностика, профилактика и лечение респираторных заболеваний птиц // Новое в профилактике болезней в промышленном птицеводстве / Под ред. И. Г. Скутаря. Кишинев, 1981. -С. 107-110.
52. Киур-Муратов А. П., Заседателев Г. С. Материалы по пастереллезу птиц // Тр. ВНИИ птицепромышленности Наркомпищепрома СССР. 1937. - Т. 3.
53. Ковалев В. Ф., Виолин Б. В., Листков Т. Н. Антибактериальная химиотерапия желудочно-кишечных заболеваний свиней // Вестник сельхознаук. 1988. - №3. - С.113 - 116.
54. Коровин Р. Н., Байдевлятов А. Б., Бессарабов Б. Ф. Советы птицеводам. Киев: Урожай, 1997.
55. Коронный А. В. К холероподобным инфекциям птиц // Советская ветеринария. 1933. — №5.
56. Краткий определитель бактерий Берги / Под ред. Дж. Хоулта. -М.: Мир, 1980.-495 с.
57. Кудрявцев Ф. С., Зеленский В. П., Малыгин А. И. Профилактика болезней птиц. Л.: Колос, 1981. - 199 с.
58. Кузнецова С. М. Комбинированная антибиотикотерапия // Антибиотики. 1983. - №2. - С. 29 - 37.
59. Лазарева Д. Н., Алехин Е. К. Стимуляторы иммунитета. М: Медицина, 1985. - С. 255.
60. Лазарев Н. В. Значение пиримидиновых производных для медицины // Матер, конф. по проблеме мед. применения пиримидиновых производных. Ростов-на-Дону, 1961. - С. 3.
61. Лазарев Н. В., Фелистович Г. И. Пентоксил и его применение при алейкиях. Л., 1961 - С. 120.
62. Ланчинини Д., Паренти Ф. Антибиотики. М.: Мир, 1985. - С. 230-231.
63. Лебедева М. Н., Водаева С. Д. Лекарственная устойчивость микроорганизмов. М.: Медицина, 1972. - С. 74 - 76.
64. Мазель Э. Я. Современное состояние учения о пастереллезе. -Сельхозгиз, 1934.
65. Макаревский А. Н. Болезни домашних и комнатных птиц. -Харьков Екатеринослав, 1922.
66. Мальцева Т. Н. Ассоциированное течение хронического пастереллеза и стафилококкоза птиц // Профилактика и меры борьбы синфекционными заболеваниями сельскохозяйственных животных. -Душанбе, 1986.-С. 31 34.
67. Малявин А. Г. Артемичев М. А., Подкопаев В. П. Болезни птиц. М, 1962. - С. 360 - 366.
68. Масловский К. С., Чулков П. А. Эффективность препаратов окситетрациклина при выращивании цыплят // Итоги научных исследований и рекомендации по профилактике болезней птиц в хозяйствах промышленного типа. М., 1973. - С. 65 - 66.
69. Математические аспекты стимулирующего влияния пиримидиновых производных на заживление асептической лучевой раны кожи / Билич Г. Л., Назарова Л. В., Иванова Г. Г., Кочаков С. Ю. // Фармакология и токсикология. М., 1987. - С. 127.
70. Методические рекомендации по определению экономической эффективности ветеринарных мероприятий. Л., 1988. - 58 с.
71. Методические указания по определению чувствительности к антибиотикам возбудителей инфекционных болезней сельскохозяйственных животных. М., 1972. - 14 с.
72. Методы экспериментальной химиотерапии: Практическое руководство. Изд. 2-е / Под ред. Г. Н. Першина. - М.: Медицина, 1971. -С. 526-531.
73. Минеева Р. К. Патологическая анатомия пастереллеза кур // Тр. Казанского вет. ин-та. 1962. - Т. 78.
74. Митюшников В. М. Естественная резистентность сельскохозяйственной птицы. — М.: Россельхозиздат, 1985. 160 с.
75. Молодцев Е. А. Исследование влияния аналогов урацила на окислительную и фосфорилирующую функцию митохондрий белых крыс // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. 1974. - Т. 28, №11. - С. 59 - 61.
76. Навашин С. М, Сазыкин Ю. О. Молекулярные основы современной антибиотикотерапии // Антибиотики и химиотерапия. -1988. №1. - С. 3 - 12.
77. Навашин С. М., Фомина И. Л. Рациональная антибиотикотерапия. -М.: Медицина, 1982.
78. Никаноров Б. Холера птиц и меры борьбы с ней. — Кишинев, 1963.-25 с.
79. Никитин Г. И. О пастереллоносительстве у кур // Сб. тр. ВНИИБП.- 1965. -Вып. 1(12).
80. Никифорова Н. М. Пастереллез // Болезни птиц / Сост. Орлов Ф. М.-М., 1962.-С. 311-312.
81. Никифорова Н. М. Современные методы активной профилактики пастереллеза птиц // Тр. Гос. науч.-контрольного ин-та вет. препаратов. 1962. — № 10.
82. Никифорова Н. М. Холера птиц // Болезни птиц / Под ред. П. М. Свинцова. Сельхозгиз, 1951. - Т. 1.
83. Об антимикробной • активности 1,3,4-тиадиазоло3,2-а.пиримидина / Сатторов С. С., Сангов 3., Салимов Т. М. и др. // Достижения в области химии и химической технологии: Матер, республ. конф. Душанбе, 2002. - С. 142 - 144.
84. Патент 462646 США, МКИ С 07 Д 513/146. Thiazolo3,2-a. [l,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidine and [1,3,4] thiadiazolo [3,2-a] [1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrlmlcilne derivatives / Sumiro I., Norio S., Tamotsu M., Shunro A. H. 1988. - 10 134G.
85. Пентоксил и его применение при заболеваниях, сопровождающихся лейкопенией / Бейер В. А., Лазарев Н. В., Фелистович Г. И., Хилов И. Л. // Советская медицина. 1953. - №2. - С. 34-36.
86. Прокофьева М. Т. О возбудителях паратифа птиц // Науч. тр. УИЭВ. 1958. - Т. XXIV.
87. Прохоров А. В. Профилактические мероприятия при выращивании утят // Птицеводство. 1958. - №5.
88. Прохоров А. В. Своеобразный хронический пастереллез петухов и кур и его лечение // Советская ветеринария. 1935. - №5.
89. Рабинович М. И. Особенности комбинированного применения ряда химиотерапевтических средств // Ветеринария. 1997. - №7. - С. 59-67.
90. Рекомендации по диагностике, профилактике и мерам борьбы с пастереллезом птиц / Борисенкова А. Н., Лебедева А. И., Гаврилова В. С. и др.-Л, 1986.-25 с.
91. Русаков В. И. Опыт применения метилурацила и пентоксила в хирургии // Хирургия. 1972. - №2. - С. 107 - 114.
92. Сизов П. В. Повальные болезни домашних птиц. М.: Сельхозгиз, 1926.
93. Сизов П. В. Холера птиц // Руководство по болезням птиц. -М., 1931.
94. Скутарь И. Г., Войтов В., Натензон Б. Пастереллез // Болезни птиц. Кишинев, 1994.
95. Скутарь И. Г. Пастереллез птиц // Наиболее опасные болезни птиц и меры борьбы с ними. Кишинев, 1972.
96. Смирнов А. Н. Развитие патологоанатомических и гистологических изменений в тканях организма птиц при пастереллезе и их значение в патогенезе заболевания // Тр. 2-й Всесоюз. конф. по патолог, анатомии животных. М., 1964. - Т. 46.
97. Смоляков Л. Ранняя диагностика, профилактика и лечение холеры уток // Земледелие и животноводство Молдавии. Кишинев, 1962.-№7.
98. Соколов В. Д. Ветеринарная фармакология: учеб. для вузов. -М, 1997.
99. Соколов В. Д. Комбинированное применение антимикробных средств // Фармакология и токсикология новых лекарственных средств и кормовых добавок в ветеринарии. Л., 1990. - С. 5 - 9.
100. Соколов В. Д., Ноздрин Г. А., Рыбаков Ю. Н. Лекарственные средства, применяемые в ветеринарной практике: Справочник. — Новосибирск, 1992. 262 с.
101. Сопиков Н. М. Болезни птиц. М. - Л.: Сельхозгиз, 1953.
102. Стурман И. И. Подострый пастереллез уток // Птицеводство. -1962.- №6.
103. Теппер Е. 3., Шильникова В. К., Переверзева Г. И. Практикум по микробиологии. М., 1972. - 172 с.
104. Терешин И. М. Преодоление лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний. Л., 1977. - 184 с.
105. Терешин И. М. Пути преодоления антибиотикорезистентности. Л.: Медицина, 1978. - С. 123.
106. Тимаков В. Д. Микробиология. М., 1973. - 244 с.
107. Уведомление №20000643 (от 26.02.2002) о положительном результате формальной экспертизы по заявке на изобретение «2-Бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин, обладающий антибактериальной активностью» / НПИЦентр РТ.
108. Урбан В. П., Найманов И. Л. Болезни молодняка в промышленном животноводстве. М.: Колос, 1984. - 206 с.
109. Урбан В. П. Проблемы эпизоотологии в промышленном птицеводстве // Система меропр. по обеспеч. эпизоот. благ, и рентаб. птицев. предпр.: Тез. докл. ЛВИ. Л., 1985. - С. 17 - 19.
110. Фриденштейн А. Я., Чертков И. Л. Клеточные основы иммунитета. -М., 1969. -С. 18.
111. Цинзерлинг А. В. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. СПб., 1993. - С. 340 — 341.
112. Шишков Н. Меры борьбы с инфекционными болезнями в Болгарии // Ветеринария. 1963. - №4.
113. Шляхов Э. Н., Кику В. Ф. Стимуляция поствакцинального иммунитета. — Кишинев, 1984. С. 17 — 21.
114. Шукуров С. Ш., Куканиев М. А., Насыров И. М. Синтез и превращения 2-К8-метил-7-метил-(5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло3,2-а.пиримидина // Химия гетероциклических соединений. 1996. — Т. 6. -С. 549-552.
115. Якубова М. С. Морфологические и культурально-биохимические свойства эшерихий и пастерелл //Вопр. охраны здоровья животных. Душанбе, 1992. - С. 17 - 23.
116. Alberts J. O. and R. Graham. Fowl cholera in turkeys // North Am J Vet. 1948. - Vol. 29. - P. 24 - 26.
117. Alberts J. O. and R. Graham. Sulfamerazine in the treatment of fowl cholera in turkeys // Am J Vet Res. 1948. - Vol. 9. - P. 310 - 313.
118. Alberts J. O. The prophylactic properties of sulfamerazine in fowl choler // Am J Vet Res. 1950. - Vol. 11. P. 414-420.
119. Anderson N. G., and Alpaugh W. C., Baughn С. O. Effect ofsulfachloropyrazine in the drinking water of chickens infected experimentally with fowl cholera // Avian Dis. 1974. - Vol. 18. - P. 410 - 415.
120. Barger E. H. Diseases and parasites of poultry. Philadelphia,1937.
121. Barns F. W. and Shoenheimer R. On the synthesis of purines and pirimidines//J. Biol. Chemical. 1943.-Vol. 151.-P. 123.
122. Bevill F. Sulfanomides // Pharmacology and Therapeutics / Ed. Booth N. H., McDonald L. E. // Iowa state University Press. 1988. - P. 785 -795.
123. Bierer B. W. Treatment of avian pasteurellosis with injectable antibiotics // J Am Vet Med Assoc. 1962. - Vol. 141. - P. 1344 - 1346.
124. Bolin P. M. and Eveleth D. F. The use of biological products inthexperimental fowl cholera // Proc 88 Annu Meet Am Vet Med Assoc. — 1951.-P. 110-112.
125. Curtice C. Goose septicemia // Univ RI Agric ExpSth Bull. -1902.-Vol. 86.-P. 191 -203.
126. Dark D. S. and Godfrey J. F. Atypical Pasteurella infections in chickens // Avian Dis. 1960. - Vol. 4. - P. 280 - 290.
127. Davidson J. N. The biochemistry of the nucleic Acids // 7th end, Academic Puss. New York, 1972. - P. 204.
128. DeVolt H. M. and Davis C. R. A choler-like disease in turkeys // Cornell Vet. 1932. - Vol. 22. - P. 78 - 80.
129. Donahue J. M. and Olson L. O. The in vitro sensitivity of Pasteurella multocida of turkey origin to various chemotherapeutic agents // Avian Dis. 1972. - Vol. 16. - P. 506 - 511.
130. Dorsey T. A. and Harshfield G. S. Studies on control of fowl cholera // South Dakota State Univ Agric Exp Stn Bull 1959. - Vol. 23. -P. 1-18.
131. Dougherty E. Disease problems confronting the duck industry // Proc 90th Annu Meet Am Vet Med Assoc. 1953. - P. 359 - 365.
132. Effect of aflatoxin on immunity in turkeys. II. Reversal of impaired resistance to bacterial infection by passive transfer of plasma / Pier A. C., and Heddleston R. L., Cysewski S. J., Patterson J. M. // Avian Dis. -1972.-Vol. 16.-P. 381 -387.
133. Epizootic of fowl cholera in the common eider duck / Gershman M., and Witter J. F., Spencer H. E., Kalvaitis A. // J Wildi Manage. 1964. -Vol. 28.-P. 587-589.
134. Faddoul G. P., and Fellows G. W., Baud J. Pasteurellosis in wild birs in Massachusetts // Avian Dis. 1967. - Vol. 11. - P. 413 - 418.
135. Fenstermacher R. and Pomeroy B. S. Encephalitis-like symptoms in turkeys associated with a Pasteurella sp // Cornell Vet. 1941. - Vol. 31.-P. 295-301.
136. Fritzsche K. Beitrag zur Kenntniis der Lappchen Krankheit (Chronische Ceflugelchelera) beim Huhn // Berliner und Munchener Tierarztliche Wochenschrift. -1959.
137. Gilchrist P. A survey of avian respiratory disease // Aust Vet J 1963.-Vol. 39.-P. 140- 144.
138. Gobum R. A. and Glennon R. A. Mesolonic Purlnone Analogs. 7. In Vitro Antibacterial Activity of Mesolonic l,3,4-Thiadiazolo3,2-a. pyrimidin-5,7-diones // J. Med. Chem. 1974. - Vol. 17, N9. - P. 1025 -1027.
139. Golebiowski S. Sezonowose pasterelozy a czynniki klimatyczne // Med. Weteryn. 1963. -N4. - P. 19.
140. Gratzl E. and Kohler H. Spezielle Pathologie und Therapie der Geflugelkrankheiten. Stuttgart, 1968. - 1113 p.
141. Gregg, D. A., and Olson L. O., McCune E. L. Experimental transmission of Pasteurella multocida from raccoons to turkeys via bite wounds // Avian Dis. 1974. - Vol. 18. - P. 559 - 564.
142. Grzimek B. Krankheit Geflugels. Berlin, 1957.
143. Hacking, W. S. and Pettit J. R. Pasteurella hemolytica in pullets and laying hens // Avian Dis. 1974. - Vol. 18. - P. 483 - 486.
144. Hamdy A. H. and Blanchard C. J. Effect of novobiocin on fowl cholera in turkeys // Avian Dis. 1970. - Vol. 14. - P. 770 - 778.
145. Harboume J. F. A hemolytic coccobacillus recovered from poultry // Vet Rec. 1962. - Vol. 74. - P. 566 - 567.
146. Harshfield C. S. und Bister H. E., Schwarte L. H. Fowl cholera // Diseases of poultry Jowa. U. S. A. - 1959.
147. Heddleston K. L., and Gallagher J. E., Rebers P. A. Fowl cholera: immune responses in turkeys // Avian Dis. 1970. - Vol. 14. - P. 626 - 635.
148. Heddleston K. L. Pasteurellosis // S. B. Hitchner, С. H. Domermuth, H. G. Purchase, and J. E. Williams (eds.) Isolation and Identification of Avian Pathogens // American Association of Avian Pathologists, Kennett Square, PA. 1975. - P. 38 - 51.
149. Heddleston K. L., and Rebers P. A., Wessman G. Fowl cholera: immunologic and serologic response in turkeys to live Pasteurella multocida vaccine administered in the drinking water // Poult Sci. 1975. - Vol. 54. -P. 217-221.
150. Heddleston K. L. and Reisinger R. C. Studies on pasteurellosis. IV. Killed fowl cholera vaccine adsorbed on aluminum hydroxide // Avian Dis. 1960. - Vol. 4. - P. 429 - 435.
151. Heddleston К. L. and Watko L. P. Fowl cholera: susceptibility oftVivarious animals and their potential as dis-seminators of disease // Proc 67 Annu Meet US Livest Sanit Assoc. 1963. - P. 247 - 251.
152. Heddleston K. L. and Wessman G. Characteristics of Pasteurella multocida of human origin // J Clin Microbiol. 1975. - Vol. 1. - P. 377 -383.
153. Horvath Z., and Padanyi M., Palatka Z. Chloramphenicol in the treatment of fowl cholera // Magy Allatory Lapja. 1962. - Vol. 17. - P. 332 -336.
154. Hunter B. and Wobeser G. Pathology of experimental avian cholera in mallard ducks // Avian Dis. 1980. Vol. 24. - P. 403 - 414.
155. Iliew Т., and Arsow R., Jowtschew E., Girginow E. Untersuchungen uber Dauerausscheidung beim Geflugel // Acta Veterin. Acad. Scienthung.- 1963.-N1.-P. 13.
156. Jensen W. I. and C. S. Williams. Botulism and fowl cholera. // J. P. Linduska (ed.). Waterfowl Tomorrow // US Government Printing Office, Washington D. C. 1964. - P. 333 - 341.
157. Kang-Chien Liu, Mtng-Kuan Hu. Synthesis and antlhy-pertenslv activity of 2-amlno-2,3-dlhydro-5H-1,3,4-thiadiazolo2,3-b.qulna2olln-5-ones // Arch. Phann. -1987. Vol. 320, N. 2. - P. 166 - 171.
158. Little P. A. Use of Aureomycin in some experimental infections in animals // Ann NYAcad Sci. 1948. - Vol. 51. - P. 246 - 253.
159. Maheswaran S. K., and McDowell J. R., Pomeroy B. S. Studies on Pasteurella multocida. I. Efficacy of an avirulent mutant as a live vaccine in turkeys // Avian Dis. 1973. - Vol. 17. - P. 396 - 405.
160. Marthedal H. E. Tens Worlds poultry congress. Edinburg, 1954.
161. Matthes S., and Loliger H., Schubert H. J. Enzootisches Auftreten der Pasteurella hemolytica beim Huhn // Dtsch Tierarztl Wochenschr. 1969. -Vol. 76.-P. 94-95.
162. McNeil E. and Hinshaw W. R. The effect of streptomycin on Pasteurella multocida in vitro, and on fowl cholera in turkeys // Cornell Vet 1948. Vol. 38. - P. 239 - 246.
163. Mesolonic Xanthine Analogs as Inhibitors of Cyclic AMP Phospnodles-terase / Glennon R. A., and Rogers M. E., Bass R. G., Ryan S. B. // J. Pharm. Scl. 1978. - Vol. 67, N12. - P. 1762 - 1765.
164. Mitrovic M. and Bauemfeind J. C. Efficacy of sulfadimethoxine in turkey diseases // Avian Dis. 1971. - Vol. 15. - P. 884 - 893.
165. Mitrovic M. Chemotherapeutic efficacy of sulfadimethoxine against fowl cholera and infectious coryza // Poult Sci. 1967. - Vol. 46. — P. 1153- 1158.
166. Mitrovic M., and Fusiek G., Schildknecht E. G. Antibacterial activity of sulfadimethoxine potentiated mixture (Ro 5-0013. in chickens // Poult Sci. 1969. - Vol. 48. - P. 1151 - 1155.
167. Mitrovic M., and Fusiek G., Schildknecht E. G. Antibacterial activity of sulfadimethoxine potentiated mixture (Rolfenaid) in turkeys // Poult Sci. 1969. - Vol. 50. - P. 525 - 529.
168. Molina P., and Arqufis A., Lorenzo A. Reaction of l-amino-4,6-difenil-l,2-dihidropyrimidinie-2-thione with Imidoi clorides; Synthesis of l,3,4-Thiadiazolo3,2-a.pyrimidinim salt // Synth. Commun. 1985. - N7. -P. 617-621.
169. Murata M., and Horiuchi Т., Namioka S. Studies on the pathogenicity of Pasteurella multocida for mice and chickens on the basis of
170. O-groups // Cornell Vet. 1964. - Vol. 54. - P. 293 - 307.j
171. Nelson C. L. The veterinarian in poultry practice // Proc 92 Annu Meet Am Vet Med Asoc. 1955. - P. 306 - 310.
172. Nicolet J. and Fey H. Role of Pasteurella haemolytica in slpingitis of fowls // Schweiz Arch Tierheilkd. 1965. - Vol. 107. - P. 329 - 334.
173. Olson L. D. Gross and histopathological description of the cranial form of chronic fowl cholera in turkeys // Avian Dis. 1966. - Vol. 10. - P. 518-529.
174. Olson L. D. and McCune E. L. Experimental production of the cranial form of fowl cholera in turkeys // Am J Vet Res. 1968. - Vol. 29. — P. 1665 - 1673.
175. Park P. Y. Disseminated intravascular coagulation in experimental fowl cholera of chickens // Korean J Vet Res. 1982. - Vol. 22. - P. 211 -219.
176. Paul H., and Sitte A., Wessel R. Imidazo2,1-b.-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidone-6 aus 2-acetoacetylamino-imidazo[2,1 -b]-1,3,4-thiadiazolen // Arch. Pharm. 1981. - Vol. 314, N4. - P. 359 - 364.
177. Peterson E. H. Sulfonamides in the prophylaxis of experimental fowl cholera // J Am Vet Med Assoc. 1948. - Vol. 113. - P. 263 - 266.
178. Preuss O. Beitrag zur pathologischen Anatomie der Geflugelcholera. Berlin, 1910.
179. Pritchett I. W., and Beaudette F. R., Hughes T. P. The epidemiology of fowl cholera. IV. Field observations of the "spontaneous" disease // J Exp Med. 1930. - Vol. 51. - P. 249 - 258.
180. Pritchett I. W., and Beaudette F. R., Hughes T. P. The epidemiology of fowl cholera. V. Further field observations of the spontaneous disease // J Exp Med. 1930. - Vol. 51. - P. 259 - 274.
181. Pritchett I. W. and Hughes T. P. The epidemiology of fowl cholera. VI. The spread of epidemic and endemic strains of Pasteurella avicida in laboratory populations of normal fowl // J Exp Med. 1932. - Vol. 55.-P. 71-78.
182. Rabs-Gamon L. F. and Soltys M. A. Methods of trnsmission of fowl cholera in turkeys // Am J Vet Res. 1971. - Vol. 32. - P. 1119 - 1120.
183. Rebers P. A., and Jensen A. E., Laird G. A. Expression of pili and capsule by the avian strain P-1059 of Pasteurella multocida // Avian Dis. -1988.-Vol. 32.-P. 313-318.
184. Reichard P. and Lagerkvist U. The biogenesis of orotic acid in liner slices // Acta Chem. 1953. - Vol. 7. - P. 1207.
185. Reis J. On the presence of Pasteurella avicida in feces of infected birds // Arq Inst Biol (San Paulo). 1941. - Vol. 12. - P. 307 - 309.
186. Rhoades K. R. The microscopic Lesions of acute fowl cholera in mature chickens // Avian Dis. 1964. - Vol. 8. - P. 658 - 665.
187. Rosen M. N. and Bischoff A. L. The 1948At9 outbreak of fowl cholera in birds in the San Francisco Bay area and surrounding counties // Calif Fish Game. 1949. - Vol. 35. - P. 185 - 192.
188. Sinthesis and and immunomodulatory activity of 6-metil-2-phenyl-5-sybstituted pirimidines / Cieplik Jerzy et al. // Farmaco. 1995. -Vol. 50, №2. -P. 131-136.
189. Soliman F. S. G., and Hazaa А. А. В., Shamsel-Dine S. A. Synthesis of substituted 7-hydroxy-5H-l,3,4-thiadiazolo3,2-a.pyrimidin-5-ones with anticipated antimicrob-ial activity // Pharmazie. 1978. - Vol. 33, N11. -P. 713 -715.
190. Stuart E. E., and Keenum R. D., Bruins H. W. Efficacy of sulfaethoxypyridazine against fowl cholera in artificially infected chickens and turkeys, and its safety in laying chickens and broilers // Avian Dis. -1966.-Vol. 10.-P. 135- 145.
191. Studies on pasteurellosis: I. A new species of Pasteurella encountered in chronic fowl cholera / Hall W. J., and Heddleston K. L., Legenhausen D. H., Hughes R. W. // Am J Vet Res. 1955. - Vol. 16. - P. 598 - 604.
192. Swine, cattle, and sheep as carriers and Latent sources of pasteurella infection for fowl / Iliew Т., and Arsov R., Dimov I., Girginov G., Iovcev E. // Nauchni Tr Vissh Vet Med Inst Sofia. 1963. - Vol. 11. - P. 281 -288.
193. The structure of certain polyazaindenes. 1. Absorption spectra / Alien C. F., and Beilfuss H. R., Burness D. M., Reynolds G. Tinker J. F. // J. Org. Chem. 1959. - Vol.24, N6 - P. 779 - 787.
194. Treatment of experimental and naturally occurring fowl cholera with sulfamethazine / Kiser J. S., and Prier J., Bottorff C. A., Greene L. M. Poult Sci. 1948. - Vol. 27. - P. 257 - 262.
195. Vaught R. W., and McDougl H. C., Burgess H. H. Fowl cholera in waterfowl at Squaw Creek National Wildlife Refuge, Missouri // J Wildi Manage. 1967. - Vol. 31. - P. 248 - 253.