Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Значение уровня прокальцитонина крови при дифференциальной диагностике бактериальных и вирусных инфекций у лихорадящих детей

На правах рукописи

Старовойтова Елена Владимировна

Значение уровня прокалыдитонина крови при дифференциальной диагностике бактериальных и вирусных инфекций у лихорадящих детей

14 00 09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

□ОЗОУ1ЭВ1

003071961

Работа выполнена в Государственном учреждении Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук

Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор Федоров Андрей Михайлович Доктор медицинских наук, профессор Ботвиньева Виктория Владимировна

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Волков Игорь Константинович Доктор медицинских наук Семикина Елена Леонидовна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский Государственный Медицинский

Стоматологический Университет Росздрава

заседании Диссертационного совета Д 001023 01 при Государственном учреждении Научный центр здоровья детей РАМН по адресу 119296, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Автореферат разослан « Ж ОС&сА- 2007г.

Защита диссертации состоится «сС/ ¡¡¿¿^/¿¿¿2007

г

часов на

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Тимофеева А Г

Актуальность темы.

«Глобальная стратегия по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам» опубликована ВОЗ в 2001 г В связи с этим ужесточились показания к назначению противомикробных средств Для более рационального и адекватного использования антибактериальных препаратов у остро лихорадящих детей, возникает необходимость в раннем уточнении этиологии воспалительного процесса Стандартный набор обследования (сбор анамнеза, осмотр, общие анализы крови и мочи) не всегда позволяет поставить диагноз, особенно, на ранних сроках острого заболевания В настоящее время лейкоцитоз и С-реактивный белок (СРБ) используются как маркеры воспаления, подтверждающие бактериальный генез заболевания Однако в педиатрической практике повышение этих показателей не всегда свидетельствует о бактериальной инфекции, что ведет к необоснованному антибактериальному лечению СРБ представляет собой, кроме того, маркер со средней чувствительностью и недостаточной специфичностью [D Gendrel, С Bonuon, 2000], что требует дополнительных исследований

Начиная с публикации в 1993 году о повышенном уровне прокальцитонина у взрослых пациентов с сепсисом [Assicot М at al, 1993], появились работы, описывающие диагностическую ценность этого маркера у взрослых с септическим и кардиогенным шоком, у пациентов после обширных травм, в послеоперационном периоде как маркер ранних бактериальных осложнений [Oczenski W at al,1998, Whang KT at al, 2000, Weglohner W at al, 2001] В 1995 году отмечено повышение уровня прокальцитонина 5' больного с диссеминированным кандидозом [Gerard Y at al, 1997] D Gendrel at al (1997) продемонстрировали высокие уровни ГОСТ у детей с

бактериальным менингитом и рекомендовали его для дифференциальной диагностики вирусных и бактериальных менингитов Другие работы показали, что отрицательные значения ПКТ при вирусных инфекциях у детей и взрослых позволяют воздержаться или не использовать антибактериальную терапию [Fernandez Lopez А, 2003]

Цель работы: определить диагностическую ценность прокальцитонина как маркера бактериального воспаления и определить возможность его использования в общей педиатрической практике для дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных инфекций у остро лихорадящих детей

Задачи исследования:

1 Оценить структуру лихорадящих состояний у детей, поступающих в педиатрические отделения ГУ НЦЗД РАМН и определить основные диагностические проблемы

2 Определить диагностическую ценность (чувствительность, специфичность, прогностические значения) количества лейкоцитов, уровня С-реактивного белка и уровня прокальцитонина

3 Провести сравнительный анализ маркеров бактериального воспаления (количества лейкоцитов, уровня С-реактивного белка и прокальцитонина)

4 Выработать рекомендации по использованию прокальцитонина у лихорадящих детей для применения в клинической практике

Научная новизна:

Впервые дана оценка диагностического значения (чувствительность, специфичность, прогностические значения) для

уровня прокальцитонина применительно к отдельным нозологическим формам с четко охарактеризованной этиологией

Подучены новые факты о значительной частоте повышенных цифр лейкоцитоза (более 15x109/л) у детей с доказанными вирусными заболеваниями

Новым также явилась оценка диагностического значения (чувствительность, специфичность, прогностические значения) уровня С-реактивного белка для различных форм острой патологии

Доказано, что повышение уровня прокальцитонина обуславливается, в основном, более тяжелыми формами бактериальной инфекции, тогда как при микоплазмозе, катаральном отите, инфекции мочевых путей повышение его уровня практически не происходит

Совокупность полученных данных о значении трех маркеров бактериального воспаления позволяет по новому подойти к их использованию

Практическая значимость: 1 Показано, что использование в клинической практике анамнеза, осмотра, аускультации, отоскопии, рентгенографии грудной клетки, анализа мочи позволяет выявить бактериальный характер инфекции у большинства поступающих больных Дополнительными маркерами бактериальною воспаления является уровень лейкоцитоза более 15х109/л (чувствительность -68%, специфичность - 57%, положительное прогностическое значение (ППЗ) - 51%, отрицательное прогностическое значение (ОПЗ) - 74%) и уровень С-реактивного белка более 30 мг/л (чувствительность - 76%, специфичность - 76%, ППЗ - 67%, ОПЗ - 83%)

2 Установлена диагностическая ценность прокальцитонина как маркера, используемого для дифференциальной диагностики бактериального и вирусного воспаления, в частности повышение уровня прокальцитонина указывает на вовлечение лоханок в воспалительный процесс, наличие бактериальной пневмонии при инфекции нижних дыхательных путей, бактериальный характер тонзиллита, а также гнойный характер воспаления при остром среднем отите

3 Прокалыдатонин как прогностический признак бактериального воспаления превосходит лейкоцитоз более 15х109/л , СРБ более 30 мг/л по специфичности (92%), положительному прогностическому значению (85%)

Внедрение в практику:

Результаты исследования применяются в повседневной практической деятельности диагностических отделений Научного центра здоровья детей РАМН и могут бьггь рекомендованы для широкого применения в педиатрических отделениях

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на VIII Съезде «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2005г), на совместном заседании проблемной комиссии "Новые технологии в педиатрии" в 2007г

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на В6 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций Работа проиллюстрирована блицами и зо

рисонком Библиография включает /^^"работ (отечественных и зарубежных)

Объем и методы исследования:

Работа выполнена в диагностическом отделении (заведующий отделением - дмн, профессор В К Таточенко), отделении диагностики и восстановительного лечения (заведующая отделением - к м н М Д Бакрадзе) и в лаборатории иммунологии и молекулярной диагностики (руководитель -дмн, профессор В В Ботвиньева), частично в лаборатории клинической вирусологии и серологической диагностики (заведующая лабораторией - дмн, профессор Т Б Сенцова) ГУ Научный центр здоровья детей РАМН (директор - академик РАМН, профессор А А Баранов)

Изучение диагностической ценности прокальцитонина и сравнение его с другими маркерами воспаления проводилось у 162 детей (68 девочек, 94 мальчика) в возрасте от 2 месяцев до 14 лет, поступивших в Диагностическое отделение и Отделение диагностики и восстановительного лечения НЦЗД РАМН с уточненным, в том числе этиологически, диагнозом за период 20022006 гг Изучение структуры лихорадочных состояний у дегей проводилось на большем объеме данных - 1460 детей Оценка диагностической ценности количества лейкоцитов как маркера бактериального воспаления проводилась на данных, полученных у 709 детей в связи с доступностью метода (процентное соотношение нозологий в клинических группах сохранено) Пациентам в день поступления проводился общий анализ крови, определялись уровень СРБ (методом полуколичественной латексаггаютинации) и ПКТ (иетооои ВгасИтт РСТ~() - иммунохроматографический тест для полуколичественного определения прокальцитонина) в лаборатории иммунологии и молекулярной диагностики и осуществлялись другие лабораторные и инструментальные исследования, необходимые для уточнения диагноза

Острая респираторная вирусная инфекция выставлялась на основании клинической картины заболевания, клинического осмотра, данных, отоскопии, данных общего анализа крови, мочи, определения вирусов методом РНИФ в смывах из носоглотки, методом ПЦР в кале, методом РНИФ в моче при отрицательных результатах микробиологических исследований отделяемого из зева, мочи, реже крови, отрицательных значений С-реактивного белка В некоторых случаях на основании исключения патологии ЛОР-органов после проведения рентгенографии придаточных пазух носа, консультации оториноларингологом Бронхит, ларингит ставится на основании клинической картины, результатов анализа крови, мочи, рентгенографии грудной клетки, консультации оториноларинголом

Микоплазменная инфекция выставлялась на основании клинической картины, рентгенографии грудной клетки, выявлении специфических антител (АТ) класса М, четкого эффекта от терапии макролидами

Пневмония на основании клинических проявлений, данных осмотра, рентгенографии грудной клетки, положительного эффекта от антибактериальной терапии

"Небактериальные" тонзиллиты выставлялись на основании выделения аденовируса методом РНИФ в смывах из ротоглотки, вируса Эппггейн-Барр методом ПЦР из ротоглотки, наличии атипичных мононуклеаров в периферической крови, выявлении специфических АТ класса М Синдром Маршалла выставлялся при динамическом наблюдении и быстром купировании приступа на фоне гормональной терапии при исключении бактериальной основы воспаления (отрицательные микробиологические результаты отделяемого из ротоглотки)

• Диагноз бактериального тонзиллита ставился на основании выделения патогенного микроба из ротоглотки в диагностическом титре и достоверного эффекта от антибактериальной терапии

• Отиты - на основании отоскопии, консультации оториноларингологом Синуситы подтверждались при рентгенографии придаточных пазух носа, клинических данных, результатах анализа крови, консультации оториноларингологом

• Ротавирусная инфекция подтверждалась методом латексагглютинации в кале при отрицательных микробиологических анализах кала

• Инфекция мочевых путей выставлялась на основании лейкоцитурии, микробиологического анализа мочи, УЗИ почек, биохимических анализов, в части случаев сцинтиграфии

• Бактериемия выставлялась на основании клинических данных, результатов общего и микробиологического анализа крови, уровня С-реактивного белка

Из исследования исключались пациенты, получавшие антибактериальную терапию более 48 часов, дети после хирургического вмешательства, вакцинации, дети с хронической или врожденной патологией, которые могут способствовать повышению СРБ и/или ПКТ

Одним из обязательных критериев отбора являлся лабораторно или инструментально доказанный диагноз При вирусных инфекциях наличие бактериального воспаления исключалось как с помощью микробиологического исследования отделяемого из ротоглотки, крови, мочи, кала, гак и в связи с гладким, естественным течением болезни в отсутствии антибактериального лечения

При бактериальной инфекции в обязательном порядке учитывался эффект от антибактериачьного лечения, которое назначалось с учетом возбудителя (в том числе, вероятного) и его чувствительности к антибиотикам Показателем эффективности мы считали падение температуры до нормальных или субфебрильных цифр в течение 48 часов

Основная группа (162 ребенка) была разделена на 5 подгрупп в зависимости от ведущей симптоматики, сопровождавшей повышение температуры, следующим образом

1 Лихорадка и катаральный синдром (насморк, кашель, хрипы в легких) В данной группе (64 ребенка) вирусные инфекции преобладали (острая респираторная вирусная инфекция - у 32 детей, ларингит, бронхит — у 12 детей), микоплазменная инфекция диагностирована у 5 детей, пневмония - у 15 детей Вирусологическое обследование выявило следующих возбудителей парагрипп — 6 (14%), грипп - 5 (11%), аденовирус - 6 (14%), энтеровирус - 4 (9%), РС - вирус - 5 (11%), вирусные миксты (аденовирус+парагригш, аденовирус+грипп, аденовирус+РС-вирус, грипп+парагрипп, грипп+РС-вирус, парагрипп+РС-вирус) - 18 (41%)

2 Лихорадка и заболевания ЛОР-органов (50 детей), представленные следующими диагнозами небактериальный тонзиллит (аденовирусный тонзиллит — 11 (35,5%), инфекционный мононуклеоз - 5 (16%), синдром Маршалла - 4 (13%), бактериальный тонзиллит - 11 (35,5%), а также гнойный отит у 8 детей и синусит у 11 детей

3 Лихорадка и кишечный синдром (17 детей), представлены ротавирусной инфекцией - у 9 детей, инфекцией мочевых путей,

протекавшей с кишечным синдромом - у 6 детей, бактериемией -у 2 детей

4 Лихорадка и инфекция мочевых путей (ИМП), выявляемая по клиническим признакам и анализу мочи -у 27 детей (из них пиелонефрит - у 13 детей, ИМП - у 14 детей)

5 Лихорадка без очага инфекции (ЛБОИ) В группу включены — 4 ребенка с бактериемией, а также 6 детей с вирусными заболеваниями (грипп, энтеровирусная инфекция, герпес 6 типа) Диагностическая ценность маркеров определялась по

чувствительности (вероятность положительного ответа у лиц с наличием искомого признака), специфичности (вероятность отрицательных результатов у лиц, не имеющих данного признака), положительному прогностическому значению (ППЗ), которое показывает, какова вероятность искомой патологии при выпадении положительного результата и по отрицательному прогностическому значению (ОПЗ), которое показывает, какова вероятность отсутствия патологии при получении отрицательного результата

Для проведения статистической обработки результатов исследования использовалась программа Microsoft Access 1998, Windows SPSS Версия 9 О

Результаты исследования и их обсуждение: Рассмотрение диагностических проблем, при госпитализации лихорадящих детей, показало, что оценку результатов лабораторных исследований для исключения бактериального заболевания следует проводить с учетом группы патологии, поскольку их значение в каждой из групп существенно различается

В связи с этим в каждой клинической группе мы последовательно провели оценку (чувствительность, специфичность, прогностические значения) маркеров бактериального воспаления и

по полученным данным определили их пороговые значения, имеющие наилучшие показатели, для последующего их сравнения

Лихорадка и катарачъныи синдром. Это наиболее распространенная группа, составившая почти 40% всех пациентов

Диагностические сложности в данной группе возникали при отсутствии локальной аускультативной симптоматики, что затрудняло диагностику бактериальной пневмонии, а в части случаев микоплазменной инфекции

В таблице 1 представлены данные о количестве лейкоцитов в общем анализе крови у лихорадящих дегей с катаральным синдромом Для расчета диагностической ценности мы сопоставили количество лейкоцитов у детей, больных пневмонией с пациентами, у которых имело место поражение дыхательных путей вирусной этиологии (острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ), бронхит, ларингит)

Таблица 1

Уровни лейкоцитов у лихорадящих детей с катаральным синдромом

Нозологии Число лейкоцитов периферической крови (х10"/л)

Менее 5 5-10 10-15 Более 15 Всего (п=19б)

Вир\ сная группа, в той числе 25(20%) 60(49%) 34(28%) 4(3%) 123(100% )

ОРВИ 20(23%) 40(45%) 25(28%) 3(3%) 88(100%)

Ларингит 4(29%) 7(50%) 3(21%) 14(100%)

Бронхит 1(5%) 13(62%) 6(29%) 1(5%) 21(100%)

Микоплазменная инфекция - 11(73%) 3(20%) 1(7%) 15(100%)

Пневмония - 13(22%) 19(33%) 26(45%) 58(100%)

Цифры ниже 5х109/л наблюдались только у детей с вирусной инфекцией, у больных пневмонией и микоплазмозом они не встретились Число лейкоцитов 5-10х109/л, которое рассматривается большинством педиатров как нормальное, наблюдалось у половины детей с вирусной инфекцией и микоплазмозом, но этот показатель

не исключает бактериальной пневмонии, поскольку он выявлялся у % больных с таковой Лейкоцитоз 10-15х109/л характерен как для вирусных, так и для бактериальных инфекций, однако цифры выше 15x10 /л наблюдались при вирусной и микоплазменной инфекции лишь в единичных случаях, а при пневмонии в первые дни болезни -почти у половины больных (45%)

100% 90% -80% -70% 60% 50% 40% 30% 20% -10% 0%

96%

84%

88%

,84%

Чувствительность Специфичность ППЗ ОПЗ

Ш<10хЮлЭ/л* Е>10х10л9/л* £3 >15,1 х10л9/л*

РисЛ Диагностическая ценность уровня лейкоцитов как маркера бактериальной инфекции у детей с лихорадкой и катаральным синдромом (п=196)

Как видно из рисунка 1, лейкоцитоз выше 15х109/л имеет наиболее высокие показатели специфичности (96%) и ППЗ (84%), хотя и низкую чувствительность (45%) Наибольший показатель чувствительности (78%) определяется при количестве лейкоцитов более 10х109/л ОПЗ при количестве лейкоцитов более 10х109/л и более 15х109/л достоверно не различаются (88% и 84% соответственно) Это позволяет считать уровень лейкоцитоза у детей с катаральным синдромом выше 15х109/л диагностически значимым для проведения рентгенографии и/или назначения антибиотиков, тогда как судить о бактериальной этиологии при количестве

лейкоцитов 10-15х109/л можно лишь с определенной натяжкой, поскольку ни специфичность (69%), ни ППЗ (52%) недостаточны для уверенной диагностики Таким образом, в данной группе больных ощущается настоятельная необходимость в использовании дополнительных маркеров бактериального воспаления, которые позволили бы ускорить диагностику

В связи с этим рассмотрена диагностическая ценность наиболее часто используемою в практике маркера бактериального воспаления - С-реактивного белка

Чувствительность Специфичность ППЗ ОПЗ

□ Менее 30 мг/л* Я Более 30 мг/л* В Более 60 мг/л*

Рис. 2 Диагностическая ценность С-реактивного белка как маркера бактериальной инфекции у детей с лихорадкой и катаральным синдромом (п=64).

Как видно из рисунка 2, уровень СРБ менее 30 мг/л имеет низкие показатели чувствительности (33%) и специфичности (14%), а также низкие положительные и отрицательные прогностические значения (12% и 41% соответственно) В тоже время, уровни СРБ выше ЗОмг/л и выше 60 мг/л не имеют достоверной разницы по прогностическим параметрам и обладают высокой степенью специфичности, хотя и при средней чувствительности В связи с

этим можно рассматривать уровень СРБ выше 30 мг/л как пороговое значение для дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных инфекций в данной группе

Таблица 2

Уровень прокальцитона у лихорадящих детей с катаральным синдромом

Нозологии Уровень прокальцитонина (нг/мл)

Менее 0,5 0,5-2 2-10 Более 10 Всего(п=64)

Вирусная группа, в том чисте 37(84%) 5(11%) 1(2%) 1(2%) 44(100%)

ОРВИ 25(78%) 5(16%) 1(3%) 1(3%) 32(100%)

Брон\иг,тарингит 12(100%) - - - 12(100%)

Микоплазменная инфекция 4(80%) 1(20%) - - 5(100%)

Пневмония 3(20%) 1(7%) 6(40%) 5(33%) 15(100%)

Прокальцитонин является высокоспецифичным маркером Как видно из таблицы 2, лишь в 4% случаев вирусной инфекции отмечены ложнопозитивные значения ПКТ (уровень ПКТ более 2 нг/мл) У 73% детей с типичной пневмонией ПКТ подтверждает имевшееся бактериальное воспаление, низкий или отрицательный результат ПКТ наблюдается у 3 больных из 4, получивших до исследования антибактериальную терапию При микоппазменной инфекции ПКТ, как и другие показатели (количество лейкоцитов, СРБ) не повышаются, что возможно использовать в случае необходимости в дифференциальной диагностике с бактериальной пневмонией

Как видно из рисунка 3, высокие показатели отмечаются при уровне ПКТ более 2 нг/мл, что и по данным других исследований считается пороговым значением [Fernandez Lopez А, 2003] Это достоверно превосходит информативность уровня СРБ в той же клинической группе

Таблица 3

Уровни лейкоцитов у лихорадящих детей с тонзиллитами_

Нозологии Число [ейкоцитов периферической крови (х109/л) Всего (11=91)

5-10 10-15 15-20

Небактериатьная группа 17(29%) 28(47%) 14(24%) 59(100%)

Синдром Маршалла 1(12%) 5(63%) 2(25%) 8(100%)

Аденовиру сный Т0Н31ПЛНТ 9(26%) 18(51%) 8(23%) 35(100%)

Инфекционный мононуклеоз 7(44%) 5(31%) 4(25%) 16(100%)

Стрептококковый тоншллит - 3(38%) 5(62%) 8(100%)

«Бактерия чьный тонзилтит» 4(15%) 9(36%) 11(45%) 24(100%)

Большинство изменений уровня как при бактериальном, так и небактериальном генезе тонзиллита варьировало в пределах 9-12x10%, ускорение СОЭ - 15-20 мм/ч (реже до 40-50 мм/ч) Как видно из таблицы 3, лейкоцитоз выше 10х109/л наблюдается стабильно часто при 71% всех небактериальных тонзиллитов, особенно часто (74%) при формах, ассоциированных с аденовирусной инфекцией Это может свидетельствовать об активизации условнопатогенной бактериальной флоры [В Ф Учайкин, 1999], однако в литературе есть данные о том, что и сама аденовирусная инфекция может обусловливать лейкоцитоз, в том числе выше 15x10% [М Екаштак & а1, 2006] В наших наблюдениях лейкоцитоз выше 15x10% выявлялся у У* детей с небактериальными и у 'Л - с бактериальными (62% -стрептококковыми) тонзиллитами

Как видно из рис 4, оба уровня лейкоцитов не дают достаточно высокой чувствительности, специфичности и ППЗ, единственный более надежный маркер - количество лейкоцитов более 10x10%, который с достаточной вероятностью исключает

Чувствительность Специфичность ППЗ ОПЗ

я Менее О 5 нгЛил* и Менее 2 нг/мл* 0 Более 2 нг/мп* Рис 3 Диагностическая ценность прокальцитонина как маркера бактериальной инфекции у лихорадящих детей с катаральным синдромом (п=64).

В группу «лихорадка и ЛОР-патология» вошли дети с тонзиллитом, отитом и синуситом Ларингит как нозология рассматривался в первой группе

Дети с лихорадкой и острым тонзичттом Это наиболее сложная для диагностики группа, в связи со сходной клинической картиной при разной этиологии Дифференциальная диагностика проводилась между аденовирусным тонзиллитом, инфекционным мононуклеозом (инфекция вирусом Эпштейна-Барра), стрептококковым тонзиллитом, синдромом Маршалла, что требует, как правило, лабораторного исследования Диагностически значимым в данном случае являлось микробиологическое исследование, которое позволяло исключить бактериальную природу тонзиллита, хотя и ретроспективно Вирусологические данные, говорящие о наличии вируса, лишь косвенно доказывают его роль в этиологии

Уровень лейкоцитов мы рассмотрели на большем объеме данных (п=91)

бактериальную этиологию (ОГО - 82%) Высокий лейкоцитоз при аденовирусной инфекции и мононуклеозе можно считать закономерным, так что при наличии соответствующей клиники (выраженные катаральные симптомы, наличие конъюнктивита, отсутствие эффекта от антибактериальной терапии на догоспитальном этапе, наличие специфических мононуклеаров) не следует трактовать как смешанную вирусно-бактериальную инфекцию Однако, при наличии длительной лихорадки (до 10-12 дней), выраженного нарушения самочувствия, интоксикации, требуется исключить бактериальное воспаление, что явилось достаточным основанием к изучению дополнительных маркеров воспаления

100%

90% - 88%

80% -

70% -60% -50% -40% • f'v f# У'Л Vf' 504

r- >"

30% -

20% -10% -0% V/ ' i ' /

78%

31%

V/ / - s

55%

41%

. у /

82%

74%

vis

/ f „-Щл

V,/ ,fv. i// • - ...

Чувствительность Специфичность ППЗ ОПЗ

П>10,0тыс П>15,1 тыс Рис. 4 Диагностическая ценность уровня лейкоцитов для диагностики бактериальных тонзиллитов у детей (п=91)

При оценке диагностического значения уровня СРБ видно, что значения более 30 мг/л и более 60 мг/л и в этой группе не имеют существенных различий по прогностическим значениям (рисунок 5)

Чувствительность Специфичность ППЗ ОПЗ

□ Менее 30 и г/л ЕЗ Более 30 мг/л □ Более 60 и г/л Рис.5. Диагностическая ценность С-реактивного белка как маркера бактериальной инфекции у детей с лихорадкой и тонзиллитом (п=31)

При более высокой чувствительности (73%) уровня СРБ более 30 мг/л, уровень СРБ более 60 мг/л имеет большую специфичность (65%)

Таблица 4

Уровни ПКТ у лихорадящих детей с тонзиллитами__

Ною югии Уровень ПКТ (нг/мл) Всего (п=31)

Менее 0,5 0,5-2 2-10 Более 10

Небактериа чьная группа, в тол чисто 11(55%) 5(25%) 3(15%) 1(5%) 20(100%)

Синдром Маршалла 2(50%) 1(25%) 1(25%) - 4(100%)

Аденовирусный тонзиллит 4(36%) 4(36%) 2(18%) 1(9%) 11(100%)

Инфекционный мононуклеоз 5(100%) - - - 5(100%)

«Бактсрна тьный тонзиллит» 1(9%) 2(18%) 5(46%) 3(27%) 11(100%)

Из таблицы 4 видно, что в 20% случаев при вирусных

тонзиллитах уровень ПКТ фиксировался на пороговом и более значениях, в основном, при аденовирусной инфекции, наличие симптомов которой позволяет правильно интерпретировать эти результаты

Как видно на рисунке 6, высокие показатели чувствительности (73%) и специфичности (80%) отмечаются также при ПКТ более 2

нг/мл Это лучшие результаты в сравнении с уровнем лейкоцитоза и СРБ в данной группе Максимальной специфичностью обладает ПКТ более 10 нг/мл - 95%, однако, при таком пороге чувствительность слишком низкая - 27%

Чувствительность Специфичность ППЗ ОПЗ

□ Менее 0,5 а Менее 2 3 Более 2 Рис. 6. Диагностическая ценность ПКТ как маркера бактериальной инфекции у детей с лихорадкой и тонзиллитом (п=31)

Проведение отоскопии у детей с катаральным синдромом позволило у 8 детей выявить гнойный отит. Поскольку основной критерий диагноза — данные отоскопии, а назначение антибактериальной терапии у детей раннего возраста считается обязательным, диагностическое значение анализа крови и других маркеров имеет лишь подчиненное значение, свидетельствуя об интенсивности микробного процесса

При синуситах, напротив, возникает необходимость дифференциальной диагностики вирусной и бактериальной инфекции В крови у детей (11) этой группы имели место умеренный лейкоцитоз (10-15х109/л), повышение СОЭ (20-30 мм/ч), не всегда четко подтверждающие наличие бактериального воспаления Выпот в синусах или утолщение их слизистой оболочки наблюдаются при 70% ОРВИ, эти изменения через 10-14 дней самопроизвольно

купируются, в связи с чем, требовались дополнительные маркеры, подтверждающие бактериальное воспаление

При оценке уровней СРБ в группе с отитами и синуситами наибольшая чувствительность отмечается при уровне СРБ более 30 мг/л (88% и 73% соответственно), максимальная специфичность при уровне СРБ более 60 мг/л (75% и 95% соответственно) ППЗ и ОПЗ достоверно не отличались в двух этих случаях

Таблица 5

Уровни ПКТ у лихорадящих детей с отитами, синуситами

Нозологии Уровень прокальцитонина (нг/мл) Всего(п=51)

Менее 0,5 0,5-2 2-10 Более 10

Отит катаральный 5(42%) 6(50%) 1(8%) - 12(100%)

Отит гнойный 1(13%) 3(37%) 2(20%) 2(20%) 8 (100%)

«Сину сит вир> сный» 17(85%) 3(15%) - - 20 (100%)

Синусит бактериальный 1(9%) 2(18%) 5(46%) 3(27%) 11 (100%)

ПКТ довольно специфический маркер бактериального воспаления, однако с учетом локальности воспалительного процесса его чувствительность при уровне более 2 нг/мл в группе отитов не слишком высока (50%) Специфичность при уровне ПКТ более 2 нг/мл - 92% При всех "вирусных" синуситах и в 27% случаев бактериальных синуситов уровень прокальцитонина был низким (менее 2 нг/мл)

В наше исследование вошло 17 детей, которые имели кишечный силОром, при этом у 2 детей на фоне сепсиса, у 6 — на фоне ИМП, у 9 детей - кишечный синдром был проявлением ротавирусной инфекции В этой группе диагноз, как правило, не вызывал сомнений, 75% детей имели низкие значения количества лейкоцитов (менее 10х109/л), у них необходимости в определении дополнительных маркеров бактериального воспаления не возникало Лишь 7% детей с кишечным синдромом имели высокий лейкоцитоз

(более 15х109/л) без выявления другого бактериального очага воспаления

Уровень СРБ более 30 мг/л как маркер бактериального воспаления имеет наилучшие сравниваемые показатели (чувствительность - 88%, специфичность 78%), при уровне более 60 мг/л специфичность возрастает до 95%, при этом чувствительность падает вдвое (45%)

Во всех случаях ротавирусной инфекции ПКТ был отрицательный, при тяжелой бактериальной инфекции резко положительный, в остальных случаях (ИМП) в зависимости от распространенности процесса (от 0,5 до 10 нг/мл и более)

Наличие лейкоцитурии в общем анализе мочи у лихорадящих детей с инфекцией мочевых путей (ИМП) снимает вопрос о дифференциальной диагностике между вирусными и бактериальными инфекциями и является прямым доказательством бактериального воспаления и показанием для назначения антибактериальной терапии Таким образом, данная группа больных при определении ПКТ представляет интерес в плане оценки тяжести процесса

В этой группе мы рассмотрели все 27 случаев ИМП, разделив их по следующему принципу

• 1-я подгруппа (13) состояла из детей, у которых был диагностирован пиелонефрит (по данным УЗИ почек, биохимических изменений - повышение креатинина, мочевины, в 5 случаях сцинтиграфии),

• 2-я подгруппа (14) состояла из детей, у которых выявлена инфекция мочевых путей без указанных выше косвенных признаков поражения почечной ткани

Таблица 5

Уровни лейкоцитов у детей с ИМП разной локализации

Нозологии Уровень леикоцитов (х10ч/л) Всего

До 10 10-15 Выше 15 (п=27)

Пиелонефрит 1 7 5 13(100%)

ИМП 2 5 7 14(100%)

Из таблицы 5 видно, что достоверной разницы в уровне лейкоцитов у детей с поражением почечных структур и без поражения не найдено

Таблица 6

Уровни С-реактивного белка у детей с ИМП разной локализации

Нозологии Уровень С-реактивного белка 1 мг/л) Всего (п=27)

Менее 15 15-30 30-60 Более 60

Пиетонефриг - 1 5 7 13(100%)

ИМП 6 4 1 3 14(100%)

При анализе уровня СРБ, имеется более четкая зависимость от локализации и распространенности воспалительного процесса

Таблица 7

Уровни прокальцитонина у детей с ИМП разной локализации

Нозологии Уровень прокальцитонина (нг/ил) Всего(п=27 )

Менее 0,5 0,5-2 2-10 Более 10

Пиелонефрит - 1 7 5 13(100%)

ИМП 9 5 - - 14(100%)

Из таблицы 7 видно, что при вовлечении в процесс почек уровень прокальцитонина значительно повышается

Смысл выделения группы детей с тхорадкой без очага инфекции (ЛБОИ) заключается в том, что в нее, наряду с вирусными инфекциями (энтеровирусные, герпетическая 6 и 7 типа и др), входят многие случаи инфекции мочевых путей, а также случаи скрытой бактериемии, то есть начальной фазы тяжелой бактериальной инфекции (ТБИ) - пневмонии, менингита, остеомиелита, сепсиса, которые могут не давагь на ранней стадии типичной клинической симптоматики, при этом есть реальная

возможность назначить антибиотик, предотвратив ее прогрессировать

В данной группе можно выделить две четко различимые подгруппы

1 Дети, у которых количество лейкоцитов в периферической крови не превышало 15х109/л, при лейкоцитозе 10-15x10 /л не было нейтрофилеза выше 10x10%, СОЭ не превышало 20 мм/час Это позволило отложить назначение антибактериальной терапии При этом отмечалось гладкое течение заболевания, что само по себе позволяло снять диагноз бактериемии Во всех случаях вирусной инфекции уровень СРБ был отрицательным (менее 15 мг/л), а уровень ПКТ - менее 0,5 нг/мл

2 Дети с лейкоцитозом выше 15х109/л и/или абсолютным нейтрофилезом (более 10х109/л) рассматривались как угрожаемые по развитию бактериемии и получали антибактериальную терапию Во всех случаях С-реактивный белок определялся на уровне более 30 мг/л, уровень ПКТ был более 2 нг/мл В данной группе на ранних сроках заболевания важное значение имеет определение уровня ПКТ, поскольку это маркер, который реагирует на бактериальную инфекцию одним из первых

Как видно из таблицы 8, высокие значения ПКТ в данной группе с большой долей вероятности исключает вирусную инфекцию

Таблица 8

Уровни прокальцитонина у лихорадящих детей с лихорадкой без __очага инфекции__

Нозологии Уровень прокальцитонина (нг/мл) Всего (п=10)

Менее 0,5 04-2 2-10 Более 10

Вирусные инфекции 6 - - - 6(100%)

Бактеремия 1 - 1 2 4(100%)

Сравнительная характеристика маркеров бактериального воспаления.

Объединив все группы мы провели сравнительный анализ диагностической ценности уровня лейкоцитов, С-реактивного белка, прокальцитонина Из общей доли включенных в исследование детей мы намеренно не используем для сравнения инфекцию мочевых путей, которая в дифференциально-диагностическом отношении представляет меньше проблем, поскольку лейкоцитурия вообще закрывает вопрос о возможности дифференцировки с вирусными инфекциями

Таблица 9

Сравнительная характеристика маркеров бактериального __воспаления (п=130)__

Маркеры Чувствительность Специфичность ППЗ ОПЗ

Лейкоцитоз (более 15Х109/Л) 68% 57% 51% 74%

СРБ (более 30 мг/л) 76% 76% 67% 83%

ПКТ (ботее 2 нг/мп) 67% 92% 85% 81%

При оценке чувствительности достоверной разницы между сравниваемыми маркерами не отмечается, по специфичности ПКТ значительно превосходит лейкоцитоз более 15х109/л и достоверно -уровень СРБ более 30 мг/л (92%, 57% и 76% соответственно) ППЗ у ПКТ также выше, чем у сравниваемых маркеров Что касается ОПЗ, то этот показатель достоверно не различается

Нам также интересовало, насколько ПКТ быстрее других маркеров реагирует на начало антибактериальной герапии В исследование были включены дети с сохраняющимися клиническими симптомами, но получавшие до госпитализации антибиотики не более 48 часов Мы отобрали группу детей (24) с подтвержденной бактериальной инфекцией, которые получали терапию и сравнили маркеры бактериального воспаления

Таблица 10

Зависимость уровня ПКТ, СРВ, количества лейкоцитов от начала _антибактериальной терапии (п=24) _

ПКТ (нг/мл) <0,5 0,5-2 2-10 >10

Всего - 24 9 6 4 5

СРБ (мг/л) Менее 15 15-30 30-60 60 и более

Всего - 24 3 4 8 9

Лейкоциты (х10"/ч) Менее 10 10-15 Более 15

Всего - 24 10 8 6

Как видно ш таблицы 10, большинство низких результатов уровня ПКТ совпадает с началом этиотропного лечения (63%), в то время как низкий уровень СРБ наблюдается лишь в 29%, при этом несколько быстрее реагирует уровень лейкоцитоза - 42% Таким образом, при определении с диагностической целью уровня ПКТ необходимо учитывать применяемую до взятия анализа антибактериальную терапию Выводы:

1 При изучении структуры лихорадочных состояний у детей, поступающих в педиатрические отделения НЦЗД РАМН установлено 52% детей поступает с катаральными явлениями, при этом вирусные заболевания преобладают (68%) Патология ЛОР-органов в структуре заболеваний составляет 18%, кишечный синдром - 7%, инфекция мочевых путей - 11%, лихорадка без очага инфекции - 9%, другие нозологии - 3%

2 Дифференциальный диагноз наиболее труден при установлении типичной пневмонии и микоплазмоза, этиологии острого тонзиллита, а также при умеренном лейкоцитозе, не позволяющем достоверно подтвердить бактериальную природу воспаления.

3 Количество лейкоцитов выше 15х109/л для детей с катаральным синдромом, поражением нижних дыхательных путей, лихорадкой

без очага инфекции является надежным маркером бактериальной инфекции (чувствительность 68%, специфичность 57%) и показанием к антибактериальной терапии

4 Для острого тонзиллита лейкоцитоз от 15х109/л и выше не является признаком бактериальной инфекции, так как наблюдается у 24% пациентов с небактериальной этиологией воспалительного заболевания

5 Уровень С-реактивного белка выше 30 мг/л (чувствительность и специфичность - 76%), как маркер бактериального воспаления превосходит показатель лейкоцитоза

6 Уровень прокальцитонина выше 2 нг/л среди рассматриваемых маркеров обладает наибольшей специфичностью (92%), положительным прогностическим значением (85%) При инфекции мочевых путей показатель свидетельствует о вовлечении в процесс паренхимы почек

Практические рекомендации:

Использование экспресс-анализа ПКТ показано при

1 Ранней (до суток) госпитализации высоко лихорадящего ребенка, что позволяет получить быстрый результат в течение 30 мин

2 Длительно сохраняющейся (более 3 суток) лихорадке на фоне вирусного заболевания для раннего выявления возможных бактериальных осложнений

3 Подозрешш на пневмонию при невозможности срочного проведения рентгенографии грудной клетки

4 Подозрении на гнойное воспаление ЛОР - органов

5 Необходимости уточнения локализации инфекции мочевых путей и прогноза заболевания

6 Расхождении клинических данных с результатами клинического анализа крови и/или уровня С-реактивного белка

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Е В Чигибаева, А М Федоров, В В Ботвиньева, И Э Сулаберидзе Диагностическое значение некоторых маркеров бактериального воспаления у детей с фебрильной температурой//Материалы III Конгресса педиатров-инфекционистов России "Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей Инфекция и иммунитет" - М ,-2004,-С 259

2 Е В Чигибаева, А М Федоров, В В Ботвиньева, И Э Сулаберидзе Диагностическое значение некоторых маркеров бактериального воспаления у детей с фебрильной температурой//Сборник материалов 10 конгресса педиатров России - М, 2005 Вопросы современной педиатрии - 2005 -Т 4 -Приложение № 1 - С 591

3 М Д Бакрадзе, Е В Чигибаева, В К Таточенко Синдром Маршалла (PFAPA - периодическая лихорадка, афтозный стоматит, фарингит и шейный лимфаденит)//Справочник педиатра - М -2006, № 4 - С 69-77

4 ЕВ Старовойтова, А М Федоров, В В Ботвиньева, В К Таточенко, М Д Бакрадзе, А С Дарманян Сравнительная характеристика уровня лейкоцитоза, С-реактивного белка, прокальцитонина при дифференциальной диагностике острых тонзиллитов у детей//Педиатрическая фармакология - 2007 - Т 4, № 3 - С 18-25

5 ЕВ Старовойтова, А М Федоров, В В Ботвиньева, В К Таточенко, М Д Бакрадзе, И JI Чащина Значение маркеров бактериального воспаления при дифференциальной диагностике бактериальных и вирусных инфекций у лихорадящих детей//Детские инфекции - М - 2007 - Т 6, № 2 - С 20-25

2g

Подписано в печать 29 мая 2007 г

Формат 60ч90/16

Объём 1,75 п л

Тираж 100 экз

Заказ № 290507060

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт» ИНН/КПП 7728572912\772801001

Адрес 117292, г Москва, VI Дмитрия Ульянова, д 8, кор 2 Тел 740-76-47, 125-22-73 "

ЬЦр./Лу\СТУ 4niyp.rpnnt.ru

Актуальность работы

Глобальная стратегия по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам», опубликована ВОЗ в 2001г. Эта программа направлена на обеспечение гарантий эффективности таких жизненно важных препаратов, как антибиотики не только для нынешнего поколения людей, но и в будущем.

Нерациональное назначение антибиотика наносит вред не только пациенту, но и тем, у которых препарат окажется в дальнейшем неэффективным, в силу развития антибиотикорезистентности [6].

Для назначения антибактериальной терапии у остро лихорадящих детей с инфекционным заболеванием необходимо, в первую очередь, дифференцировать бактериальную и вирусную природу воспаления.

Быстрая диагностика острых инфекционных заболеваний у детей одна из наиболее важных задач, поставленных перед врачом педиатрического отделения. Трудность диагностики заключается в отсутствии высокоточных маркеров воспаления, помогающих дифференцировать бактериальные и вирусные инфекции на ранних этапах госпитализации и возможности более обоснованного назначения антибактериальной терапии.

Стандартный набор обследования (сбор анамнеза, осмотр, рутинные лабораторные исследования) не всегда позволяет поставить диагноз, особенно, при отсутствии явного очага инфекции или на ранних сроках острого заболевания. В связи с этим врачи прибегают к дополнительным исследованиям крови, таким как - определение уровня С-реактивного белка (СРБ), микробиологические исследования отделяемого из носоглотки, крови, мочи. Однако для получения результатов многих дополнительных анализов необходимо время и терапия назначается с учетом возможного возбудителя.

Наиболее часто используемый маркер бактериального воспаления - С-реактивный белок чувствительный, но недостаточно специфичный маркер бактериального воспаления [14, 32, 52, 54, 101], поэтому изучение новых маркеров, увеличивающих возможность скорейшей дифференциальной диагностики бактериальной и вирусной инфекции, продолжается. Одним них является прокальцитонин, который используется в настоящее время как ранний маркер бактериального воспаления.

Цель работы:

Определить диагностическую ценность (чувствительность, специфичность, прогностические значения) прокальцитонина как маркера бактериального воспаления и определить возможность его использования в общей педиатрической практике для дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных инфекций у остро лихорадящих детей.

Задачи исследования:

1. Оценить структуру лихорадящих состояний у детей, поступающих в педиатрические отделения ГУ НЦЗД РАМН и определить основные диагностические проблемы.

2. Определить диагностическую ценность (чувствительность, специфичность, прогностические значения) количества лейкоцитов, уровня С-реактивного белка и уровня прокальцитонина.

3. Провести сравнительный анализ маркеров бактериального воспаления (количества лейкоцитов, уровня С-реактивного белка и прокальцитонина).

4. Выработать рекомендации по использованию прокальцитонина у лихорадящих детей для применения в клинической практике.

Научная новизна:

Впервые дана оценка диагностического значения (чувствительность, специфичность, прогностические значения) для уровня прокальцитонина применительно к отдельным нозологическим формам с четко охарактеризованной этиологией.

Получены новые факты о значительной частоте повышенных цифр лейкоцитов (более 15х109/л) у детей с доказанными вирусными заболеваниями.

Новым также явилась оценка диагностического значения (чувствительность, специфичность, прогностические значения) для уровня С-реактивного белка для различных форм острой патологии.

Доказано, что повышение уровня прокальцитонина обуславливается, в основном, более тяжелыми формами бактериальной инфекции, тогда как при микоплазмозе, катаральном отите, инфекции мочевых путей повышение его уровня практически не происходит.

Совокупность полученных данных о значении трех маркеров бактериального воспаления позволяет по новому подойти к их использованию. t:

Практическая значимость:

1. Показано, что использование в клинической практике анамнеза, осмотра, аускультации, отоскопии, рентгенографии грудной клетки, анализа мочи позволяет выявить бактериальный характер инфекции у большинства поступающих больных. Дополнительными маркерами бактериальной воспаления является уровень лейкоцитоза более 15х109/л (чувствительность - 68%, специфичность - 57%, положительное прогностическое значение (ППЗ) - 51%, отрицательное прогностическое значение (ОПЗ) -74%) и уровень С-реактивного белка более 30 мг/л (чувствительность - 76%, специфичность - 76%, ППЗ - 67%, ОПЗ -83%).

2. Установлена диагностическая ценность прокальцитонина как маркера, используемого для дифференциальной диагностики бактериального и вирусного воспаления, в частности повышение уровня прокальцитонина указывает на вовлечение лоханок в воспалительный процесс, наличие бактериальной пневмонии при инфекции нижних дыхательных путей, бактериальный характер тонзиллита, а также гнойный характер воспаления при остром среднем отите.

3. Прокальцитонин как прогностический признак бактериального воспаления превосходит лейкоцитоз более 15х109/л, СРБ более 30 мг/л по специфичности (92%), положительному прогностическому значению (85%).

Внедрение в практику:

Результаты исследования применяются в повседневной практической деятельности диагностических отделений Научного центра здоровья детей РАМН и могут быть рекомендованы для широкого применения в педиатрических отделениях, в частности в скоропомощных клиниках.

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на VIII Съезде «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2005г.), на совместном заседании проблемной комиссии "Новые технологии в педиатрии" в 2007г.

выводы

1. При изучении структуры лихорадочных состояний у детей, поступающих в педиатрические отделения НЦЗД РАМН установлено: 52% детей поступает с катаральными явлениями, при этом вирусные заболевания преобладают (68%). Патология JIOP-органов в структуре заболеваний составляет 18%, кишечный синдром - 7%, инфекция мочевых путей -11%, лихорадка без очага инфекции - 9%, другие нозологии -3%.

2. Дифференциальный диагноз наиболее труден при установлении типичной пневмонии и микоплазмоза, этиологии острого тонзиллита, а также при умеренном лейкоцитозе, не позволяющем достоверно подтвердить бактериальную природу воспаления.

3. Уровень лейкоцитоза выше 15х109/л для детей с катаральным синдромом, поражением нижних дыхательных путей, лихорадкой без очага инфекции является надежным маркером бактериальной инфекции (чувствительность 68%, специфичность 57%) и показанием к антибактериальной терапии.

4. Для острого тонзиллита лейкоцитоз от 15х109/л и выше не является признаком бактериальной инфекции, так как наблюдается у 24% пациентов с небактериальной этиологией воспалительного заболевания.

5. Уровень С-реактивного белка выше 30 мг/л (чувствительность и специфичность - 76%), как маркер бактериального воспаления превосходит показатель лейкоцитоза.

6. Уровень прокальцитонина выше 2 нг/л среди рассматриваемых маркеров обладает наибольшей специфичностью (92%), положительным прогностическим значением (85%). При инфекции мочевых путей этот показатель свидетельствует о вовлечении в процесс паренхимы почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Использование экспресс-анализа ПКТ для диагностики бактериального процесса оправдано при невысоких уровнях 2 других маркеров (количества лейкоцитов, уровня С-реактивного белка), особенно в самом начале болезни, поскольку его уровни не зависят от срока заболевания.

Применение экспресс-метода Brachms PCT-Q показано:

• при ранней (до суток) госпитализации высоко лихорадящего ребенка, что позволяет получить быстрый результат в течение 40-50 мин.

• при длительно сохраняющейся (более 3 суток) лихорадке на фоне вирусного заболевания для раннего выявления возможных бактериальных осложнений;

• при подозрении на пневмонию при невозможности срочного проведения рентгенографии грудной клетки;

• при подозрении на гнойное воспаление JIOP - органов

• при необходимости уточнения локализации ИМП и прогноза заболевания;

• при расхождении клинических данных с результатами общеклинического анализа крови и/или С-реактивного белка.