Экспериментальная оценка токсичности циткора и эффективности энтеросорбентов при интоксикации

Востриков, Евгений Юрьевич

Диссертации по ветеринарии → Ветеринарная фармакология с токсикологией

Автореферат и диссертация по ветеринарии (16.00.04) на тему:Экспериментальная оценка токсичности циткора и эффективности энтеросорбентов при интоксикации

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Востриков, Евгений Юрьевич Омск 2005 г.

Ученая степень: кандидата ветеринарных наук

ВАК РФ: 16.00.04

Автореферат диссертации по ветеринарии на тему Экспериментальная оценка токсичности циткора и эффективности энтеросорбентов при интоксикации

На правах рукописи

ВОСТРИКОВ Евгений Юрьевич

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ ЦИТКОРА И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭНТЕРОСОРБЕНТОВ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ

16.00.04 - ветеринарная фармакология с токсикологией

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук

Троицк-2005

Работа выполнена в институте ветеринарной медицины Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Омский государственный аграрный университет»

Научный руководитель: доктор ветеринарных наук,

профессор

Герунова Людмила Карповна

Официальные оппоненты: доктор ветеринарных наук,

профессор

Ермолин Александр Васильевич

кандидат биологических наук, доцент

Валова Людмила Владимировна

Ведущая организация: Оренбургский государственный

аграрный университет

Защита диссертации состоится « » (/Ло/х иаз,_2005г.

в « Т'О » часов на заседании диссертационного совета Д 220.066.01 при ФГОУ ВПО «Уральская государственная академия ветеринарной медицины» (457100, г. Троицк Челябинской области, ул. Гагарина, 13, тел. 2-53-84,2-64-75).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГОУ ВПО «Уральская государственная академия ветеринарной медицины»

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

Прокофьева Т.В.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Быстрый рост народонаселения в мире, необходимость удовлетворения его потребностей в сельскохозяйственной продукции при ограниченных земельных ресурсах требуют разработки технологий, обеспечивающих соответствующий опережающий рост продуктивности каждого гектара сельскохозяйственных угодий. В связи с этим использование пестицидов рассматривается как важнейшее направление предотвращения потерь сельскохозяйственной продукции, величина которых в мировом земледелии превышает треть от общего урожая (В.В. Екимов, Н.А. Воробьева, М.Р. Флейшер, 1999).

Вряд ли в обозримом будущем защита растений станет возможной без применения пестицидов, так как пока нет эффективных и доступных альтернативных средств борьбы с вредителями, возбудителями болезней растений и сорняками.

Потенциальную опасность пиретроидов специалисты часто недооценивают. Преобладает мнение, что это малотоксичные и быстроразлагаю-щиеся в объектах окружающей среды, организме животных и человека соединения. Между тем при современной технологии химической защиты растений лишь 10 - 30 % расходного количества пестицидных препаратов оседает на растениях, большая же часть мигрирует по цепям питания, вызывая нежелательные эффекты (Е.А. Аблова, 1981; М.И. Лунев, 1992).

В связи с этим особенно актуальной становится проблема пестицид-ных токсикозов, для успешного решения которой необходимы конкретные сведения о токсичности всех поступающих на рынок пестицидных препаратов, экспериментальное обоснование регламентов их применения, разработка доступных и надежных методов определения остаточных количеств всех используемых пестицидов в объектах окружающей среды, организме животных и человека (Ю.С. Каган, Л.М. Овсянникова, 1990; D.J. Humphreys, 1980; P.G.Blain, 1990 и др.).

В связи с вышеизложенным были определены цель и задачи исследований.

Цель работы - экспериментально обосновать токсичность синтетического пиретроида циткора и целесообразность применения энтеросорбен-тов при отравлении животных.

Для достижения поставленной цели были определены следующие

задачи:

• Установить параметры токсичности циткора для крыс.

• Изучить клинические и патоморфологические изменения в организме животных при отравлении.

• Обосновать гематотоксические эффекты и состояние системы антиокси-дантной защиты при естественном накоплении остатков циткора в орга-

низме животных и хронической интоксикации в условиях эксперимента.

• Изучить накопление остаточных количеств циткора в органах и тканях животных,

• Установить степень риска мутагенных эффектов.

• Испытать эффективность энтеросорбции при отравлении циткором.

Научная новизна. В результате экспериментальных исследований установлены клинические и патоморфологаческие признаки острого и хронического отравления циткором. Изучены особенности накопления остаточных количеств пестицида в органах и тканях животных.

Доказана идентичность хроматографических характеристик метаболитов циткора и других синтетических пиретроидов.

Генотоксичность для дрозофил не установлена, но доказано негативное влияние препарата на плодовитость насекомых в испытанных дозах.

Экспериментально обосновано влияние циткора на процессы сво-боднорадикального окисления и состояние системы антиперекисной защиты в организме. Доказана целесообразность использования энтеросорбентов при отравлении циткором.

Практическая ценность. Материалы исследований представляют определенную ценность для разработки гигиенических регламентов применения циткора. Установленные особенности клинического течения, картины вскрытия, морфологические и биохимические изменения крови могут быть использованы в дифференциальной диагностике отравлений. Материалы исследований по определению терапевтической эффективности энтеросорб-ции использованы при составлении заключительного отчета о результатах широких производственных испытаний зоокарба и разработке наставления по применению препарата, представленных в ВГНКИ (г. Москва) для рассмотрения. Отдельные фрагменты исследований вошли в методические рекомендации «Дифференциальная диагностика лейкоза крупного рогатого скота и хронической интоксикации пестицидами», рассмотренные и одобренные секцией животноводства Центра научного обеспечения АПК Министерства сельского хозяйства и продовольствия Омской области (протокол №6 от 11. 11.2004 г.). Результаты исследований внедрены в учебный процесс на кафедре внутренних незаразных болезней, фармакологии и токсикологии института ветеринарной медицины ОмГАУ. На защиту выносятся следующие положения:

• Синтетический пиретроид циткор является среднетоксичным соединением с выраженным нейротропным и гематотоксическим действием на фоне интенсификации процессов перекисного окисления липидов.

• В органах и тканях животных циткор образует до 8 метаболитов, преимущественно накапливаясь в желудочно-кишечном тракте, легких, почках, печени и волосяном покрове.

• При введении циткора в корм трансгетерозиготных личинок БгсворЬДа melanogaster генотоксичность не установлена.

• При отравлении животных циткором показана эфферентная терапия с применением энтеросорбентов.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях Омского государственного аграрного университета в 2002 и 2004 г.г., научно-практической конференции «Актуальные вопросы ветеринарной медицины домашних животных» (Екатеринбург, 2001), VI научно-практической конференции «Перспективные направления научных исследований молодых ученых и специалистов Урала и Сибири» (Троицк, 2002), Международной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора С.Н. Никольского «Актуальные проблемы инвазионной, инфекционной и незаразной патологии животных» (Ставрополь, 2003), II Международной межвузовской конференции аспирантов и соискателей «Предпосылки и эксперимент в науке» (Санкт-Петербург, 2004), Международной научно-практической конференции «Свободные радикалы, антиоксиданты и здоровье животных» (Воронеж, 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 134 страницах компьютерного набора и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение полученных результатов, заключение, выводы, практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, 27 рисунками, в том числе 15 фотографиями. Список литературы включает 174 работы, в том числе 100 отечественных и 74 зарубежных авторов.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материал и методы исследований

Тема диссертации является разделом плановой научно-исследовательской работы кафедры фармакологии и токсикологии института ветеринарной медицины Омского государственного аграрного университета «Фармакотоксикологическая оценка новых лекарственных средств и пестицидов», имеющей номер государственной регистрации №01.2.00103080.

Экспериментальная работа выполнена в лаборатории кафедры фармакологии и токсикологии ИВМ ОмГАУ и учхозе № 1 ОмГАУ. Исследование генотоксичности циткора проведено в институте цитологии и генетики СО РАН (г. Новосибирск) при консультативной помощи кандидата биологических наук Людмилы Павловны Захаренко. Экспериментальные исследова-

ния проведены в период с ноября 2001 по март 2004 года.

В опытах использовали 25 % - ный эмульгирующий концентрат ци-перметрина, торговое название - «Циткор» (производитель - ЗАО фирма «Август», ОАО «Вурнарский завод смесевых препаратов», Россия).

Исследования проведены на мухах Drosophila melanogaster, 124 лабораторных беспородных крысах, 22 беспородных щенках и 20 коровах черно-пестрой породы.

Крыс содержали в специальном помещении кафедры, кормление осуществляли согласно нормам рациона для лабораторных животных (Г.Е. Батрак, A.M. Кудрин, 1979). Собак содержали на пищевых отходах. Коровы получали стандартный рацион в условиях хозяйства.

За подопытными животными вели постоянное наблюдение, а за 2 недели до начала каждого опыта проводили клиническое обследование по общепринятой схеме: отмечали общее состояние (аппетит, подвижность, цвет видимых слизистых оболочек), определяли массу тела. В опыт брали только клинически здоровых животных.

Для оценки мутагенности циткора использовали метод соматических мозаиков на клетках крыла Drosophila melanogaster.

В ходе эксперимента по установлению токсических и летальных доз циткора отмечали степень проявления клинических признаков интоксикации в зависимости от дозы, а также время наступления гибели или исчезновения симптомов отравления. LD50 определяли методом наименьших квадратов (Л.К. Герунова, Л.З. Шрайбер, 1999).

Исследование крови проводили до начала и по окончании опытов. Количество эритроцитов, лейкоцитов и лейкограмму устанавливали общепринятыми методами. Определение глутатиона в эритроцитарной массе крови проводили в реакции с динитробензолом (J. Sedlar, R.M. Lindsey, 1968), малонового диальдегида - по методу И.Д. Стальной и Т.Г. Гаришвили (1977). Измерение инициированной перекисью водорода хемилюминесцен-ции сыворотки крови проводили при помощи биохемилюминометра БХЛ -06М.

Определение остаточных количеств циткора в органах и тканях животных проводили методом тонкослойной хроматографии с использованием пластинок «Силуфол - УФ 254».

Изучение патоморфологической картины у павших и убитых в ходе опытов животных проводили при консультативной помощи профессора кафедры патологической анатомии, вскрытия и судебной экспертизы института ветеринарной медицины ОмГАУ В.И. Герунова.

Статистическую обработку материала проводили на персональном компьютере с использованием табличного процессора Microsoft Excel (М. Додж и др., 1997).

2.2. Клиническая картина и патоморфологические изменения у животных при отравлении циткором

Опыты по определению ЬБ50 циткора для крыс были проведены по классической методике. Расчетное значение ЬБ50 циткора 291,16+8,02 мг/кг. Следовательно, циткор является веществом средней токсичности.

Клиническая картина острого отравления характеризовалась признаками поражения центральной нервной системы. При введении циткора в дозах, равных 100 и 200 мг/кг, состояние животных было угнетенным. Через 30 - 40 минут после введения препарата угнетение сменялось возбуждением. При этом отмечали блуждание крыс по клетке, беспокойство, почесывание мордочки. Передвигаясь по клетке, крысы натыкались на различные предметы.

При увеличении дозы отмечали запрокидывание головы и обильное слюнотечение. Передвигаясь, крысы высоко поднимали передние конечности. Приступы возбуждения сменялись угнетением, в последующем развивались судорожные явления. По истечении 2 - 3-х суток у животных появился аппетит, крысы начали принимать небольшое количество корма и воды.

Животные неестественно реагировали на внешние раздражители, вздрагивали, у некоторых начинались приступы судорог, которые через несколько секунд проходили. В последующие дни клинические признаки интоксикации исчезли и видимых различий между опытными и контрольными животными не отмечали. Гибель животных наступала при интоксикации циткором в дозах 250 - 350 мг/кг в первые двое суток после отравления.

При вскрытии павших животных отмечали резкий специфический запах, исходящий от внутренних органов. Кишечник и желудок были вздуты. В толстом и тонком кишечнике кровоизлияния. Желудок наполнен пенистым содержимым. Легкие гиперемированы, с поверхности разреза стекает пенистая жидкость. Печень увеличена, темно-вишневого цвета, с точечными кровоизлияниями. Почки темно-коричневого цвета, дряблые. Головной мозг отечен и гиперемирован. Сосуды брюшины, оболочек головного мозга, органов брюшной и грудной полостей кровенаполнены. Селезенка увеличена, темно-вишневого цвета.

При вскрытии животных, перенесших интоксикацию, резкого запаха от внутренних органов не отмечено. В кишечнике и желудке крыс, получавших циткор в дозе 50 и 100 мг/кг, обнаружены признаки воспаления. Печень неравномерно окрашена, почки темно-коричневого цвета, граница между корковым и мозговым веществом сглажена. Легкие неспавшиеся, с участками красного и бледно-розового цвета. Селезенка темно-вишневого цвета.

Сердце увеличено, верхушка его закруглена, коронарные сосуды наполнены кровью.

У крыс, получавших циткор в дозах 200 и 300 мг/кг, наблюдали накопление жира в брюшной полости- Жир серо-желтого цвета, вязкой консистенции. Выражено расширение сердца. Почки немного увеличены, почечная капсула напряжена, вокруг почек - отложение жира. Печень темно-вишневого цвета. Селезенка слегка увеличена, темно-коричневого цвета. Легкие светло-розовые, с участками красного цвета, имеются точечные кровоизлияния.

В отдаленном периоде после острого отравления, а также при хронической интоксикации циткором у крыс отмечали развитие некротических изменений в печени, гнойную пневмонию и увеличение регионарных лимфатических узлов.

2.3. Испытание терапевтической эффективности зоокарба при острой интоксикации циткором

Исследования были проведены на 9 беспородных щенках в возрасте 1 месяца. Циткор вводили животным через зонд в дозе 20 мг/кг массы тела. Через 30 минут после затравки внутрь вводили углеродный энтеросорбент зоокарб.

Щенки первой контрольной группы затравке не подвергались, вторая контрольная группа не подвергалась лечению зоокарбом после введения циткора.

У животных, которым на фоне интоксикации вводили зоокарб, клинические признаки проявлялись с запозданием и носили менее выраженный характер. Препарат купировал признаки угнетения. Щенки, получавшие эн-теросорбент, пытались выбраться из клетки, периодически ложились и вставали.

Через 2,5 часа после затравки собаки, получавшие зоокарб, стали подходить к кормушке и поилке. У этих собак отмечалась активизация клеточного иммунитета, о чем свидетельствовало более выраженное повышение концентрации лейкоцитов в периферической крови через 3 часа после отравления. Количество эритроцитов осталось без изменения у животных всех групп. Объем живота у щенков опытной группы был значительно меньше, чем во второй контрольной группе.

За состоянием животных наблюдали в течение 3-х часов. По истечении указанного срока брали кровь для биохимических исследований, затем проводили убой и патоморфологическое исследование. Картина крови по истечении 3-х часов после затравки и введения зоокарба представлена в таблице 1.

Результаты исследования сыворотки крови свидетельствуют о том, что острая интоксикация циткором вызывает статистически достоверное снижение концентрации гамма-глобулинов и повышение уровня альфа-глобулинов. Другие биохимические показатели не являются информативными, хотя отмечается тенденция к снижению содержания витаминов А и С.

Таблица 1. Картина крови у щенков при остром отравлении циткором и фармакокоррекции зоокарбом, п = 3

Показатели До затравки После затравки:

при использовании зоокарба без лечения

Общий белок, г/л 51,77 ±1,09 48,73 ± 1,46 47,57 ±3,53

Белковые

фракции, %: Альбумины Альфа- глобулины Бета- 55,27 ± 0,6 15,5 + 0,6 55,7 ±0,12 24,05 ± 0,6* 56,63 ±0,78 23,23 ± 1,16*

глобулины Гамма- 14,53 ± 0,4 15,4 ±0,5 11,21 ±1,68

глобулины 14,7 ±0,16 4,87 ±0,5** 8,93 + 0,08

Общий

кальций, ммоль/л 2,9 ±0,2 2,67 ±0,14 2,67 ±0,18

Фосфор неорг., ммоль/л 1,97 ±0,12 1,67 ±0,07* 1,9 ±0,6

Общий

билирубин, мкмоль/л 12,53 ±0,36 10,87 ±0,16** 12,57 ±3,4

Вит. А, мг% 133,5 ±3,52 121,8 ±12,9 126,7 ±5,25

Вит. С, мг% 1,53 ±0,14 1,17 + 0,09 1,33 + 0,12

Щелочной резерв, об % С02 54,3 ± 1,0 54,5 ±1,0 48,8 ±0,62

Примечание: * ~ Р < 0,05; ** - Р < 0,01

На фоне действия зоокарба отмеченные в картине крови изменения выражены еще более ярко, к тому же статистически достоверно снижается содержание неорганического фосфора и общего билирубина. Однако клинический статус животных свидетельствует о целесообразности энтеросорб-ции.

2.4. Картина крови у крыс при хронической интоксикации и энтеросорбции

Для проведения опыта было сформировано 3 группы крыс по 5 голов в каждой. Всем животным в течение 10 дней при помощи микропипетки вводили циткор в дозе 0,2 мг/кг массы тела. Крысам первой и второй групп в течение этого срока с кормом задавали полисорб ВП и смекту в дозах по 0,2 г/кг массы тела соответственно. По истечении 10-дневного курса энтеросорбции следовал 7-дневный перерыв (1 период опыта), после чего введение энтеросорбентов в тех же дозах продолжали в течение 10 дней. Животные третьей группы служили контролем. После введения циткора они находились под наблюдением до окончания эксперимента.

При анализе лейкограмм у животных 1 и 2 групп отмечен сдвиг ней-трофильного ядра влево. Наиболее выраженный характер изменений картины крови наблюдали по окончании эксперимента. У животных этих групп в крови появлялись юные нейтрофилы. У крыс I группы, где на фоне интоксикации скармливали полисорб ВП, количество юных гранулоцитов увеличилось до 0,6 %, во II группе, где крысам применяли смекту, этот показатель возрос до 1,4 %, содержание палочкоядерных нейтрофилов в этих группах несколько снизилось по сравнению с фоновыми показателями. В контроле на фоне повышения количества палочкоядерных гранулоцитов содержание юных нейтрофилов составляло 0,2 %. Количество сегментоядерных нейтрофилов в первых двух группах повышалось по сравнению с фоном. У контрольных животных наблюдали обратную тенденцию: к концу эксперимента содержание сегментоядерных гранулоцитов уменьшилось с 33 % до 17,8 %.

В мазках крови некоторых животных отмечали появление крупных атипичных клеток неправильной формы. У миелобластов большие ядра отличались сетчатой структурой хроматина.

В ядрах некоторых клеток просматривались ядрышки голубого цвета. В цитоплазме нейтрофилов встречали зернистость, единичные палочки Ауэра, а также кокковую микрофлору. Палочкоядерные нейтрофилы часто имели разреженный ядерный хроматин. В крови всех подопытных животных резко увеличивалось содержание клеток Гумпрехта.

Эозинофилия имела выраженный характер в первых 2-х группах. Количество эозинофилов в I группе увеличилось более чем в 2 раза, во II

группе этот показатель несколько ниже. В III группе отмечали тенденцию к понижению количества эозинофилов. Довольно часто в мазках крови крыс всех групп регистрировали базофилы, которые имели вид вытянутых клеток. Из-за плотно прилегающих друг к другу гранул синего цвета ядра практически не были видны, только при разрушении мембран клеток гранулы свободно располагались вокруг ядра.

При подсчете клеток лимфоидного ряда отмечали незначительную лимфопению у крыс I и II групп, более выраженную у животных II группы. У крыс контрольной группы регистрировали лимфоцитоз.

В крови животных к концу эксперимента преобладали лимфоциты больших и средних размеров.

Атипичные формы лимфоцитов отличались большим многообразием. Встречались 2-х и 3-х ядерные клетки, широкоплазменные лимфоциты с бобовидным ядром, лимфоциты неправильной формы. В цитоплазме часто регистрировали токсическую зернистость, вакуолизацию, увеличивалось количество плазматических клеток.

Появление в крови животных полихроматофилов, ядерных эритроцитов, а также гигантских тромбоцитов свидетельствует о вовлечении в патологический процесс клеток не только лимфоидного и миелоидного, но и эритроцитарного и мегакариоцитарного ростков кроветворения.

При цитохимическом исследовании на миелопероксидазу у 100 % животных после введения циткора отмечали резко положительную реакцию. После отмены пестицида отмечали понижение активности фермента.

Наименьшую активность пероксидазы регистрировали во II группе, где животные на фоне интоксикации получали смекту.

Несколько выше активность фермента была у животных I группы, где в качестве сорбента вводили полисорб. Высокая активность пероксидазы отмечалась в постинтоксикационном периоде без применения сорбентов.

2.5. Накопление циткора в органах и тканях крыс при хронической интоксикации и применении сорбентов

При ежедневном введении циткора в организм крыс в дозе 0,2 мг/кг в течение 10 дней наибольшее количество препарата обнаруживается в почках (8,61 мг/кг). В печени его концентрация достигает 6,34 мг/кг, а в семенниках циткор отмечали лишь в следовых количествах. Также в пробах печени обнаружено 4 метаболита с И!^ = 0,19 ± 0,003; Щ = 0,33 ± 0,004; И5= 0,63 ± 0,003; И7 = 0,84±0,01.В пробах почек-5 метаболитов с И1 = 0,08 ± 0,003; И2 = 0,19 ± 0,003; И3 - 0,33 ± 0,004; Щ = 0,63 ± 0,003; И7 = 0,84 ± 0,01. В семенниках крыс появляется пятно с И!3 =

0,33 + 0,004. Большое количество циткора содержится в волосяном покрове крыс. Здесь уровень остатков в контрольной группе (введение циткора без лечения) достигает 126,15 мг/кг, а также обнаруживаются 2 метаболита с К3= 0,33 ± 0,004 и с Щ = 0,84 ±0,01. Волосяной покров на остатки циткора исследовали дважды методом тонкослойной хроматографии - по окончании первого и второго курсов энтеросорбции. Для этого использовали 15 беспородных крыс в возрасте 6 месяцев, из которых были сформированы 3 группы животных по 5 крыс в каждой. Циткор вводили 1 раз в день до кормления при помощи микропипетки в дозе 0,2 мг/кг в течение 10 дней. После введения циткора скармливали кашу, в которую подмешивали энтеросорбент полисорб ВП и смекту по 200 мг/кг 2 раза в день. Лечению подвергали первую и вторую группы крыс, третья служила контролем. Первой группе вводили циткор и полисорб ВП, второй - цит-кор и смекту, третьей - только циткор. По истечении 10 дней введение циткора и сорбентов было прекращено. Через неделю был назначен повторный 10-дневный курс энтеросорбции. Результаты исследований представлены в таблице 2.

Таблица 2. Содержание циткора в волосяном покрове крыс, мг/кг, п = 5

Периоды опыта Циткор + полисорб ВП Циткор + смекта Циткор

Первый курс энтеросорбции 64,61+0,58** 80,00 ±4,77** 126,15 ±6,28

Второй курс энтеросорбции 26,82 ±2,92* 30,48 ±2,47 39,02 ±2,34

Примечание: * - Р < 0,05; ** - Р < 0,01

Результаты исследований свидетельствуют о том, что наибольшей сорбционной активностью по отношению к циткору обладает полисорб ВП, так как при использовании данного препарата снижение содержания пирет-роида в волосяном покрове было максимальным. Смекта также способствует детоксикации организма крыс, однако эффективность ее ниже по сравнению с полисорбом ВП.

Концентрация циткора в легких и сердце после введения его в организм животных в дозе 0,2 мг/кг в течение 10 дней и 2-х недельного лечения составила 5,36 мг/кг и 5,84 мг/кг соответственно. В легких обнаружено 3 метаболита с Щ =0,19 ± 0,003; Щ = 0,33 ± 0,004 и Щ = 0,55 ± 0,006. Появление метаболитов с аналогичными величинами КГ наблюдается во всех

пробах сердца. Содержание цигкора в селезенке составило 6,47 мг/кг. К тому же здесь обнаруживается метаболит с = 0,95 ±0,01.

2.6. Перекисная хемилюминесценция сыворотки крови у животных при интоксикации синтетическими пиретроидами

В данной серии опытов мы преследовали цель оценить состояние перекисного окисления липидов и систем антиперекисной защиты у лабораторных животных и крупного рогатого скота в условиях хронической интоксикации пестицидами.

Исследования проведены на 20 беспородных белых крысах и 10 дойных коровах черно-пестрой породы. Те и другие животные были разделены на 2 группы по 10 и 5 голов в каждой соответственно.

Первая группа крыс подвергалась затравке синтетическим пирет-роидом циткором в дозе 0,2 мг/кг в течение 10 дней. Вторая группа служила контролем. Опытная и контрольная группы коров были сформированы с учетом уровня накопления синтетических пиретроидов в сыворотке крови.

У контрольных животных остатки пестицидов были обнаружены в следовых количествах (условно здоровые животные), в сыворотке крови опытных животных содержание пиретроидов достигало 20,5 мг/л (животные в состоянии хронической интоксикации). У всех животных была взята кровь для исследования методом перекисной хемилюминесценции (у крыс - во время убоя по окончании опыта).

Для измерения инициированной перекисью водорода хемилюминесценции сыворотки крови помещали по 150 мл субстрата в кювету биохеми-люминометра БХЛ - 06 М, затем добавляли по 300 мл фосфатного буфера (рН = 7,5). Кювету располагали в темновой камере хемилюминометра. Не нарушая светоизоляции темновой камеры, вводили по трубочке 410 мкл 2 % раствора перекиси водорода. При этом возникала вспышка хемилюминес-ценции, которую оценивали по величине амплитуды светосуммы за 3 минуты, при шкале 150 тУ и десятикратном усилении.

У коров дополнительно исследовали кровь на содержание малонового диальдегида и глутатиона, а затем им назначали курс энтеросорбции с применением зоокарба и полисорба ВП в дозах по 0,05 г/кг массы тела в течение 10 дней, после чего подвергали повторному исследованию кровь. Результаты исследований представлены в таблицах 3 и 4.

Снижение хемилюминесценции при интоксикации синтетическими пиретроидами коррелирует с накоплением токсикантов в организме животных и, очевидно, происходит за счет выхода в общее кровяное русло через поврежденные клеточные мембраны низкомолекулярных соединений, обладающих тушащим эффектом.

Таблица 3. Показатели перекисной хемилюминесценции сыворотки крови животных при интоксикации синтетическими пиретроидами

Группы животных Показатели:

8, тУ-сек I тах, тУ $1 тах, тУ-сек

Крысы (п = 10): контроль интоксикация 28,26 + 0,82** 18,44 + 2,02 1,06 + 0,21 1,3 + 0,05 0,86 + 0,13 0,92 + 0,07

Коровы (п = 5): контроль интоксикация 106,11 + 1,84** 85,07 + 0,63 2,46 + 0,12** 1,67+0,02 0,41+0,006 0,39 + 0,05

Циткор + зоокарб 31,8 + 7,0* 1,19 ± 0,13* 1,490 ±0,270

Циткор + полисорб 60,9 ±8,9* 1,32 ±0,22* 2,620 ±1,320

Примечание: *-Р < 0,05; ** - Р < 0,01; 8 - светосумма; I шах - максимальная интенсивность сигнала; тах - светосумма в момент достижения максимальной интенсивности сигнала.

Таблица 4. Показатели перекисного окисления липидов в эритроцитах ин-тактных коров (I), коров в состоянии интоксикации (II), на фоне введения зоокарба в дозе 0,05 г/кг (III) и полисорба в дозе 0,05 г/кг (IV), п = 5

Показатели I Контроль II Циткор III Циткор + зоокарб IV Циткор + полисорб

Малоновый диальдегид, мкмоль -л 4 178 ±14 284,16 ±45,83* 230 ± 15,95 211,5 ±3,54**

Глутатион, ммоль -л 1,85 ±0,07 1,05 ±0,14* 1,12 ±0,03* 1,71 ±0,03 **

различие достоверно по сравнению с I группой; ** - различие

достоверно по сравнению со II группой.

Данные таблицы 4 подтверждают интенсификацию процессов перекисного окисления липидов при интоксикации, о чем свидетельствует повышение концентрации малонового диальдегида и снижение уровня глута-тиона в эритроцитарной массе крови. Применение энтеросорбентов способствует активизации системы антиоксидантной защиты. Наиболее выраженная коррекция показателей отмечается при использовании полисорба ВП.

2.7. Оценка мутагенной активности циткора методом соматических мозаиков на клетках крыла Drosophila melanogaster

В эксперименте использовали линии Drosophila melanogaster, несущие рецессивные мутации, локализованные на левом плече хромосомы 3-multi wing hairs (mwh; 3 - 0,3) и flare (fir; 3 - 38,8). В случае мутации mwh вместо одной ворсинки наблюдается 2-10 более мелких ворсинок, чем в норме, что было установлено при использовании позитивного контроля.

Основные итоги учета соматических мозаиков на клетках крыла дрозофилы представлены в таблице 5.

Таблица 5. Учет соматических мозаичных пятен на клетках крыла Drosophila melanogaster

Воздействие, концентрация Количест- Мутации (количество пятен): Всего Количество мута-

во крыльев одиночные двойные мутаций ций на крыло

Контроль позитивный (ЭМС) 0,4 мг/кг 120 467 62 529 4,41

Контроль негативный 87 15 2 17 0,195

Циткор: 3,1 мг/кг 72 8 6 14 0,19

1,2 мг/кг 64 8 2 10 0,156

В случае мутации fir наблюдали «обожженные» ворсинки-«пеньки». Мутантные клеточные клоны проявлялись в виде одиночных (mwh или fir) или двойных (mwh и fir) мозаичных мутантных пятен на крыле имаго.

Чтобы получить достоверный результат, тестовое вещество (циткор) вводили в корм трансгетерозиштных личинок (mwh / fir) в концентрациях 3,1 и 1,2 мг/кг корма. Выбор доз был регламентирован требованиями, изложенными в методических рекомендациях, одобренных Фармкомитетом МЗ РФ (Методические рекомендации, 1991; Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств, 1992; Методические рекомендации, 1998) и определен токсичностью препарата, дозы которого не должны превышать LD50- Для имаго Drosophila melanogaster линии mwh / mwh полулетальной является доза 6 мг/кг корма. Время экспозиции - от кладки яйца

до имаго. В целях позитивного контроля в корм личинкам дрозофилы добавляли этилметансульфонат (ЭМС) в концентрации 0,4 мг/кг. Негативным контролем служили мухи-дрозофилы, выращенные без добавок.

Добавление циткора в корм в концентрациях 3,1 и 1,2 мг/кг корма существенно не повлияло на частоту мутирования в соматических клетках крыла дрозофилы.

Таким образом, в испытанных концентрациях циткор не является генотоксичным для дрозофил, хотя значительно увеличивает количество двойных мутаций и резко снижает плодовитость мух, при этом среднее количество мутаций на крыло остается на уровне или ниже негативного контроля.

3. ВЫВОДЫ

1. Циткор - (1 Я8)- цис. транс- 3- (2,2- дихлорвинил)- 2,2- диметилцикло-пропан -карбоновой кислоты (Я8)- 3- фенокси - а- цианобензиловый эфир - является среднетоксичным соединением. ЬБ50 по действующему веществу для беспородных лабораторных крыс составляет 291,16 ± 8,02 мг/кг массы тела.

2. Клиническая картина острого отравления циткором характеризуется преобладанием признаков поражения центральной нервной системы с дозозависимым переходом стадии угнетения в судорожные приступы и паралич. Летальные дозы препарата вызывают гибель животных в течение первых двух суток после отравления.

3. В патологоанатомической картине острого отравления циткором в первые двое суток после отравления преобладают признаки острого расширения желудка, застойной гиперемии печени, почек, селезенки, головного мозга. В последующем прогрессируют дистрофические изменения в паренхиматозных органах и воспалительные изменения в желудочно-кишечном тракте. Хроническая интоксикация сопровождается развитием некротических изменений в печени, гнойной пневмонией, увеличением регионарных лимфатических узлов.

4. При хронической интоксикации циткором развиваются гематотоксиче-ские эффекты, характеризующиеся эозинофилией и повышением содержания базофилов и лимфоцитов с преобладанием бластных форм, а также атипичных недифференцируемых клеток на фоне снижения активности миелопероксидазы.

5. Накопление циткора в органах и тканях крупного рогатого скота приводит к интенсификации перекисного окисления липидов, вследствие чего повышается содержание малонового диальдегида, уменьшается концентрация глутатиона в крови и снижается Н2О2-зависимая хемилюминес-ценция сыворотки крови.

6. Максимальная концентрация циткора при остром отравлении отмечается в содержимом желудочно-кишечного тракта, легких, почках и печени. В большинстве органов и тканей регистрируется до 8 метаболитов циткора, среди которых преобладает метаболит с КГ = 0,33 + 0,004, имеющий одинаковые с метаболитами других синтетических пиретроидов хроматографические характеристики. При хронической интоксикации максимальный уровень остатков циткора и его метаболитов регистрируется в волосяном покрове.

7. Для имаго БгсворШа ше1апс^1ег линии шМуШгоЬ Ш5о циткора составляет 6 мг/кг корма с экспозицией от кладки яйца до имаго. При введении циткора в корм трансгетерозиготных личинок (што^/Пг) в концентрациях 3,1 и 1,2 мг/кг корма генотоксичность не установлена, но выявлены тенденция к увеличению двойных соматических мозаиков на клетках крыла и снижение плодовитости мух.

8. Максимальное снижение концентрации циткора в органах и тканях при интоксикации крыс, собак и крупного рогатого скота отмечается при энтеросорбции с применением полисорба ВП в дозах 0,05 - 0,2 г/кг, этот же сорбент в наибольшей степени повышает выведение с мочой метаболита с Ш=0,33+0,004. Менее выраженной терапевтической эффективностью обладают зоокарб и смекта.

4. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Материалы исследований включены в заключительный отчет о результатах широких производственных испытаний энтеросорбента углеродного зоокарба и наставление по применению препарата, представленные для рассмотрения в ВГНКИ (г. Москва).

2. Изданы методические рекомендации «Дифференциальная диагностика лейкоза крупного рогатого скота и хронической интоксикации пестицидами», одобренные секцией животноводства Центра научного обеспечения АПК Министерства сельского хозяйства и продовольствия Омской области (протокол № 6 от 11.11.2004 г.).

3. Результаты исследований могут быть использованы при чтении лекций и проведении лабораторных занятий со студентами по ветеринарной токсикологии.

список

опубликованных работ по теме диссертации

1. Влияние зоокарба на клинический статус и картину крови у щенков при остром отравлении циткором в условиях эксперимента / Л.К. Герунова, Л.Г. Пьянова, Т.В. Бойко, Е.Ю. Востриков // Актуальные вопросы ветеринарной медицины домашних животных: сб.ст. - Екатеринбург: АМБ, 2001. -Вып. 4. -С. 61-63.

2. Востриков, Е.Ю. Влияние зоокарба на содержание остаточных количеств циткора в сыворотке крови собак / Е.Ю. Востриков // Перспективные направления научных исследований молодых ученых и специалистов Урала и Сибири: материалы VI науч.-практ. конф. - Троицк, 2002. -г 7-8.

3. Оценка мутагенности циткора методом соматических мозаиков на клетках крыла Drosophila melanogaster / Л.П. Захаренко, Т.Д. Дубостолова, Л.К. Герунова, Е.Ю. Востриков // Омский научный вестник. - 2002. -Вып. 18.-С. 142-143.

4. Пашкова, А.А. Влияние сорбентов на ферментативную активность Аии-дин-пепсина in vitro / А.А. Пашкова, P.P. Даминов, Е.Ю. Востриков // Актуальные проблемы инвазионной, инфекционной и незаразной патологии животных: материалы Междунар. науч.-практ. конф., посвящ. 100-летию со дня рождения проф. С.Н. Никольского. - Ставрополь, 2003. -С. 342-343.

5. Герунова, Л.К. Перекисная хемилюминесценция сыворотки крови у животных при интоксикации синтетическими пиретроидами / Л.К. Геруно-ва, Е.Ю. Востриков // Свободные радикалы, антиоксиданты и здоровье животных: материалы Междунар. науч.-практ. конф. - Воронеж, 2004. -С. 22-24.

6. Довгань, Н.Б. Сравнительный анализ метаболитов циткора, суми-альфа и адониса, обнаруживаемых методом тонкослойной хроматографии / Н.Б. Довгань, Е.Ю. Востриков // Предпосылки и эксперимент в науке: материалы II Междунар. межвуз. науч.-практ. конф. аспирантов и соискателей. - СПб., 2004. - С. 70-72.

7. Дифференциальная диагностика лейкоза крупного рогатого скота и хронической интоксикации пестицидами: Метод, указания для специалистов вет. службы / В.И. Околелов, Л.К. Герунова, Т.В. Бойко и др. -Омск, 2004.-16 с.

На правах рукописи

ВОСТРИКОВ Евгений Юрьевич

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ ЦИТКОРА И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭНТЕРОСОРБЕНТОВ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ

16.00.04 - ветеринарная фармакология с токсикологией

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук

Троицк-2005

Лицензия ЛР № 021252

Издательский центр УГАВМ, 457100, г. Троицк, Челябинская обл., ул. Гагарина, 13 Тел.:(35163)2-64-75

Сдано в набор 12.01.05. Подписано в печать 10.01.05 Формат 60x841/16. Гарнитура Times New Roman. Усл.печл. 1,00. Бумага офсетная. Способ печати ~ оперативный Тираж 100

í : 1851

? от ' x

Оглавление диссертации Востриков, Евгений Юрьевич :: 2005 :: Омск

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1 Общая характеристика синтетических пиретроидов.

2.2 Физико-химические свойства циткора и его использование в сельском хозяйстве.

2.3. Накопление пестицидов в органах и тканях животных

2.4. Картина крови при интоксикации пестицидами.

2.5. Отдаленные последствия действия пестицидов на организм животных.

Введение диссертации по теме "Ветеринарная фармакология с токсикологией", Востриков, Евгений Юрьевич, автореферат

Потенциальную опасность пиретроидов специалисты часто недооценивают. Преобладает мнение, что это малотоксичные и быстро-разлагающиеся в объектах окружающей среды, организме животных и человека соединения. Между тем при современной технологии химической защиты растений лишь 10 - 30 % расходного количества пес-тицидных препаратов оседает на растениях, большая же часть мигрирует по цепям питания, вызывая нежелательные эффекты, губительно действуя на полезную флору и фауну, загрязняя продукты питания, корма и питьевую воду (Е.А. Аблова, 1981; М.И. Лунев, 1992).

Рассеивание пестицидов на обширных пространствах, попадание в почву, водоемы, растения и организм животных создает реальные условия проникновения этих веществ в организм животных и человека (Е.А. Антонович, А.В. Болотный, 1988).

А В связи с этим особенно актуальной становится проблема пестицидных токсикозов, для успешного решения которой необходимы конкретные сведения о токсичности всех поступающих на рынок пес-тицидных препаратов, экспериментальное обоснование регламентов их применения, разработка доступных и надежных методов определения остаточных количеств всех используемых пестицидов в объектах окружающей среды, организме животных и человека (Ю.С. Каган, JI.M. Овсянникова, 1990; М. Debackere, 1980; D.J. Humphreys, 1980; J. Zdzislaw, 1980; P.G. Blain, 1990; W. Bodeker, 1990 и др.). 0 Цель работы -экспериментально обосновать токсичность синтетического пиретроида циткора и целесообразность применения эн-теросорбентов при отравлении животных.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

• Установить параметры токсичности циткора для крыс.

• Изучить клинические и патоморфологические изменения в организме животных при отравлении.

• Обосновать гематотоксические эффекты и состояние системы ан-w тиоксидантнои защиты при естественном накоплении остатков циткора в организме животных и хронической интоксикации в условиях эксперимента.

• Изучить накопление остаточных количеств циткора в органах и тканях животных.

• Установить степень риска мутагенных эффектов.

• Испытать эффективность энтеросорбции при отравлении циткором.

Научная новизна. В результате экспериментальных исследова-ф ний установлены клинические и патоморфологические признаки острого и хронического отравления циткором. Изучены особенности накопления остаточных количеств пестицида в органах и тканях животных. Доказана идентичность хроматографических характеристик метаболитов циткора и других синтетических пиретроидов.

Экспериментально обосновано влияние циткора на процессы свободнорадикального окисления и состояние системы антиперекис-ной защиты в организме. Доказана целесообразность использования энтеросорбентов при отравлении циткором.

Практическая ценность. Материалы исследований представляют определенную ценность для разработки гигиенических регламентов применения циткора. Установленные особенности клинического течения, картины вскрытия, морфологические и биохимические изменения крови могут быть использованы в дифференциальной диагностике отравлений. Материалы исследований по определению терапевтической эффективности энтеросорбции использованы при составлении заключительного отчета о результатах широких производственных испытаний зоокарба и разработке наставления по применению препарата, представленных в ВГНКИ (г. Москва) для рассмотрения. Отдельные фрагменты исследований вошли в методические рекомендации «Дифференциальная диагностика лейкоза крупного рогатого скота и хронической интоксикации пестицидами», рассмотренные и одобренные секцией животноводства Центра научного обеспечения АПК Министерства сельского хозяйства и продовольствия Омской области (протокол № 6 от 11. 11. 2004 г.). Результаты исследований внедрены в учебный процесс на кафедре внутренних незаразных болезней, фармакологии и токсикологии института ветеринарной медицины ОмГАУ.

На защиту выносятся следующие положения:

• Синтетический пиретроид циткор является среднетоксич-ным соединением с выраженным нейротропным и гематотоксическим действием на фоне интенсификации процессов перекисного окисления липидов.

• При введении циткора в корм трансгетерозиготных личинок Drosophila melanogaster генотоксичность не установлена.

• При отравлении животных циткором показана эфферентная терапия с применением энтеросорбентов. Ф

Заключение диссертационного исследования на тему "Экспериментальная оценка токсичности циткора и эффективности энтеросорбентов при интоксикации"

6. ВЫВОДЫ

1. Циткор - (1 RS)- цис. транс- 3- (2,2- дихлорвинил)-2,2- диметилциклопропан -карбоновой кислоты (RS)- 3- фенокси - а- цианобензиловый эфир - является среднетоксичным соединением. LD50 по действующему веществу для беспородных лабораторных крыс составляет 291,16 ± 8,02 мг/кг массы тела.

4. При хронической интоксикации циткором развиваются гематотоксические эффекты, характеризующиеся эозино-филией и повышением содержания базофилов и лимфоцитов с преобладанием бластных форм, а также атипичных недифферен-цируемых клеток на фоне снижения активности миелопероксидазы.

5. Накопление циткора в органах и тканях крупного рогатого скота приводит к интенсификации перекисного окисления липидов, вследствие чего повышается содержание малонового диальдегида, уменьшается концентрация глутатиона в крови и снижается Н202-зависимая хемилюминесценция сыворотки крови.

6. Максимальная концентрация циткора при остром отравлении отмечается в содержимом желудочно-кишечного тракта, легких, почках и печени. В большинстве органов и тканей регистрируется до 8 метаболитов циткора, среди которых преобладает метаболит с Rf = 0,33 + 0,004, имеющий одинаковые с метаболитами других синтетических пиретроидов хрома-тографические характеристики. При хронической интоксикации максимальный уровень остатков циткора и его метаболитов регистрируется в волосяном покрове.

7. Для имаго Drosophila melanogaster линии mwh/mwh LD50 циткора составляет 6 мг/кг корма с экспозицией от кладки яйца до имаго. При введении циткора в корм трансгетерозиготных личинок (mwh/flr) в концентрациях 3,1 и 1,2 мг/кг корма ге-нотоксичность не установлена, но выявлены тенденция к увеличению соматических мозаиков на клетках крыла и снижение плодовитости мух.

8. Максимальное снижение концентрации циткора в органах и тканях при интоксикации крыс, собак и крупного рогатого скота отмечается при энтеросорбции с применением полисорба ВП в дозах 0,05 - 0,2 г/кг, этот же сорбент в наибольшей степени повышает выведение с мочой метаболита с Rf=0,33+0,004. Менее выраженной терапевтической эффективностью обладают зоокарб и смекта.

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Материалы исследований включены в заключительный отчет о результатах широких производственных испытаний энтеро-сорбента углеродного зоокарба и наставление по применению препарата, представленные для рассмотрения в ВГНКИ (г. Москва).

Список использованной литературы по ветеринарии, диссертация 2005 года, Востриков, Евгений Юрьевич

1. Аблова, Е. А. Социально-экономические и экологические последствия применения пестицидов в сельском хозяйстве / Е. А. Аблова // Пути совершенствования агропромышленного комплекса Украинской ССР. - Киев, 1981. - С. 81-87.

2. Абрамова, Ж. И. Человек и противоокислительные вещества / Ж. И. Абрамова, Г. И. Оксегендлер, М. : Наука, 1985. 230 с.

3. Антонович, Е. А. Безопасное использование пестицидов в условиях интенсификации сельскохозяйственного производства / Е. А. Антонович, А. В. Болтный. Киев : Урожай, 1988. - 110 с.

4. Антонович, Е. А. Качество продуктов питания в условиях химизации сельского хозяйства / Е. А. Антонович. Киев, 1990. — С. 49-53.

5. Антонович, Е. А. О распределении, накоплении, метаболизме и выведении дитиокарбаматов из организма / Е. А. Антонович // Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. 1973. - Вып. 10. - С. 97 - 105.

6. Батрак, Г. Е. Дозирование лекарственных средств экспериментальным животным / Г. Е. Батрак, А. Н. Кудрин М. : Медицина, 1979.-С.158- 159.

7. Безуглый, В. П. Роль пестицидов и их комплексов в развитии неспецифических заболеваний / Безуглый В. П. // II Всесоюзный симпозиум по клинике, диагностике и лечению заболеваний химической этиологии. Киев : ВНИИ ГИНТОКС, 1977. - С. 7 -8.

8. Белан, С. Р. Пестициды и регуляторы роста: Справочное изд. /С. Р. Белан, Н. Н. Мельников, К. В. Новожилов М. : Химия, 1995.- С. 471 -472.

9. Биорекс новое противочесоточное средство на основе циперметрина / Б. А. Тимофеев и др. // Ветеринария, 1997. - № 3. -С. 54-58.

10. И. Нормограммы для определения некоторых интегральных показателей крови человека / С. Н. Борисов и др.. М. : ВЦ АН СССР, 1989.-44 с.

11. Буркацкая, Е. Н. Лабораторная диагностика интоксикации пестицидами / Е. Н. Буркацкая, Г. Г. Лысина, В. Н. Карпенко — М. : Медицина, 1978.- 128 с.

12. Васковская, Л. Ф. Накопление некоторых хлорорганиче-ских инсектицидов в организме экспериментальных животных и человека / Л. Ф. Васковская // Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. 1969. - Вып. 7. - С. 496 - 503.

13. Вашакидзе, В. И. К вопросу об изучении отдаленных последствий воздействия пестицидов / В. И. Вашекидзе // Актуальные вопросы гигиены применения пестицидов в различных климато-географических зонах. Ереван, 1976. - С. 87 - 89.

14. Верблюдова, Н. И. Изучение распределения, накопления и выведения полихлорпинена из организма теплокровных животных / Н. И. Верблюдова // Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. 1971. - Вып. 9. - С. 123 - 127.

15. Владимиров, Ю. А. Перекисное окисление в биологических мембранах / Ю. А. Владимиров, А. И. Арчаков // М. : Наука, 1972.-С. 158-160.

16. Герунова, Л. К. Патоморфологические изменения в диагностике отравления рамродом / Л. К. Герунова, В. И. Герунов // Болезни птиц при интенсивных методах ведения отрасли : межвуз. сб. науч. тр. Харьков, 1988. - С. 85-88.

17. Герунова, Л. К. Токсикология производных сульфонилмо-чевины и соединений с С-Р-связью : (экспериментальные исследования): Монография. / Л. К. Герунова, В. И. Герунов. Омск : Изд-во ОмГАУ, 2000. - 148 с.

18. Гимпельсон, Э. И. Камни почек и мочеточников / Э.И. Гимпельсон. М., 1956. - 160 с.

19. Голиков, С. И. Общие механизмы токсического действия / С. И. Голиков, И. В. Саноцкий, Л. А. Тиунов; АМН СССР. Л. : Медицина, 1986 - С. 280.

20. Диагностическое значение лабораторных исследований / А. Я. Губергриц, Б. Д. Боревский, Е. Б. Закржевский, Я. С. Циммерман. М.: Медицина, 1960. - 295 с.

21. Додж, М. The Gobb Group. Эффективная работа Excel 7.0 для Windows 95 : пер. с англ. / М. Додж, К. Кината, К. Стинсон. СПб.: Питер, 1997.- 1040 с.

22. Долженко, В. И. Экологические основы формирования ассортимента средств защиты растений / В. И. Долженко, JI. А. Буркова // Агрохим. вестн. 2001. - № 5. - С. 42.

23. Закиров, У. Б. Функция органов пищеварения при интоксикации пестицидами / У. Б. Закиров, У. 3. Кадыров, О. М. Рямская. -Ташкент : Медицина, 1984. С. 8 - 17.

24. Захаренко, В. А. Экономические экологические проблемы использования пестицидов / В. А. Захаренко, А. В. Захаренко // Защита растений. 1995. - № 3. - С. 6 - 7.

25. Зильбер, Ю. Д. Нейротоксическое действие ядов / Ю. Д. Зильбер // Актуальные вопросы промышленной токсикологии. — Л. : Изд-во Ленингр. НИИ гигиены труда и профзаболеваний, 1970. -С. 129- 145.

26. Инашвили, Б. У. Токсичность пиретроидов для лабораторных животных и мух / Б. У. Инашвили, М. А. Симецкий // Ветеринария.- 1991.-№ 1.-С. 61 -63.

27. Каган, Ю. С. Некоторые актуальные вопросы токсикологии пестицидов / Ю. С. Каган, Л. М. Овсянникова // Физиол. актив, вещества. 1990. - № 22. - С. 1 - 9.

28. Каган, Ю. С. Общая токсикология пестицидов / Ю. С. Каган. Киев : Здоров'е, 1981. - С. 89 - 119.

29. Каган, Ю. С. Общая характеристика отравлений / Ю. С. Каган ; под ред. М. JL Тараховского. Киев : Здоров'е, 1973. - С. 5 -14.

30. Каган, Ю. С. Токсикология фосфорорганических инсектицидов и гигиена труда при их применении / Ю. С. Каган. М., 1963. -325 с.

31. Карпенко, В.Н. Гематологические аспекты интоксикации пестицидами / В. Н. Карпенко // Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. 1968. - Вып. 6. - С. 724 - 731.

32. Кассин, В. Ю. Структурные изменения в эндокринных органах при многократном воздействии севина / В. Ю. Кассин // Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. — 1968. -Вып. 6.-С. 621-636.

33. Каценович, JI. А. О развитии некоторых иммунных реакций при воздействии хлор- и фосфорорганических пестицидов на организм / JI. А. Каценович, Ш. К. Махмудова // Мед. журн. Узбекистана. 1979.-№ 11.-С. 51-54.

34. Кекух, Н. П. Токсикологическая характеристика и акари-цидная активность препарата на основе синтетического пиретроида / Н. П. Кекух // Ветеринария. 1991. - № 9. - С. 57 - 58.

35. Клиника и диагностика отравлений пиретроидами / В. В. Екимов и др.. // 1-й Съезд токсикологов России : тез. докл. М. , 1999.-С. 162.

36. Клисенко, М. А. Основные закономерности накопления и распределения пестицидов в организме теплокровных животных / М. А. Клисенко // Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. 1970. - Вып. 8. - С. 54 - 57.

37. Комарова, JI. И. Морфологические и цитохимические изменения в клетках иммунокомпетентной системы при хроническом воздействии на организм животных ДЦТ и у ГХЦГ / Л. И. Комарова, Е.Ф. Горбачевская // Фармакология и токсикология. - 1976. - №14. -С. 81-84.

38. Конвай, В. Д. Острое нарушение метаболизма пуринов — типовой патологический процесс / В. Д. Конвай, П. П. Золин, Д. В. Конвай // Природные и интеллектуальные ресурсы Сибири (Сиб. Ресурс 97). - Томск, 1997. - С.

39. Конвай, В. Д. Роль острого нарушения метаболизма пуринов в развитии постреанимационной патологии печени / В. Д. Конвай, П. П. Золин // Омский научный вестник. 2003. - № 3 (24). - С. 168 — 171.

40. Крайнюков, И. Н. Изменения периферической крови при отравлении карбофосом / И. Н. Крайнюков // Сборник научных трудов Куйбышевского медицинского института. Куйбышев, 1969. - Вып.2. -С. 177-178.

41. Кулагин, О. М. Белковообразовательная функция печени в условиях отравления хлорорганическим ядохимикатами / О. М. Кулагин // Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. М., 1970. - Вып. 8. - С. 82 - 88.

42. Кулыгина, А. А. Некоторые гигиенические аспекты загрязнения окружающей среды пестицидами : экспресс — информ. / А. А. Кулыгина // Гигиена окружающей среды. 1984. - № 1. — С. 1 — 21.

43. Куринный, А. И. Исследование пестицидов как мутагенов внешней среды / А. И. Куринный, М. А. Пилинская. Киев : Наукова думка, 1976. - С.

44. Кутеев, Ф. С. Использование пиретроида для защиты хвойных лесоматериалов / Ф. С. Кутеев, А. Г. Лунев // Защита растений. 1994. -№ 8. -С. 47.

45. Ларионов, В. Г. Исследование морфологического состава крови у лиц, Контактирующих с ТМТД / В. Г. Ларионов // Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. — 1973. -Вып. 10.-С. 398-402.

46. Лунев, М. И. Пестициды и охрана агрофитоценозов / М. И. Лунев М.: Колос, 1992. - 228 с.

47. Маковська, Е. I. Про деяю морфолопчш та ricToxiMi4Hi змши при отруенш ДЦТ / Е. I. Маковська, С. Г. Серебряна // Ф1зюл. журнал.-1961.-Вып. 7.- №2.-С. 123-132.

48. Медведев, Н. Н. Практическая генетика / Н. Н. Медведев. -М. : Наука, 1966. 238 с.

49. Мельников, Н. Н. О риске применения пестицидов / Н. Н. Мельников // Защита растений. 1991. - № 9. - С. 13-14.

50. Мельников, Н. Н. Пестициды и окружающая среда / Н. Н. Мельников, А. И. Волкова, О. А. Короткова М. : Химия, 1977. -240 с.

51. Мельников, Н. Н. Пестициды: Химия, технология и применение / Н.Н. Мельников М., 1987. - С. 184 - 191.

52. Мельников, Н. Н. Современные направления создания новых пестицидов: обзор / Н. Н. Мельников // Агрохимия. 1993. - № 10.-С. 80-118.

53. Монастырский, О. А. Скрытая токсичность причина хронических токсикозов растений и животных / О. А. Монастырский // Защита растений. - 1995. - № 3. - С. 16-17.

54. Назарук, А. Г. Состояние и развитие службы химизации сельского хозяйства / А. Г. Назарук // Химия в сельском хозяйстве. -1995.-№ 1.-С.З.

55. Николаев, А. И. Пестициды и иммунитет / А. И. Николаев, J1. А. Каценович, Ш. Т. Атабаев. Ташкент: Медицина, 1989. -С. 13-29.

56. О состоянии защиты населения и территории Российской федерации от чрезвычайных ситуаций природного и техногенного характера в 2000 году : Гос. докл. // Экол. вестн. России .- 2001. № 6. -С. 33.

57. Орлова, Н. В. Изучение некоторых симптомов неблагоприятного влияния севина на организм теплокровных животных / Н. В. Орлова // Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. 1970. - Вып. 8. - С. 208 - 214.

58. Оценка мутагенности новых лекарственных препаратов : Методические рекомендации. — М., 1991.-31 с.

59. Оценка мутагенных свойств фармакологических средств : Методические рекомендации / Ведомости Фармакологического Комитета. 1998. - № 4. - С. 32 - 39.

60. Павлов, С. Д. Инактивация пиретроидов в воде и почве / С. Д. Павлов // Сборник научных трудов / Всерос. НИИ вет. энтомологии и арахнологии. 1996. - Вып. 37. - С. 80 - 84.

61. Панынина, Т. И. Химия в сельском хозяйстве / Т. И. Паньшина, JI. М. Сасинович. М, 1983. - Т. 21. - № 12. - 482 с.

62. Политыко, П. М. Проблемы и перспективы защиты растений / П. М. Политыко, П. Ф. Попов // Химия в сельском хозяйстве. — 1995.-№ 1.-С. 26-27.

63. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств. РД 64 126 - 91. - М., 1992. - 63 с.

64. Рабинович, М. И. Фармакологическая характеристика эн-теросорбента полисорб ВП / М. И. Рабинович, Р. Р. Даминов // Ветеринария. 2000. - № 3. - С. 53 - 56.

65. Ракитский В. Н. Безопасных пестицидов не бывает / В. Н. Ракитский // Защита растений. 1998. - № 7. - С. 10-12.

66. Раппопорт, М. Б. Микроскопические и ультраструктурные изменения щитовидной железы при воздействии на организм инсектицида севина/ М. Б. Раппопорт // Врачебное дело. 1969. - № 5. - С. 102-105.

67. Рахматуллин, Э. К. Изучение мутагенного действия азиди-на, диамедина и аллопуринола / Э. К. Рахматуллин, Н. И. Цветкова // Ветеринария. 1989. - № 9. - С. 60 - 61.

68. Родионов, Г. А. О патогенном действии ДДТ на организмкроликов, их потомство первого поколения / Г. А. Родионов, Э. М. Се-менчева, Е. Ф. Горбачевская // Морфология. 1975. - Вып. 2. - С. 63 -69.

69. Рубенчик, Б. JI. Биохимия канцерогенеза / Б. Л. Рубенчик. -Киев: Здоров1я, 1977. 192 с.

70. Сасинович, Л. М. Характер комбинированного действия синтетических пиретроидов с другими пестицидами / Л. М. Сасинович // Гигиена применения, токсикология пестицидов и полимерных материалов: сб. науч. тр. Киев, 1987. - № 17. - С. 59.

71. Сасинович, Л. М. Химия и технология синтетических пиретроидов и их применения в сельском хозяйстве / Л. М. Сасинович, Т. И. Паныпина. М., 1984. - 244 с.

72. Селезенка и эритропоэз / Р. А. Дымшиц и др. // Вопросы реактивности физиологических систем организма: материалы 8 конф. Урал. Межобл. об-ва патофизиологов. Свердловск, 1972 - С. 13-15.

73. Сетко, Н. П. Защитный эффект антиоксидантов при экспериментальной интоксикации организма / Н. П. Сетко // Гигиена и санитария. 1986. - С. 16-18.

74. Сидоренко, Г. И. Новый закон РФ «Об охране окружающей природной среды» и и задачи гигиенической науки / Г. И. Сидоренко // Гигиена и санитария. 1992. - № 11. - С. 6 - 10.

75. Сидоров, И. В. Механизм действия хлорорганических инсектицидов / И. В. Сидоров, В. А. Ерошин // Ветеринария. 1983. -№7.-С. 56-66.

76. Соколов, М. С. Пестициды и проблемы окружающей среды / М. С. Соколов, Е. Б. Соколова // Интенсификация сельскохозяйственного производства и проблемы защиты окружающей среды. М. , 1980.-С. 99.

77. Справочник по профессиональной патологии / Под ред. Л.

78. Р. Грацианской, В. Е. Ковшило. JL : Медицина, 1981. - 373 с.

79. Сталоная, JI. Д. Метод определения малонового диальде-гида с помощью тиобарбитуровой кислоты / JI. Д. Сталоная, Т. Г. Га-ришвили // Современные методы в биохимии. М. : Медицина, 1977. -С. 66-68.

80. Тимофеевская, JI. А. Экспериментальная оценка пирет-роидов / JL А. Тимофеевская, JL П. Петрова // Гигиена и санитария. -2000.-№4.-С. 45-48.

81. Трахтенберг, И. М. Хроническое воздействие ртути на организм / И. М. Трахтенберг. Киев : Здоров'я, 1969. - 251 с.

82. Физиолого-биохимический механизм действия пестицидов / С. И. Фудель-Осипова, Ю. С. Каган, С. Д. Ковтун, У. А. Кузьминская Киев : Наукова думка, 1981. - 100 с.

83. Хлопцева, Р. И. Снижение пестицидной нагрузки на агро-экьсистемы / Р. И. Хлопцева // Защита растений. 1995. — № 9. — С. 18 -20.

84. Штенберг, А. И. О воздействии некоторых пестицидов на эндокринную систему / А. И. Штенберг, М. Н. Рыбакова // Гигиена и санитария. 1967. - №1. - С. 81 - 86.

85. Шульман, Г. Е. Физиолого-биохимические особенности годовых циклов рыб / Г. Е. Шульман М.: Пищевая промышленность, 1972-368 с.

86. Эйхлер, В. Яды в нашей пище /В.Эйхлер. М. : Мир, 1993.-189 с.

87. Экология и безопасность : справочник / под ред. Н. Г. Ры-бальского. М.: ВНИИПИ, 1993. - Т. 1. - С. 12 - 25.

88. Экспериментальные основы лечения печеночной недостаточности / Э. Ф. Малюгин и др. М., 1975. - С. 19-24.

89. Юрченко, И. В. К вопросу о начальных клинических проявлениях при длительном воздействии ТМТД / И. В. Юрченко // II Всесоюзный симпозиум по клинике, диагностике и лечению заболеваний химической этиологии. Киев : ВНИИ ГИНТОКС, 1977. - С. 64 -65.

90. Agnihotri, N. P. Persistence of some synthetic pyrethroid insecticides in soil, water and sediment / N. P. Agnihotri, H. K. Jain, V. T. Gajbhiye // Part I. J. entomol, res. 1986. - 10 (2). - P. 147 - 151.

91. Aliniazee, M. T. Effects of four synthetic pyrethroids on a predatory mite, Typhlodromus pyri and its prey, Panonychus ulmi on ap-pales in southeast / M. T. Aliniazee, J. E. Cranham // England. Environ. Entomol. 1980. - P. 436 - 439.

92. Anemia associated with exposure to lindane / P. Morgan Donald et al. // Arch. Environ. Health. 1980. - 35 (5). - P. 307 - 310.

93. Arzone, A. Azione sull'ape di etiofencaus, decamethrin eciexatin / A. Arzone, C. Vidano // Apic. mod. 1978. - 69. - P. 157 - 162.

94. Ashburner, M. Drosophila. A laboratory handbook / M. Ash-burner // Gold Spring Harbor Lab. Press. 1989. - 1331 p.

95. Barrot, V. R. Kritische stellungnahme zur symptomatologie der sogenannten pyrethroid-vergiftung / V. R. Barrot // Arbeitsmed. Sozialmed. 1996. - №5. - S. 196 - 203.

96. Blain P. G. Aspects of pesticide toxicology / P. G. Blain // Adverse Drug React, and Acute Poison. Rev. 1990. - 9, № 1. - P. 37 - 68.

97. Bodeker, W. Zur Morbiditiit und Mortalitat von Vergiftungen durch Pflanzenschutz-mitel in der Bundesrepublik Deutsch land / W. Bodeker // Mitt. Biol. Bundesanst. Land und Forstwirt. Berlin-Dahlem, 1990. - № 266. - S. 101.

98. Chatterjee, К. K. Effects of synthetic pyrethroids on mammalian chromosomes / К. K. Chatterjee, G. Talukder, A. Sharma // I. Sumi-cidin. Mutat. Res. 1982. - 105. - P. 101 - 106.

99. Debackere, M. Poisoningof domestic animals as an indication of environmental pollution / M. Debackere // Trends Vet. Pharmacol, and Toxicol. Proc. 1st. Eur. Con. Amsterdam e. a., 1980. - P. 314 - 320.

100. Elliot. M. Synthetic pyrethroids. / M. Elliot // Washington, DC, American Chemical Society : ACS Symposium Series. 1977. - № 0.42. -P. 229.

101. Elsalam, A et al. //J. Agr.FoodChem.-1982.- V. 30. P. 558.

102. Environ Mol Mutagen / Ferreiro J. A. et al. 1997. - V. 29. -P. 406-417.

103. Experimental^ Untersuchungen tiber die hepatoxische und kanzerogene Wirkund phosphororganischer Verbindungen / W. Giebel, K. Lohs, G. Wiedner, D. Ziberath // Arch. f. Geschwulstforschung. 1971. -37.- 4.- P. 303-312.

104. Experimentalle Untersuchungen iiber die hepatoxische undkanzerogene Wirkung phosphororganischer Verbindungen / W. Giebel et al. // Arch. f. Geschwulstforschung. 1971. - № 4. - P. 303 - 312.

105. FAO/WHO. Evaluation of some pesticide residues in food. Part I Residues, Food and Agricalture Organization of the United Nations, Rome.- 1987.- P. 57-59.

106. Flannigan, S. A. Variation in cutaneous sensation between synthetic pyrethroid insecticides / S. A. Flannigan, S. B. Tucker // Contact Dermatitis. 1985. - 13. - P. 140 - 147.

107. Frei, H. Optimal experimental design and sample size for the statistical evaluation of data from somatie mutation and recombination test (SMART) Drosophila / Frei H. , Wurgler F. E. // Mutation Research. -V. 334.-P. 247-258.

108. Frei, H. Statistical metods to decide whether mutagenecity test data from Drosophila assays indicate a prositive, negative, or inconclusive results / H. Frei, F. E. Wurgler // Mutation Res. 1988. - V. 203. - P. 297 -308.

109. Frolich, A. New tester strains with improved bioactivation capacity for the Drosophila wing-spot test / A. Frolich, F. E. Wurgler // Mutation Research. 1989. - V. 216. - P. 179 - 187.

110. Gammon, D. W. Pyrethroids of the most potent class antagonize GABA action at the crayfish neuromuscular junction / D.W. Gammon, J. E. Casida // Neurosci. Lett. 1983. - 40. - P. 163 - 168.

111. Gammon, D. W. Ryrethroid toxicology: Protectiv effects of diazepam and phenobarbital in the mouse and the cockroach / D. W. Gammon, L. J. Lawrence, J. E. Casida // Toxicol, app. Pharmacol. 1982. - 66. - P. 290 - 296.

112. Gammon, D. W. Two classes of pyrethroid action in the cockroach / D. W. Gammon, M. A. Brown, J. E. Casida // Pestic. Biochem. Physiol.-1981.-15.-P. 181-191.

113. Giebel, W. Uber die kanzerogene hamatoxische und hepatoxis-che wirkund pestizeder organichen phosphorverbindungen / W. Giebel, K. Lohs, G. Wiedner // Arch. f. Geschwulstforschung. 1973. - 4. - P. 311 -328.

114. Glowacka, G. Application of deltamethrin for spraying of dipping to protect Scots pine seedling against Hilobius abietis L and long against Tomicus piniperda L / G. Glowacka, A. Lech, W. Wilczynski // Ann. Sci. forest.-1991.-48.-№ l.-P. 113-117.

115. Gluckman, A. H. Species and structural variations affecting pyrethroid neurotoxicity / A. H. Gluckman, J. E. Casida // Neurobehav. Toxicol. Tertol. 1982. - 4 (6). - P. 793 - 799.

116. Graf, U. Analysis of the relationship between age of larvae at mutage treatment and frequency and size of spart in the wing somatic mutation and recombination test in Drosophila melanogaster / U. Graf // Ex-perimentia. 1995. - V. 51. - P. 168 - 173.

117. Graf, U. Genotoxicity testing of promutagens in the wing somatic mutation and recombination test in Drosophila melanogaster /U. Graf, D. Singer // Rev. Int. Conmat. Ambient. 1992. - V. 8 (1). - P. 15 - 27.

118. Graf, U. Improved high bioactivation cross for the wing somatic mutation and recombination test in Drosophila melanogaster / U. Graf, N. Schaik // Mutat. Res. 1992. - V. 217. - P. 59 - 67.

119. Graf, U. Tempersture effects on mwh expression in the wihg somatic mutation and recombination test in Drosophila melanogaster / U. Graf// Drosophila Inform. Serv. 1986. - № 2. - P. 63 - 65.

120. Graf, U., Wurgler, F. E., Katz, A. J. // Mutagen. 1984. - V. 6. -P. 153-188.

121. Gray, A. The toxicokinetics of synthetic pyrethroids in rats af-fer intravenous administration of a toxic dose / A. Gray, J. Rickard // Pes-tic. Biochem. Physiol. 1982. - № 18. - P. 205 - 215.

122. Hamphreys, D. J. Resent trends in animal piosoning / D. J. Hamphreys // Trends Vet. Pharmacol, and Toxicol. Proc. 1st. Eur. Congr., Amsterdam e. a., 1980. P. 307 - 313.

123. Lawrence, L. J. Interactions of pyrethroid insecticides with chloride ionophore-assotiated binding sites / L. J. Lawrence, K. W. Gee, H. I. Yamamura // Neurotoxicology. 1985. - 6. - P. 87 - 98.

124. Lawrence, L. J. Pyrethroid toxicology: mouse intracerebral structure toxicity relationship / L. J. Lawrence, J. E. Casida // Pestic. Bio-chem. Physiol. - 1982. - 18. - P. 9 - 14.

125. Lawrence, L. J. Stereospecific action of pyrethroid insecticides on the gamma-aminobutyric acid receptor-ionophore complex / L. J. Lawrence, J. E. Casida // Science. 1983. - 221. - P. 1399 - 1401.

126. Lindsley, D. L. The Genome of Drosophila melanogaster / D. L. Lindsley, G. G. Zimm // Academic Press.Inc., 1992.

127. Malinowski, H. Oddzialywanie insectycydow na szkodliwe owady leshe. V. Efektywnose dzialania insectycydow na larwy borec-znikow (Diprionidae) / H. Malinowski // Pr. Inst. bad. les. A. 1995. -№801 -808.-P. 23 - 24.

128. Matthews, H. B. Excretion of insecticides / H. B. Matthews // Pharm. and Ther. 1979. - V. 4. - № 3. - P. 657 - 675.

129. Maximow, A. A textbook of histology / A. Maximow, W. Bllom. London, 1957. - P. 194 - 198.

130. Merriam, J. R. A model for somatic pairing derived from somatic crossing over with third chromosome rearrangements in Drosophila melanogaster / J. R. Merriam, A. Garcia-Bellido // Mol. Gen. Genet. -1972.-V. 115.-P. 302-313.

131. Metabolism and toxic behaviours of phtalimide derivatives in albino rat / H. Ackermann et al. // Arch. Toxicol. 1978. - 40. - P. 255 -261.

132. Miyamoto, J. Degradation, metabolism and toxicity of synthetic pyretroids. / J. Miyamoto // Environ. Health. Perspect. 1976. - 14. -P. 15-28.

133. Miyamoto, J. The chemistry, metabolism and residue analysis of synthetic pyrethroids / J. Miyamoto // Pure appl Chem. 1981. - 53. - P. 1967-2022.

134. Motulsky, A. G. Interspecies and human denetic variation, problems of risk assessment in chemical mutagenesis and carcinogenesis / Motulsky A. G. // Progress in Mutation Research. 1982. - V. 3. - P. 75 -83.

135. Narahashi, T. Effects of insectecides on exxcitable tissues / T. Narahashi // Adv. Isect. Physiol. 1971. - 8. - № 1. - P. 1 - 21.

136. Non-mutagenicity of fenvalerate in Drosophila / M. Batiste-Alentorn et al. // Mutagenesis. 1987. - 2. - P. 7 - 10.

137. Pathology of acture respiratory distress in the dog associated with paraquat poisoning / D. F. Kelly et al. // J. Сотр. Pathol. 1978. -88.-№2.-P. 275-294.

138. Performanse of some inert materials and insecticides in controlling the potato tuber moth ? Phthori-maea operculella (Zeller) insoraga / Das, G. P. et al. // Trop. Sci. 1995. - 35. - № 4. - P. 386 - 388.

139. Persistence and distribution of cypermethrin, deltamethrin and fenvalerate in laying chickens / M. A. Saleh et al. // J. agric. food Chem. -1986.-34.-P. 895-898.

140. Ray, D. E. The action of decamethrin (a synthetic pyrethroid) on the rat / D. E. Ray, J. E. Cremer // Pestic. Biochem. Physiol. 1979. -№ 10.-P. 333-340.

141. Roberts, D. B. Basic Drosophila care and techniques / D. B. Roberts // IRL Press. Oxford, Washington DC. P. 1986. - P. 1 - 38.

142. Roberts, H. J. Aplastic anemia and red cell aplasia due to pentachlorphenol / H. J. Roberts // South. Med. J. 1983. - 76 (1). - P. 45 -48.

143. Rugman, F. P. Aplastic anemia associated with organochlorine pesticide: case, reports and review of evidence / F. P. Rugman, R. Cossick // J. Clin. Pathol. 1990. - 43 (2). - P. 98 - 101.

144. Sedlak, J. Estimation of total protein-bound and nonprotein sulfhydryl groups in tissue with Ellmans reagent / J. Sedlak, R. M. Lindsey // Analys Biochem. 1968. - V. 25. - № 2. - P. 192 - 205.

145. Spostrzezenia klinikzne dotyczane niedokrwistosci aplas-tycznej wywolanej przez weglowodory chlororganiczne / L. Konopska et al. // Pol. Tyg. Lek. 1982. - 37 (34 - 35). - P. 1003 - 1006.

146. Su Nan-Yao Comparison of eleven soil termiticides againste the Formosan subterranean termite and eastern subterranean termite (Isop-tera Rhinotermitidae) / Su Nan-Yao, R. H. Scheffrahn // J. Econ. Entomol. -1990. 83, № 5. - P. 1918 - 1924.

147. Temperature and structure-dependent interaction of pyrethroids witn the sodium chanells in frog node of Ranvier / H.P.M. Vijverberg et al. // Biochem. Biophys. Acta. 1983. - 728 - P. 73 - 82.

148. Thirty compounds tested in the Drosophila wing spot test / U. Graf et al. // Mutat. Res. 1989. - V. 222. - P. 359 - 373.

149. Van Den Bercken, J. Effect of insecticides on the sensory nervous system / Van Den Bercken, A. B. A. Kroese, L.M.A. Akkermans // T. Narahashi, ed Neurotoxicology of insecticides and pheromones. New York, London : Plenum Press, 1979. - P. 183 - 210.

150. Van Der Bercken, J. DDT-like action of allethrin in the sensory nervous system of Xenopus leavis / J. Van Der Bercken, L. M. A. Akkermans, J. M. Van Der Zalm // Eur. J. Phamacol. 1973. - 21. -P. 95-106.

151. Van Der Bercken, J. The action of allethrin on the peripheralnervous system of the frog / J. Van Der Bercken // Pestic. Sci. 1977. - 8. -P. 692-699.

152. Vijverberg, H. P. M. Fregnency dependent effects of the pyrethroid insecticide decamethrin in frog myelinated nerve fibres / H. P. M. Vijverberg, J. Van Der Bercken // Eur. J. Phamacol. 1979. - 58. -P. 501 -504.

153. Vijverberg, H.P.M. Similar mode of action of pyrethroids and DDT on sodium chanells gating in mylinated nerves / H. P. M. Vijverberg, J. M. Van Der Zalm, J. Van Der Bercken // Nature (London). 1982. - 295. -P. 601-603.

154. Vogel, E. W., Graf, U., Frei, H/J. // ARC SciPubl. 1999. -V. 146.-P. 427-470.

155. White, G. B. Pyrethroida why is their use increasing ?: Abstr. Eur. Assoc. Poison Cent, and Clin. Toxicol. 19th Ins. Congr./ G. B. White // J. Toxicol. Clin. Toxicol. - 1999. - 37, № 3. - P. 361.

156. WHO Technical Report Series N0 634 (Safe use of pesticides. Third Report of the WHO Expert Committee on Vector Biology and Control). 1979.-P. 18-23.

157. Wieshaus, E. Looking at embryos / E. Wieshaus, Nusslein — Volhard Ch. // IRL Press., Oxford, Washington DC. 1986. - P. 199 - 227.

158. Wilkinson, C. F. Microsomal drug metabolizing enzymes in Insects / C. F. Wilkinson, L. B. Brattsten // Drug Metab. Rev. 1972. - V. l.-P. 153.

159. Wszolek, P. C. Accumulation of fenvalerate insecticide in lamp tissues / P. C. Wszolek, D. E. Hogue, D. J. Lisk // Bull. Environ.

160. Contain. Toxicol. 1981. - 27. - P. 869 - 871.

161. Wszolek, P. C. Excretion of fenvalerate insecticide in the milk of dairy cows / P. C. Wszolek, D. H. Lein, D. J. Lisk // Bull. Environ. Con-tarn. Toxicol. 1980. - 24. - P. 296 - 298.

162. Zdzislaw J. Zatrucie krow preparatem "Reglone" / J. Zdzislaw // Med. Wet. 1980. - 36. - № 8. - P. 479 - 481.