Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Значение среднемолекулярных пептидов в характеристике интоксикационного синдрома при вирусных гепатитах

Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова

На правах рукописи

БОЛЬШАКОВА Антонина Ивановна

ЗНАЧЕНИЕ СРЕДНЕМОЛЕКУЛЯРНЫХ ПЕПТИДОВ В ХАРАКТЕРИСТИКЕ ИНТОКСИКАЦИОННОГО СИНДРОМА ПРИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1997

Работа выполнена в Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете имени академика И. П. Павлова

Научный руководитель:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Е.П.Щувалова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Т.В. Сологуб доктор медицинских наук, профессор К.С. Иванов

Ведущее учреждение:

Научно-исслсдоватсльский институт детских инфекций

Защита состоится « 1997 года в ¿Г часов

на заседании диссертационного Совета Д.074.37.01 при Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете им. акад. И.П.Павлова в зале заседаний Ученого Совета по адресу: 197089, Санкг-Петербург, ул. Л.Толстого, 6/8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан « Л 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук

Т.В.Антонова

Актуальность темы. Вирусные гепатиты (ВГ) остаются актуальной проблемой здравоохранения в связи с широким распространением во многих странах мира, а также нередко тяжелым течением и неблагоприятными исходами заболевания. Совершенствование оценки тяжести и прогнозирования течения данной патологии привлекает внимание ученых и клиницистов (Шувалова Е.П., Рахманова А.Г., 1986; Блюгер А.Ф., Новицкий Н.И., 1988; Соринсон С.Н., 1993, 1996; Покровский В.И., 1996; Ющук Н.Д., 1996; Thomas Н.С., 1988; Rizzetto M., 1996; Moradpour D., Blum H„ 1996).

Одним из важнейших компонентов клиники ВГ является интоксикационный синдром, выраженность которого зависит как от этиологии, формы заболевания, так и от наличия сопутствующих хронических интоксикаций, среди которых в последние годы следует выделить алкоголизм и наркоманию (Кушеверская М.Ю., 1987; Дунаевский O.A., 1987, 1993; Власов H.H., 1988; Травина Н.М. и др., 1995; Логинов A.C., 1996).

Известным критерием эндогенной интоксикации (ЭИ) считается уровень веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) (Габриэлян Н.И., 1982; Оболенский C.B., Малахова М.Я., 1991, 1995). Имеются немногочисленные сведения об определении концентрации ВНСММ у больных с вирусными поражениями печени (Туряница С.М. и др., 1986; Яхонтова О.И., Дуданова О.П., 1990; Атомов C.B. и др., 1990; Антонова Т.В., 1993; Серебряков Д.Ю., 1994), однако отсутствуют сообщения о характере изменения их концентрации в разных биологических средах организма, что, по мнению С.А.Симбирцева, Н.А.Белякова (1994), М.Я.Малаховой (1994), позволяет определить стадию ЭИ и выявить степень нарушения в системе детоксикации при ряде патологических состояний.

В ышетложениос послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: Оценить характер изменения показателей ЭИ при различных формах ВГ и на основании полученных данных разработать дополнительные критерии оценки тяжести и прогнозирования течения заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику уровня ВНСММ и олигопептвдов (ОП) плазмы крови, эритроцитов, мочи при различных формах ВГ и оценить их клиническое значение.

2. Определить соотношение показателей ВНСММ в различных средах организма в динамике ВГ, оценить диагностическое и прогностическое значение интегральных показателей эндогенной интоксикации (индексы интоксикации плазмы, эритроцитов, мочи).

Основные положения, выносимые на защиту. В работе обосновывается положение об участии ВНСММ плазмы в возникновении интоксикационного синдрома при ВГ. При микст-гепатите В и С, а также во всех случаях тяжелого течения ОВГВ имело место повышение концентрации ВНСММ в плазме, достигавшее максимального значения при развитии ОПН и энцефалопатии.

Обсуждается положение о патогенетическом значении перераспределения среднемолекулярных пептидов в различных биологических средах при ОВГВ, осложненном острой печеночной недостаточностью.

Выдвигается положение о том, что на выраженность клинических и лабораторных проявлений ЭИ при любой форме ВГ влияют ассоциированные бактериальные инфекции и такие сопутствующие хронические интоксикации, как наркомания и алкоголизм.

Научная новизна работы. Получены новые данные о разнонаправленное™ изменений уровня среднемолекулярных пептидов в эритроцитах в зависимости от формы тяжести ВГ: установлено повышение уровня ВНСММэр при среднетяжелой и тяжелой формах заболевания и понижение - при развитии ОПН.

При вирусных гепатитах наиболее высокие значения показателей эндогенной интоксикации - ВНСММ плазмы и ВНСММ мочи - выявлены в случаях микст-инфекции В и С и при вирусных гепатитах с сопутствующей наркоманией.

Практическая ценность работы. Установленные при ВГ закономерности изменения уровня ВНСММ в плазме, эритроцитах и моче, соответствующие форме тяжести, периоду заболевания, наличию осложнений и сопутствующей патологии, определяют их диагностическое и прогностическое значение.

Наиболее информативными показателями ЭИ при гепатитах являются уровень ВНСММ плазмы, ВНСММ мочи, ИИ плазмы, соотношение ВНСММпл к ВНСММэр, ЛИИ Кальф-Калифа.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на заседании Санкт-Петербургского отделения Всероссийского научного общества инфекционистов (1996).

По теме диссертации опубликованы 3 работы.

Пути реализации работы. Результаты исследования внедрены в практику работы городской инфекционной больницы № 30 им. С.П.Боткина и поликлиники № 31 (г. Санкт-Петербург), а также в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 189 страницах машинописи, из них 145 страниц основного текста, содержит 21 таблицу и 22 рисунка, снабжена указателем литературы, включающем 241 отечественный и 129 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Под наблюдением находились 202 больных ВГ: 163 мужчины и 39 женщин. Возраст 78,7% обследованных не превышал 40 лет.

У 153 больных установлен диагноз ОВГВ, у 49 больных - ХВГ.

Во всех случаях диагноз ОВГ был верифицирован серологически. В результате, ОВГВ подтвержден у 115 человек, ВГВ и С - у 30, ВГВ иИ-у 3 и ВГВ, С иБ - у 5.

Легкая форма ОВГВ была диагноспгрована у 17 больных, средне-тяжелая - у 57, тяжелая без ОПН - у 28. Все случаи ВГВ и С характеризовались срсднстяжелым течением. У 22 больных ОВГ течение заболевания осложнилось ОПН, у 9 из них - печеночной комой.

Наиболее частой сопутствующей патологией при острой форме ВГ была наркомания (15,0%).

Из 49 больных ХВГ у 20 в крови были обнаружены НВйАу или другие маркеры ВГВ, у 3 пациентов выявлены комплексные антитела к ВГС, у 9 человек имелись различные сочетания маркеров В, С и О. Средний возраст пациентов при ХВГ составил 39,5±2,0 года. У 21 больного наблюдалась цирротическая стадия заболевания с развернутой клиникой портальной гипертензии и отечно-асцитического синдрома. Прогрессирующая печеночная недостаточность развилась у 14 человек, из которых у 9 закончилась летальным исходом. В 55% случаев ХВГ сочетался с хронической алкогольной интоксикацией.

Одновременно с общепринятым клинико-лабораторным обследованием в динамике заболевания изучали показатели эндогенной интоксикации (ЭИ): у всех больных - содержание веществ низкой и средней молекулярной массы плазмы крови (ВНСММпл), эритроцитов (ВНСММэр), мочи (ВНСММм) по методу Н.И.Габриэлян в модификации М.Я.Малаховой (1991, 1995), у 39 больных - концентрацию олигопептидов (Ьо\\'гу р., 1951) в тех же средах (ОПпл, ОПэр, ОПм). Определяли индексы интоксикации плазмы (ИИпл), эритроцитов (ИИэр), мочи (ИИм), рассчитываемые как произведение концентрации ВНСММ и ОП в соответствующих биоло гических жидкостях, индекс эндогенной интоксикации

(ИЭИ=ИИпл+ИИэр), коэффициент интоксикации (ки_ иипл+ииэр х100),

ИИп л х ИИэр

а также процент выведения ОП с мочой и лейкоцитарный индекс интоксикации Кальф-Калифа (ЛИИ).

Клинико-биохимическое обследование больных ОВГ проводили дважды - в период разгара заболевания и ранней реконвалесценции, при ХВГ - в период обострения и вне обострения. Полученные данные сопоставляли с результатами обследования 25 здоровых доноров и подвергали вариационно-статистической обработке в соответствии с общепринятыми методами.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

У больных легкой и срсднетяжелой формой ОВГВ в период разгара заболевания содержание ВНСММ в плазме и моче достоверно не отличалось от показателей контрольной группы (ВНСММпл соответственно 13,5±1,0 у,е. и 14,5±0,7 у.е., норма - 13,3±1,3 у.е.; ВНСММм: 26,8±4,5 у.е. и 35,5±5,2 у.е.; норма - 27,1 ±3,1 у.е.). Достоверное повышение уровня ВНСММ в сравнении с нормой выявлено при тяжелой форме заболевания: ВНСММпл - 16,4±0,8 у.е. (р<0,05), ВНСММм - 46,4±7,1 у.е. (р<0,05). Эти данные согласуются с выраженностью клинических проявлений интоксикационного синдрома в разгар ОВГВ. Следует отметить, что при легкой и срсднетяжелой формах болезни интоксикация была представлена быстро проходящими астено-вегетативными симптомами. Максимальное увеличение концентрации ВНСММпл наблюдалось у больных ОВГ, осложненным ОПН. Уровень ВНСММпл превышал норму в 1,4-2,2 раза (в стадии прекомы - 20,6±0,9 у.е., в стадии комы - 23,3±1,9 у.е.). Одновременно в 2,2-2,6 раза выше контрольного показателя был уровень ВНСММм (в стадии прекомы - 60,5±10,1 у.е.; в стадии комы - 72,5±9,8 у.е.). Таким образом, имелась убедительная связь между показателями ЭИ и клинической картиной при ОВГВ. Как и следовало ожидать, наиболее значительная интоксикация с энцефалопатией (ОПН, кома) сопровождалась усилением ЭИ и существенным увеличением содержания ВНСММ (в плазме и моче).

Обнаруженные нами прямые корреляционные связи концентрации ВНСММпл и основных биохимических критериев тяжести ВГ - билирубина (г=+0,30, р<0,05) и АЛТ (г=+0,36, р<0,05), подтверждают зависимости уровня ЭИ от формы тяжести заболевания. Подобная закономерность при ВГ выявлена в исследованиях- Д.Ю. Серебрякова (1994). Аналогичные результаты получены и при других инфекционных заболеваниях: бруцел

лезе, дизентерии (Антонова Т.В. и др., 1995), лептоспирозе (Алексеева Е.А., 1996).

Уровень ВНСММ в плазме и моче в период ранней реконвалссцен-ции у большинства больных ОВГВ при всех формах тяжести не отличался от нормы. Динамическое наблюдение за больными с ОПН выявило разнонаправленные изменения концентрации ВНСММ в плазме и моче: при благоприятном исходе ВГ, когда не наблюдалось перехода прекомы в кому, концентрация ВНСММ уменьшалась, при прогрессированин печеночной недостаточности до комы - увеличивалась. Это указывает ка параллелизм выраженности интоксикационного синдрома (симптомов энцефалопатии при ОПН) и концентрации ВНСММпл, а, следовательно, и практическую значимость показателя для характеристики степени тяжести и прогноза течения ВГ.

Нами установлены особенности изменения концентрации ВНСММ эритроцитов при ВГ. По данным М.Я.Малаховой (1995), М.Са1(1о5 й а1. (1981), одним из барьеров на пути токсического действия среднемолеку-лярных пептидов являются эритроциты, на гликокаликсе которых сорбируются ВНСММ.

Уровень ВНСММэр у больных ОВГВ повышался в разгар средне-тяжелой формы заболевания (33,5±0,9 у.е., норма - 29,8±1,3 у.е., р<0,05). При тяжелой форме показатель был еще выше - 34,2±1,0 у.е. (рс нор. мой<0,05). Таким образом, повышение ВНСММ в эритроцитах при ОВГВ можно рассматривать как физиологический адаптационный механизм в регуляции детоксикации. При слабой степени интоксикации (среднетяжелой форме болезни) этот механизм позволяет сохранить нормальную концентрацию ВНСММ в плазме.

Важно отметить, что содержание ВНСММ в эритроцитах при ОПН в сравнении с таковым при тяжелой форме ОВГ без ОПН характеризовалось достоверным снижением показателя уже в стадии прекомы (соответственно: 29,3±1,3 у.е.; 34,2±1,0 у.е.; р<0,05) и, тем более, в стадии комы (26,6+1,4 у.е.). При этом показатель в плазме в этой группе больных был максимально высоким. В коматозной стадии ОПН показатель ВНСММэр оказался даже ниже нормы (26,б±1,4 у.е.; 29,8±1,3 у.е.; р<0,05). Подобное отсутствие повышения концентрации ВНСММ в эритроцитах при увеличении ВНСММ в плазме было обнаружено у больных леггтосшфозом с признаками острой печеночно-почечной недостаточности Е.А.Алексеевой (1996), что расценивалось как результат нарушения гли-кокаликса эритроцитарных мембран. При ОВГВ также возможно

пораженис гликокаликса эритроцитов токсическими метаболитами, появляющимися в крови при развитии ОПН. Известно, что наиболее выраженные метаболические нарушения при ВГ наблюдаются именно на стадии энцефалопатии (Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н., 1984; Шувалова Е.П., Антонова Т.В., 1996). Наблюдаемое при ОПН понижение концентрации ВНСММэр приводит к увеличению концентрации ВНСММпл, то есть происходит перераспределение ВНСММ в крови, физиологический адаптационный механизм нарушается. Таким образом, подтверждается теория о фазах ЭИ М.Я.Малаховой (1995). В терминальной стадии ОПН можно констатировать четвертую фазу ЭИ - фазу недостаточности систем гомео-сгаза и необратимой декомпенсации органов детоксикации.

Обращают на себя внимание результаты, полученные при обследовании больных микст-гепатитом В и С. В последние годы возрастает интерес к микст-инфекции В и С, так как оба вируса имеют общие механизмы передачи, обладают способностью к длительному персистированию в организме и приводят к хронизации инфекции, таким образом создаются условия для значительного увеличения числа лиц, инфицированных двумя возбудителями. В литературе имеются данные об особенностях метаболических процессов при микст-ВГВ и С в сравнении с моноинфекцией В, которые обусловлены выраженностью функциональных нарушений печени и определяют тяжесть клинических проявлений заболевания и развитие осложнений (Шувалова Е.П., Антонова Т.В., 1996). Средние показатели ВНСММ в плазме и моче у больных среднегяжелой формой микст-гепатита были выше, чем при тяжелой форме ОВГВ и превышали норму в среднем в 1,4-1,6 раза (соответственно 19,7±0,9 у.е., 13,3±1,3 у.е.; р<0,01) в плазме, в моче - в 1,8-2,0 раза (49,4±6,9 у.е.; 27,1±3,1 у.е.; р<0,01). Это свидетельствует о значительном увеличении показателей эндотоксемии при сочетанном вирусном поражении печени. Уровень ВНСММэр у больных микст-гепатитом В и С (33,0±1,7 у.е.) достоверно не отличался от показателя при ОВГВ и от нормы.

У 15 из обследованных больных (10 - ВГВ и С и 5 - ВГВ) установлено влияние на показатели ЭИ хронической опийной интоксикации. Характерно, что среди больных ОВГ В и С, за исключением случаев с ОПН, при наличии сопутствующей наркомании наблюдались максимальные значения ВНСММ в плазме (20,6±0,5 у.е.; норма -13,3±0,3 у.е.; р<0,01) и моче (61,6±6,7 у.е.; норма - 27,1±3,1 у.е.; р<0,01), но минимальные - в эритроцитах (31,4±1,0 у.е.; норма - 29,8±1,3 у.е., р>0,05) по сравнению с показателями у больных без наркомании. При ОВГВ с сопутствующим

употреблением наркотиков концентрация ВНСММ в плазме была в среднем на 42% выше, чем в случаях без дополнительной хронической интоксикации. Обнаруженная тенденция к снижению ВНСММэр позволяет предположить изменение сорбционной способности эритроцитов в результате поступления в организм различных токсических веществ и продуктов их взаимодействия, которые оказывали влияние на эритроцитарные мембраны.

В связи с повышенной концентрацией ВНСММпл и тенденцией к снижению ВНСММэр у больных микст-гепатитом В и С выявлено увеличение коэффициента ВНСММпл/ВНСММэр по сравнению с нормой в среднем в 1,5 раза (0,60±0,04; 0,40±0,04; р<0,05). При среднетяжелой и тяжелой формах ВГВ коэффициент достоверно не отличался от контрольного показателя (соответственно: 0,43 ±0,04 и 0,48±0,03; норма -0,40±0,04). Значительное увеличение этого коэффициента наблюдалось у больных ОВГ при развитии ОПН: в стадии прекомы - до 0,71±0,04 (рс нормой^,01), в стадии комы - 0,87±0,04 (р<0.01). Таким образом, коэффициент соответствует уровню эндогенной интоксикации и отражает компенсаторные возможности «эритроцитарного звена» в системе детоксикации. Увеличение коэффициента ВНСММпл/ВНСММэр выше 0,6 следует считать прогностически неблагоприятным признаком прогрессировать гепатита и развития ОПН.

На выраженность ЭИ при ОВГВ кроме наркомании существенное влияние оказывает хроническая алкогольная интоксикация. У 11 больных ОВГВ с сопутствующим алкоголизмом концентрация ВНСММ в плазме была увеличена в среднем на 25% в сравнении с показателем больных ОВГ без сопутствующей патологии. Известно, что наркомания и алкогольная болезнь приводят к развитию полиорганных поражений и формированию эндотоксикоза (Павлов В.А. и др., 1983; Врублевлевский А.Г., 1988; Пятницкая И.Н., 1994).

Одной из частых причин развития синдрома эндогенной интоксикации является бактериальная инфекция, вызванная различными возбудителями, включая условно-патогенную флору. При этом, за счет появления бактериальных токсинов и накопления продуктов жизнедеятельности бактерий и аутолиза, уровень среднемолекулярных пептидов в крови и других биологических жидкостях повышается (Банин В.В., 1994; Симбирцев С.А., Беляков H.A., 1994). Присоединение бактериальной инфекции к ОВГ приводило к достоверному повышению содержания ВНСММ в плазме и моче. Так, наличие бактериальных осложнений в стадии ОПН (пневмонии, про

лежней, ссптикописмии и др.) сопровождалось увеличением ВНСММ плазмы и мочи на 27-28% в сопоставлении с показателями при ОПН без бактериальных осложнений, что должно быть учтено при назначении комплексной терапии.

При ХВГ в период обострения заболевания содержание ВНСММ достоверно повышалось по сравнению с нормой в 1,5-1,6 раза в плазме (20,9±1,0 у.е.; Ш±1,3 у.е.; р<0,01), в 1,2 раза в эритроцитах (36,0±2,0 у.е.; 29,8±1,3 у.е.; р<0,05) и в 1,5-1,6 раза в моче (42,4±5,9 у.е.; 27Д±ЗД у.е.; р<0,05). Выявлены различия в уровне эндотоксемии в зависимости от выраженности клинических проявлений. У больных ХВГ без каких-либо осложнений и сопутствующей патологии обнаружено незначительное, но достоверное повышение концентрации ВНСММ в плазме (16,0±1,0 у.е.) и моче (34,6±2,2 у.е.). Более высокие показатели ВНСММ плазмы и мочи определены при сопутствующем хроническом алкоголизме или употреблении наркотиков (в плазме - 18,9±0,8 у.е. и 19,6±1,1 у.е.; в моче - 50,6±8,4 у.е. и 44,7±5Л у.е.). Существенное повышение уровня ВНСММ в плазме (22,8±1,4 у.е.), в 1,7-1,8 раза выше показателя здоровых лиц, наблюдалось в цирротической стадии ХВГ. В декомпенсированной стадии цирроза печени с симптомами портальной гипертензии и отечно-асцитического синдрома с присоединением бактериальных осложнений концентрация ВНСММ в плазме (26,3±1,3 у.е.) и моче (54,2±6,0 у.е.) была в 1,9-2,0 раза выше физиологических.

Высокие показатели ВНСММ во всех биологических средах обнаружены у больных ХВГ, осложненным ОПН. Уровень ВНСММпл превышал норму в 3,0-3,7 раза (44,9±5,8у.е., в терминальной стадии - 50,2±11,8 у.е.), уровень ВНСММм - в 2,7-3,0 раза (77,8±12,8 у.е.). Развитие гепато-ренальной недостаточности сопровождалось увеличением содержания ВНСММпл (56,1 ±4,5 у.е.) в 4,0-4,3 раза в сравнении с нормой.

У больных ХВГ в динамике при купировании обострения заболевания выявлена нормализация ВНСММ во всех биологических средах (в плазме -12,9±0,8 у.е.; в эритроцитах - 26,6±1,8 у.е.; в моче - 27,0±4,4 у.е.). Это еще раз подтверждает соответствие между показателями ЭИ и клиническими признаками интоксикации.

Дополнительным показателем тяжести ЭИ и нарушения системы детоксикации при ХВГ может служить коэффициент ВНСММпл/ВНСММэр. В период обострения заболевания показатель равнялся 0,52±(),01, достоверно не отличаясь от нормы (0,40±0,04); развитие ОПН приводило к увеличению коэффициента до 1,12±0,10, автерминаль

ной стадии - до 1,17±0,17.

Существенным компонентом пула ВНСММ являются олигопептиды (ОП). Мы определили этот показатель ЭИ и сопоставили его с ВНСММ. Изучение уровня ОП в крови и моче при ВГ выявило закономерности, напоминающие обнаруженные при исследовании содержания ВНСММ. В разгар срсднстяжелой формы ОВГ уровень ОП по сравнению с нормой достоверно увеличивался в плазме (61,8±2,8 мг/100мл; 45,5±1,8 мг/ЮОмл; р<0,001), в эритроцитах (122,3±6,3 мг/ЮОмл; 84,2±6,7 мг/ЮОмл; р<0,001) и в моче (711,9±38,6 мг/ЮОмл; 553,8±46,7 мг/ЮОмл; р<0,05). Более высокие показатели ОПпл оказались у больных микст-гепатитом В и С (65,3±4,0 мг/ЮОмл), менее высокие - при ВГВ (58,9±5,1 мг/ЮОмл) и, наоборот, более существенное повышение уровня ОПэр наблюдалось у больных ВГВ (135,8±8,1 мг/ЮОмл), менее существенное, достоверное в сравнении с нормой, - при ВГВ и С (116,0±11,5 мг/ЮОмл). В моче содержание олигопептидов больше увеличивалось у больных микст-гепатитом В и С (760,6±56,5 мг/ЮОмл), превышая норму в 1,3-1,5 раза; у больных ОВГВ отмечалась лишь тенденция к повышению их уровня. Процент выведения ОП с мочой при микст-гепатите также оказался выше, чем при гепатите В (454,0±52,4% и 334,1 ±33,9% соответственно, р<0,05).

В период обострения ХВГ наблюдалось увеличение по сравнению с нормой содержания ОП в плазме в 1,6-1,8 раза (76,0±2,2 мг/ЮОмл; 45,5±1,8 мг/ЮОмл; р<0,01), в эритроцитах - в 1,2-1,3 раза (110,2±3,2 мг/ЮОмл; 84,2±6,7 мг/ЮОмл, р<0,05), в моче - в 1,3-1,5 раза (797,0±47,6 мг/ЮОмл; 553,8±46,7 мг/ЮОмл; р<0,05). Показатели ОП у больных ВГ с хроническим алкоголизмом или наркоманей были выше, чем в случаях без сопутствующей патологии (уровень ОПпл соответственно: 77,2±2,3 и 68,8±2,8 мг/ЮОмл, р<0,05; ОПм - 842,5±31,6 и 776,2±38,1 мг/ЮОмл, р<0,05). Развитие при ХГ ОПН сопровождалось повышением концентрации ОП в плазме в 1,2-1,3 раза, в моче - в 1,3-1,5 раза в сравнении с показателями у больных ХВГ без ОПН. В терминальной стадии ОПН при ХВГ уровень ОПпл достигал 123,8±34,4 мг/ЮОмл, превышая норму в 2,6-2,8 раза.

В динамике, в фазе угасания обострения ХВГ (через 1 месяц стационарного лечения) содержание олигопептидов в плазме и моче снижалось, но нормализации показателей не наступало (соответственно: 55,8±2,1 мг/ЮОмл и 727,5±54,6 мг/ЮОмл). Это, очевидно, свидетельствует о сохраняющихся метаболических нарушениях в этот период.

Корреляционный анализ выявил существование связей между кон

ценграцией ВНСММпл и некоторых других лабораторных показателей у больных ХВГ: гематокритом (г=-1,43; р<0,02), уровнем гемоглобина (г=-0,67; р<0,02), количеством эритроцитов (г=-1,27; р<0,001), тромбоцитов (г=-0,31; р<0,1), уровнем креатинина (г=+0,88; р<0,01), мочевины (г=+0,6; р<0,05), альбумина (т=-0,71; р<0,001), гаммаглобулинемии (г=+0,64; р<0,001). Подтверждены также тесные взаимосвязи содержания ОП плазмы с гематокритом (г=-0,8; р<0,1), уровнем альбумина (г=-0,57; р<0,05) и креатинина (г=+0.8; р<0,05). Полненные результаты позволяют сделать заключение о том, что на увеличение таких показателей ЭИ, как ВНСММпл и ОПил при ХВГ влияют следующие факторы: нарушение белковообразовательной функции печени (гигоальбуминемия и гипергам-маглобулинсмия), снижение гематокрита и количества эритроцитов, как следствие геморрагического синдрома; присоединение ассоциированной бактериальной инфекции; развитие гепаторенальной недостаточности.

Анализ расчетных показателей ЭИ выявил их изменения в зависимости от формы, стадии и осложнений ВГ.

Как видно из данных таблицы 1, наиболее информативными показателями для оценки выраженности ЭИ следует считать ИИ плазмы, ИИ мочи, соотношение ИИлл/ИИэр и КИ.

У больных среднетяжелой формой ОВГВ индекс интоксикации (ИИ) плазмы составил 774,6±66,6 у.е., при норме - 554,5±50,4 у.е. (р<0,01). При микст-гепатите В и С показатель равнялся 1185±110 у.е. У больных ХВГ в стадии обострения ИИпл повышался до 1368±112 у.е., а при развитии у этих больных ОПН индекс увеличивался до 4472±898 у.е., достигая в терминальной стадии 6687±3553 у.е.

У всех обследованных больных увеличение ИИ плазмы сопровождалось увеличением ИИ мочи, что свидетельствует о достаточной экскреторной функции почек при любой форме заболевания за исключением случаев развития анурии (гепаторенальная недостаточность в терминальной стадии ОПН при ХВГ). ИИ мочи при ОВГВ равнялся 26599±2657 у.е. при норме 10986±1410 у.е., р<0,001; при микст-гепатите В и С -36854±7049 у.е.; при ХВГ - 34513±6040 у.е., а в стадии ОПН при ХВГ -90432±22530у.е.

Коэффициент ИИпл/ИИэр при ОВГВ и ХВГ в стадии обострения достоверно не отличался от нормы, зато развитие ОПН у больных ХВГ приводило к повышению коэффициента до 0,84±0,10 при норме 0,26±0,05, р<0,01, а в терминальной стадии - до 1,10±0,09 (рснормой^,01). Получен ные результаты позволяют согласиться с мнением М. Я.Малаховой и соавт.

(1994) о том, что определение ИИпл и ИИэр, а также их соотношения, дает возможность оценить глубину нарушения метаболических процессов при эндогенной интоксикации. Повышение коэффициента ИИпл/ИИэр более, чем в 3 раза, следует считать признаком неблагоприятного течения и исхода ВГ.

Таблица 1.

Направленность и кратность изменения индексов эндогенной интоксикации при различных формах ВГ.

Показатель Направ лен. изменений пок-ля ОВГВ сред. Тяжести Микст-гепатит ВиС средней тяжести ХВГ, стадия обостр. (без ОПН) ХВГ стадия ОПН

Иипл А 1,2-1.5 2,0-2,2 2,4-2,6 7,6-8,0

Ииэр П 1,3-1,5 1,5-1,7 2,2-2,4

ИИм ГГ 2,2-2,5 3,2-3,5 2,8-3,2 7,5-8,3

ИЭИ гг 1,3-1,5 1,3-1,5 1,6-1,9 3,0-3,3

К=ИИлл/Ииэр ГГ 1,4-1,6 «И 2,9-3,3

ИИпл + ИИэр КИ =-— ИИп л х ИИэр у 1,5-1,7 1,6-1,9 1,8-2,0 5,8-6,0

Примечание: «И - тенденция к увеличению.

Степень уменьшения КИ также свидетельствовала о тяжести патологического процесса. У больных ОВГ КИ составил 0,14±0,01 при норме 0,230±0,018 (р<0,001); у больных ХВГ - 0,11±0,01, а в стадии ОПН -0,038±0,003. Следовательно, КИ является показателем, отражающим выраженность интоксикационного синдрома при ВГ.

ЛИИ Кальф-Калифа достоверно повышался у больных ОВГ, имеющих бактериальные осложнения (3,8±0,6; норма - 0,3-1,5, р<0,001) и в стадии ОПН при любой форме заболевания. Так, у больных ОВГ в стадии прекомы показатель равнялся 3,7±0,7 (р0 Нормой<0,01), в стадии комы -11,3±3,4. У больных ХВГ с ОПН ЛИИ составил 4,3±1,1 (рСНормой<0,01), а в

терминальной стадии - 7,6±0,7. Обнаружена прямая корреляция между концентрацией ВНСММпл и ЛИИ (г=+0,71, р<0,01). Таким образом, ЛИИ, наряду с другими критериями ЭИ, можно рекомендовать использовать для

- 14 -

диагностики осложнений, возникающих при ВГ.

ВЫВОДЫ

1.Показатели эндогенной интоксикации при вирусных гепатитах изменяются в соответствии с формой тяжести, периодом заболевания и наличием осложнений. Наиболее информативным показателем является уровень ВНСММ плазмы. У большинства больных легкой и среднетяже-лой формами ОВГВ на протяжении всего заболевания концентрация ВНСММ плазмы оставалась нормальной. При тяжелой форме ВГ в разгар заболевания уровень ВНСММ плазмы достоверно превышал норму. Развитие ОПН сопровождалось максимальным повышением концентрации ВНСММпл в стадии прекомы в 1,4-1,6 раза, а в стадии комы - в 1,7-2,2 раза по сравнению с нормой.

2.Содержание ВНСММ эритроцитов у больных ОВГВ достоверно повышалось не только при тяжелой, но и при среднетяжелой форме заболевания. У больных ОВГВ с развитием ОПН обнаружено уменьшение концентрации ВНСММ в эритроцитах в сравнении с нсосложненной формой гепатита. Таким образом, в стадии ОПН наблюдалось перераспределение ВНСММ в крови: уменьшение их уровня в эритроцитах и увеличение - в плазме, что приводит к значительному повышению коэффициента ВНСММпл/ВНСММэр.

3.У больных микст-гепатитом В и С в сравнении с ОВГВ при сходстве основных клинических и биохимических характеристик проявления эндогенной интоксикации были достоверно более выражены, что подтверждалось высоким содержанием ВНСММ и олигопептидов в плазме крови и моче. ИИ плазмы при среднетяжелой форме ОВГВ в разгар заболевания в 1,2-1,5 раза, а при среднетяжелой форме микст-гепатита В и С - в 2,0-2,2 раза превышал норм}'; ИИ мочи по отношению к норме увеличивался соответственно в 2,2-2,5 и 3,2-3,5 раза.

4.На уровень ВНСММ в плазме и моче при ВГ существенное влияние оказывают сопутствующие хроническая алкогольная интоксикация, наркомания, а также присоединение бактериальной инфекции. У больных ОВГВ с алкоголизмом концентрация ВНСММ в плазме была в среднем на 25%, а при сопутствующей наркомании - на 42% выше, чем при ВГ без дополнительной патологии. Наличие у больных ОВГ бактериальных осложнений сопровождалось повышением уровня ВНСММ плазмы и мочи на 27-28%. Высокие лабораторные показатели эндогенной интоксикации (содержание ВНСММ в плазме крови и моче) позволяют диагностировать и оценивать интоксикационный синдром в тех случаях, при которых кли

нические проявления его не выражены, что необходимо учитывать при назначении патогенетической терапии.

¿.Выявленные патогенетические особенности интоксикационного синдрома в зависимости от формы тяжести ВГ, наличия осложнений и сопутствующей патологии обосновывают возможность прогнозирования течения заболевания с помощью определения соотношения ВНСММ плазмы и эритроцитов и индекса интоксикации плазмы, и проведения дифференцированной дезинтоксикационной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

В качестве дополнительного критерия оценки выраженности интоксикационного синдрома и прогнозирования течения ВГ рекомендуется использовать показатели эндогенной интоксикации: содержание ВНСММпл, соотношение ВНСММпл к ВНСММэр, ИИпл и ЛИИ Кальф-Калифа.

У больных ВГ без сопутствующей патологии повышение уровня ВНСММпл более, чем в 2 раза, и ИИпл более, чем в 3 раза по сравнению с нормой, указывает на осложненное течение заболевания.

При остром и хроническом ВГ увеличение соотношения ВНСММпл/ВНСММэр выше 0,6 следует считать прогностически неблагоприятным признаком в отношении развития ОПН.

Повышение ЛИИ Кальф-Калифа выше 3 позволяет распознать наличие ассоциированной бактериальной инфекции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Прогностическое значение среднемолекулярных пептидов при вирусном гепатите В и лептоспирозе // 1ЛМИ им.акад.И.П. Павлова.-Л., 1991.-9 с.-Деп. в НПО "Союзмединформ" N021179 от 1.04.91 (в соавт. с Т.В.Антоновой, А.В.Ефимовой, Е.А.Алексеевой).

2. Клинико-патогенетическое значение "средних молекул" при вирусном гепатите и лептоспирозе.//Тезисы докл. "Проблемы инфекционной и неинфекционной патологии гепатобилиарной системы"- Ашхабад, 1991.-С.56-57 (в соавт. с Т.В.Антоновой, А.В.Ефимовой),

3. Значение среднемолекулярных пептидов в оценке синдрома интоксикации при инфекционных заболеваниях // Актуальные вопросы военно-морской и клинической медицины. Сб.матер.научно-практ.конф.-СПб.,-1995. - С.27-28 (в соавт. с Т.В. Антоновой, Е. А.Алексеевой, А.З.Кутмано-вой, А.В.Хасан-Ахуновой).

Подписано в печать [?■ ОХЧ^сл. печ. л. Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж /¿>0 экз. Заказ 197089 .Санкт- Петербург, Издательство СП6ГМУ, уя. Л.Толстого 6/8