Фармако-токсикологическая характеристика нового железодекстранового препарата

Дельцов, Александр Александрович

Диссертации по ветеринарии → Ветеринарная фармакология с токсикологией

Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.04) на тему:Фармако-токсикологическая характеристика нового железодекстранового препарата

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Дельцов, Александр Александрович Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата биологических наук

ВАК РФ: 16.00.04

Автореферат диссертации по ветеринарии на тему Фармако-токсикологическая характеристика нового железодекстранового препарата

На правах рукописи

ДЕЛЬЦОВ АЛЕКСАНДР АЛЕКСАНДРОВИЧ

ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НОВОГО ЖЕЛЕЗОДЕКСТРАНОВОГО ПРЕПАРАТА

16.00.04 - ветеринарная фармакология с токсикологией

5 1-10 я

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва-2009

003482377

Работа выполнена на кафедре фармакологии и токсикологии имени И.Е. Мозгова Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И. Скрябина» и лаборатории биохимии Государственного научного учреждения «Всероссийский государственный научно-исследовательский институт животноводства Российской Академии сельскохозяйственных наук».

Научный руководитель: доктор ветеринарных наук, профессор

Уразаев Дмитрий Николаевич

Официальные оппоненты: доктор ветеринарных наук, профессор

Абрамов Владислав Евгеньевич

кандидат биологических наук Игнатова Анна Дмитриевна

Ведущая организация: ГНУ «Всероссийский научно-

исследовательский ветеринарный институт патологии, фармакологии и терапии РАСХН»

Защита диссертации состоится года в /•Стасов

на заседании диссертационного совета Д 220.011.01 в Федеральном государственном учреждении «Всероссийский государственный Центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов» ФГУ «ВГНКИ» (123022, г. Москва, Звенигородское шоссе, 5; тел. (495) 98250-86)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУ ВПО МГАВМиБ

Автореферат разослан «

Ученый секретарь, диссертационного совета, кандидат ветеринарных наук, доцент, Заслуженный ветеринарный

Врач <7 ' ' КбзыревЮ.А.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ 1.1. Актуальность темы. Алиментарная железодефихщтная анемия молодняка сельскохозяйственных животных возникает в связи с малым запасом железа в их организме при рождении и высокой потребностью в этом элементе в период интенсивного роста.

Согласно литературным данным, при интенсивном ведении свиноводства и отсутствии своевременных профилактических мероприятий анемией заболевает до 100% новорожденных поросят, смертность доходит до 30-35%. У оставшихся в живых поросят наблюдается значительное отставание в росте и развитии, снижение среднесуточных привесов. Известно, что у поросят, больных анемией, значительно снижается иммунитет, происходят глубокие изменения в обменных процессах, приводящие к развитию в дальнейшем у животных различных респираторных и желудочно-кишечных заболеваний (А.И. Карелин, 1971, 1983; Б.Д. Кальницкий, 1985; A.A. Заволокина, А.Ф. Бережной, 1988; И.П. Кондрахин, 1989; М.Г. Николадзе, 2002 и др.).

Проблемам диагностики, патогенеза, лечения и профилактики железодефихщтной анемии посвящено достаточно много работ, однако ведение современного животноводства требует отхода от традиционных и изыскания новых, экономичных, доступных и технологичных средств, обеспечивающих здоровье и высокую продуктивность животных (В.И. Павлов, 1981; C.B. Пантелеев, 1994; Н.С. Васильева, 1996; Н.З. Хазипов с соавт., 1992,1997,2000).

Наиболее эффективным способом терапии и профилактики железодефицитной анемии является ферротерапия или применение препаратов, содержащих железо. Выбору препарата придается особое значение, так как от этого напрямую зависит исход лечения. Наиболее часто используют железодекстраны (железодекстран - iron-dextran complex, разработанный в пятидесятых годах прошлого века, представляет собой комплекс 3-х валентного железа с декстраном). Железодекстрановые

препараты производят почти во всех странах. Известны лекарственные средства этой группы под названием Гемодекс, Рубрафер, Феррект (Великобритания), Миофер, Урсоферран (Германия); Ферифат (Венгрия); Ферродекс (Польша); Ферриблат (Япония); Федекс, Ферри, Айроджекг (Швеция); Декстрофер (Болгария) и другие. В них содержание железа колеблется от 50 до 200 мг в 1,0 см3 в разных физико-химических соединениях с углеводом. Поэтому не все препараты обладают высокой терапевтической активностью и низкой токсичностью.

Исходя из вышеизложенного, а также из того, что в патогенезе железодефицигной анемии имеет значение не только дефицит железа, но и других элементов (кобальт, медь) и витаминов, актуальным является поиск, разработка и изучение новых, комплексных железодекстрановых препаратов.

1.2. Цель и задачи исследования. Целью данной работы было изыскание новых комплексных препаратов на основе железодекстрана, изучение их токсических свойств и оценка фармакологического действия наиболее перспективного для ветеринарной медицины препарата.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. На основании литературных данных и особенностей технологии производства предложить рецептуры новых комбинированных железодекстрановых препаратов.

2. Провести скрининг токсических свойств препаратов (изучить острую, хроническую, эмбрио- фетотоксичность, токсичность при нанесении на кожу и слизистые оболочки, кожно-резорбтивное, аллергическое действие, влияние на постнатальное развитие крысят и антитоксическую функцию печени).

3. На основе полученных результатов, выбрать наиболее перспективный для ветеринарной медицины препарат и изучить его фармакологическое действие для профилактики железодефицитной анемии животных (поросят, телят, свиноматок).

4. Провести ветеринарно-санитарную оценку мяса животных (поросят), получавших препарат.

5. Определить экономическую эффективность применения препарата для профилактики железодефицитной анемии.

1.3. Научная новизна работы. Впервые предложены рецептуры новых комплексных железодекстрановых препаратов: комплекс ферродекстрана с медью; комплекс ферродекстрана с медью и витаминами В2 и Вб; Ферранимал-75 с кобальтом.

Проведены исследования по изучению их токсических свойств. Изучено фармакологическое действие Ферранимала-75 с кобальтом, оценена его эффективность для профилактики железодефицитной анемии у животных. Проведена ветеринарно-санитарная экспертиза мяса поросят, получавших препарат.

1.4. Теоретическая н практическая ценность работы. Проведенные токсикологические, фармакологические и клинические исследования позволяют рекомендовать в практику ветеринарной медицины новый, эффективный и безопасный, комплексный железодекстрановый препарат для профилактики железодефицигных состояний у животных.

1.5. Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Разработка рецептур новых комплексных железодекстрановых препаратов;

2. Токсикологическая оценка полученных препаратов;

3. Оценка эффективности Ферранимала-75 с кобальтом для профилактики железодефицигных состояний у животных (телят, поросят, свиноматок);

4. Ветеринарно-санитарная оценка качества мяса поросят получавших препарат.

1.6. Апробация и внедрение работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на:

1. XVIII Международной научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии», Санкт-Петербург, 2006 г.;

2. II Открытой Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь и наука XXI века», Ульяновск, 2007 г.;

3. ХЗХ Международной научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии», Санкт-Петербург, 2007 г.;

4. Первом съезде ветеринарных фармакологов России, Воронеж,

2007 г.;

5. Международной научно-практической конференции «Достижения супрамолекулярной химии и биохимии в ветеринарии и зоотехнии», Москва,

2008 г.;

6. Первом международном конгрессе ветеринарных фармакологов «Эффективные и безопасные лекарственные средства», Санкт-Петербург, 2008 г.;

7. II съезде ветеринарных фармакологов и токсикологов «Современные проблемы ветеринарной фармакологии и токсикологии», Казань, 2009 г.

1.7. Публикации результатов исследований. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 1 в журнале рекомендованном ВАК РФ, в которых изложены основные положения и выводы по изучаемой проблеме. Материалы диссертации вошли в учебное пособие «Железосодержащие препараты в ветеринарной медицине», которое используют в учебном процессе.

1.8. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 193 страницах компьютерного текста и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических предложений, списка литературы, приложений. В диссертации 36 таблиц, 10 рисунков и 16 фотографий. Всего использовано 231 литературный источник, в том числе 125 зарубежных авторов.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материалы и методы исследований

Исследования проводили в период с 2005 по 2009 годы на кафедре фармакологии и токсикологии им. И.Е. Мозгова Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И. Скрябина», в экспериментальном хозяйстве «Кленово-Чегодаево» Подольского района Московской Области, АПК «Шатурский» филиале ОАО «Мосэнерго» Шатурского района Московской области, ЗАО «Раненбург-комплекс» Чаплыгинского района Липецкой Области, в лаборатории биохимии ГНУ «Всероссийский государственный научно-исследовательский институт животноводства РАСХН».

В опытах были использованы новые комплексные препараты, синтезированные научно-производственной фирмой «А-БИО»: Ферранимал-75 с кобальтом, комплекс ферродекстрана с медью, комплекс ферродекстрана с медью и витаминами группы В. В качестве препарата сравнения использовали Ферроглюкин-75.

Эксперименты проведены на 1826 животных, в том числе: 674 белых беспородных мышах массой тела 18-20 г, 944 белых крысах массой тела 180240 г, 84 поросятах 3-х дневного возраста, 60 свиноматках крупной белой породы, 60 телятах 3-х дневного возраста черно-пестрой породы и 4 кроликах. Животные для проведения экспериментов подбирались в группы по принципу аналогов с учетом пола, возраста, породы, массы тела и находились в одинаковых условиях кормления и содержания.

Исследования по изучению острой, хронической, эмбриотоксичности, токсичности при нанесении на кожу и слизистые оболочки, аллергенных свойств проводились согласно «Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» под редакцией Р.У. Хабриева (2005).

Кожно-резорбтивное действие новых железодекстрановых препаратов изучали методом погружения хвоста (пробирочный метод) по М.Н. Аргунову (1998).

Влияние на антитоксическую функцию печени крыс изучали по методике Д.Г. Розина (1964).

Изучение профилактического действия Ферранимала-75 с кобальтом проводили на поросятах, телятах и свиноматках. Препарат применяли внутримышечно, телятам и поросятам на 3-4-й день жизни в дозе 2,0 и 8,0 см3 соответственно. Затем инъекцию повторяли через десять дней. Свиноматкам препарат вводили за 20 дней до опороса. Кровь для исследования от поросят и телят получали три раза за время проведения опыта: до введения препарата, после первого и после второго введения. От свиноматок кровь получали также три раза: до введения препарата, за 10 дней до опороса и на 3-4-й день после опороса. Также от свиноматок получали молоко и исследовали кровь от родившихся поросят. Проводили биохимические и гематологические исследования с помощью ветеринарного гематологического анализатора ABC VET и биохимического анализатора Chem Well (Awareness Technology, CUIA). Учитывали более 30 показателей крови, наиболее важными из которых являлись показатели характеризующие эритропоэз: количество эритроцитов, гемоглобина, величина гематокрита, средний объем эритроцита, среднее содержание гемоглобина в одном эритроците и другие.

Поросят по окончании опыта подвергали эвтаназии и проводили патологоанатомическое и гистологическое исследование тканей внутренних органов. Окрашивание гистологических препаратов проводили по Перлсу и гематоксилин-эозином.

Для определения степени свежести мяса пользовались органолептическими методами (ГОСТ 7269-79) и методами химического и микроскопического анализа (ГОСТ 23392-78), также определяли рН мясной вытяжки и ставили реакцию на пероксидазу.

Экономическую эффективность применения Ферранимала-75 с кобальтом для профилактики железодефицитной анемии поросят рассчитывали в соответствии с «Методикой определения экономической эффективности ветеринарных мероприятий», утвержденной Департаментом ветеринарии МСХ РФ (1997).

Полученные цифровые значения результатов исследований обрабатывали методами математической статистики, принятой в биологии и медицине (Лакин Г.Ф., 1990), с использованием программы Microsoft Excel, ("Statistica 5.0", "Statgraphica", "Biostat") на PC. Результаты считали достоверными при уровне вероятности р<0,05.

2.2. Результаты исследований 2.2.1. Разработка рецептур новых железодекстрановых препаратов Коллективом кафедры фармакологии и токсикологии им. И.Е. Мозгова ФГОУ ВПО МГАВМиБ в сотрудничестве с научно-производственной фирмой «А-Био» (г. Москва) на основе анализа литературных данных, технологий производства, фармакологических особенностей были предложены рецептуры новых препаратов на основе железодекстрана, в состав которых дополнительно вводились витамины и микроэлементы. Препарат №1 представляет собой водную смесь соединений меди, витаминов В2 и В6 на стабилизирующей основе железодекстранового комплекса (в 1,0 см3 содержится 50 мг железа, 0,13 мг меди).

Препарат №2 представляет собой водную смесь соединений меди на стабилизирующей основе железодекстранового комплекса (в 1,0 см3 содержится 50 мг железа, 0,13 мг меди).

Препарат №3 - Ферранимал-75 с кобальтом, создан на базе уже давно применяющегося в России и странах ближнего зарубежья железосодержащего препарата Ферранимал-75. Данный препарат содержит 75 мг железа и дополнительно 0,25 мг кобальта в 1,0 см3.

2.2.2. Изучение острой токсичности

Исследования показали, что Ферранимал-75 с кобальтом при энтеральном и парентеральном (подкожном, внутрибрюпщнном и внутримышечном) введении в дозах от 234,37 до 7031,25 мг/кг массы тела для крыс, в дозах от 1041,66 до 6250,0 мг/кг массы тела для белых мышей, и в дозах 2500 и 5000 мг/кг массы тела для поросят видимых клинических признаков токсикоза не вызывает. Комплексы ферродекстрана с медью и медью и витаминами введенные в организм крыс в дозах от 156,25 до 4687,5 мг/кг массы тела и белых мышей в дозе от 694,44 до 4166,66 мг/кг массы тела, также не способствовали развитию токсикоза.

Испытанные нами дозы значительно превосходят терапевтическую. Дальнейшее повышение вводимой дозы было нецелесообразным, поэтому точные значения МПД, ДД50, ЛДюо установить не представилось возможным.

В результате проведенных исследований установлено, что данные препараты по степени воздействия на организм в соответствии с нормативами ГОСТ 12.1.007-76 относятся к 4-му классу опасности -вещества малоопасные.

2.2.3. Изучение токсичности при нанесении на кожу

В результате проведенных исследований установлено, что аппликации препаратов не вызывали каких-либо заметных изменений кожи. Не отмечалось гиперемии, увеличения толщины кожной складки, гибели животных и других признаков интоксикации. В связи с этим ЛДзо при нанесении на кожу не представлялось возможным установить, а также вычислить кожно-оральный коэффициент. Результаты опытов представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты изучения токсичности железодекстрановых препаратов при

нанесении на кожу

Группа Вид животных Испытуемый препарат Толщина кожной складки, мм

1 Крысы Ферранимал-75 + Со 2,06±0,062

2 Мыши Ферранимал-75 + Со 0,76±0,023

. 3 Крысы Ферродекстран + Си + Вит. 2,02±0,058

4 Мыши Ферродекстран + Си + Вит. 0,77±0,028

5 Крысы Ферродекстран + Си 2,08±0,049

6 Мыши Ферродекстран + Си 0,74±0,022

Контроль Крысы 0,9% раствор №С1 2,08±0,071

Контроль Мыши 0,9% раствор №С1 0,76±0,029

2.2.4. Изучение кожно-резорбтивного действия

Учет реакции после погружения хвоста определяли по наличию местных изменений на коже, степени выраженности интоксикации и изменению массы тела животных, количеству смертельных исходов. В наших экспериментах у животных всех групп не наблюдалось изменений кожи хвоста, случаев гибели и каких-либо признаков интоксикации. Исходя из этого можно сделать вывод, что исследуемые препараты не обладают кожно-резорбтивным действием.

2.2.5. Исследование местного действия на слизистые оболочки Результаты постановки конъюнктив алыюй пробы на крысах и кроликах показали, что после инсталляции препаратов клиническое состояние животных оставалось в пределах физиологической нормы. Не выявлено изменений кровенаполнения сосудов конъюнктивы, наличия лакримации и выделений, изменений состояния роговицы и век.

2.2.6. Изучение аллергенных свойств Проведенные исследования показали, что при сенсибилизации организма животных путем ежедневных аппликаций препаратов в течение двух недель не отмечалось каких-либо изменений в общем состоянии животных, а также местных изменений кожи (отека, гиперемии и др.).

2.2.7. Изучение хронической токсичности

Ежедневное внутримышечное введение железосодержащих препаратов крысам в течение 14 дней в дозах 75 и 300 мг/кг массы тела не вызывало изменений в поведении и общем состоянии животных. При сравнении общего и среднесуточного приростов массы тела крыс опытных групп, с крысами контрольных групп, значительных различий не отмечалось. Так же не установлено значительных различий, в общем и среднесуточном приросте массы тела крыс в зависимости от получаемой дозы препарата.

Установлено, что под влиянием всех железосодержащих препаратов, наблюдалось достоверное увеличение содержания гематокрита, в большей степени у животных получавших препараты в дозе 300 мг/кг с 37,9±1,24 до 46,9±1,23 (Ферранимал-75 с кобальтом), и до 47,6±1,82 (комплекс ферродекстрана с медью и витаминами). Наблюдалось увеличение уровня гемоглобина и количества эритроцитов на всем протяжении опыта. Увеличение уровня гемоглобина и эритроцитов наблюдалось у животных во всех группах, получавших железосодержащие препараты, и максимальным было в группе получавшей ферродекстран с медью и витаминами в дозе 300 мг/кг, где уровень гемоглобина к концу опыта возрос с 142,2±6,2 до 176,4±4,2 г/л, а уровень эритроцитов увеличился с 6,49±0,31 до 10,56±0,33 х 1012/л. Изучаемые показатели колебались в зависимости от вводимого препарата и дозы, но незначительно.

Наряду с увеличением уровня гематокрита, гемоглобина и эритроцитов наблюдалось достоверное снижение средней концентрации и содержания гемоглобина в одном эритроците. Снижался средний объем эритроцита и увеличивался показатель анизоцитоза эритроцитов. У крыс всех групп, получавших железосодержащие препараты, по сравнению с контрольной группой наблюдалось увеличение уровня СОЭ и содержания лейкоцитов.

Патологоанатомические исследования крыс убитых в конце эксперимента, включая животных контрольных групп получавших Ферроглюкин-75, показали общие характерные патологоанатомические

изменения. А именно - изменение цвета мышечной ткани в месте инъекции, которая приобретала ржаво-коричневый оттенок, что связано с цветом вводимых препаратов.

Установлено незначительное увеличение весовых коэффициентов селезенки и печени животных. Возможно, что незначительное возрастание массы органов является следствием метаболической перегрузки биохимических процессов при введении железосодержащих соединений в высоких дозах.

Микроскопическое изучение материала от животных, получавших железосодержащие препараты, включая контрольные группы получавшие Ферроглюкин-75, показало, что в печени, селезенке и почках наблюдаются дистрофические процессы и характерная патологическая пигментация, что является следствием отложения железа в виде гемосидерина, при избыточном его поступлении.

2.2.8. Изучение эмбрио- и фетотоксического действия Ферранимала-75 с кобальтом

Объектом исследования служили белые половозрелые беременные крысы, сформированные по принципу аналогов в 4 группы по 14 в каждой. Первые три группы были подопытными, четвертая служила контролем. Исследуемый препарат вводили внутримышечно, один раз в сутки, в дозах 75 и 150 мг/кг массы тела.

С учетом того, что чувствительность эмбриона к токсическому действию фармакологических веществ зависит от стадии развития, препарат вводили по следующей схеме:

1-й груше - с 1-го по 6-й день беременности (доипмлантационный период);

2-й группе - с 6-го по 16-й день беременности (органогенез);

3-й группе - с 16-го по 19-й день беременности (фетогенез).

Крысам контрольной группы в эти же сроки вводили физиологический раствор натрия хлорида

После эвтаназии и вскрытия экспериментальных животных всех групп, у эмбрионов не было обнаружено гематом и аномалий развития. При этом все плоды оказались живыми.

Анализ костной системы эмбрионов опытных и контрольных групп также не выявил отклонений от нормы в развитии скелета Введение Ферранимала-75 с кобальтом в различные периоды беременности не способствовало уменьшению количества желтых тел и соответственно уменьшению количества эмбрионов, не влияло на кранио-каудалышй размер плодов. Последнее обстоятельство свидетельствует об отсутствии у изучаемого препарата способности инициировать и проявлять эмбрио- и фетотоксическое действие в антенатальном периоде развития.

2.2.9. Изучение влияния Ферранимала-75 с кобальтом на постнатальное развитие крысят При изучении влияния Ферранимала-75 с кобальтом на постнатальное развитие крысят установлено, что все подопытные и контрольные крысята развивались нормально, отличий не установлено.

При исследовании . эмоционально-двигательной активности, способности тонкой координации методом переворачивания в воздухе с последующем вставанием на четыре лапы, различий между животными опытных и контрольных групп не установлено. Все животные во всех грушах приземлялись на 4 лапы одновременно.

Следовательно, можно утверждать, что Ферранимал-75 с кобальтом не оказывает влияние на постнатальное развитие крысят.

2.2.10. Изучение влияния на антитоксическую функцию печени Опыты по изучению влияния новых железодекстрановых препаратов на антитоксическую функцию печени показали, что введение препаратов в дозах 75 и 300 мг/кг, не влияло на продолжительность сна лабораторных животных. Введение гексенала через 1, 3, 5 и 24 часа после введения крысам исследуемых препаратов не приводило к изменению продолжительности сна

у подопытных животных. Из чего можно заключить, что данные препараты не влияют на антитоксическую функцию печени.

2.2.11. Изучение профилактической эффективности Ферранимала-75 с кобальтом на поросятах

В результате проведенных исследований установлено что внутримышечное введение препарата поросятам в дозе 2,0 см3/гол., не вызывало каких либо изменений в их общем состоянии.

При сравнении среднесуточного и общего прироста массы тела поросят, получавших железосодержащие препараты и контрольных, установлено достоверное увеличение среднесуточного прироста поросят получавших железосодержащие препараты (таблица 2).

Таблица 2

Среднесуточный прирост и масса тела поросят

Группа Иасса при эождении, кг Масса в 6 дней, кг Масса в 17 дней, кг Масса в 21 день, кг Масса в 30 дней, кг Среднесуточный прирост, гр

Ферранимал-75+Со 1,21±0,03 2,38±0,02 4,29±0,06* б,23±0,03** 8,12±0,01*** 270,3±5,6**

Ферроглюкин-75 1,21±0,04 2,39±0,03 4,31±0,04* 6,18±0,01** 8,01±0,02** 267,2±4,8**

Контроль 1,19±0,03 2,41±0,04 3,87±0,02 5,47±0,03 6,8±0,04 226,7±5,2

*-р<0,05; ** -р<0,01; »»♦-р<0,001

Таким образом, среднесуточный прирост поросят получавших Ферранимал-75 с кобальтом и Ферроглюкин-75 составил соответственно 270,3±5,6 и 267,5±4,8 г, а поросят контрольной группы 226,7±5,2 г.

Анализ крови поросят позволил судить о достоверном увеличении содержания гемоглобина в группах получавших железодекстрановые препараты (рисунок 1). У поросят инъецированных Ферранималом-75 с кобальтом, этот показатель увеличился с 71,6±3,4 до 97,2±3,7 г/л (р<0,01) и до в 88,4±3,6 г/л в группе получавшей Ферроглюкин-75 после первого введения. После второго введения значительного роста величины

гемоглобина не отмечалось, величина показателя сохранялась на достигнутом уровне. Количество эритроцитов так же увеличилось с 3,72±0,5 (р<0,01) до 6,18±0,29 1012/л (р<0,01) в опытной и до 4,63±0,48 1012/л (р<0,01) в группе поросят получавших Ферроглюкин-75 после первого введения.

Количество эритроцитов после второго введения составило соответственно 6,84±0,29 и 5,11±0,82 1012/л. Гематокрит увеличился с 20,83±1,29 до 37,92±1,13 и 27,32±1,26 после первого введения, после второго введения не отмечалось роста величины гематокрита, как в опытной, так и в группе поросят получавших Ферроглюкин-75, показатели сохранялись на достигнутом уровне.

@ Контроль □ Фон О Ферранимал-75+Со □ Ферроглюкин-75

16-г ........^ "^^ТТ

14 ГЩ,

— |_

10 ^ * ~~

Рисунок 1. Влияние Ферранимала-75 с кобальтом на уровень гемоглобина поросят, г/л.

Среднее содержание и средняя концентрация гемоглобина в эритроците также увеличивались на протяжении опыта в группах животных, получавших железосодержащие препараты. Наибольший рост был в группе животных, получавших Ферранимал-75 с кобальтом и к концу опыта среднее содержание гемоглобина в эритроците достигало 23,37±0,52 Пг, средняя концентрация гемоглобина в эритроците достигла 38,96±1,73 %. В группе поросят, получавших Ферроглюкин-75, также наблюдался рост данных

Фон После

первого введения

После второго введения

показателей, но он был достоверно ниже, чем в опытной группе животных и таким образом среднее содержание гемоглобина в эритроците и средняя концентрация гемоглобина в эритроците к концу опыта составила соответственно 20,97±0,62 Пг и 36,16±1,59 %.

Средний объем эритроцита на протяжении опыта в группах поросят, получавших железосодержащие препараты, также увеличился и составил к концу опыта в группе получавшей Ферранимал-75 с кобальтом 59,92±1,88 мкм3, в группе получавшей Ферроглюкин-75 57,86±1,63 мкм3.

При анализе биохимических показателей крови поросят отмечалось достоверное увеличение уровня железа в сыворотке крови. Таким образом, уровень железа в сыворотке крови поросят возрос с 16,39±2,64 до 2б,45±2,4 мкмоль/л в опытной группе и до 20,15±1,24 мкмоль/л в группе поросят получавшей Ферроглюкин-75 после первого введения и до 31,15±2,24 и 24,21±1,64 мкмоль/л после второго введения соответственно. В контрольной группе уровень железа к концу опыта составил 11,27±1,14 мкмоль/л.

При патологоанатомическом и гистологическом исследовании животных, получавших железосодержащие препараты (как Ферранимал-75 с кобальтом, так и Ферроглюкин-75 и убитых после завершения экспериментов) изменений не обнаружено. Все органы развиты нормально и характерны для этого вида и возраста животных.

2.2.12. Изучение влияния Ферраннмала-75 с кобальтом на свиноматок

Исследованиями установлено, что Ферранимал-75 с кобальтом, введенный в организм супоросных свиноматок, не оказывает какого-либо негативного влияния на клинико-физиологическое состояние организма животных, а также проявление материнского инстинкта.

Гематологический анализ крови свиноматок, позволяет говорить о том, что все показатели в течение эксперимента, как в опытной так и в контрольных группах находились в пределах физиологической нормы и изменялись незначительно.

Определенный интерес представляют данные, касающиеся уровня накопления в молоке подсосных свиноматок железа, входящего в состав испытуемого препарата С этой целью проведено сдаивание молока и определение в нем содержания железа (результаты представлены в таблице

3).

Таблица 3

Содержание железа в молоке подсосных свиноматок

Группа Содержание железа в молоке, Мт/дм*

Ферранимал-75 с кобальтом 1,04±0,06

Ферроглюкин-75 1,05±0,09

Контроль 1,03±0,07

Из таблицы видно, что количество железа в молоке опытных и контрольных групп свиноматок значительно не отличается. Тем не менее, применение железосодержащих препаратов супоросным свиноматкам может иметь место, так как это способствует профилактике латентного дефицита железа возникающего в ходе беременности, лактации и кровопотери во время родов.

Биохимические и гематологические показатели крови поросят полученных от опытной и контрольных групп супоросных свиноматок существенно не отличались и находились в пределах физиологической нормы.

2.2.13. Влияние Ферранимала-75 с кобальтом на гематологические и биохимические показатели крови телят

Анализ крови телят позволил судить о достоверном увеличении содержания гемоглобина у животных под влиянием железодекстрановых препаратов. У телят, инъецированных Ферранималом-75 с кобальтом, этот показатель увеличился с 81,6±3,1 до 96,8±4,2 г/л (р<0,01) и до в 87,1±3,6 г/л в группе получавшей Ферроглюкин-75 после первого введения и до 101,2±4,4 и 95,9±3,6 г/л, соответственно после второго введения. Количество эритроцитов так же увеличилось с 6,31±0,67 (р<0,01) до 9,11±0,64 1012/л

(р<0,01) в опытной и до 7,34±0,83 1012/л (р<0,01) в группе животных получавших Ферроглюкин-75 после первого введения. Количество эритроцитов после второго введения составило соответственно 11,53±0,73 и 8,67±0,87 1012/л. Гематокриг увеличился с 22,61±1,83 до 37,91±2,12 и 34,78±2,31 после первого введения, после второго введения не отмечалось роста величины гематокрига, как в опытной, так и в группе телят получавших Ферроглюкин-75, показатели сохранялись на достигнутом уровне.

Среднее содержание и средняя концентрация гемоглобина в эритроците также увеличивались на протяжении опыта в группах животных, получавших железосодержащие препараты. Наибольший рост был в группе животных, получавших Ферранимал-75 с кобальтом, к концу опыта среднее содержание гемоглобина в эритроците достигало 13,77±0,83 Пг, а средняя концентрация гемоглобина в эритроците достигла 36,16±1,35 %.

В группе телят, получавших Ферроглюкин-75, также наблюдался рост данных показателей, но он был достоверно ниже, чем в опытной группе животных и таким образом среднее содержание гемоглобина в эритроците и средняя концентрация гемоглобина в эритроците к концу опыта составила соответственно 12,37±0,66 Пг и 35,11±1,66 %.

Средний объем эритроцита на протяжении опыта в группах телят, получавших железосодержащие препараты, также увеличился и составил к концу опыта в группе получавшей Ферранимал-75 с кобальтом 38,46±1,22 мкм3, в группе, получавшей Ферроглюкин-75 37,53±1,24 мкм3.

При анализе биохимических показателей крови телят отмечалось достоверное изменение уровня железа в сыворотке крови. Таким образом, уровень железа в сыворотке крови возрос с 12,11±1,23 до 16,35±1,52 мкмоль/л в опытной группе и до 14,16±1,24 мкмоль/л в группе телят, получавшей Ферроглюкин-75, после первого введения и до 19,15±2,62 и 17,24±1,62 мкмоль/л после второго введения соответственно. Другие

показатели крови в течение опыта находились в пределах физиологической нормы и значительно не изменялись.

Анализ гематологических и биохимических показателей крови животных контрольной группы, на протяжении опыта не получавшей железосодержащих препаратов также значительно не изменялся.

2.2.14. Ветеринарно-санитарная оценка мяса поросят После проведения экспериментов животных выборочно убили и установили, что органолептические, химические и микроскопические показатели мяса животных подопытных и контрольных групп не различаются и соответствуют требованиям, предъявляемым к доброкачественному мясу. Мясо всех проб характеризуется как созревшее и доброкачественное, т.к. реакция на продукты первичного распада бежа отрицательная, а реакция на пероксидазу положительная.

2.2.15. Экономическая эффективность Проведение мероприятий по профилактике железо дефицитной анемии поросят Ферранималом-75 с кобальтом экономически выгодны, так как на каждый рубль ветеринарных затрат хозяйство сохраняет 5,97 руб.

ВЫВОДЫ

1. Ферранимал-75 с кобальтом, комплекс ферродекстрана с медью и комплекс ферродекстрана с медью и витаминами группы В относятся к 4-му классу опасности - вещества малоопасные, в соответствии с нормативами ГОСТ 12.1.007-76.

2. Препараты не обладают местным раздражающим действием на слизистые оболочки и кожу, не обладают кожно-резорбтивным и аллергическим действием.

3. Ежедневное введение изучаемых железодекстрановых препаратов белым крысам на протяжении 14 дней в дозах 75 и 300 мг/кг, не оказывает негативного влияния на их состояние, способствует увеличению уровеня гемоглобина, эритроцитов, железа и гематокрита, однако снижает уровень среднего содержания и средней концентрации

гемоглобина в эритроците и увеличивает показатель анизоцигоза эритроцитов.

4. Введение Ферранимала-75 с кобальтом в различные периоды беременности белым крысам не вызывает нарушений эмбриогенеза у животных. Негативно не влияет на постнатальное развитие крысят.

5. Введение Ферранимала-75 с кобальтом поросятам способствует повышению уровня гемоглобина на 35,7%, увеличению количества эритроцитов в 1,8 раза, величины гематокрига с 20,83±1,29 до 37,92±1,13, росту показателей среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в одном эритроците, что характеризует усиление гемопоэза.

6. Назначение Ферранимала-75 с кобальтом супоросным свиноматкам негативно не влияет на процесс родов, материнский инстинкт и продуктивность свиноматок. Введение Ферранимала-75 с кобальтом может профилактировать латентную железодефицигную анемию у свиноматок, которая может возникать в процессе беременности, лактации и при кровопотере во время родов.

7. Применение Ферранимала-75 с кобальтом телятам способствует увеличению содержания гемоглобина с 81,6±3,1 до 101,2±4,4 г/л, количества эритроцитов с 6,31±0,67 до 11,53±0,73 1012/л, величины гематокрига с 22,61±1,83 до 37,91±2,12, содержанию железа в сыворотке крови с 12,11±1,23 до 19,15±2,62 мкмоль/л, атак же других показателей, характеризующих эритропоэз.

8. Применение Ферранимала-75 с кобальтом поросятам отрицательно не влияет на физико-химические и органолептические показатели мяса животных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. С целью коррекции железодефицитных состояний животных

рекомендован новый комплексный железодекстрановый препарат

Ферранимал-75 с кобальтом.

2. По результатам исследований разработаны проекты:

- «Инструкция по применению Ферранимала-75 с кобальтом»;

- «Технические условия на Ферранимал-75 с кобальтом» (представлены на согласование в Россельхознадзор МСХ РФ).

3. Основные положения диссертационной работы используются в учебном процессе в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И. Скрябина»

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дельцов, A.A. Изучение эффективности Ферранимала-75 и Ферранимала-75 с кобальтом / A.A. Дельцов, A.A. Антипов, Д.Н. Уразаев // Материалы XVIII Международной научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии» -Санкт-Петербург, 2006,- С. 12

2. Дельцов, A.A. Изучение острой токсичности новых железодекстрановых препаратов / A.A. Дельцов, П.А. Гуревичев, Д.Н. Уразаев // Материалы XIX Международной научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии» -Санкт-Петербург, 2007.- С. 103

3. Дельцов, A.A. Железодекстрановые препараты в ветеринарии / A.A. Дельцов, П.А. Гуревичев, Д.Н. Уразаев // Материалы первого съезда ветеринарных фармакологов России - Воронеж, 2007. - С.222-225.

4. Дельцов, A.A. Изучение параметров токсичности новых железодекстрановых препаратов / A.A. Дельцов, П.А. Гуревичев // Материалы П-й Открытой Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь и наука XXI века» -Ульяновск, 2007. - С.57-61.

5. Дельцов, A.A. Фармакопрофилактика железодефицитной анемии поросят Ферранималом-75 с кобальтом / A.A. Дельцов И Ветеринарная медицина. - 2008. - № 6. - С.23-26

6. Дельцов, A.A. Влияние Ферранимала-75 с кобальтом на гематологические и некоторые биохимические показатели крови / A.A. Дельцов, Д.Н. Уразаев // Материалы XX Международной научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии» - Санкт-Петербург, 2008.- С.69

7. Дельцов, A.A. Разработка новых препаратов на основе железодекстрана / A.A. Дельцов, Д.Н. Уразаев // Материалы международной научно-практической конференции «Достижения супрамолекулярной химии и биохимии в ветеринарии и зоотехнии» - Москва, 2008. - С.49-56.

8. Дельцов, A.A. Изучение эмбрио- и фетотоксического действия Ферранимала-75 с кобальтом / A.A. Дельцов, Д.Н. Уразаев // Материалы второго съезда ветеринарных фармакологов и токсикологов России «Современные проблемы ветеринарной фармакологии и токсикологии» - Казань, 2009. - С.254-256.

Отпечатано в ООО «Компания Спутник+» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Подписано в печать 05.10.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,4 Печать авторефератов (495)730-47-74,778-45-60

Оглавление диссертации Дельцов, Александр Александрович :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Ю

1.1. Обмен железа в организме

1.1.2. Абсорбция железа

1.1.3. Транспорт железа

1.1.4. Регуляция метаболизма и депонирование железа

1.2. Последствия нарушения обмена железа

1.3. Железодефицитная анемия 25 1.3.1. Определение и историческая справка 25 1.3.2.Эпизоотологические данные

1.3.3. Этиология

1.3.4. Лечение и профилактика

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 35 2.1. Материалы и методы 35 2.1.1. Определение токсических свойств

2.1.1.1. Определение параметров острой токсичности

2.1.1.1.1. Определение острой токсичности при энтеральном пути введения

2.1.1.1.2. Определение острой токсичности при парентеральных путях введения

2.1.1.2. Определение токсичности при нанесении на кожу

2.1.1.3. Определение кожно-резорбтивных свойств методом погружения хвоста (пробирочным методом), по М.Н. Аргунову

2.1.1.4. Определение токсического действия на слизистые оболочки

2.1.1.5. Определение аллергенных свойств

2.1.1.6. Определение параметров хронической токсичности

2.1.1.7. Определение репродуктивной токсичности 44 2.1.1.7.1. Определение эмбрио- и фетотоксического действия Ферранимала-75 с кобальтом

2.1.1.7.2. Определение влияния Ферранимала-75 с кобальтом на постнатальное развитие крысят

2.1.1.8. Определение влияния на антитоксическую функцию печени

2.1.2. Определение профилактической эффективности Ферранимала-75 с кобальтом

2.1.3. Ветеринарно-санитарная оценка мяса

2.1.4. Расчет экономической эффективности 55 2.2. Результаты исследований

2.2.1. Изыскание новых железосодержащих препаратов

2.2.2. Результаты изучения параметров острой токсичности

2.2.2.1. Результаты изучения острой токсичности при энтеральном пути введения

2.2.2.2. Результаты изучения острой токсичности при парентеральном введении

2.2.3. Результаты изучения токсичности при нанесении на кожу

2.2.4. Результаты изучения кожно-резорбтивных свойств препаратов методом погружения хвоста (пробирочным методом), по М.Н. Аргунову

2.2.5. Результаты изучения токсического действия препаратов на слизистые оболочки

2.2.6. Результаты изучения параметров хронической токсичности

2.2.7. Результаты изучения репродуктивной токсичности Ферранимала-75 с кобальтом 86 2.2.7.1. Результаты изучения эмбрио- и фетотоксического действия Ферранимала-75 с кобальтом 86 2.2.7.1. Результаты исследования влияния Ферранималас кобальтом на постнатальное развитие крысят

2.2.8. Результаты изучения влияния на антитоксическую функцию печени *

2.2.9. Результаты изучения профилактического действия Ферранимала-75 с кобальтом

2.2.9.1. Результаты изучения профилактической эффективности Фер-ранимала-75 с кобальтом на поросятах

2.2.9.2. Результаты изучения профилактического действия Ферранимала-75 с кобальтом на свиноматках

2.2.9.3. Результаты изучения профилактического действия Ферранимала-75 с кобальтом на телятах

2.2.10. Результаты ветеринарно-санитарной оценки мяса поросят

2.2.11. Экономическая эффективность применения Ферранимала-75 с кобальтом в свиноводстве

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4. ВЫВОДЫ

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации по теме "Ветеринарная фармакология с токсикологией", Дельцов, Александр Александрович, автореферат

Актуальность темы. Алиментарная железодефицитная анемия молодняка сельскохозяйственных животных возникает в связи с малым запасом железа в их организме при рождении и высокой потребностью в этом элементе в период интенсивного роста.

Проблемам диагностики, патогенеза, лечения и профилактики железодефицитной анемии посвящено достаточно много работ, однако ведение современного животноводства требует отхода от традиционных и изыскания новых, экономичных, доступных и технологичных средств, обеспечивающих здоровье и высокую продуктивность животных [9, 11, 25, 36, 92, 93, 98, 104].

Великобритания), Миофер, Урсоферран (Германия); Ферифат (Венгрия); Ферродекс (Польша); Ферриблат (Япония); Федекс, Ферри, Айроджект (Швеция); Декстрофер (Болгария) и другие. В них содержание железа колеблется от 50 до 200 мг в 1,0 см3 в разных физико-химических соединениях с углеводом. Поэтому не все препараты обладают высокой терапевтической активностью и низкой токсичностью.

Исходя из вышеизложенного, а также из того, что в патогенезе железодефицитной анемии имеет значение не только дефицит железа, но и других элементов (кобальт, медь) и витаминов, актуальным является поиск, разработка и изучение новых, комплексных железодекстрановых препаратов.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы было изыскание новых комплексных препаратов на основе железодекстрана, изучение их токсических свойств и оценка фармакологического действия наиболее перспективного для ветеринарной медицины препарата.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

4. Провести ветеринарно-санитарную оценку мяса животных (поросят), получавших препарат.

5. Определить экономическую эффективность применения препарата для профилактики желез оде фицитной анемии.

Научная новизна работы. Впервые предложены рецептуры новых комплексных железодекстрановых препаратов: комплекс ферродекстрана с медью; комплекс ферродекстрана с медью и витаминами В2 и В(,; Ферранимал-75 с кобальтом.

Теоретическая и практическая ценность работы. Проведенные токсикологические, фармакологические и клинические исследования позволяют рекомендовать в практику ветеринарной медицины новый, эффективный и безопасный, комплексный железодекстрановый препарат для профилактики железодефицитных состояний у животных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Разработка рецептур новых комплексных железодекстрановых препаратов;

2. Токсикологическая оценка полученных препаратов;

3. Оценка эффективности Ферранимала-75 с кобальтом для профилактики железодефицитных состояний у животных (телят, поросят, свиноматок);

4. Ветеринарно-санитарная оценка качества мяса поросят получавших препарат.

Апробация и внедрение работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на:

3. XIX Международной научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии», Санкт-Петербург, 2007 г.;

4. Первом съезде ветеринарных фармакологов России, Воронеж,

2007 г.;

2008 г.;

Публикации результатов исследований. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 1 в журнале рекомендованном ВАК РФ, в которых изложены основные положения и выводы по изучаемой проблеме. Материалы диссертации вошли в учебное пособие «Железосодержащие препараты в ветеринарной медицине», которое используют в учебном процессе.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 193 страницах компьютерного текста и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических предложений, списка литературы, приложений. В диссертации 36 таблиц, 10 рисунков и 16 фотографий. Всего использован 231 литературный источник;, в том числе 125 зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармако-токсикологическая характеристика нового железодекстранового препарата"

выводы

5. Введение Ферранимала-75 с кобальтом поросятам способствует повышению уровня гемоглобина на 35,7%, увеличению количества эритроцитов в 1,8 раза, величины гематокрита с 20,83±1,29 до 37,92±1,13, росту показателей среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в одном эритроците, что характеризует усиление гемопоэза.

6. Назначение Ферранимала-75 с кобальтом супоросным свиноматкам негативно не влияет на процесс родов, материнский инстинкт и продуктивность свиноматок. Введение Ферранимала-75 с кобальтом может профилактировать латентную железодефицитную анемию у свиноматок, которая может возникать в процессе беременности, лактации и при кровопотере во время родов.

7. Применение Ферранимала-75 с кобальтом телятам способствует увеличению содержания гемоглобина с 81,6±3,1 до 101,2±4,4 г/л,

12 количества эритроцитов с 6,31±0,67 до 11,53±0,73 10 /л, величины гематокрита с 22,61±1,83 до 37,91±2Д2, содержанию железа в сыворотке крови с 12,11±1,23 до 19,15±2,62 мкмоль/л, а так же других показателей, характеризующих эритропоэз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. С целью коррекции железодефицитных состояний животных рекомендован новый комплексный железодекстрановый препарат Ферранимал-75 с кобальтом.

2. По результатам исследований разработаны проекты:

- «Инструкция по применению Ферранимала-75 с кобальтом»;

Список использованной литературы по ветеринарии, диссертация 2009 года, Дельцов, Александр Александрович

1. Алексеев, Н.А. Анемии / Н.А.Алексеев. СПб.: Гиппократ, 2004.-512 с.

2. Алъперип, П. М. К вопросу о классификации железодефицитных анемий / Альперип П. М., Митерев Ю. Г.// Гематология и трансфузиология. 1983, № 9, С. 11—14.

3. Анохин, Б.М. Болезни молодняка сельскохозяйственных животных / Б.М. Анохин. Воронеж, 1996. - 214 с.

4. Баранцев, И.Д. Организация мероприятий по профилактике заболеваний и увеличению сохранности телят в раннем возрасте / И. Д. Баранцев, Н.М. Файзуллин // Ленинградский ветеринарный институт: сборник научных трудов Л., 1982. - Т. 70. - С. 17 - 18

5. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лопахин. -М.: Универсум Паблишинг, 1997. -С. 339 343

6. Березов, Т.Т. Биологическая химия: Учебник / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин -3-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1998. - 704 с.

7. Болезни свиней / Сост. Ф.М. Орлов. Изд. 2-е, переработ, и доп. -М.: Сельхозгиз, 1961.- 509 е.: ил.

8. Бушов, А.В. Эффективность хелатокомплексных препаратов меди и калия йодида при железодефицитной анемии поросят / А.В. Бушов, О. А. Липатова, О.Ф. Денисова // Ветеринария. 2004. - № 11. - С. 46-50.

9. Бушов, А.В. Использование хелатокомплексных соединений при выращивании анемичных поросят-сосунов / А.В. Бушов // Свиноводство. -2004. №5. -С. 29-30.

10. Ветеринарные препараты в России: Справочник в 2 томах. Т. I. / И.Ф. Кленова, K.JI. Мальцев, Н.А.Яременко, И.А. Архипов и др.- М.: Сельхозиздат, 2004.-576 с.

11. Ветеринарные препараты: Справочник / Л.П. Маланин, А.П. Морозов, А.С.Селиванова; Под ред. А.Д. Третьякова. -М.: Агропромиздат, 1988.- 319 с.

12. Ветеринарная рецептура с основами терапии и профилактики: Справочник / К.И. Абуладзе, В.М. Данилевский, Т.П. Веселова, О.И.Волкова и др.; Под ред. И.Е. Мозгова. М.: Агропромиздат, 1988.-384с.

13. Ветеринарная энциклопедия: В 6 т. / Гл. ред. Скрябин К.И.; Редкол.: Афонский С.И., Гуттман А.А., Дмитроченко А.П. и др. М.: Советская энциклопедия, 1968 - 1976.

14. Вишняков, С.И. Обмен макроэлементов у сельскохозяйственных / Вишняков С.И. -М.: Колос, 1967. 256 с.

15. Водяников, В.И. Пути повышения эффективности воспроизводства свиней в условиях крупного промышленного комплекса / В.И. Водяников // Свиноводство. 2005. - №4 - С. 17-18.

16. Волох, Д.С. Справочник аналогов лекарственных средств / Д.С. Волох, Л.Г. Москаленко. К.: Здоровье, 1987. -208с.

17. Волков, B.C. Клинико-функциональные проявления железодефицитной анемии в зависимости от степени ее выраженности / B.C. Волков, Н.П. Кириленко //Клиническая Медицина. 1988. - №11. - С. 98-101.

18. Воробьев, П.А. Анемический синдром в клинической практике / П.А. Воробьев -М.: Ньюдиамед, 2001. 168 с.

19. Воронина, Л. Н. Распространенность железодефицитной анемии в некоторых районах Таджикской ССР. / Воронина Л. Н., Митерев Ю. Г.,

20. Токарев Ю. Н., Колодей С. В. // Проблемы гематологии. 1979, № 5, с. 8— 10.

21. Внутренние болезни животных / Под общ.ред. Г.Г. Щербакова, А.В. Коробова. СПб.: Издательство «Лань», 2002. - 736 с.

22. Внутренние незаразные болезни сельскохозяйственных животных / Под ред. И.Г. Шарабрина. -М.: Колос, 1976. 600 е.: ил.

23. Гаврилов, O.K. Депрессии кроветворения / O.K. Гаврилов, Ф.Э.Файнштейн, Н.С.Турбина. — М.: медицина, 1987. -256с.

24. Гасанов, А.С. Использование сукцината железа в кормлении поросят / А. С. Гасанов // Зоотехния. 2005. - №4. - С. 15-16.

25. Георгиевский, В.И. Анненков Б.Н., СамохинВ.Т. Минеральное питание животных / Георгиевский В.И. Анненков Б.Н., Самохин В.Т. М.: Колос, 1979.-471 с.

26. Гуревичев, П.А. Железодекстрановые препараты в ветеринарии. / П.А. Гуревичев, А.А. Дельцов, Д.Н. Уразаев // Материалы первого съезда ветеринарных фармакологов России. Материалы съезда. - Воронеж, 2007. -699 с.

27. Гутира, Ф. Частная патология и терапия домашних животных / Ф. Гутира, И. Марек, Р.Манниргер, И. Мочи. -М.: Сельхозгиз, 1963. -Т.2. Кн. 3-я. -572 е.; Кн. 4-я.-427 с.

28. Дворецкий, Л.И. Железодефицитные анемии/ Л.И. Дворецкий — М.: "Ньюамед" , 1998. 36 с.

29. Евдокимов, П.Д. Витамины, микроэлементы, биостимуляторы и антибиотики в животноводстве / П.Д. Евдокимов, В.И. Артемьев — Лениздат., 1967

30. Егоров, Е.А. Ветеринарная клиническая фармакология / Егоров Е.А. -Орел: издательство Орел ГАУ, 2002. 149 с.

31. Жаров, А.В. Патологическая анатомия животных / А.В. Жаров- М.: КолосС, 2006 643 с.

32. Жуленко, В.Н. Фармакология / В.Н. Жуленко, Г.И. Горшков; Под ред. В.Н. Жуленко. -М.: КолосС, 2008.- 512 с.

33. Захаров, П.П. Профилактика и лечение болезней новорожденных телят / П.П. Захаров, Н.И. Петров. СПб.: Петролазор, 2001 - 48 с.

34. Иделъсон, JI. И. Гипохромные анемии / Иделъсон JI. И. — М.: Медицина, 1981. —190 с.

35. Карелин, А.И. Анемия поросят / А.И. Карелин М.: Россельхозиздат, 1983. -166 с.

36. Катцунг, Г. Б. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х томах. Том 2 / Пер. с англ. М.-СПб.: Бином - Невский Диалект, 1998. - 608 с.

37. Ковальский, В.В. Микроэлементы в животноводстве / В.В. Ковальский, А.П. Дмитроченко- М.: Издательство сельскохозяйственной литературы, журналов и плакатов, 1962

38. Козинец, Г. И. Морфофункциональные особенности эритроцитов периферической крови больных железодефицитной анемией / Козинец Г. И., Быкова И. А., РяполоваИ. В., Еременко JI. JI. //Гематология и трансфузиология. 1984, № 6, с. 19— 20.

39. Кондрахин, И.П. Справочник ветеринарного терапевта и токсиколога: Справочник / И.П. Кондрахин, В.И. Левченко, Г.А. Таланов; Под ред. Проф. И.П. Кондрахина. М.: КолосС, 2005.- 544с.

40. Колчина, А.Ф. Болезни беременных и перинатальная патология у животных: Монография / А.Ф. Колчина. Екатеринбург, УрГСХА, 1999. — С. 14-15.

41. Конопелько, Ю. А. Воспроизводство свиней на промышленных комплексах / Ю. Конопелько, В. Волков, А. Чомаев, С. Юдин // Свиноводство. 2004. - №3. - С. 24-25.

42. Коцарев, В.Н. Мертворождаемость поросят у свиноматок / В.Н. Коцарев // Новые фармакологические средства для животноводства и ветеринарии: Материалы научно-практической конференции — Краснодар, 2001. — Т 2. — С. 66-67.

43. Кириленко, Н.П. Комплексная оценка запасов железа в организме у женщин / Н.П. Кириленко // Гематология и трансфузиология 1992. - №4. -С. 21-25.

44. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под общей редакцией А.Г. гилмана, редакторы Дж. Хардман и Л. Лимберд. В четырех томах. Пер. с англ. — М., Практика 2006. 448 с.

45. Клиническая фармакология: Учеб. / Под ред. В.Г. Кукеса. 3-е изд., перераб. и доп. -М.: ГЕОТАР-Медиа, 2006. - 944с.

46. Клиническая фармакология / В.Д. соколов, Н.Л. Андреева. Г.А. Ноздрин и др.; Под ред. В.Д. Соколова. М.: Колос, 2002. - 464с.

47. Клиническая биохимия / Под ред. В.А. Ткачука. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2002.- 360с.

48. Лакин, К.М. Актуальные вопросы клинической фармакологии и токсикологии / К.М. Лакин // Фармакология и токсикология. — 1990. Т . 49. -М5.-С5-16.

49. Лирман, А.В. Состояние миокарда при умеренно выраженной железодефицитной анемии / А.В. Лирман, Ф.В. Стренев // Клиническая Медицина. 1986. - №2. - С. 89-91.

50. Лирман, А.В. Об изменениях сердца при железодефицитной анемии / А.В. Лирман, Ф.В. Стренев // Клиническая Медицина. 1986. - №5. - С. - 69-72.

51. Лосева, М. И. Сравнительная оценка эффективности действия препаратов железа при железодефицитных анемиях / Лосева М. И., Шпагина Л. А. //— Гематология и трансфузиология. 1984, № 6, с. 10—13.

52. Люльман, X. К. Наглядная фармакология / X. Люльман, К. Мор, Л. Хайн; Пер. с нем. М.: Мир, 2008.- 383 с.

53. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. — М.: Медицина, 2006. 736 с.

54. Медведева, М.А. Клиническая ветеринарная лабораторная диагностика. Справочник для ветеринарных врачей. ~М.: ООО «Аквариум-Принт», 2008.-416с.

55. Мозгов, И.Е. Фармакология / И.Е. Мозгов. -М.: Колос, 1985. -451 с.

56. Мельченко, М.И. Болезни новорожденных телят ( этиология, классификация, нозологические формы) / М.И. Мельченко // Ветеринария. — 1989. №1,- С. 51-54.

57. Метревели, Т.В. Биохимия животных / Т.В. Метревели; Под ред. проф. Н.С. Шевелева.- СПб.: Издательство «Лань», 2005. 296 с.

58. Методы ветеринарной клинической лабораторной диагностики: Справочник / Под ред. проф. И.П. Кондрахина. М.: КолосС, 2004. - 520с.

59. Мейэр, Д. Г. Ветеринарная лабораторная медицина / Д. Мейэр, Дж. Харви. Пер. с англ. М.: Софион, 2007. - 456 с.

60. Митерев, Ю. Г. Железодефицитные анемии (достижения и проблемы) / Митерев Ю. Г., Алъперин П. М. // Гематология и трансфузиология. 1983, № 6, с. 3—8.

61. Митерев, Ю.П. Выявление дефицита железа у доноров и некоторые аспекты его профилактики / Ю.П. Митерев, С.П. Фомичев, А.Н. Воронина // Проблемы гематологии 1980. - №3. - С. 52-54.

62. Общая и клиническая ветеринарная рецептура: Справочник / В.Н. Жуленко, О.И. Волкова, Б.В. Уша, В.А. Скорогудаев и др. Под ред. проф. В.Н. Жуленко. 2-е изд. - М.: Колос, 200. - 551с.

63. Овчинников, Ю.А. Биоорганическая химия / Ю.А. Овчинников. — М.: Просвещение, 1987. С. 138 140.

64. Орлов, Ф.М. Словарь ветеринарных клинических терминов / Ф.М. Орлов; изд. 4-е, перераб и доп. — М.: Россельхозиздат, 1985. 414 с.

65. Петров, В.М. Профилактика заболеваний молодняка сельскохозяйственных животных в промышленных комплексах / В.М. , Петров, П.К. Ананьев. Алма-Ата.: Багратион, 1982. - С. 50 - 64.

66. Петров, В.Н. Патофизиология дефицита железа / В.Н. Петров, В.Н. Щерба//Железодефицитные состояния. Л., 1975. С. 58-85.

67. Петров, В.Н. Выявляемость, распространенность и география дефицита железа / В.Н. Петров // Клиническая Медицина. 1972. - №2. - С. 20-24.

68. Понд ,У.Д. Биология свиньи / У.Дж. Понд, К.А. Хаупт; Пер. с англ. М.: Колос, 1983.-334с.

69. Пламб, Д. К. Фармакологические препараты в ветеринарной медицине / Пер. с англ. М.: «Аквариум ЛТД.», 2002. - 856 с.

70. Профилактика незаразных болезней молодняка / С.С. Абрамов, И.Г. Арестов, И.М Карпуть и др. М.: Агропромиздат, 1990. - 175 с.

71. Радецкий, A.M. Органическая химия и медицина / A.M. Радецкий. М.: Тераспорт, 1995. - С. 142 - 145.

72. Риган, В. Атлас ветеринарной гематологии. В. Риган, Т. Сандерс, Д. Деникола/ Пер. с англ. -М.: ООО «Аквариум ЛТД», 2003.- 136 с.

73. Руководство по проведению клинических исследований новых лекарственных средств / Р.У. Хабриев, И.Н. Денисов, В.Б. Герасимов, В.Г. Кукес и др. М.: Издательский дом «Русский врач», 2005 - 360 с.

74. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / / Р.У. Хабриев, И.Н. Денисов, В.Б. Герасимов, В.Г. Кукес и др. М.: Издательский дом «Русский врач», 2005 - 832 с.

75. Рысс, Е.С. Об изменениях кислотообразующей функции желудка и значение для усвоения железа / Е.С. Рысс, Э.М. Рогозина // Клиническая медицина. 1975. - №11. - С. 41-47.

76. Самохин, В.Т. Нарушения обмена веществ (у свиней) / В.Т. Самохин // Комплексная экологически безопасная система ветеринарной защиты здоровья животных. М.: ФГНУ «Росинформагротех», 2000. - С. 186-198.

77. Самохин, В.Т. Оптимизация обеспеченности рационов свиней витаминами — основа высокой продуктивности и резистентности к заболеваниям / В.Т. Самохин, Т.И. Москвичева, М. А. Косякова и др. //

78. Экологические проблемы патологии, фармакологии и терапии лшвотных: Международ, координац. совещ. Воронеж, 1997. - С. 344-345.

79. Современный справочник врача ветеринарной медицины / Сост. и общ. ред. В.Г. Гавриша, В.А. Сидоркина, изд. 7-е, испр. и доп. Ростов н/Д: Изд-во «Феникс», 2006. — 576с.

80. Сидоркин, В.А. Болезни свиней. / Сидоркин В.А., Гавриш В.Г., Егунова

81. A.В., Убираев С.П. -М.: ООО «Аквариум-Принт», 2007,- 544 с.

82. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / Чекман И.С., Пелещук А.П., Пятак О.А., и др.; Под ред. И.С. Чекмана. К.: Здоровье, 1986.-736.

83. Симонян, Г.А. Ветеринарная гематология / Г.А. Симонян, Ф.Ф. Хисамутдинов. -М.: Колос, 1995. 256 с.

84. Субботин, В.М. Ветеринарная фармакология / В.М. Субботин, И.Д. Александров. -М.: КолосС, 2004. 720 с.

85. Субботин, В.М. Современные лекарственные средства в ветеринарии /

86. B.М. Субботин, С.Г. Субботина, И. Д. Александров. Ростов на Дону: «Феникс», 2001.-600с.

87. Сухова, Н.Д. Популяционно-генетическое исследование параметров эритропоэза и железодефицитных состояний у коренного населения севера / Н.Д. Сухова, И.И. Бадашева, В.П. Пузырев // Гематология и трансфузиология -1987.-№9.-С. 18-22.

88. Сучков, А.В. Анемия / А.В. Сучков, Ю.Г. Митерев // Клиническая медицина. 1997. - №7. - С. 71-75.

89. Суханов, Ю. С. Значение эндогенных факторов в генезе железодефицитных анемий у детей / Суханов Ю. С. // Педиатрия, 1980, № 7, с. 51—53.

90. Топурия, Г.М. Клинико-гематологические и биохимические проявления стресса у поросят при отъеме / Г.М. Топурия, Л.Ю. Топурия // Незаразные болезни животных: Матер, междунар. научн. конф. Казань, 2000. - С. 124

91. Трошин, А.Н. Препараты железа в медицине и ветеринарии вчера, сегодня и завтра / Трошин А.Н., Нечаева А.В., Когденко Н.В. // Начный журнал КубГАУ, №28(4), апрель 2007 года.

92. Турвич, А.В. Всасывание гемоглобинового железа при железодефицитной анемии / Турвич А.В. // Гематология и трансфузиология 1977. -№6. - С. 2128.

93. Урбан, В.П. Болезни молодняка в промышленном животноводстве / В.П. Урбан, И.Л. Найматов. -М.: Колос, 1984. 207 с.

94. Фармакология / Т.А. Зацепилова, Д.А. Еникеева, О.Н.Давыдова, Под ред. Р.Н. Аляутдина. 3-е изд., испр. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. - 592 с.

95. Фармакология / В.Д. Соколов, М.И. Рабинович, Г.И. Горшков и др.; Под ред. В.Д. Соколова. 2-е изд., испр. и доп. -М.: Колос, 2000. - 576с.

96. Физиология сельскохозяйственных животных. / Под ред. Н.А. Шманенкова. — Ленинград.: Издательство «Наука» 1978.

97. Френк, A.M. Ферранимал-75М шаг вперед! / A.M. Френк // Зооиндустрия. - Москва, 2008.

98. Федюк, В.В. Естественная резистентность организма свиней / В.В. Федюк. ЗАО «Сервис-связь», 2000. - 99 с.

99. Харкевич, Д.А. Фармакология. Учебник / Д.А. Харкевич. 7-е изд., перераб., доп. и испр. - М.: Геотар-мед, 2003. - 728 с.

100. Хантер, Р.Х.Ф. Физиология и технология воспроизводства домашних животных / Р.Х.Ф. Хантер. пер. с англ. Под ред. акад. ВАСХНИЛ B.C. Шипилова. -М.: Колос, 1984. - 320 е.: ил.

101. Червяков, Д.К. Лекарственные средства в ветеринарии / Д.К. Червяков, П.Д Евдокимов, А.С. Вишкер. -М.: Колос, 1970 415с.

102. Черкасова, А.В. Болезни свиноматок и хряков производителей / А.В.Черкасова, Л.М. Данилко, М.И. Пономарев, Н.П. Гладун. Киев: Урожай, 1978. - 116 е.: ил.

103. Шульга, Н. Сохранность новорожденных поросят / Н. Шульга // Свиноводство. -2005. -№3.- С. 28-29.

104. Шульпиг, Г.Б. Химия для всех М.: Знание, 1987. С. 56 - 61.

105. Шустров, В.Я. Клиническая гематология / В.Я. Шустров Саратов, 1988 -345 с. 473

106. Abboud S. A novel mammalian iron — regulated protein involved in intracellular iron metabolism / S. Abboud, D.Haile // J. Biol. Chem.— 2000.— Vol. 275.—P. 19906.

107. Alloisio N. The cisternae decorating the red blood cell membrane in congenital dyse-rythropoietic anemia (type II) originate from the endoplasmic reticulum/N.Alloisio, P.Texier, L.Denoroy // Blood.— 1996.—Vol. 87.—P. 4433.

108. Aird B. Acute blood loss / Aird B. In Feldman BF, Zinkl JG, Jain NC (eds): Schalm's veterinary hematology. 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pp 151-153.

109. Andrews G.A. Iron metabolism / Andrews G.A., Smith J.E. In Feldman BF, Zinkl JG, Jain NC (eds): Schalm's veterinary hematology. 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pp 129-139.

110. Andrews N.C. Disorders of iron metabolism / Andrews N.C. // N Engl J Med 1999;341:1986-1995.

111. Anderson G.J. Mapping the gene for sex-linked anemia: an inherited defect of intestinal iron absorption in the mouse / G.J. Anderson, T.L. Murphy, L.D. Cowey// Genomics. 1998. - Vol. 48. -P. 34-39.

112. Andrews N.C. Iron deficiency: lessons from anemic mice / N.C. Andrews // Biol. Med. 1997 - №70. - P. 219-226

113. Bechensteen A. Erythropoietin, protein, and iron suplementation and the prevention of anaemia of prematurity / A.Bechensteen, P.Haga, S.Halvorsen // Arch. Dis. Child.—1993.—Vol. 69.—P. 19.

114. Beutler E. Molecular characterization of a case of atransferrinemia / E.Beutler, T.Gelbart, P.Lee//Blood.—2000.—Vol. 96,—P. 4071.

115. Breuer W. Desferoxamine — chelatable iron, a component of serum non — trnsferrin — bound iron, used for assessing chelation therapy / W.Breuer, J.Ermers, P.Pootra-kul //Blood.—2001,—Vol. 97.—Ka3.—P. 792.

116. Bailiff N.L. Clinical signs, clinicopathological findings, etiology, and outcome associated with hemoptysis in dogs / Bailiff N.L., Morris C.R. // 36 cases (1990-1999). J Am AnimHosp As-soc2002;38:125-133.

117. Bratosin D. Cellular and molecular mechanisms of senescent erythrocyte phagocytosis by macrophages / Bratosin D., Mazurier J., Tissier J.P. // A review. Biochimie 1998;80:173-195.

118. Brommer H. Iron deficiency in stabled Dutch warmblood foals / Brommer H., Oldruitenborgh-Oosterbaan M.M. // J Vet Intern Med2001;15:482-485.

119. Behrens H. Eisenmangel der Saugferkel / Behrens H. // Schweinesucht und Schweinemast, Bd. 7. N 11, 1959.

120. Behrens H. Zur Anaemie der Saugferkel / Behrens H. // Deutsche Teirarztliche Wochenschrift, Bd. 61, N 13/14, 1954.

121. Broak sbank N. H. Anaemia in Piglets associated with a copper deficiency / Broak sbank N. H. // The Vet. Record, vol. 66, N 23, 1954.

122. Brownlie W. M. The Treatment of Piglet Anemia / Brownlie W. M. // The Vet. Record, vol. 67, N 19, 1955.

123. Bannerman R.M. Genetic defects of iron transport / R.M. Bannerman // Fed. Proc. 1976-Vol. 35. -P. 2281-2285.

124. Bezwoda W. Gastric hedro-chloric acid and iron absorption / W. Bezwoda, R. Charlton, T. Bothwell//J. Lab. Clin. Med. 1978. Vol. 92.-P. 108-116.

125. Beutler E. Iron methabolism / E. Beutler // Ann-Rev. Med. 1961. - Vol. 12. -P. 195-237.

126. Canonne-Hergaux F. The Nramp2/DMT1 iron transporter is induced in the duodenum of microcytic anemia mk mice but is not properly targeted to the intestinal brush border / F.Canonne-Hergaux, M.Fleming, J.Levy // Blood.— 2000,—Vol. 96.—P. 3964.

127. Coghill E. Erythroid Kruppel-like factor (EKLF) coordinates erythroid cell proliferation and hemoglobinization in cell lines derived from EKLF null mice / E.Coghill, S.Eccleston, V.Fox//Blood.— 2001.—Vol. 97.—P. 1861.

128. Cook J. Iron deficiency: the global perspective / J.Cook, B.Skikne, R.Baynes //Adv. Exp. Med. Biol.— 1994.—Vol. 356.—P. 219.

129. Crosby J. Regulation of hemoglobin synthesis and proliferation of differentiating erythroid cells by heme-regulated eIF-2cc kinase / J.Crosby, P.Chefalo, I.Yeh //Blood.—2000.—Vol. 96.—P. 3241

130. Cazzola M. Red blood cell precursor mass as an independent determinant of serum erythro-poietin level / Cazzola M., Guarnone R., Cerani P. // Blood 1998;91:2139-2145.

131. Cowgil L.D.Use of recombinant human erythropoietin for management of anemia in dogs and cats with renal failure / Cowgil L.D., James K.M., Levy J.K. // J Am Vet Med Assoc 1998;212:521-528.

132. Dagg J.H. Urinary excretion of iron / J.H. Dagg, J.A. Smith, A.D. Goldberg // Clin. Sci. 1966. - Vol. 30. - P. 495-503.

133. Danielson B.G. Iron therapy /B.G. Danielson, P.H. Geisser Switzerland.: Vifor. - 1996. - 102 P.

134. DeMayerE.M. Preventing and controlling iron deficiency in anemia in pregnant women in Mali / E.M. DeMayer // Rev. Fr. Cynecol. Obstet. 1995. -Vol. 90(3)-P. 142-147.

135. Disler D.B. The effect of tea on iron absorption / D.B. Disler, S.R. Lynch, R.W. Charlton // Gut. 1975. - Vol. 16. - P. 193-200.

136. Duthie H.L. The relative impotance of the duodenum in the intestinal transport of iron / H.L. Duthie // Brit. J. Hemat. 1964. - Vol. 10. - P. 59-68.

137. Fitzimons E. The anaemias of chronic disease. Remains hard to distinguish from iron deficiency anaemia in some cases / E.Fitzimons, J.Brock // Brit. Med. J.—2001.—Vol. 322.—P. 811.

138. Flemming R. Ferroportion mutation in auto-somal dominant hemochromatosis: loss of function, gain in understanding / R.Flemming, W.Sly // J. Clin. Invest.—2001.—Vol. 108.—P. 521.

139. Fitzeimons E. Iron-deficiency anaemia / Fitzeimons E., Jacobs A // Med. interna, 1983, vol. 25, p. 1150—1155.

140. Fernandez F.R. Reticulocyte response / Fernandez F.R., Grindem C.B. In Feldman BF, Zinkl JG, Jain NC (eds): Schalm's veterinary hematology, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pp 110-116.

141. Fly A.D. Iron bioavailability from hemoglobin and hemin in chick, rat, cat, and dog: A comparative study / Fly A.D., Czaraecki-Maulden G.L. // Nutr Res 2000;20:237-248.

142. Farth W. Iron absorption / W. Farth, W. Runimel // Physiol. Rev. 1993. Vol. 53.-P. 721-792.

143. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation / Ganz T. // Blood 2003;102:783-788.

144. Gaunt S.D. Hemolytic anemias caused by blood rickettsial agents and protozoa / Gaunt S.D. // In Feldman BF, Zinkl JG, Jain NC (eds): Schalm's veterinary hematology, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pp 154-162.

145. Gossett K.A. Anemias associated with drugs and chemicals / Gossett K.A. -In Feldman BF, Zinkl JG, JainNC (eds): Schalm's veterinary hematology, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pp 185-189.

146. Gardiner M. R. The blood picture in newborn pigs / Gardiner M. R., Sippe 1 W. A., McCormick B. S. // Amer. Jour. Vet. Res., N 14, 1953.

147. Glawischnig E. Prophylaxe und Therapie der Saugferkelanaemie mit dem Eisendextranpraparat Myofer / Glawischnig E. // Deutsch. Tierarztliche Wochenschr., Bd. 65, N 18, 1958.

148. Glawischnig E. Ein Beittrag zur Behandlung der Anamie der Saugferkel mit Myofer / Glawischnig E. //Wien. Tierarztl. Monatsschr., Bd. 47, N2, 1960.

149. Gabrielli G.B. Excessive tea consumption can inhibit the efficacy of oral iron treatment in iron deficiency anemia / G.B. Gabrielli, G. De Sandre // Haemotologica.- 1995. №80. P. 5118-5200.

150. Gravier A. How to avoid transfusions in the postpartum: intravenous iron supplementation / A. Gravier, R. Descargues, L. Marpeau // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 1999. - Vol. 28. - P. 77-78.

151. Halterman J. Iron deficiency and cognitive achievement among school — aged children and adolescents in the United States / J.Halterman, J.Kaczorozski, C.Aligne//Pediatrics.—2001.—"Vol. 107.—P. 1381

152. Hromec A. Kongenitale Atransferrinamie / A.Hromec, J.Payer, Z.Killinger // Dtsch. Med. Wschr.— 1994.—Bd. 119.— S. 663.

153. Harvey J.W. Atlas of veterinary hematology. Blood and bone marrow of domestic animals / Harvey J.W. Philadelphia, W.B. Saun-ders, 2001.

154. Harvey J.W. Methemoglobinemia and Heinz-body hemolytic anemia / Harvey J.W. // In Bonagura JD (ed): Kirk's current veterinary therapy XII. Small animal practice. Philadelphia, WB Saunders, 1995, pp 443-446.

155. Harvey J.W. Microcytic anemias / Harvey J.W. In Feldman BF, Zinkl JG, Jain NC (eds): Schalm's veterinary hematology, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pp 200-204.

156. Harvey J.W. Methemoglobinemia and eccentrocytosis in a horse with erythrocyte flavin adenine dinucleotide (FAD) deficiency (abstract) / Harvey J.W., Stockham S.L., Johnson P. J et al // Rev Med Vet (Toulouse) 2000; 151:710.

157. Hasler A.H. Serum erythropoietin values in polycythemic cats /Hasler A.H., Giger U. // J Am Anim Hosp Assoc 1996;32:294-301

158. Hutyra Saugferkelanamie. Specielle Patologie und Therapie der Haustiere / Hutyra, Marek, Manninger. Organkrankheiten. II Aufgabe, 2. Band. Gustav Fischer Verlag. Jene. 1959.

159. Haas J.P. Summary and conclusoin of the international Conference on iron deficiency and behavioral development / J.P. Haas, M.W. Faichild // American Journal of Clinical Nutrition. 1989. - Vol. 50. - P. 703-705.

160. Hartman K.R. Microcytis anemia with iron malabsorption: an inherited disorder of iron metabolism / K.R. Hartman, J. A. Barker // Am. J. Hematol. -1996.-№51(4).-P. 269-275.

161. Heinrich H.C. Clinical aspects of iron absorption and turnover / H.C. Heinrich // Iron metabolism and its disorders. Amsterdam. 1975. - P. 34-58.

162. Hallberg L. Menstrual blood loss and iron deficiency / L. Hallberg, A. Hogdahl, L. Nilsson // Acta Med. Scandinaw. 1966. - Vol. 180. - P. 639-650.

163. Hallberg L. Absorption of haemoglobin irons in man / L. Hallberg, L. Sollvel //ActaMed. Scandinaw. 1987. - Vol. 181. -P. 335-354.

164. Hallberg L. Iron absorption studies / L. Hallberg, L. Sollvel // Acta Med. Scandinaw. 1960. Suppl. 358. - P. 73-78.

165. Hemstra R.D. Iron absorption: Molecular aspects and its regulation / R.D. Hemstra // Acta haematol. Jap. -2001. Vol. 8. P. 1528-1535.

166. Hughes K. Serum ferritin and iron status in the general population of Singapore /K. Hughes //Ann. Acaad. Med. Singapore. 1998.- №27(4). - P. 507511.

167. Inaba M. Defective anion transport and marked spherocytosis with membrane instability caused by hereditary total deficiency of red cell band 3 in cattle due to anonsense mutation / Inaba M., Yawata A., Koshino I. // J Clin Invest 1996;97:1804-1817.

168. Jacobs A.J. Role of gastrine secretion in iron absorption / A.J. Jacobs, P.M. Miles // Gut. 1969. - Vol. 10. - P. 226-229.

169. Jacobs P.L. Absorption of iron polymaltose and ferrous sulphate in rats and humans / P.L. Jacobs, L.A. Wormland, M.C. Gregory // SA Medical Journal. -1979.-Vol. 55.-P. 1065-1072.

170. Joynson D.H. Defect of call-mediated in patients with iron deficiency anemia /D.H. Joynson//Lancet. 1972. -№2. - P. 1058-1059.

171. Kato J. A mutation in the iron-responsive element of H ferritin mRNA, causing autosomal dominant iron overload / J.Kato, K.Fujikawa, M.Kanda // Am. J. Hum. Genet.—2001.—Vol. 69,—P. 191.

172. Kociba G.J. Macrocytosis / Kociba G.J. In Feldman BF, Zinkl JG, Jain NC (eds): Schalm's veterinary hematology, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pp 196-199.

173. Kohn B. Anemia, splenomegaly, and increased osmotic fragility of erythrocytes in Abyssinian and Somali cats / Kohn В., Goldschmidt M.H., Hohenhaus A.E. // J Am Vet Med Assoc 2000;217:1483-1491.

174. Kohler H. Knochenmark und Bludbild des Ferkels / KohlerH. // Zentralblatt Vet. Med., Bd. 3, N5, 1956.

175. Kline N.E. A practical approach to the child with anemia / N.E. Kline // Journal of Pediatric Health Care. 1996. - №10(3). - P. 99-105

176. Kuhn I.N. Iron absorption in man / I.N. Kuhn, E.R. Mensem, J.P. Cook // J. Lab. Clin. Med. 1968. - Vol. 71. - P. 715-721.

177. Levi S. Analysis of ferritin in lymphoblastoid cell lines and in Lens of subjects with hereditary hyperferritinemia-cataract syn drome / S.Levi, D.Girelli, F.Perrone//Blood.—1998.—Vol. 91.—P. 4180.

178. Lozoff B.M. Iron deficien anemia and iron therapy effects on infant developmental test performance / B.M. Lozoff, G.M. Brittenham // Pediatrics. -1987.-Vol. 79.- P. 981-995.

179. Lieden G.Y. Iron supplement to blood donors. Trials with intermitten iron supply /G.Y. Lieden// Acta Med. Scand. 1975. - Vol. 197. - P. 31-36.

180. Martin M. A point mutation in the bulge of the iron-responsive element of the L-ferritin gene in two families with hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome /M.Martin, S.Fargion, P.Brissot//Blood.—1998.—Vol. 91,—P. 319.

181. Means R. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease /RMeans, S.Krantz //Blood.— 1992.—Vol. 80.—P. 1639.

182. MesserJ. Early treatment of premature infants with recombinant human erythropoietin / J.Messer, J.Haddad, L.L.Donato // Pediatrics.—1993.—Vol. 92.— P. 519.

183. Manis J.G. Active transport on iron by intestine: features of the two step mechanism / J.G. Manis, D.R. Schacter // Amer. J. Physiol. 1962. - Vol. 203. -P. 73-80.

184. Mydlik M.V. Oral Use of iron with vitamin e in hemodialyzer patients / M.V. Mydlik, K.K. Perzsiova // J. Ren. Nutr. 2003. - 13. - P. 47-51.

185. Oda A. Erythropoietin induces tyrosine phos-phorilation of Jak2, STAT5A, and ST-AT5B in primary cultured human erythroid precursors / A.Oda, K.Sawada, B.Druker//Blood.—1998.—Vol. 92.—P. 443.

186. Ohls R. Effects of early erythropoietin therapy on the transfusion requirements of pre-term infants below 1250 grams birthweith: a multicenter, randomized, controlled trial / R.Ohls, R.Ehrenkranz, L.Wright // Pediatrics.— 2001.—Vol. 108,—P. 934.

187. Oski F. Iron deficiency in infancy and childhood. // N. Engl. J. Med.— 1993,-v. 329.—p. 190.

188. Oprescu A. Anemia purceilor sugari / Oprescu A. // Probl. Zoot. si veter, N 11, 1955.

189. Oski F.A. Effectof iron therapy on behaviour performance in non-anemia iron-deficient infants / F.A. Oski, A.S. Honig, B.D.Helu // Pediatrics. 1983. -Vol. 71.-P. 877-880.

190. Perrota S. When to address molecular studies in red cell membrane defects / S.Perrota, E.Miraglia del Giudice, B.Nobili //Pediatr. Res.—2001,—Vol. 50,—P. 136.

191. Pollak A. Effect of intravenous iron supplementation on erythropoiesis in erythro-poietin-treated premature infants / A.Pollak. M.Hayde, M.Hayn // Pediatrics.—2001.—Vol. 107.—P. 78.

192. Provan D. Red cells: acquired anaemias and polycythaemia / D.Provan, D.Weatherall//Lancet.—2000.—Vol. 355,—P. 1260.

193. Ptchereau D. Plasma erythropoietin concentrations in dogs and cats: Reference values and changes with anaemia and/or chronic renal failure / Ptchereau D., Mattel P., Braun J.P. // Res VetSci I997;62:185-188.

194. Piercy R.J. Erythroid hypoplasia and anemia following administration of recombinant human erythropoietin to two horses / Piercy R. J., Swardson C. J., Hinchcliff K.W.// J Am Vet Med Assoc 1998;212:244-247.

195. Ponka P. Cell biology of heme / Ponka P // Am J Med Sci 1999;318:241-256.

196. Quigley J.G. Cloning of the cellular receptor for feline leukemia virus subgroup С (FeLV-C), a retrovirus that induces red cell aplasia / Quigley J.G., Burns C.C., AndersonM.M. //Blood 2000;95:1093-1099.

197. Rafie-Kolpin M. Two heme-binding domains of heme-regulated eIF-2a kinase: N-ter minus and kinase insertion / M.Rafie-Kolpin, P.Chefalo, Z.Hassain // J. Biol. Chem.—2000.—Vol. 275.—P. 5171.

198. Roy C. Iron homeostasis: new tales from the crypt / C.Roy, C.Enns II Blood.— 2000.—Vol. 96,—P. 4020.

199. Randolph J.F. Comparison of biological activity and safety of recombinant canine erythropoietin with that of recombinant human erythropoietin in clinically normal dogs / Randolph J.F., Stokol Т., Scarlett J.M. // Am J Vet Res 1999;60:636-642.

200. Reimer M.E. Immune-mediated hemolytic anemia: 70 cases (1988-1996) / Reimer M.E., Troy G.C., Warnick L.D. // J Am Anim Hosp Assoc 1999;35:384-391.

201. Rettig M.P. Evaluation of biochemical changes during in vivo erythrocyte senescence in the dog / Rettig M.P., Low P.S., Gimm J.A. // Blood 1999;93:376-384.

202. Ristic I.M. Two cases of severe iron-deficiency anaemia due to inflammatory bowel disease in the dog / Ristic I.M., Stidworthy M.F. // J Small Anim Pract 2002;43:80-83.

203. Saloojee H. Iron deficiency and impaired child development. The relation may be caused but not be a priority for intervention / H.Saloojee, J.Pettifor // Br. Med. J.—2001.—Vol. 323.—P. 1377.

204. Spivak J. The blood in systemic disorders / J.Spivak // Lancet.— 2000.— Vol. 355.—P. 1707.

205. Stockadae P.H.G. Pathogenesis of in growing pigs. Br.Vet j. - 1974. -130:366-373.

206. Straw B.E. et al. Diseases of swine // Iowa State University Press. 8th Edition. 1999.-1210 p.

207. Sato K. Secondary erythrocytosis associated with high plasma erythropoietin concentrations in a dog with cecal leiomyosarcoma / Sato K., Hikasa Y., Morita T. // J Am Vet Med Assoc 2002;220:486-490, 464.

208. Spivak I.L. Iron and the anemia of chronic disease / Spivak I.L. // Oncology 2002;16:25-33.

209. Stockham S.L. Anemia associated with bacterial and viral infections / Stockham S.L. In Feldman BF, Zinkl JG, Jain NC (eds): Schalm's veterinaryhematology 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pp 163168.

210. Stokol T. Development of bone marrow toxicosis after albendazole administration in a dog and cat / Stokol Т., Randolph J.F., Nachbar S. // J Am Vet Med Assoc 1997;210:1753-1756.

211. Soemantri A.G. Iron deficiency anemia and educational archievement / A.G. Soemantri, E.T. Pollin, I.E. Kim // American Journal of Clinical Nutrition. 1985. -Vol. 42.-P. 1221-1228.

212. Schmitz H. Contribution to the treatment with antianemics / H. Schmitz, A. Muller // Drug Research. 1972. - Vol. 22. P. 1031-1035.

213. Trinder D. Localisation of divalent metal transporter 1 (DMT1) to the microvillus membrane of rat duodenal enterocytes in iron deficiency, but to hepatocytes in iron overload / D.Trinder, P.Oates, T.Sadleir // Gut.—2000.—Vol. 46.—P. 270.

214. Tung B. Clinical management of iron overload / B.Tung, K.Kowdley // Gastroenterology Clin. North Am.— 1998.—Vol. 27.—P. 637.

215. Thomas H.L. Immune-mediated hemolytic anemia associated with trimethoprim-sulphamethoxazole administration in a horse / Thomas H.L., Livesey M.A. // Can Vet J 1998;39:171-173.

216. Tvedten H., Weiss D.J. Classification and laboratory evaluation of anemia / Tvedten H., Weiss D.J. In Feldman BF, Zinkl JG, Jain NC (eds): Schalm's veterinary hematology, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pp 143-150.

217. Tvedten H. W. Morphologic classification of anemia / Tvedten H.W. // Vet Clin Pathol 1999;28:80-82.

218. Umbreit J.N. The alternate iron transport pathway: Mobilferrin and integrin in reticulocytes / Umbreit J.N. Conrad M.E., Berry M.A. // Br J Haematol 1997;96:521-529.

219. Umbient J.N. Iron absorption and cellular transpoat: the mobilferrin / J.N. Umbient, M.E. Conrad, E.G. Moore // Saunders. 1998.- №35. - P. 13-26.

220. Van Zyl-Smit R. A multicenter study and efficacy of intravenous iron sucrose in haemodialysis patients with anemia / R. Van Zyl-Smit, M.R. Moosa, C.H. Potgieter // American Journal of Clinical Nutrition. 1997. - №5. - P. 21-24.

221. Weatherall D. Red cells I: inherited anaemias / D.Weatherall, A.Provan // Lancet.—2000.—Vol. 355.—P. 1169.

222. Werner E. Orale eisentherapie intestinale absorption und ihre beeinflussung durch eine malzeit / E. Werner, J.P. Kaltwasser // Dtsch. Med. Wschr. — 1997. -Vol. 102.-P. 1061-1064.

223. Weinbren K. Intramuscular injection and of iron compounds and oncogenesis in man / K. Weinbren // Br. Med. J. 1978. - №1. - P. 683-688.

224. Wharton B.A. Iron deficiency in children: defection and prevention / B.A. Wharton // Br. J. of Haematology. 1999. - №106. - P. 270-280.

225. Worwood M. Ferritin in human tissues and serum / M. Worwood // Clinics in Haematology. 1982. -Vol. 11. -P. 275-307.

226. Yehuda S. Iron: a lesson from animal models / S. Yehuda, M. Yodum // American Journal of Clinical Nutrition. 1992. - Vol. 50. - P. 618-629.

227. Zhang A.S. The use of Nramp2- transfected Chinese hamster ovary cells and reticu-locytes from mk/mk mice to study iron transport mechanisms / A.S.Zhang, S.Gruenheid, P.Gros // Blood.— 1998.— Vol. 92, Suppl. 1, Pt. 1.—P. 327.

228. Zoller H. Duodenal metal-transporter (DMT-1, Nramp-2) expression in patients with hereditary haemochromatosis / H.Zoller, A.Pietragelo, W.Vogel // Lancet.— 1999.—Vol. 353.—P. 2120.