Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Технология и стандартизация лекарственных форм комбинированных энтеросорбентов

На правах рукописи

РЯБУХА АННА ФЕДОРОВНА

ТЕХНОЛОГИЯ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ КОМБИНИРОВАННЫХ ЭНТЕРОСОРБЕНТОВ

15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

У л—-

Пермь - 2005

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

кандидат фармацевтических наук,

доцент Решетников Виктор Иванович

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук,

профессор Вдовина Галина Петровна

кандидат фармацевтических наук,

доцент Сытник Галина Николаевна

Ведущая организация:

Тюменская государственная медицинская академия

Защита состоится «31» мая 2005 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Л 208.068.01. при Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Ленина, 48.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46.

Автореферат разослан «29» апреля 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат фармацевтических наук

МетелеваЕ.В.

мое- у;

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние годы значительно возрос интерес к энтеросорбции как простому, доступному, нетравматичному методу эфферентной терапии (Лужников Е.А. и др., 2000, Беляков H.A. и др., 1991). Для расширения сферы применения этого метода необходимо создание новых сорбентов, как селективных, так и универсальных (Беляков H.A. и др., 1991). Малый ассортимент лекарственных средств этой группы может быть дополнен за счет комбинаций известных энтеросорбентов и создания на этой основе твердых и мягких лекарственных форм: гранул, таблеток, паст для внутреннего применения.

Наиболее широко в настоящее время применяются энтсросорбенты на основе высокодисперсного кремнезема (полисорб, аэросил), лигнина (полифепан), активированные угли.

Создание комбинированных энтеросорбентов может быть перспективным направлением в лечении эндогенной интоксикации, при которой в организме происходит накопление как среднемолекулярных, так и низкомолекулярных токсичных метаболитов с различными физико-химическими свойствами (Лопаткин H.A. и др., 1989, Малахова М.Я., 2000). За счет синергизма действия сорбентов с различными механизмами сорбции и аффинитетом к различным веществам можно добиться усиления суммарного сорбционпого эффекта.

В то же время, существует необходимость применения комбинированных сорбентов в практике клинической токсикологии, особенно при отравлении неизвестным веществом или комплексом веществ. Ввиду того, что применение селективных энтеросорбентов часто невозможно, а использование одного неспецифического сорбента может быть неэффективно, в данной ситуации при терапии возникает необходимость в универсальных комбинированных энте-росорбентах (Сарманаев С.Х, 1997).

Зачастую несовершенными являются методы оценки функциональной активности энтеросорбентов - адсорбционной способности, что особенно заметно при анализе их лекарственных форм (Решетников В.И., 2003). Поэтому с целью накопления сопоставимых данных для сравнительной оценки эффективности уже используемых и вновь предлагаемых адсорбирующих лекарственных средств, следует определять их функциональную активность по максимально унифицированным методикам.

Цель и задачи исследования. Целью данного исследования является разработка лекарственных форм комбинированных энтеросорбентов на основе полифепана, полисорба и угля активированного.

Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить адсорбционную способность полифепана, полисорба и угля активированного по

различным маркерам.

2. Подобрать различные комбинации энтеросорбентов и вспомогательных веществ, выбрать оптимальные составы.

3. Изучить влияние вспомогательных веществ и технологических факторов на адсорбционную способность составов.

4. Разработать технологию пасты и гранул на основе оптимизированных составов.

5. Изучить технологические характеристики полученных лекарственных форм.

6. Провести стандартизацию разработанных лекарственных форм комбинированных энте-росорбентов.

7. Провести опенку эффективности лекарственных форм комбинированных энтеросорбен-тов на животных.

Научная новизна исследования. Впервые разработаны оптимальные сочетания энтеро-сорбентов: активированного угля с полифепаном и активированного угля с полисорбом, имеющие высокую адсорбционную способность по отношению к веществам различной структуры (красителям метиловому оранжевому и метиленовому синему и белковым веществам - желатину и альбумину). При модификации методики по метиловому оранжевому установлена экспоненциальная зависимость адсорбционной способности сорбента от равновесной концентрации (остаточной после сорбции) растворов красителя, подтвердившая целесообразность выбора соотношения навески (0,1 г) и концентрации маркера (0,08 %)

Изучено влияние вспомогательных веществ и технологических факторов на адсорбционную способность исходных энтеросорбентов и их смесей. По сохранению адсорбционной способности рациональными лекарственными формами для исследованных энтеросорбентов и смесей на их основе являются: для полифепана и угля активированного - паста и гранулы, для полисорба - паста. На основании этих данных разработаны составы и технология лекарственных форм комбинированных энтеросорбентов. Пасты на основе угля активированного и полисорба, пластифицированные гелями полимеров (ПВП, МЦ, №КМЦ и др.), образуют текучие не оседающие суспензии, пригодные для введения энтеросорбентов через зонд. Изучена эффективность гранул на основе активированного угля и полифепана с пектином и натрия альгинатом при моделировании хронического эндотоксикоза у крыс.

Практическая значимость работы. Подобраны вспомогательные вещества, повышающие адсорбционную способность исходных энтеросорбентов. Созданы лекарственные формы комбинированных энтеросорбентов (гранулы и пасты), обладающие большей адсорбционной способностью, чем исходные лекарственные вещества. В предложенных составах улучшены технологические свойства исходных энтеросорбентов Доказана эффективность гранул комбинированных энтеросорбентов с пектином и натрия альгинатом при хроническом эндотоксикозе у крыс. Проведена апробация технологии гранул комбинированных энтеросорбентов на ООО

«Волгоградская фармацевтическая фабрика». Представленные разработки включены в раздел учебной программы кафедры промышленной технологии лекарств с курсом биотехнологии ПГФА, кафедры фармацевтической химии ВолГМУ.

Разработаны и утверждены методические указания по изготовлению и контролю качества паст комбинированных энтеросорбентов, которые внедрены в практику работы аптеки Волгоградской областной клинической больницы № 1.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Комплексная оценка адсорбционной способности энтеросорбентов- активированного угля, полифепана, полисорба и лекарственных форм на их основе по нескольким маркерам с использованием адаптированных методик.

2. Результаты оптимизации составов комбинированных энтеросорбентов на основе активированного угля с полифепаном и активированного угля с полисорбом.

3. Экспериментальное обоснование выбора вспомогательных веществ и разработки технологии гранул и паст с учетом факторов, влияющих на адсорбционную способность лекарственных форм.

4. Результаты фармакологических исследований гранул комбинированного энтеросорбента с пектином и натрия альгинатом при модельном эндотоксикозе у крыс.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 59-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии (Волгоград, 2001); межвузовской юбилейной научно-практической конференции, посвященной 85-летию высшего образования на Урале «Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы» (Пермь, 2001); межвузовских научно-практических конференциях «Вузы и регион» (Пермь, 2002, 2003); 61-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (Волгоград,2003); 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2004). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертация выполнялась в соответствии с тематикой научных исследований Проблемной Комиссии АМН РФ «Фармация», секции «Фармацевтическая технология и биофармация», и планом научно-исследовательской работы ПГФА по проблеме 10.06 «Фармация» (номер государственной регистрации 01.9.10 018873).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования и 2-х глав, в которых изложены результаты экспериментальных исследова-

ний, обсуждение результатов и выводы. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 131 источник литературы, из которых 18 иностранных публикаций.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В экспериментальных исследованиях использованы энтеросорбенты: уголь активированный марки ОУ-А (НПО «Сорбент», Пермь), отвечающий требованиям ГФ X и ГОСТ 445374 (Уголь активный осветляющий древесный порошкообразный, переиздан в 1993); Полисорб МП (ЗАО «Полисорб», Челябинск) по ФС 42-3731-99, аэросил А-380 («Орисил», Ивано-Франковск, Украина) по ГОСТ 14922-77, полифепан (лигнин ЗАО «Сайнтек», «Экосфера») по ФС-42-2793-97.

В качестве вспомогательных веществ использованы: натриевая соль карбоксиметилцел-люлозы, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза МЦ-100, пектин цитрусовый, пектин яблочный, натрия альгинат, поливинилпирролидон, глицерин, кислота сорбиновая, натрия бензо-ат, сорбит пищевой, крахмал картофельный, отвечающие требованиям соответствующей нормативной документации (НД )

Адсорбционную способность энтеросорбентов, комбинированных составов и их лекарственных форм оценивали по отношению к красителям (метиленовому синему и метиловому оранжевому) и белкам (желатину и альбумину бычьему) спектрофотометрическим методом.

У приготовленных гранул определяли технологические свойства: фракционный состав методом ситового анализа, распадаемость по методике ГФ X и XI издания, сыпучесть по скорости высыпания материала на приборе ВП- 12А, а также по углу естественного откоса (Белоусов В. А., 1980).

У изготовленных паст оценивали физические показатели: размер частиц лекарственных веществ микроскопическим способом (ГФ XI) и ситовым анализом, значение рН водного извлечения из паст потенциометрическим методом. Для изучения возможности введения через зонд суспензий, получаемых из паст, определяли скорость вытекания (сек) 50 г 5 % суспензий из воронки с диаметром отверстия 2 мм (Гузенко Н В. и др., 2001).

При фармакологической оценке энтеросорбентов и гранул комбинированных энтеро-сорбентов' использована модель хронического эндотоксикоза (Новочадов В.В., 2002). Эксперименты выполнены на 35 белых крысах обоею пола массой 180-200 г, которые содержались в условиях вивария на стандартной диете.

1 Данный раздел работы выполнен совместно с профессором кафедры патологической анатомии ВолГМУ Новочадовым В.В., за что выражаем искреннюю признательность.

Статистическую обработку результатов проводили по методике ГФ XI издания, т 1 с помощью t-критерия Стыодента с использованием программы Excel.

Разработка технологии лекарственных форм комбинированных энтеросорбентов На первом этапе работы для выбора состава комбинированных энтеросорбентов провели комплексную оценку адсорбционной способности (АС) исследуемых энтеросорбентов по четырем маркерам (табл. 1).

Таблица 1.

Адсорбционная способность энтеросорбентов (п=7)

Сорбент Адсорбционная способность по маркеру, мг/г

метиленовому синему метиловому оранжевому желатину альбумину

0,018 %р-р 0,08 % р-р

Уголь активированный 176,4±8,3 146,3±3,2 167,6±4,4 37,5±5,0 10,48±0,19

Полифепан 29,9±6,7 0,235±0,099 3,03±0,19 8,6±7,1 0

Полисорб 25,3±2,5 0 0 187,3±8,6 76,9±4,4

Аэросил 17,4±5,8 Не определяли 235,7±3,5 69,9±13,1

Установлено, что уголь активированный наиболее эффективно сорбирует вещества средней молекулярной массы - метиленовый синий (176,4*8,1 мг/г) и метиловый оранжевый (167,6±4,4 мг/г); полифепан лучше всего сорбирует метиленовый синий (29,9±6,7 мг/г); полисорб и аэросил имеют сродство к высокомолекулярным соединениям - желатину (187,3±8,6 мг/г и 235,7±3,5 мг/г соответственно) и альбумину (76,9±4,5 М1А и 69,9±13,1 мг/г, соответственно). Таким образом, с целью повышения объективности оценки АС по маркерам различной химической природы при разработке комбинированных энтеросорбентов на основе угля активированного и полифепана целесообразно использовать метиленовый синий и метиловый оранжевый; энтеросорбентов на основе угля активированного и полисорба - метиленовый синий и желатин.

С целью оптимизации условий стандартизации сорбентов, определили АС у1 ля активированною (в интервале навесок 0,06 - 0,1 г) по отношению к водным растворам метилового оранжевого (разных концентраций 0,04 - 0,12 %) по методике ГОСТ 4453-74. На основании полученных данных выбрали навеску активированного угля 0,1 г (ошибка определения 2,6 %), концентрацию метилового оранжевого 0,08 % (максимально возможная концентрация, позволяющая получить истинный раствор), время встряхивания - 1час. Для данной навески (0,1 г) установлена экспоненциальная зависимое 1ь АС сорбента от равновесной концентрации (остаточной после сорбции) растворов метилового оранжевого (рис.1), подтвердившая целесообразность выбора соотношения навески и концентрации маркера.

О 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7

Сравн., мг/мл

Рис. 1. Зависимость АС угля активированного (0,1 г) от равновесной концентрации (Сравн.) растворов метилового оранжевого.

На втором чтапе исследовали АС смесей энтеросорбентов в различных соотношениях с целью выбора отимальных комбинированных составов.

Для выбора комбинаций угля активированного (АУ) и полифепана изготовили модельные смеси сорбентов в соотношении 1:9, 9:1,1:1 и определили их адсорбционную способность по метиленовому синему и метиловому оранжевому (рис.2).

200

Доли полифепана к одной доле активированного угля Г —♦—АС по метиленовому синему 1 I____-»-АС по метиловому оранжевому__j

Рис. 2. Зависимость адсорбционной способности смесей от соотношения уголь активированный: полифепан.

С увеличением в смеси количества полифепана АС по выбранным маркерам снижалась, при этом каждый компонент в смеси сохранял свою АС в соответствии с количественным содержанием Для изготовления лекарственной формы выбрали смесь угля активированного и полифепана в соотношении 1:1, что соответствует их терапевтическим дозировкам (Машков-ский М.Д., 2001).

Для выбора оптимального сочетания угля активированного и полисорба изготовили модельные смеси сорбентов в различных соотношениях (1:9,1:3,1:1, 2:1, 3:1, 9:1) и определили их АС по метиленовому синему и желатину (рис. 3).

Доля полисорба к одной доле активированного угля —*—АС по желатину - ♦ - ЛС по метиленовому синему

Рис. 3. Зависимость адсорбционной способности смесей от соотношения уголь активированный- полисорб.

С увеличением в смеси количества полисорба снижалась АС по метиленовому синему и возрастала по желатину, при этом, каждый компонент в смеси сохранял свою адсорбционную способность в соответствии с количественным содержанием

Смесь уголь активированный - полисорб 1-1, имеющая аффинитет и к среднемолекуляр-ным и к высокомолекулярным веществам, использована в дальнейшем для изготовления лекарственной формы. АС смеси активированный уголь - полисорб 1-1 определили также по альбумину, она составила 45,4±1,7 мг/г.

На третьем этапе работы с целью разработки состава и выбора рациональных лекарственных форм комбинированных энтеросорбентов изучили влияние вспомогательных веществ и технологических факторов на АС угля активированного, полисорба (аэросила) и полифепана. Адсорбционную способность рассчитывали в мг/г и в % (от АС исходных энтеросорбентов).

Адсорбционную способность угля активированного в гранулах по метиленовому синему повышали связующие натрия альгинат (на 29 %) и пектин яблочный (на 46 %), что coi ласуется с литературными данными (Филиппова С.Ю., 1996; Бахолдина J1.A., 1999). АС угля активированного в смеси и в водной пасте не изменялась под влиянием сорбита и сохранялась в соответствии с количественным содержанием в них сорбента (рис. 4).

Адсорбционная способность полисорба (аэросила) по желатину наиболее значительно снижалась при гранулировании водой (на 55 %), при гранулировании водой и сушке (на 89 %), в водной пасте сохранялась па уровне 94 %. Добавление сорбита приводило к увеличению адсорбционной способности полисорба (аэросила) в смеси на 53 % и в пасте на 49 % (рис. 5).

АС полифепана по метиленовому синему при гранулировании водой и сушке снизилась на 38 %, при гранулировании 5 % раствором пектина цитрусового и сушке сохранилась на исходном уровне, в водной пасте составила 94 % от расчетной (рис. 6).

В Порошок активированного угля В Гранулы АУ с 5 % пект.цитр. И Гранулы АУ с 5 % натрия альг. Я Паста АУ с сорбитом _ ___

ЕЙ Гранулы АУ с 4 % крахмалом

■ Гранулы АУ с 2% крахмалом

■ Гранулы АУ с 5 % пект ябл.

Рис. рованногоI

4. Влияние вспомогательных веществ на адсорбционную способность угля активи-> гранулах и пасте.

□ Порошок полисорба Ш Гранулы полисорба, вл-ть 4 % В Смесь полисорб-сорбит 1:1

□ Гранулы полисорба, шт-ть 70 % 1 В Водная паста полисорба ! ЕЗ Паста полисорба с сорбитом__|

Рис. 5. Влияние вспомогательных веществ на адсорбционную способность полисорба ] гранулах, смеси и пасте.

140 -120 100 80 60 40 20

100

99

"34"

■Н

Порошок полифепана ■ Гранулы полифепана с 5 % пектина цитр

В Гранулы полифепана,гранулир водой ВВодная паста полифепана _

Рис.6. Влияние вспомогательных веществ на адсорбционную способность полифепана в гранулах и пасте.

Такие технологические факторы, как увлажнение и гранулирование практически не влияли на АС угля активированного, для которого определяющим фактором является правильный подбор вспомогательных веществ. Белковосвязывающая способность полисорба при гранулировании и сушке значительно снижалась, АС полифепана также несколько уменьшалась на данных стадиях.

Таким образом, рациональными лекарственными формами для исследованных энтеро-сорбентов и смесей на их основе являются: для полифепана и угля активированного - паста и гранулы, для полисорба (аэросила) - паста.

На четвертом этапе работы провели оптимизацию состава и разработали технологию лекарственных форм комбинированных энтеросорбентов (КЭС).

В результате проведенных исследований (рис. 2, 4, 6), в качестве основы для изготовления гранул выбрали смесь активированного угля и полифепана в соотношении 1:1. Гранулы на основе этой смеси готовили методом влажной грануляции продавливанием, сушили при температуре 80 °С до остаточной влажности 3-*-6 %.

С целью выбора оптимального состава гранул КЭС использовали связующие вспомогательные вещества: 4 % и 5 % растворы пектина цитрусового, 2 % и 4 % растворы КаКМЦ, 4 % крахмальный клейстер, 5 % раствор натрия альгината и 5 % раствор пектина яблочного (Алю-шин М.Т., 1974). Адсорбционную способность гранул КЭС определили по метиленовому синему и метиловому оранжевому в мг/г и в %, принимая за 100 % АС смеси уголь активированный -полифепан 1:1.

смесь АУ- с 4% с5% с 2% с 4% с 4% «раж с5% с 5%

полифепан пектином пектином ЫаКМЦ К1аКМЦ клейстером натрия пектином 1 '1 цитрусовым цитрусоаым альгинатом яблочным

В АС по метиленовому синему. % ВАС по метиловому оранжевому,%

Рис. 7 Адсорбционная способность смеси уголь активированный - полифепан 1:1 и гранул КЭС с различными вспомогательными веществами.

Установлено, что в сравнении с исходной смесью адсорбционная способность гранул КЭС по метиленовому синему достоверно (при р=0,05) увеличилась: для гранул с 5 % раствором натрия альгината на 32 %; с 5 % раствором пектина яблочного на 21 %. По метиловому

оранжевому АС всех гранул снизилась, но оставалась наиболее высокой для гранул с 2 % раствором ЫаКМЦ, с 5 % растворами пектина яблочного и натрия альгината.

Таблица 2.

Технологические свойства гранул КЭС

Состав гранул КЭС Влажность, % Фракционный состав, % Сыпучесть (угол естественного откоса,0) Насыпная плотность, кг/м3

более 3 мм менее 0,2 мм

с 5 % пектином цитрусовым 3,2 0 4,59 40 217,2

с 4 % пектином цитрусовым 6,5 0 3,91 40 251,6

с 4 % ЫаКМЦ 3,4 о 1,04 50 226,7

с 2 % ЫаКМЦ 5,4 0,67 1,33 40 240,0

с 4 % крахмальным клейстером 5,5 0 2,12 45 204,7

с 5 % натрия альгинатом 5,3 0 1,38 50 237,4

с 5 % пектином яблочным 6,4 0 2,52 40 263,1

При определении технологических свойств гранул КЭС установлено, что влажность, насыпная плотность и угол естественного откоса соответствовали удовлетворительным сыпучим свойствам, фракционный состав отвечал требованиям ГФ XI для гранул (табл. 2). Поскольку способ приема гранул энтеросорбентов подразумевает принудительное диспергирование в воде, показатель распадаемости по фармакопейным методикам учитывали только на технологическом этапе выбора связующего компонента. Распадаемость гранул была удовлетворительной у составов с 5 % раствором пектина яблочного и с 5 % раствором натрия альгината. Поэтому для оптимизации гранул КЭС выбраны связующие вещества - пектин яблочный и натрия альгинат.

На следующем этапе работы оценено влияние их различных концентраций на адсорбционную способность и технологические свойства гранул. Адсорбционную способность гранул определяли по метиловому оранжевому и метиленовому синему (в мг/г и в %), приняв за 100 % АС смеси активированный уголь полифепан 1:1 (АС смеси по метиловому оранжевому -80,9±5,7 мг/г, по метиленовому синему - 125,74±13,11мг/г).

Установлено, что АС по метиленовому синему возрастала с увеличением концентрации связующей жидкости: для гранул с 10 % натрия альгината на 104 %, с 10 % пектина яблочного на 56 % в сравнении с АС исходной смеси. Адсорбционная способность по метиловому оранжевому существенно не изменялась при увеличении концентрации связующей жидкости и составляла для гранул КЭС с пектином 76 - 82 %, гранул с натрия альгинатом 66 - 74 % в сравнении с АС исходной смеси. Фракционный состав гранул также улучшался с увеличением кон-

центрации связующей жидкости и соответствовали требованиям НД для гранул с 10 % пектина яблочного и 10 % натрия альгината (табл. 3).

Таблица 3.

Адсорбционная способность и технологические свойства гранул КЭС

с разными концентрациями связующих веществ (п=5)

№ п/п Концентрация связующего вещества в гранулах КЭС Адсорбционная способность по маркеру Фракционный состав, %

МС, мг/г МО, мг/г

более 3 мм менее 0,2 мм

1 6 % натрия альгината 179,1 ±4,3 55,8±5,3 0 5,03

2 7 % натрия альгината 195,3±3,6 60,1±1,1 0 7,86

3 10% натрия альгината 256,6±5,1 53,8±2,4 0 3,94

4 4 % пектина яблочного 146,7±7,5 66,3±15,9 0 6,80

5 7 % пектина яблочного 156,8±6,8 61,5±5,8 0 5,34

6 10% пектина яблочного 196,3±6,0 66,2±2,4 0 3,28

Таким образом, на основании комплекса проведенных исследований, выбраны два оптимальных состава гранул КЭС:

1) Угля активированного - 45 %, полифепана - 45 %, натрия альгината - 10 %, АС по метиленовому синему - 204 %, по метиловому оранжевому - 67 % от исходной смеси.

2) Угля активированного - 45 %, полифепана - 45 %, пектина яблочного - 10 %; АС по метиленовому синему - 156 %, по метиловому оранжевому - 82 % от исходной смеси.

Предложена технология гранул комбинированного энтеросорбента с 10 % натрия альгината и разработана технологическая схема в соответствии с ОСТ 64-02-003-2002 (рис. 8). У полученных гранул определена стабильность в процессе хранения, установлено, что они сохраняют свои свойства в течение 10 месяцев.

ВР-1.1 Подготовка воздуха"

ВР 1.2 Подготовка производственных поме- " щений

ВР1.3. Подготовка технологического < оборудования

ВР 1.4. Подготовка персо- -нала

ВР 1.5. Подготовка технологической одежды

ВР 2.1. Взвешивание ком-. понентов

ВР 2.2 Приготовление . раствора увлажнителя

ВР 2.3. Просеивание активированного угля

ВР 2.4. Измельчение по- , лифепана

ТП3.1. Смешивание активированного угля и полифепана и увлажнение

ТП 3.2. Влажное гранулирование

ТП4.1. Сушка гранул •

ТП 4.2. Сухое гранулирование

УМО 5.1. Фасовка гранул <

УМО 5.2. Упаковка гранул

НО 6.1. Размол некондиционных гранул 1

ВР 1. Кб Сашп капр< гарная подготов-шзводства

г

ВР 2. Кт Подготовка сырья

Потери

Потери

Отсев

ТПЗ. Кт, Кх, Изготовление гра- -нулКЭС

1 >

УМО 5 <1 У >асовка гранул и паковка

1 г а склад

ПО 6. Кт, Кх Перерабо гка от ходов

Потери

Отходы

4

а

ПО 6

Рис 8. Технологическая схема получения гранул комбинированных энтеро-сорбентов. Обозначения: ВР - вспомогательные работы, ТП - технологический процесс, УМО -упаковка, маркировка, отгрузка, ПО - переработка отходов.

Далее провели выбор и оптимизацию состава паст комбинированных энтеросорбентов для перорального применения. Все исследуемые энтеросорбенты в водных пастах сохраняли свою адсорбционную способность (рис. 4, 5, 6), поэтому любую комбинацию энтеросорбентов можно использовать в качестве основы для пасты КЭС. Рационально пасты комбинированных энтеросорбентов готовить на основе смеси активированного угля с полисорбом 1:1, обладающей высокой адсорбционной способностью по трем маркерам - метиленовому синему, желатину и альбумину (рис 3) Для расширения отечественной сырьевой базы апробировали пектин цитрусовый В пасты ввели сорбит (в равном количестве по отношению к сорбентам), улучшающий моторику желудочно-кишечного тракта и ускоряющий выведение токсинов из организма (James L.P. et. al, 1995, Picchioni A!, et. al, 1982, Cooney D O, 1980).

В водных пастах на основе смеси уголь активированный-полисорб-сорбит 1:1:1 использовали загустители (натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (ЫаКМЦ), метилцеллюлозу (МЦ-100), гидроксипропилцеллюлозу (ГОПЦ), поливинилпирролидон (ПВП), натрия альгинат, пектин цитрусовый), гидратант (глицерин) и консервант (натрия бензоат) (табл. 4).

Таблица 4

Составы (% по массе) паст комбинированных энтеросорбентов

N2 п\п АУ Поли-сорб Сорбит Глицерин NaKMH мц ГОПЦ ПВП Пектин шттр Натрия альг Натрия бенз Вола

1 9,4 9,4 9,4 9,4 0,9 - - 2,4 - - 0,1 59

2 8,2 8,2 8,2 8,2 - - - - 2,0 - 0,1 65,1

3 8,5 8,5 8,5 8,5 - - 2.1 - - - 0,1 63,8

4 7,0 7,0 7,0 7,0 - 1,8 - - - - 0,15 70,1

5 11,7 И,7 11,7 11,7 - - - 5,9 - - 0,18 47,1

6 8,6 8,6 8,6 8,6 0,9 - - - - - 0,1 64,6

7 7,0 7,0 7,0 7,0 - - - - - 1,8 0,1 70,1

Обозначения: - ингредиент в пасте данного состава отсутствует

Технология паст включала следующие основные стадии: вспомогательные работы, подготовку основы, добавление ее к смеси сорбентов, гомогенизацию, фасовку и упаковку Адсорбционную способность паст КЭС определили по метиленовому синему, желатину и альбумину. АС по желатину и альбумину определяли по модифицированным методикам (Решетников В.И., 2003).

Для оценки возможности использования суспензий, приготовленных из паст комбинированных энтеросорбентов (КЭС), для введения через зонд, измерили текучесть суспензий, а 1ак-же общепринятые технологические свойства паст- рН водной вытяжки, размер частиц сорбентов в пастах методами «мокрого просеивания» и микроскопическим. Для сравнения определили скорость вытекания 50,0 г 5 % суспензии полисорба, которая используется для введения через зонд; рН водной вьпяжки из сорбентов и их смеси (табл 5).

Технологические свойства энтеросорбентов и паст КЭС

Таблица 5

Составы РН Скорость вытекания суспензии, сек.

Полисорб 4,5 12,0+2,5

Уголь активированный 10,71 Не определяли

Смесь АУ - полисорб 1:1 8,69 Не определяли

Паста с ПВП и ЫаКМЦ 8,96 12,0±0

Паста с пектином цитрусовым 8,37 18,0+5,0

Паста с ГОПЦ 8,82 11,3+1,4

Паста с МЦ 8,47 19,7+8,7

Паста с ПВП 8,83 11,7±2,9

Паста с ЫаКМЦ 8,22 13,7+1,4

Паста с натрия альгинатом 8,56 16,7±3,8

Установлено, что рН всех паст составлял от 8,22 до 8,96 и соответствовал рН водного извлечения из смеси активированный уголь-полисорб (1:1).

Скорость вытекания суспензий, приготовленных из паст, находилась в диапазоне от 11,3 до 19,7 секунд. Все суспензии имели равномерное течение, что позволяет предположить возможность беспрепятственного введения их через зонд.

Размер частиц энтеросорбентов в пастах, определенный микроскопическим методом, соответствовал требованиям НД к исходным сорбентам и составлял для полисорба: длина -17,06+6,26 мкм, ширина - 13,66+9,55 мкм; для активированного угля' длина - 44,32+12,56 мкм, ширина - 6,52±1,46 мкм.

Размер частиц энтеросорбентов, определенный методом «мокрого просеивания», соответствовал требованиям НД на существующие аналоги (Пасты полифепана ВФС 42-2203-96 и лигносорба ВФС 42-2979-97).

Таким образом, наиболее высокую АС по всем трем маркерам имела паста с пектином цитрусовым: по метиленовому синему - 108 %, по желатину - 147 %, по альбумину - 111 % от исходной смеси. Из пасты получена суспензия, имеющая скорость вытекания - 18,0±5,0 сек. Размер частиц, определенный способом «мокрого просеивания» - на сите с диаметром отверстий 0,5 мм - нет остатка, с диаметром отверстий 0,25 мм - остаток меньше 0,1 %.

Установлено, что адсорбционную способность паст по метиленовому синему повышали вспомогательные вещества - натрия альгинат и пектин цитрусовый; по альбумину - МЦ-100, пектин цитрусовый, ЫаКМЦ и ГОПЦ; по желатину - пектин цитрусовый (рис. 9 -А, Б, В).

■ Смесь уголь тюлисорб сорби-@ Паста с МЦ-100 а Паста с №КМЦ + ПВП □ Паста с пектином

■ III

В Паста с ПВП ш Паста с ГОПЦ И Паста с №КМЦ О Паста с альгинатом натрия

Рис. 9. Адсорбционная способность паст КЭС: А- по метиленовому синему, Б- по альбумину, В - по желатину. Обозначения: АС - адсорбционная способность, %.

Оценка эффективности действия энтеросорбентов и их лекарственных форм в условиях моделирования хронического эндотоксикоза

Оценка функциональной активности энтеросорбентов in vivo возможна как по их анти-дотной эффективности (при отравлениях), так и по коррекции патологических изменений в организме, например, при эндотоксикозе Применение сорбционных методов дстоксикации для лечения эндотоксикоза основано на возможности быстро и в значительных количествах удалить из организма токсины и снизить нагрузку на органы детоксикации и выведения, способствуя их восстановлению (Лопаткин Н.А. и др. 1989).

Моделирование хронического эндотоксикоза в нашем исследовании проводилось путем введения тетрахлорметана (0,5 мл/кг массы тела) и липополисахарида S.thyphi (0,2 мл/кг массы тела). На этом фоне животным внутрижелудочно вводили активированный уголь, полифепан, гранулы комбинированных энтеросорбентов с пектином и натрия альгинатом.

Для оценки выраженности хронического эндотоксикоза проведено морфологическое исследование ткани печени, почек, сердца и легких у крыс на 7-е и 21-е сутки эксперимента (Но-вочадов В.В., 2001).

Как показали результаты исследования печени, во всех подгруппах развивался жировой гепатоз и начальные явления гепатофиброза.

При использовании активированного угля, по сравнению с базовой моделью, происходило только незначительное уменьшение дистрофического повреждения, некроза гепатоци гов и роста соединительной ткани в печени. В то же время реакция макрофагов в печени не была сниженной: вблизи триад выявлялись увеличенные в размерах, двуядерные клетки, а также их скопления.

Изменения в печени при использовании полифепана были выражены в максимальной степени и практически соответствовали базовой модели: присутствовали все элементы хронического тканевого повреждения с преобладанием дистрофии и некроза гепатоцитов, а также фиброгенеза над сосудистыми нарушениями.

На фоне применения гранул КЭС с альгинатом натрия картина морфологических преобразований в печени несколько отличалась- дистрофические изменения гепатоцитов были выражены в меньшей степени, тогда как сосудистые нарушения в виде полнокровия центральных вен, отека и экстравазации синусоидов, а в части опытов - изменения портальных трактов и центроацинарный отек были довольно яркими. При использовании гранул КЭС с пектином токсическое повреждение гепатоцитов было минимальным, изменения в печени практически ограничивались сосудистыми нарушениями, хотя о развитии хропического повреждения органа можно было судить по расширению участков соединительной ткани вблизи триад.

Для количественной оценки морфофункциональных преобразований в печени использовали, как наиболее информативные показатели, объемные доли (ОД, мкм'/мкм3) соединительной ткани и гепатоцитов, а также средние объемы (СО, мкм3) ядер гепатоцитов и клеток Куп-фера (табл. 6).

Таблица 6

Влияние энтеросорбентов на показатели морфометрии печени (М±т) при хроническом эндо-токсикозе у крыс на 21-е сутки эксперимента

ОД соединительной ткани, % ОД гепатоцитов, % СО гепатоцитов, мкм3 СО клеток Купфера, мкм3

Контроль 1,8±0,5 63,5*2,9 340,4±10,5 668,0+15,1

Эндотоксикоз 9,3±0,7 51,4±3,0 299,0±14,7 815,8±56,2

Активированный уголь 7,9±0,6 49,5±2,9 314,0*17,2 875,7±58,5

Полифепан 8,4±0,7 53,0±3,3 300,5±14,8 886,5±37,0

Гранулы КЭС с пектином 5,2±0,5* 57,1±2,9 335,2±17,0* 725,0±39,8*

Гранулы КЭС с натрия альгинатом 6,1±0,5* 64,2±3,1* 348,0±18,1* 722,7±40,5*

*- различия с показателями в базовой модели

При курсовом введении активированного угля и полифепана были выявлены увеличение ОД соединительной ткани, снижение ОД гепатоцитов и уменьшение их СО, при возрастании СО клеток Купфера, лишь ненамного менее выраженные, по сравнению с базовой моделью

Использование гранул КЭС с пектином и натрия альгинатом приводило к ослаблению этих морфометрических признаков токсического повреждения печени Как видно из приведенных данных, эффективность протекторного действия энтеросорбентов в отношении паренхимы печени убывала в ряду: гранулы КЭС с пектином > гранулы КЭС с натрия альгинатом > активированный уголь > полифепан.

При морфологическом исследовании почек, сердца и легких были получены качественно сходные данные. Эффективность протективиого действия энтеросорбентов в отношении почечной паренхимы можно расположить в убывающей последовательности: гранулы КЭС с натрия альгинатом и пектином (примерно в равной степени) > активированный уголь > полифепан. В легких в условиях применения гранул КЭС наблюдалось уменьшение тканевого повреждения -микроциркуляторных нарушений, иифиотека, дистрофии и некроза альвеолоцитов и альвеолярных макрофагов. Действие активированного угля и полифепана в отношении протекции легочной ткани было малоэффективным. При исследовании ткани сердца установлено, что только гранулы КЭС обладали ограниченной способностью к замедлению вторичного повреждения миокарда.

Эффективность действия энтеросорбентов и гранул КЭС при хроническом эндотоксикозе можно сравнить по двум основным показателям- снижению прироста объемной доли соединительной ткани и торможению убыли паренхиматозных элементов.

Суммарное снижение прироста объемной доли соединительной ткани во внутренних органах происходило при использовании активированного угля - в 1,08 раза, полифепана - в 1,11 раза, гранул КЭС с пектином - в 1,7 раза, гранул КЭС с натрия альгинатом - в 1,69 раза в сравнении с базовой моделью. Торможение убыли паренхиматозных элементов во внутренних ор-i-анах при использовании АУ и полифепана находилось практически на уровне базовой модели, для гранул КЭС с пектином увеличивалось в 1,2 раза, гранул КЭС с натрия альгинатом - в 1,25 раза в сравнении с базовой моделью.

Таким образом, доказана эффективность гранул комбинированных энтеросорбентов с пектином и натрия альгинатом при хроническом эндотоксикозе у крыс. Лекарственные формы в сравнении с исходными энтеросорбентами обеспечивали выраженную защиту внутренних органов от токсического повреждения и ограничивали развитие токсического гепати-та/гепатофиброза, дисметаболической нефропатии, интерстициальной токсической пневмонии и дисметаболической кардиомиопатии.

Как наиболее перспективный состав выбраны гранулы КЭС с натрия альгинатом, имеющие высокую эффективность и по модельному веществу (метиленовому синему), и в опытах in vivo при хроническом эндотоксикозе.

Общие выводы:

1. Разработаны лекарственные формы комбинированных энтеросорбентов (пасты и гранулы),

имеющие высокую адсорбционную способность и оптимальные технологические свойства. 2 На основании изучения адсорбционной способности энтеросорбентов по четырем маркерам оптимизированы комбинированные составы Установлено, что смеси активированного угля и полифепана обладают сродством к метиленовому синему и метиловому оранжевому; смеси активированного угля и полисорба имеют аффинитет к желагину и метиленовому синему.

3. Подобраны вспомогательные вещества (пектин, натрия альгинат), повышающие адсорбционную способность лекарственных форм, в сравнении с исходными энтеросорбентами, по трем маркерам: метиленовому синему, желатину и альбумину. 4 Оптимизирована технология гранул и пасты КЭС с учетом влияния вспомогательных веществ и технологических факторов на их АС. На основе смеси активированный уголь - по-лифепан 1.1 рационально получение гранул, а смеси активированный уголь - полисорб 1 -1 -пасты.

\ 21

4 5. Оптимальный состав гранул КЭС: активированного угля - 45 %, полифепана - 45 %, натрия

1 альгината - 10 % имеет адсорбционную способность по метиленовому синему - 204 %, по

метиловому оранжевому - 67 % (в сравнении с расчетной).

6. Оптимальный состав паст комбинированных энтеросорбентов на основе смеси активированный уголь - полисорб - сорбит в соотношении 1:1:1 с 2 % пектина цитрусового имеет адсорбционную способность по метиленовому синему - 107 %, по желатину - 147 %, по альбумину - 110 % (в сравнении с расчетной).

7. При модельном эндотоксикозе у экспериментальных животных гранулы КЭС с пектином и натрия альгинатом обладают протективным действием, превышающим эффективность ис-

ч

и ходных энтеросорбентов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Рябуха, А.Ф. Разработка и стандартизация лекарственных форм композиционного сорбента / А.Ф. Рябуха, В.И. Решетников, // Тез. докл. 59-й итоговой науч. конф. студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии.- Волгоград, 2001,- С.72.

2 Технология и стандартизация лекарственных форм комбинированных энтеросорбентов / Решетников В.И., Рябуха А.Ф., Морозова Н.И., Мальцева C.B. и др. // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: Мат. межвуз. юбилейной научно - практ. конф., посвященной 85-летию высшего образования на Урале.- Пермь , 2001.-С. 133.

3. Решетников, В И. К оценке адсорбционной способности композиционных энтеросорбентов / В.И. Решетников, А.Ф. Рябуха А.Ф, // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования- итоги и перспективы- Мат межвуз. научно-практ. конференции, «Вузы и реги-он».-Пермь, 2002.-С 75-76.

?

4. Рябуха, А.Ф. Влияние вспомогательных веществ и технологических стадий на адсорбционную способность энтеросорбентов /А.Ф. Рябуха, В И. Решетников, В.А. Богданова // Тез.

* докл. 61-й итоговой науч. конф студентов и молодых ученых Волгоградского государст-

венного медицинского университета. Волгоград.-2003.-С 177-178

Богданова, В А Технология гранул комбинированного сорбента и определение их адсорбционных и технологических свойств I В.А. Богданова, А.Ф Рябуха, В.И. Решетников // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы Мат.

межвуз. научно-практ. конференции профессорско-преподавательского состава «Вузы и регион».- Пермь.-2003.-С. 130-131.

6. Рябуха, А.Ф. Определение сорбции ряда сульфаниламидных препаратов активированным углем / А.Ф. Рябуха, Н.В. Кажанова // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: Мат. 62-й итоговой науч. конф. студентов и молодых ученых ВолГМУ.-Волгоград.-2004 Г.-С.147-148.

7. Рябуха, А.Ф. Определение адсорбционной способности ряда энтеросорбентов / А.Ф. Рябуха, К.А. Кузнецов, Н.В. Кажанова, В.А. Богданова // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: Мат. 62-й итоговой науч. конф. студентов и молодых ученых ВолГМУ.-Волгоград.-2004 Г.-С.147.

8. Оценка эффективности гранулированных комбинированных энтеросорбентов в условиях моделирования хронического эндотоксикоза / A.B. Симонян, А.Ф. Рябуха, В.Б. Писарев, В.В. Новочадов // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. - Волгоград,- 2005 г.-№1,- С. 52-53.

1С

Лицензия ПД-11-0002

Подписано в печать 27.04.2005 Формат 60X90/1 б Набор компьютерный Уел печ л 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 520/2005.

Отпечатано на ризографе в отделе Электронных издательских систем ОЦНИТ Пермского государственного технического университета 614600, г. Пермь, Комсомольский пр., 29а, к.113, т.(3422) 198-033

«2- 7 6 6 3

РНБ Русский фонд

2006-4 5385

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ В последние годы значительно возрос интерес к энтеросорбции как простому, доступному, нетравматичному методу эфферентной терапии [41, 110]. Для расширения сферы применения этого метода необходимо создание новых сорбентов, как селективных, так и универсальных [110]. Малый ассортимент лекарственных средств этой группы может быть дополнен за счет комбинаций известных энтеросорбентов и создания на этой основе твердых и мягких лекарственных форм: гранул, таблеток, паст для внутреннего применения.

Наиболее широко в настоящее время применяются энтеросорбенты на основе высокодисперсного кремнезема (полисорб, аэросил), лигнина (поли-фепан), активированные угли. Показаниями для применения полисорба являются инфекционные заболевания, эндотоксикозы и др., полифепан эффективен при инфекционных заболеваниях, а также связанных с накоплением в организме избыточного количества метаболитов (креатинина, мочевины). Активированный уголь эффективен как при экзотоксикозах, так и при эндо-токсикозах различной этиологии [44,47,110].

Создание комбинированных энтеросорбентов может быть перспективным направлением в лечении эндогенной интоксикации, при которой, как известно, в организме происходит накопление как среднемолекулярных, так и низкомолекулярных токсичных метаболитов с различными физико-химическими свойствами. За счет синергизма действия сорбентов с различными механизмами сорбции и сродством к различным веществам можно добиться усиления суммарного сорбционного эффекта.

В то же время, существует необходимость применения комбинированных сорбентов в практике клинической токсикологии, особенно при отравлении неизвестным веществом или комплексом веществ. Ввиду того, что применение селективных энтеросорбентов часто невозможно, а использование одного неспецифического сорбента может быть неэффективно, и в данной ситуации при терапии возникает необходимость в универсальных комбинированных энтеросорбентах [89].

Зачастую несовершенными являются методы оценки функциональной активности энтеросорбентов - адсорбционной способности, что особенно заметно при анализе их лекарственных форм. [82]. Поэтому с целью накопления сопоставимых данных для сравнительной оценки эффективности уже используемых и вновь предлагаемых адсорбирующих лекарственных средств следует определять их адсорбционную способность по максимально унифицированным методикам.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью данного исследования является разработка лекарственных форм комбинированных энтеросорбентов на основе полифепана, полисорба и активированного угля.

Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить адсорбционную способность исследуемых энтеросорбентов по различным маркерам.

2. Подобрать различные комбинации энтеросорбентов и вспомогательных веществ и выбрать оптимальные составы.

3. Изучить влияние вспомогательных веществ и технологических факторов на адсорбционную способность составов.

4. Разработать технологию пасты и гранул на основе оптимизированных составов.

5. Изучить технологические характеристики полученных лекарственных форм.

6. Провести стандартизацию разработанных лекарственных форм комбинированных энтеросорбентов.

7. Провести оценку эффективности лекарственных форм комбинированных энтеросорбентов на животных.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Впервые разработаны оптимальные сочетания энтеросорбентов: активированного угля с полифепаном и активированного угля с полисорбом, имеющие высокую адсорбционную способность по отношению к веществам различной структуры (красителям метиловому оранжевому и метиленовому синему и белковым веществам - желатину и альбумину). Изучено влияние вспомогательных веществ и технологических факторов на адсорбционную способность исходных энтеросорбентов и их смесей. Разработаны состав и технология лекарственных форм комбинированных энтеросорбентов. Изучена эффективность гранул на основе активированного угля и полифепана с пектином и натрия альгинатом при моделировании хронического эндотокси-коза у крыс.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Подобраны вспомогательные вещества, повышающие адсорбционную способность исходных энтеросорбентов. Созданы лекарственные формы комбинированных энтеросорбентов (гранулы и пасты), обладающие большей адсорбционной способностью, чем исходные лекарственные вещества. В предложенных составах улучшены технологические свойства исходных энтеросорбентов. Пасты на основе активированного угля и полисорба, пластифицированные гелями полимеров (ПВП, МЦ, ЫаКМЦ и др.), образуют текучие не оседающие суспензии, пригодные для введения энтеросорбентов через зонд. Доказана эффективность гранул комбинированных энтеросорбентов с пектином и натрия альгинатом при хроническом эндотоксикозе у крыс. РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Проведена апробация технологии гранул комбинированных энтеросорбентов на ООО «Волгоградская фармацевтическая фабрика». Представленные разработки включены в раздел учебной программы кафедры промышленной технологии лекарств с курсом биотехнологии ПГФА, кафедры фармацевтической химии ВолГМУ. Разработаны и утверждены методические указания по изготовлению и контролю качества паст комбинированных энте-росорбентов, которые внедрены в практику работы аптеки Волгоградской областной клинической больницы № 1.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Комплексная оценка адсорбционной способности энтеросорбентов: активированного угля, полифепана, полисорба и лекарственных форм на их основе по нескольким маркерам с использованием адаптированных методик.

2. Результаты оптимизации составов комбинированных энтеросорбентов на основе активированного угля с полифепаном и активированного угля с полисорбом.

3. Экспериментальное обоснование выбора вспомогательных веществ и разработки технологии гранул и паст с учетом факторов, влияющих на адсорбционную способность лекарственных форм.

4. Результаты фармакологических исследований гранул комбинированного энтеросорбента с пектином и натрия альгинатом при модельном эн-дотоксикозе у крыс.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 59-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии (2001, Волгоград); межвузовской юбилейной научно-практической конференции, посвященной 85-летию высшего образования на Урале «Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы» (2001, Пермь); межвузовской научно-практической конференции «Вузы и регион» (2002, Пермь); 61-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2003, Волгоград); межвузовской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы» (2003, Пермь); 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (2004, Волгоград). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК Диссертация выполнялась в соответствии с тематикой научных исследований Проблемной Комиссии АМН РФ «Фармация», секции «Фармацевтическая технология и биофармация», и планом научно-исследовательской работы ПГФА по проблеме 10.06 «Фармация» (номер государственной регистрации 01. 9.10 018873). Тема диссертации утверждена на Ученом совете ПГФА 25 января 2001 года (протокол № 5).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования и 2-х глав, содержащих результаты экспериментальных исследований, обсуждение результатов и выводы. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 131 источник литературы, из которых 18 иностранных.

Общие выводы

1. Разработаны лекарственные формы комбинированных энтеросорбентов (пасты и гранулы), имеющие высокую адсорбционную способность и оптимальные технологические свойства.

2. На основании изучения адсорбционной способности энтеросорбентов по четырем маркерам оптимизированы комбинированные составы. Установлено, что смеси активированного угля и полифепана обладают сродством к метиленовому синему и метиловому оранжевому; смеси активированного угля и полисорба имеют аффинитет к желатину и метиленовому синему.

3. Подобраны вспомогательные вещества (пектин, натрия альгинат), повышающие адсорбционную способность лекарственных форм, в сравнении с исходными энтеросорбентами, по трем маркерам: метиленовому синему, желатину и альбумину.

4. Оптимизирована технология гранул и пасты КЭС с учетом влияния вспомогательных веществ и технологических факторов на их АС. На основе смеси активированный уголь - полифепан 1:1 рационально получение гранул, а смеси активированный уголь - полисорб 1:1— пасты.

5. Оптимальный состав гранул КЭС: активированного угля - 45 %, полифепана — 45 %, натрия альгината - 10 % имеет адсорбционную способность по метиленовому синему - 204 %, по метиловому оранжевому — 67 % (в сравнении с расчетной).

6. Оптимальный состав паст комбинированных энтеросорбентов на основе смеси активированный уголь - полисорб - сорбит в соотношении 1:1:1 с 2 % пектина цитрусового имеет адсорбционную способность по метиленовому синему - 107 %, по желатину - 147 %, по альбумину - 111 % (в сравнении с расчетной).

7. При модельном эндотоксикозе у экспериментальных животных гранулы КЭС с пектином и натрия альгинатом обладают протективным действием, превышающим действие исходных энтеросорбентов.