Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Значение радиомодифицирующих факторов в комплексном лечении местнораспространенного рака прямой кишки

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ АРМЕНИЯ ЕРЕВАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

РГ6 од

- 1 ЯНВ 1996

На правах рукописи УДК 616.351 - 008.6 - 085

АЛЕКСАНЯН Алексан Завенович

ЗНАЧЕНИЕ РАДИОМОдаИЦИРУЮЩИХ ФАКТОРОВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ

cfT- 0008 - ОНКОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ереван - 1995 г.

Работа выполнена в Онкологическом научном центре им. В.А. Фа-нардаяна (директор- Заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор Л.Н. Мкртчян) Министерства Здравоохранения РА и Медицинском радиологическом научном центре (директор- академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Ф. Цыб) Российской Академии медицинских наук (г. Обнинск). *

Научные консультанты: Доктор медицинских наук, профессор

A.M. Галстян

Доктор медицинских наук, профессор Б.А, Бердов

Официальные оппоненты: " Доктор медицинских наук, профессор

М.Х. Айрадатян

Доктор медицинских наук, профессор A.M. Агавелян

Доктор медицинских наук, профессор Ю.С. Мардынский

Ведущее учреждение - Национальный институт здравоохранения Министерства Здравоохранения РА

Защита диссертации состоится _"__1995 г.

в " часов на заседании специализированного Ученого Совета

n 02? по присуждению ученой степени доктора медицинских наук при Еревэнском -государственном медицинском университете МЗ РА (375025, г. Ереван, ул. Корина, 2).

С диссертацией можно познакомиться в библиотеке ЕрГМУ ■ Автореферат разослан "___" __1995 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета

кандидат медицинских наук, доцэнт P.M. Кургинян

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш

В большинстве стран мира рак прямой кишки занимает в общей структуре онкологической заболеваемости ii-vii место (В.К. Куд-ряшов, 1988; D.M. Parkin et al., 1988; P.L. Williams et al., 1989) м. Tetsuichiro, 1989; B.B. Двойрин с соавт., 1993), а в ряде развитых стран является наиболее часто выявляемой злокачественной опухолью (J. Cassigneul И J.P. Vinel, 1983; A. ZangI, 1988;

A. Neumayr, 1988). В ПОСЛВДНИв ДЗСЯТ1ЫВТИЯ В Странах СНГ, В ТОМ числе и в Армении, рак прямой кишки по темпам прироста занимает i место и за период 1982-1990 г.г. стандартизированные показатели заболеваемости его в Армении возросли в 2.5 раза, а показатель смертности почти утроился (В.М. Мерабишвили и P.A. Мельников, 1984; A.M. Галстян с соавт., 1987; В.В. Двойрин с соавт., 1991, 1993). Рост регистрируемой зэбсивэвземости сопровождается возрастанием и частоты запущенности его: iii-iv стадии заболевания диагностируются у 85-8556 впервые выявленных больных. (В.И. Кныш с соавт., 1982, 1983; В.Д. Федоров с соавт., 1984;

B.И. Гулая с соавт., 1989; В.В. Двойрин с соавт., 1993). Вот почему проблема лечения, как и ранней диагностики рака прямой кишки, имеет чрезвычайно актуальное значение и является важным разделом не только медицинской, но и общегосударственной задачи.

Неудовлетворенность результатами лвчения рака прямой кишки, особенно в поздних стадиях заболевания, когда возможности хирургического метода ограничены критерием резектабельности, а лучевого и лекарственного методов - низкой чувствительностью аденоген-ного рака к данным воздействиям, побуждает к поискам новых методов терапии. Анализ публикаций по проблеме лвчения рака данной локализации свидетельствует, что комбинированный и комплексный метода, основанные на эмпирическом подходе сочетанного использования хирургического, лучевого и лекарственного методов, достигли в послэднш года своего предала и лишь усовершенствованием их параметров достичь улучшения результатов лечения местнораспростра-ненных форм его не удается. Большинством исследователей в поиске путей улучшения результатов лэчения основной упор делается на разработку методов с учетом радиобиологических параметров опухолевых и нормальных клэток и патогенетических основ терапии и

реальное решение этой проблемы связывается с применением физических и химических радоомодофикаторов, селективно изменяющих радиочувствительность опухолевых и здоровых клеток и позволяющих значительно расширить радаотерапевтический интервал. Научные изыскания в этой области охватывают широкий круг разработок, в частности, по изучению возможностей использования при лучевой терапии злокачественных опухолей гипертермии, гишргликемии и др. Однако, несмотря на имеющийся опыт ряда ведущих онкологических и радиологических центров, свидетельствующих о высокой эффективности и перспективности использования радиомодафиаторов, при лечении рака прямой кишки это не нашло пока широкого применения. Количество работ, посвященных использованию их в онкопроктологии, невелико и ряд вопросов адат своего окончательного решения. Остается дис-кутабельным вопрос о возможностях различных модификаторов и их оптимального сочетания с хирургическим, лучевым и лекарственным методами лечения. Отсутствуют работы, обосновывающие показания и последовательность их использования, нет единых подходов к обоснованию методик лучевой терапии, не изучены вопросы совместимости сочетанных воздействий с радикальным отаративным вмешательством на прямой кишке, неоднозначны также непосредственные и отдаленные результаты лечения.

Изложенное свидетельствует об актуальности проблемы лечения местнораспространенного рака прямой кишки и перспективности исследований в данном направлении.

Основной цзлью данного исследования являлось изучение возможностей улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения больных местнораспространенным раком прямой кишки. Реализация этой программы осуществлялась по двум основным направлениям:

1. Разработка новых патогенетически обоснованных методик комплексного лечения с использованием при предоперационном облучении моно- и полирадиомоди&икации.

2. Изучение возможностей различных радиомодификаторов при предоперационном и самостоятельном облучении, оцэнка их эффективности по сравнению с одним лишь лучевым воздействием и выработка показаний к их применению.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

I. Разработать методики предоперационной лучевой терапии с

кратковременной искусственной гигоргликемиэй (монорадиомодафика-ция и сочетание ее с эффектом синхронизации клеточного цикла 5-ФУ - полирадиомодафикация) и изучить их терапевтические возможности при местнораспространенном раке прямой кишки.

2. Проанализировать шреносимость разработанных методик предоперационного лечения и выработать комплекс профилактических и жчебных мероприятий при возможных реакциях и осложнениях.

3. Изучить сравнительную эффективность (непосредственные результаты) разработанных методик предоперационного лечения, а также имеющихся (локальная гипертермия, синхронизация клеточного цикла в сочетании с облучением) и одной лишь лучевой терапии, выработать показания к их применению.

4. Оценить совместимость предоперационных методик воздействия при использовании различных радиомодификаторов с радикальными оперативными вмешательствами на прямой кишке.

5. Провести сравнительную оцэнку отдалю иных результатов комплексного (с использованием различных радаомодификаторов) и комбинированного (предоперационная только лучевая терапия) методов лечения.

6. Уточнить роль и значимость различных клинических факторов, определяющих эффективность используемых радиомодификаторов в свете непосредственных и отдаленных результатов.

7. Выработать показания и практические рекомендации по применению указанных радаомодификаторов. Изучить возможности прогнозирования результатов лечения и индивидуального выбора метода терапии больных местнораспросТраненным раком прямой кишки.

Научная новизна:

. Ряд разработанных и анализируемых методик и схем лечения мест-нораспространенного рака прямой кишки не имеет аналогов в отечественном и зарубежном опыте. Впервые разработаны методики предоперационной лучевой терапии больных с кратковременной искусственной гигоргликемиэй (монорадиомодификация) и сочетания ее с синхронизацией клеточного цикла 5-ФУ (полирадиомодафикация), изучены их шреносимость, непосредственные результаты лечения, совместимость с радикальным оперативным вмешательством на прямой кишке, ближайшие результаты.

На достаточно большом количестве клинических наблюдений, однородных по клиническим признакам и биологическим параметрам оцухо-

левого процесса, в сравнительном аспекте изучена эффективность различных методик предоперационной лучевой терапии (самостоятельных и в сочетании с различными радиомодификаторами), выработаны показания к их использованию.

В свете непосредственных, ближайших и отдаленных результатов комбинированного и комплексного лечения на основании одаофактор-ного и многофакторного анализа определены наиболее значимые признаки и их сочетания, влияющее на исход и течение заболевания, что позволяет обосновывать принцип дифференциального подхода к выбору методики предоперационного лечения даш конкретного больного.

В результате данной работы определены перспективные направления дальнейших исследований по повышению эффективности лечения мест-нораспространенных форм рака пряной кишки и других локализации.

Практическая значимость работы.

Вэзультаты исследования позволяют существенно расширить представлен® о возможностях комплексного лечения местнораспространен-ного рака прямой кишки с использованием различных радиомодификаторов и тем самым открывает определенные перспективы к улучшению результатов лечения больных.

Внедрение в клиническую практику методов предоперационного облучения на фоне модификаторов позволяет почти в 2 раза повысить показатель резектабельности местнораспространенного ректального рака.

Разработанные методики лучевой терапии с кратковременной искусственной гипвргликемивй (самостоятельной и в сочетании с синхронизацией клеточного цикла 5-ФУ), характеризующиеся высокой эффективностью и легкой переносимостью, выгодно отличаются от других модификаторов простотой в клиническом пользовании, не требуют навыков медицинского персонала, а также специальной аппаратуры и оборудования, что весьма важно в экономическом аспекте и благодаря доступности клинического использования могут быть воспроизведены в любом онкологическом учреждении, оснащенном ра-диотерапввтическими установками.

Внедрение результатов работы.

Результаты проведенных исследования используются в практической работе отделений общей и абдоминальной онкологии ОНЦ им. В.А. Фанардаяна МЗ РА и отделении комбинированных методов лв-

- б -

чения заболеваний абдоминальной области МРНЦ РАМН.

Теоретические и практическиэ положения диссертационной работы использумтся в учебном процессе на кафедре лучевой диагностики, лучевой терапии и онкологии ЕрГМУ им. М. Гераци МЗ РА.

Апробация работы.

Диссертационная работа апробирована 25 ноября 1994г. на Ученом Совете ОНЦ МЗ РА.

Материалы работы докладывались и обсуждались на: и Всесоюзной конференции проктологов (Ереван, 1981), IX Закавказской конференции онкологов (Ереван, 1982), Всесоюзном симпозиуме "Актуальные проблемы диагностики и лечения рака прямой кишки" (Калинин, 1984),

Совместном выездном заседании Всесоюзных проблемных комиссий АМН СССР "Лучевая терапия", "Лучевая терапия злокачественных опухолей" (Ереван, 1988),

Заседании хирургического общества РА (Ереван, 1990), ш съезде онкологов и рентгенорадиологов Республики Казахстан (Алматы, 1994),

Научно-практической конференции, по священной 25-лзтию РЩ "Армения" (Ереван, 1995),

Научно-практических конференциях ОНЦ МЗ РА. Публикации

По теме диссертации опубликованы 23 научные работы, I монография, 2 методические рекомендации, выданы удостоверения на 2 рационализаторских предложения.

. Объем и структура работы

Диссертация изложена на 218 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, характеристику клинических наблюдений и методов лечения, непосредственных результатов предоперационного лечения, особенностей операций и течения послеоперационного периода, отдаленных результатов терапии, заключения, выводов и практических рекомендаций.. Работа иллюстрирована 51 таблидей и 28 рисунками. Библиографический указатель содержит 346 отечественных и иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ'

Клиническая характеристика больных и методов лечения.

Работа основана на результатах анализа лечения 510 больных местнораспространенным раком прямой юшки в клиниках ОНЦ МЗ РА и МРНЦ РАМН (г. Обнинск).- Основную группу составили 288 больных, получивших комплексное лечение с использованием различных радиомодификаторов, из которых . у 81 предоперационное облучение сочеталось с синхронизацией ритма деления опухолевых клеток 5-ФУ <1 группа), у 165 - с локальной гипертермией (и груша). В т группу вошли 17 пациентов, получившие лечение по разработанной нами методике предоперационной лучевой терапии с кратковременной искусственной гипергликемией. У больных IV группы (25 человек) применена разработанная также в нашей клинике методика комплесно-го лечения с использованием полирадиомодификации - синхронизации меточного цикла 5-ФУ и кратковременной искусственной гипергликемии. В качестве сравниваемой группы изучены результаты комбинированного лечения 222 больных, которым проведено предоперационное только лучевое лечение.

Показанием к лечению мы считали наличие у больных несмещаемых /ли ограниченно смещаемых опухолей прямой кишки, стенозирующих ¡¡росвет органа, прорастающих окружающие прямую кишку органы и ткани малого таза и вызывающих симптоматику кишечной непроходимости без признаков отдаленного метастазирования, т.е. у больных я III стадии опухолевого процесса (т4 ы0_1 м0).

Распространенность опухолевого процесса оценивалась по данным общеклинических исследований (рекгороманоскопия, колоноскопия, ирригоскопия, УЗИ, пальцевое исследование) и специальных методов .уточненной диагностики, позволяющих выявить степень внутри- и знеорганного распространения опухоли, получить информацию о состоянии регионарных лимфатических узлов и отдаленных органов (селективная нижняя мезентерикография, тазовая артериография, флебография, везикулография, прямая нижняя лимфография, радионуклвдное исследование лимфатических узлов и печени, рентгено-компьютерная томография и другие, выполняемые по показаниям, исследования).

В цэлом состав всех групп больных по полу, возрасту, степени распространенности, гистологическому строению опухоли и другим параметрам опухолевого роста был весьма близок, что позволило провести сравнительный анализ результатов лечения.

- В -

Возраст больных- колебался от 21 до 84 лет, при этой средний возраст лиц, получивших комплексное лечение, составил 57.4 года, при комбинированном - 59.7 лет.. Преобладали пациенты старше 50 лет -71.2% и 73.8% соответственно.'. Среда больных, получивших комплексное лвчеяив, мужчин было 63.5г, при комбинированной терапии - 53.2%.

У большинства больных опухоли локализовывались в амцулярном отделе прямой кишки: в 95.556 случаев при комплексном лечении и 91.4% - при комбинированном. При этом у более чем половины пациентов опухоль занимала 3 и более анатомических отделов органа и в 69.8% и 69.4% случаев протяженность ее по длиннику кишки составляла более 5 см. Злокачественный характер заболевания во всех случаях, кроме 5, был подтвержден морфологически: у 88.7-88.9Ж больных была диагностирована аденокарцинома различной степени дифференциации.

• Лечение проводилось последовательно в 3 этапа: I. предоперационное воздействие (самостоятельная лучевая терапия или й сочетании с модификаторами); 2. перерыв в лечений продолжительностью 3-4 недели, во время которого реализовывался эффект воздействия я купировались лучевые реакции и 3. на завершающем этапе•лечения при выраженной регрессии и достижении резектабельности опухоли производилась радикальная операция. При отказе или невозможности выполнения радикальной огорации на ш эташ проводилась лучевая терапия по радикальной программе до СОД 70-80 Гр.

Предоперационная лучевая терапия проводилась на аппаратах "Рокусм, "Агат" методом дистанционного гамма-облучения. В зону воздействия включались первичная опухоль, параректальная клетчатка и те ткани и органы, на которые распространялась опухоль. Размеры полей облучения определялись индивидуально и зависели от локализации, распространенности опухоли по длиннику кишки и глубины роста относительно ее слоев. Использовались 4-х-польное статическое облучениэ (размеры полей 10x10 см, 10x12 см, угол наклона центрального луча к горизонтальной плоскости спереди 30°, сзади - 40°, РИП - 75 см) или маягникообразное облучение с углом наклона ±120° со стороны крестца при размерах осевого поля 10x12 см, 12x12 см, РИО - 75 см и глубине оси качания 7-10 см.

Лучевая терапия с предварительной синхронизацией клеточного цикла 5-ФУ проводилась разовой дозой 6 Гр 2 раза в неделю до СОД 38 Гр (ВДФ 93 ед). Эффект синхронизации достигался гороральным введением 5-ФУ в дозе 16-17 мг/кг за 10 приемов с интервалами

2 часа или 17-часовой внутривенной инфузивй препарата в дозе 14-16 мг/кг. Через 21-23 часа после окончания введения 5-ФУ проводилось облучение опухоли. Общая доза 5-ФУ достигала 5.5-7.0 .грамм (рис. I).

При термолучевом лечении облучение проводилось очаговой дозой 4 Гр, подводимой через 48 часов до СОД 40 Гр (88 вд ВДВ). Начиная с ш сеанса проводили предварительное нагревание опухоли до 42.0-43.5°С антенной, введенной через ректоскоп в кишку, в течение I часа с помощью СВЧ-аппарата "Плот". Непосредственно посла гипертермии больного помещали на установку лучевой терапии. Всего в зависимости от сроков возникновения местных лучевых реакций проводили от 3 до 7 сеансов терморадиотерапии (рис. I).

У больных, получивших лечениэ с кратковременной искусственной гишргликемшй и сочетанием ее с синхронизацией клеточного цикла 5-ФУ, предоперационная лучевая терапия проводилась методикой условно-динамического фракционирования дозы: в течение I и т недель подводились по 2 сеанса разовой дозой 6 Гр, на п неделе - ежедневное лучевое лвчоние по 2 Гр (рис. I). СОД достигала 34 Гр (78 ед ВДФ). Сеансы крупнофракционного облучения сочетаются с синхронизацией клеточного цикла 5-ФУ (методика описана Еыше) и кратковременной искусственной гишргликемией. Гипвргликемия достигается внутривенной инфузией в течение 3 часов концентрированных растворов глюкозы (30-60 %) непосредственно после облучения, при этом ое концентрация в крови поддерживается на уровне 22-30 ммоль/л.

Из 222 больных, получивших предоперационную самостоятельную лучевую терапию, облучение разовой дозой 4 Гр, подводимой через донь до СОД 40 Гр (88 ед ВДФ) проведено у 122 больных (рис. 2). У 60 больных проведено облучение методикой динамического фракционирования дозы (разовая доза составляла от 2 до 6 Гр, СОД - 38 Гр, ВДФ - 93 ед) и у 40 пациентов облучение проводилось ежедневными фракциями по 2 Гр до СОД 30-35 Гр (ВДФ 78 ед).

Лечение не проводилось у больных с генерализованными формами заболввания, кахексией, при наличии сопутствующих заболеваний печени, почек, сердечно-легочной систем в стадии декомпенсации. Лечение с использованием гишргликвмии не проводилось у больных сахарным диабетом.

Сравнительная оценка методов лечения проводилась по следующим критериям: переносимость предоперационного воздействия, степень

•л

СЕ

О

о и

Л К

Е

г с» ►а

ё

а «

(В о

и «

к: ■

в

ш X а а»

о

3

я ¿а

ё

м •

Б

а Ь св я о к

Доза <Гр)

Ежедневное мелков фракционирование

21 21 21 21 2

21 21 2Г2Г2

21 21 21 21 2

Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс Ш Вт Ср Чт Пт Сб Вс Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс Пн

Среднее фракционирование

Доза <Гр>

Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс Пн

Динамическое фракционирование

Доза «ТР>

4 Ь 4 4

' | 3 1 ,. 1

ш.

4 в

3 1

0

п

е

П Р

е а

Р т

е и

Р в

ы н

в 0

е

3 в

м

4 е

ш

н а

е т

Д е

е л

л ь

и с

т

в

О

Пн Вт Ср Чт Пг Сб Вс Ш Вт Ср Чт Пт Сб Вс Пн Вт Ср Чт Иг Сб Вс Пн

о ■

5

Ж

Ж

Ж

Ж

Ж

■

о

О

И

а

£

и к

а а

К

СИ с

в к £

в X

о

ш а

ш •о

я с*

X И

о е

£ □

а

и М

а ж

X. £В

а и

К я

я в

31 т

• к

о

Ч

о

а

о

ё

^

а

ж

м

а

а

•с!

■

Доза (Гр)

тт

Введение ь-фу_

11 „111 1 1

-I—и

ТТ

тт

о

п

в р

а т

и

СбВсШВгСрЧгПгСбВсШВтСрЧгПгСбВсПнВтСр ЧгПтСбр в

Ы Е

Дни облучения в о

П е

Доза

л о к а л ь н ая гипертермия

т: I 1 I

41

т

3

4

СбВсПнВтСрЧгПгСбВсПнВгСрЧгПгСбВсПнВтСрЧгПгСб Дни облучения

в м

е ш

н а

Доза <Гр)

1 с е а н с ы г и п ергликемии 1

У

в 6 в в

I .. 1 ,_ 1 _ 1 а а а а 2 | | I

Доза <Гр>

СбВсПнВтСрЧгПгСбВсШВтСрЧгПгСбВсПнВтСр ЧгПтСб Дни облучения

I введение Ь-ФУ + сеансы гипвргликемии

Их н ' -п

6

6

21 21 21 21 2

га

т в

Сб Вс Пн Вт Ср Чг Пг Сб Вс Пн Вт Ср Чг Иг Сб Вс Пн Вт Ср Чг Пт Сб Дни облучения

регресии первичной опухоли, особенности опэраций и течения послэ-ошрзционного периода, ближайшие и отдаленные результаты лечения. При оцэнке эффективности предоперационного лечения мы, разделяя мнение ряда исследователей (Киселева Е.С., 1970s Рыбакова Н.И. с соавт., 1982; Саенко A.C. и Пзлэвина И.И., 1984; Шафир И.И. с соавт., 1887), большое внимание придаем изменениям в клиническом состоянии больного, степени повреждения опухоли, определяемой морфологическими методами исследования, и величине ее регресии, определяемой клинически по изменению размеров первичной опухоли. Для количественной оценки динамики опухоли на предоперационное лечение использовались рекомендации ВОЗ (Гарин A.M. и Трапезников H.H., 1978): а) резорбция опухоли (полный эффект), определяемый на срок не менее 4 недель; б) выраженный эффект - регрессия опухоли на 50% и боже от первоначального объема; в) незначительный - регрессия до 50% и г) отсутствие эффекта - стабилизация процзсса или его прогрессированиэ.

Регрессия опухоли прямой кишки выражалась в уменьшении ее вне-и внутрикишечного компонентов, полной или частичной реканализации просвета кишки, появлении или увеличении смещавмости опухоли, чтй регистрировалось с помощью общэ клинических и специальных методов исследования.

При выборе объема и характера огоративных вмешательств мы, руководствуясь общеонкологическими соображениями и учитывая местное распространение опухоли за пределы стенки кишки, считаем наиболее цзлесообразным выполнение брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки. По нашему мнению, лишь широкое иссечение параректальпой клетчатки и соседних тканей может свести к минимуму вероятность рецидивов и обеспечить лучшие отдаленные результаты лечения.

Отдаленные результаты лечения анализированы у 409 больных, из радикально о парированных больных наблюдались 139 человек. Сроки наблюдения за больными колебались от 2 до 13 лет. Анализ ближайших и отдаленных результатов проводился в зависимости от метода и объема проведенного лечения. При анализе выживаемости больных за точку отсчета принималась дата радикальной операции, а у неошри-рованных больных - дата окончания лечения. Выбывших из-под наблюдения больных и умерших от неизвестных нам причин рассматривали как умерших от рака. Расчет показателей выживаемости проводился динамическим (актуариальным) методом, при этом рассчитывалась скорректированная выживаемость (Березкин Д.П., 1882, 1983).

У всех больных изучены роль и значение клинических факторов, определяющих течение опухолевого процесса, на эффективность предоперационного лечения, у радикально оперированных больных анализировано влияние клинических факторов на отдаленные результаты терапии.

Полученные сведения подвергали ручной и компьютерной обработке, при определении частотных характеристик материала их достоверность определялась с помощью метода Стыодента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. Непосредственные результаты предоперационного лзчения.

Исследование реакции первичной опухоли на предоперационное воздействие выявило высокую эффективность комплексных методов предоперационного лечения по сравнению с одним лишь облучением: применение различных радиомодификаторов позволило у 50.3% больных получить резорбцию и выраженную регрессию опухоли прямой кишки по сравнению с 18.935 при облучении. Незначительный эффект и отсутствие такового регистрированы соответственно у 49.7% и 81.135 пациентов (КО.05).

Результаты исследования динамики опухоли в зависимости от методики предоперационного лечения приведены в табл. I. Как видно, использование полирадиомодификации, а также локальной гипертермии и синхронизации клеточного цикла 5-ФУ цри облучении обеспечило у 44.4-68.056 больных выраженную регрессию опухоли против 15.3% при самостоятельной лучевой терапии. В то же время отсутствие эффекта констатировано у 4.0-11.8% и 24.8% соответственно (Р<0.05).

Изучение реакции опухоли на самостоятельную лучевую терапию показало, что использование динамического, а также среднего фракционирования дозы более эффективно, чем классическое мелкое фракционирование: резорбция и выраженная регрессия при этом наступила в 18.0-28.3» случаев против 7.5% (Р<0.05).

Анализ зависимости реакций первичной опухоли прямой кишки на предоперационное лечение от рада клинических факторов (пол и возраст больных, локализация, размеры, гистологическое строение опухоли и др.) выявил, что использование модификаторов при облучении более эффективно у лиц старше 50 лет, низкой локализации опухоли (в анальном и нижнеампулярном отделах), низко- и среднедифферен-

Таблица I.

Реакция опухоли в зависимости от методики предоперационного лечения

Степень регрессии опухоли Метод лечен и я (группы больных)

I II III IV V

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

Резорбция 4 4.9 5 3.0 - - . 3 12.0 8 3.6

Регрессия >5056 36 44.4 74 44.8 6 35.3 17 68.0 34 15.3

Регрессия <50Ж 34 42.0 73 44.2 9 52.9 4 16.0 125 56.3

Отсутствие эффекта 7 8.5 13 7.9 2 11.8 I 4.0 55 24.8

Всего 81 100.0 165 100.0 17 100.0 25 100.0 222 100.0

дарованной аденокарциноме. Такиэ клинические факторы, как пол больных, стешнь инвазии опухоли в стенку кишки, распространенность по окружности кишки и другие в динамика опухоли какой-либо роли не имели.

Предоперационная самостоятельная лучевая терапия была более эффективна у больных моложе 50 лот, при низколокализованных опухолях протяженностью менее 5 см по длиннику кишки, опухолевой инвазии до параректальноа клетчатки.

Интересные данные выявлены при сопоставлении клинических показателей динамики опухоли с данными морфологических изменений в опухолевой ткани, наступающих под влиянием предоперационного воздействия. Как справедливо отмечает ряд авторов (Е.С. Киселева, 1979; Г.Г. Автандилов с соавт., 1984; A.C. Саенко и И.И. Пелевина, 1984), стешнь повреждения опухоли на тканевом и клеточном уровнях, определяемые морфологическими методами исследования, является объективным критерием эффективности лечения и может служить прогностическим фактором его оценки.

При исследовании биопсийного материала, а также удаленных во время радикальных оперативных вмешательств препаратов кишки в 6.9% случаев посла лучевой терапии и 14.0% - при использовании радиомодификаторов элементов новообразования не было выявлено - на их месте определялась некротическая или грануляционная ткань. У 36.2% и 52.4% больных соответственно отмечен выраженный патоморфоз и примерно у 1/3 пациентов, получивших только лучевую терапию, лучевой патоморфоз отсутствовал или был слабо выражен против 10.7% при использовании радиомодификаторов (Р<0.05).

Характер морфологических изменений был однотипным при всех методах лечения и выражался нарастанием некротических и некробиоти-ческих процессов в опухоли. Однако при облучении на фоне модификаторов повреждения носили более глубокий и выраженный характер, вшоть до полного разрушения опухолевых структур. Необходимо отметить, что картина лучевого патоморфоза коррелировала с показателями клинической эффективности лечения, проявляющейся в регрессии опухоли.

и. Обпив и местные реакции при предоперационном воздействии.

При комбинированном и комплексном лечении злокачественных новообразований основными требованиями, предъявляемыми к предоперационному воздействию, является его легкая переносимость и отсутст-

вив тяжелых необратимых изменений в окружающих опухоль органах и тканях и в организме больного в целом. Высокая травма-точность оперативных вмешательств на прямой кишке, особенно при местнорас-пространенных опухолях, и особенности течения послеоперационного периода часто ставят под сомнение совместимость той или иной методики предоперационного воздействия с радикальной операцией.

Наши наблюдения свидетельствовали, что предоперационное лучевое лечение (как самостоятельное, так и сочетанное с модификаторами) большинством больных переносится вполне удовлетворительно, каких-либо серьезных необротимых реакций и осложнений не наблюдалось. Тем не менее у 61 (27.5%) больного, получивших лучевую терапию и у 137 (47.6%) - при сочетании ее с радкомодафикаторами наблюдались обпцв реакции в виде слабости, головокружения, снижения аппетита и др. (Р<0.05). Они были лвпсо выражены, специального лечения не требовали и купировались, в основном, в течение 1-2 дней.

Явления местной лучевой реакции также несколько чаще развивались при использовании радиомодификаторсв - у 185 больных (64.2%) против 54.5% (121 пациент) при одном лишь облучении (Р<0.05), при этом наиболее частыми были рекгиты легкой и средней тяжести (в 57.3% и 43.7% случаев), а также зпидермиты перианальяой области и циститы. Как общие, так и местные реакции наиболее тяжело и длительней протекали при использовании эффекта синхронизации клеточного цикла 5-ФУ (I группа).

Необходимо отметить, что хотя лучевые реакции чаще встречались и протекали длительнее при использовании радиомодификаторов, они во всех случаях были обратимы, полностью купировались и не вызывали противопоказаний к выполнению на следующем этапе радикальной ошрации на прямой кишке.

ш. Оденка резектабельности опухоли.

При местнораспространеНном раке прямой кишки после предоперационного воздействия весьма важным является оценка его эффективности в плане степени регрессии опухоли, достаточной для выполнения радикальной операции. Одним из решающих критериев резектабельности мы считаем появление или увеличение смещаемости опухоли, что регистрируется с помощью ректороманоскопии и пальцевого исследования прямой кишки. Хотя оденка резектабельности опухоли, полученная на основании этих методов, несет в себе определенный эле-

мент субъективизма, однако позволяет в большинстве случаев безошибочно высказаться о возможности выполнения радикальной операции.

Из 510 больных радикально оперировано 168 (32.9%), из них у 164 выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки (табл. 2). Процент паллиативно оперированных больных во всех группах был примерно одинаковым.

Таблица 2.

Метод лечения (группы больных) Характер оперативных вмешательств

экстирпация сохранная операция сигмостомия, лапаротомия не оперированы

абс. % абс. % абс. % абс. .%

I (81) 32 39.5 I 1.2 19 23.5 29 35.8

II (165) 70 42.4 I 0.6 35 21.2 59 35.8

ш (17) 3 17.6 - 5 29.4 9 52.9

IV (25) 3 12.0 I 4.0 4 16.0 17 68.0

v (222) 56 25.2 I 0.4 43 19.4 122 55.0

Всего (510) 164 32.1 4 0.8 108 20.8 236 46.12

В таблице 3 представлены причины отказа от выполнения радикальных операций: как видно, у больных 1-1У групп лишь в 19.0-35.7% случаев причиной отказа от радикальной ошрации был недостаточный эффект предоперационного лечения, в то время как этот показатель при одвом лишь облучении составлял 60.0% (Р<0.05).

Анализ эффективности предоперационного воздействия по критерию резектабельности опухоли выявил высокую эффективность методов с использованием различных радиомодификаторов (табл. 4), при этом, как видно, наиболее эффективными были локальная гипертермия и по-лирадиомодификация - достаточная для радикальной операции регрессия опухоли прямой кишки наступила у 87.3% и 84.0% больных соответственно, в то время как при одном облучении аналогичный эффект констатирован лишь у 55.4% пациентов (Р<0.05).

Причины отказа от выполнения радикальных операций

Причины отказа от радикальной операции Мет о д л в ч е н и Я (группы больных)

I II III IV V Всего

абс % абс % абс % абс % абс % абс %

Недостаточный эффект пред-огорационного воздействия 16 33.3 21 22.3 5 35.7 4 19.0 99 60.0 145 42.4

Отдаленные метастазы 13 27.1 32 34.0 - - 5 23.8 17 10.3 67 19.6

Сопутствующие заболевания в 12.5 15 28.6 5 35.7 3 14.3 31 18.8 70 20.5

Отказ больного II 22.9 14 14.9 4 28.6 7 33.3 14 8.5 50 14.6

Вэзорбция опухоли г 4.2 2 2.1 - - 2 9.5 4 2.4 10 2.9

Всего 48 100.0 94 100.0 14 100.0 21 100.0 165 100.0 342 100.0

со I

Степень регрессии опухоли по критерию резектабельности

Метод лечения (группы Регрессия опухоли для радикальной операции

достаточная недостаточная

абс. % абс. %

I (81) 65 80.2 16 19.8

и (165) 144 87.3 21 12.7

т (17) 12 70.6 5 29.4

IV (25) 21 84.0 4 16.0

V (222) 123 55.4 99 44.6

Всего (510) 365 71.8 145 28.4

При предогорационной самостоятельной лучевой терапии наиболее эффективными были облучаниэ методикой динамического и среднего фракционирования разовой дозы, при которых достаточная для радикальной операции регрессия опухоли была достигнута у 71.7% и 59.9% больных соответственно по сравнению с 32.5% при классическом фракционировании суточной дозы (Р<0.05). В V группе было ода-рировано радикально соответственно 20, 38 и I больной.

IV. особенности ошраций и течения послэотрационного периода.

Из 188 радикально ошрированных больных мужчин было 103, женщин 65. Большинство пацизнтов были старше 50 лет - их число составило 64.9%. У подавлявшего большинства больных опухоль занимала 2 и более анатомических отделов кишки. Дденокарцинома различной степени дифференциации была выявдэна у 151 больного (89.9%).

В 78.0% случаев оперативные вмешательства выполнены на рубеже 4-5 недель после окончания предоперационного лечения, у 30 больных через 6-7 недель и лишь у 7 - в более поздние сроки.

Расширенные и комбинированные отарации произведены у 36 больных (21.4%): у 9 экстирпация прямой кишки сочеталась с резекциэй стенок влагалища, у 4 - семенных пузырьков и предстательной железы, у 3 - мочевого пузыря и др. У 19 пациентов (11.3%) выполнено

удаление парааортальных, подвздошных и тазовых лимфатических узлов. У 27 (16.1%) выполненные экстирпации прямой кишки мы относили к категории сомнительно или условно радикальных ввиду наличия ода-ночного метастатического узла дачени небольших размеров, канце-роматоза тазовой брюшины, прорастания в крестец и др.

У 89 больных (17.5Ж) операции закончились сигмостомией введу выявлвния множественного метастатического поражения лимфатического аппарата (у 17), шчени (28), вколоченных опухолей малого таза с прорастанием в мочевой пузырь (16), крестец (2), канцэроматоза брюшины (4) и др. У 17 пациентов (3.356) операции ограничились ла-паротомией - у них также было выявлено обширное внеорганное распространение опухолевого процесса, в то же время благодаря выраженной местной регрессии симптоматика кишечной непроходимости отсутствовала и необходимости отведения каловой струи не было.

На особенности выполнения оперативных вмешательств и течения послеоперационного периода у больных местнораспространенным раком прямой кишки оказывается не только фактор объема вмешательства, но и предогорационного воздействия (доза лучевой терапии, объем облучаемых тканей и др). Вот почему важнейшими критериями совместимости методик предошрационного лечения с радикальной операцией являются количественные и качественные показатели операций и течения послеоперационного периода.

Изучение особенностей оперативных вмешательств в условиях предоперационной лучевой терапии показало, что последняя не влияет сколько-нибудь заметно на техническое выполнение операций. Продолжительность их и кровоточивость тканей существенно не отличались от таковых при хирургическом лечении. При локализации опухолей в средне- и верхнеампулярном отделах прямой кишки отмечались точечные кровоизлияния, легкая отечность и гиперемия брюшины дугласова пространства. При увеличении срока между облучением и операцией болев 6 недель отмечалась несколько большая плотность клетчатки малого таза.

Из особенностей оперативных вмешательств после облучения на фоне синхронизации клеточного цикла 5-ФУ, кратковременной искусственной гипергликемии или их сочетанного использования необходимо отметить выявление обширных участков точечных кровоизлияний, отечности и гиперемии брюшины дугласова пространства при высокорасположенных опухолях. При отсроченных (позже в недель) операциях наблюдался выраженный фиброз параре¡стальной клетчатки

- ai -

тазового дна и связочного аппарата прямой кишки. У ряда больных опухолевая ткань замещалась под влиянием предоперационного лечения соединительной тканью, подвергалась выраженному фиброзу вместе с окружающими тканями и интимно спаивалась с ними; при пальпации ткани были плотной, "деревянистой" консистенции. В других случаях развивающаяся выраженная регрессия опухоли приводила к изъязвлению в ее цэнтре с гонетрацивй в окружающие кишку структуры, что вызывало определенные трудности при мобилизации прямой кишки в зоне шейки мочевого пузыря и предстательной железы, у женщин - задней стенки влагалища и матки.

При выполнении операций посла радиотермического воздействия наблюдались уплотненна и фиброз тканей в зоне нагревания.

Несмотря на описанные особенности выполнения операций в условиях предошрационного воздействия, они не оказывали существенного влияния на результата и исход оперативных вмешательств, не повышали частоту огорационных осложнений и летальности. Так, продолжительность операций составила в среднем 2.48-2.51 часа, средний объем кровопотери - I5.I-I5.4 мл/кг (при предоперационной самостоятельной лучевой терапии - соответственно 2.28 часа и 14.6 мл/кг). У 138 больных (82.135) никаких осложнений при выполнении радикальных операций не имело место. У 30 пациентов (17.935) развились различные интраошрационные осложнения, из них у 3 был поврежден мочеточник, у 3 имело »©сто ранение и кровотечение из предстательной железы, у 9 - развилось кровотечение из венозного сплетения крестца, у 2 - наступило ранение задней стенки влагалища и др. Во время операции умерла I больная от развившейся тромбоэмболии легочной артерии.

Относительно оценки течения шслэопэрационного периода при комбинированном и комплексном лечении ректального рака по сравнению с хирургическим большинство авторов едины во мнении, что предоперационная лучевая терапия влияет на частоту послвошрацион-ных осложнений, в частности, со стороны тазово-промежностной раны, а также мочевыделительной системы ( Снешко Л.И., 1973; Симбир-цева Л.П., 1974; ХолдинС.А., 1977; Кныш В.И. и Ананьев B.C., 1986), что связывается, главным образом, с высокой лучевой нагрузкой на ткани малого таза, связанной с ней активизацией ауто-микрофлоры и увеличением обсеменения кожи патогенным стафилококком (Кочеткова В.А. с соавт., 1971; Симакина Е.П. с соавт., 1970) и др. Развитие осложнений со стороны мочевыделительной сис-

теш объясняется их травматизацивй во время операции, возникновением пролапса пузыря в промежностную рану (Александров В.Б., 1977), а также наличием гнойно-воспалительных процессов в ране промежности и др.

В наших наблюдениях у 29 радикально оперированных больных (17.4%) в послеоперационном периоде каких-либо осложнений не наблюдалось. Во всех группах наиболее часто развивались нагноения промежности ран: у 33.3-66.7% больных при комплексном и у 43.9% - при комбинированном лечении. В 33.3-39.4% и 35.1% случаев соответственно наблюдалось обширное нагноение раны в виде флегмоны промежности, из них наиболее часто у больных хин групп по сравнению с v группой (Р>0.05). Парез, атония мочевого пузыря и циститы также несколько чаще встречались при комплексом лечении - у 14.1-45.5% больных, чем при комбинированной терапии (у 15.8-17.6%). Осложнения со стороны других органов и систем организма больного встречались одинаково часто во всех группах и были единичными.

Продолжительность заживления раны промежности во всех группах существенно не отличались: в среднем у 26.6% пациентов они зажили первичным натяжением; 38.5-44.4% больных после комплексного лечения и 30.8% - после комбинированного были выписаны из клиники со свищом промежности.

Наш анализ позволил установить, что показатель послеоперационной летальности, являющийся одним из важнейших критериев совместимости предоперационного воздействия с радикальной операцией, не превышает цифр, приводимых в литературе для оперативных вмешательств этого типа (Нныш В.Н. с соавт., 1976, 1985; Мельников P.A. с соавт, 1984-, earsia g.f. с соавт., 1984). При комплексном лечении общая послеоперационная летальность составила 11.8%, при комбинированном - 8.8%, при этом во всех группах причинами смерти одинаково часто были общие осложнения (со стороны сердечно-сосудистой, мочевыделительной систем и др., у 9 больных) и развившиеся на фоне обширного гнойного воспаления тазово-промежностной раны вторичные осложнения - сепсис, эрозивное кровотечение из раны и др.(у 9 пациентов). В подавляющем большинстве случаев причины смерти больных нельзя было связывать с предоперационным воздействием.

После паллиативных вмешательств в послеоперационном периоде умер I больной v группы от инфаркта миокарда.

- 28 -

V. Отдаленные результаты лечения.

Отдаленные результаты лечения онкологических больных являются основным и главным критерием эффективности терапии. Основанные на показателях выживаемости в течение многолетних наблюдений за жизнью больших групп больных, анализе цродолжигельности их жизни, сроков и частоты возобновления заболевания, они дают интегральное представление о конкурентности того или иного метода и методики лечения с другим.

Отдаленные результаты лечения анализированы в I, II и V группах. Общая 3-лвтняя выживаемость больных, независимо от объема проведенного лечения, составила в группах соответственно 30.7%, 39.0% и 30.5%, 5-летная - 23.0%, 35.3% и 28.8%, а 10 лет и более прожили 20.6%, 30.7% и 21.4% пациентов (во все сроки наблюдения различие статистически недостоверно, Р>0.05). Летальность максимальна во всех грушах в первые 3 года (в среднем 67.1%).

У радикально оперированных больных показатели летальности также максимальные в первые 3 года (табл. 5).

Таблица 5.

Погодовая выживаемость радикально оперированных больных (%)

Год наблюдения Все больные (%) Выживаемость по группам (%)

I и V

I 95.2 100.0 93.5 94.4

2 83.8 82.6 87.0 80.5

3 74.2 69.5 78.3 72.2

4 88.4 60.8 73.9 66.6

5 67.4 56.5 73.9 66.6

8 64.5 56.5 71.6 61.1

7 61.6 52.1 69.3 58.4

8 61.6 52.1 68.3 57.8

9 59.6 52.1 69.3 52.3

10 58.8 52.1 69.3 49.5

- а* -

Как видно, лучшие показатели выживаемости обеспечивает предоперационное облучение с локальной гипертермией и радикальной операцией, где при всех сроках наблюдения они превышают таковые в других грушах. В среднем боже 2/3 больных горежилн 5 лет (67.4%), а более половины - Ю-лэтний срок.

Местные рецидивы и отдаленные метастазы были выявлены у 83 больных (45.3%, табл. 6). Как видно, развитие локально-региональных рецидивов чаще наблюдалось в V группе по сравнению с I и н (Р>0.05), в то же время отдаленные метастазы чаще развивались при использовании радиомодификаторов (Р>0.05). При этом местные рецидивы и отдаленные метастазы при комплексном лвчении развивались, в основном, в первые 2-3 года наблюдения, а при комбинированном - и в более поздние сроки.

После предоперационного самостоятельного облучения локально-региональные рецидивы и отдаленные метастазы развивались одинаково часто при динамическом и среднем фракционировании в 19.4-30.055 случаев.

Анализ длительности ремиссии заболевания, т.е. продолжительности жизни больных без признаков развития рецидивов и метастазов после радикальных операций выявил, что в среднем продолжительность 3-летней ремиссии составила 63.1%, 5-летней - 58.1%, при этом во всех грушах эти показатели различались незначительно, составляя за 3 года при комплексном лечении 58.4%, 5 лет - 54.8%, при комбинированном - 71.5% и 64.4% соответственно.

Изучение выживаемости больных, не подвергшихся радикальным операциям, выявило, что при всех методиках предоперационного лечения менее половины больных переживают I год - большинство из них погибают на рубеже 1-2 лет. В то же время привнесение в схему лечения и курса облучения (при невозможности выполнения радикальной операции) способствует улучшению ближащих и отдаленных результатов лечения, особенно при использовании на I этапе лечения различных радиомодификаторов: 3 и 5- летняя выживаемость при этом увеличиваются соответственно на 19.0% и 13.5%. При одном лишь облучении различия эти не столь выражены (табл. 7).

Изучение роли различных факторов, определяющих опухолевый процесс, на отдаленные результаты лечеиия (предоперационное воздействие + радикальная операция) были изучены в сравнительном аспекте в двух грушах: при комбинированном и комплексном лечении.

Таблица 6.

Развитие местных рецидивов и отдаленных метастазов после радикальных операции

Сроки развития Развитие рецидивов {%) Развитие метастазов <*>

Всего Группы больных Всего Группы больных

абс. % I II V абс. % I II V

В течение:

х года 13 9.4 - 12.1 10.7 19 13.7 8.0 20.7 8.9

и года 3 2.2 4.0 1.7 1.8 9 6.5 24.0 3.4 1.8

ш года 2 1.4 - - 3.6 5 3.6 4.0 5.2 1.8

IV года I 0.7 - - 1.8 4 2.9 - 1.7 5.4

V года - - - - - 2 1.4 4.0 1.7 -

Свыше 5 лет I 0.7 - - 1.8 4 2.9 - 1.7 5.4

Всего 20 14.4 ■ 4.0 13.8 19.6 43 30.9 40.0 34.5 23.2

Не выявлено 119 85.6 96.0 86.2 80.4 96 69.1 60.0 65.5 76.8

Выживаемость больных в зависимости от дозы облучения

Вид предоперационного лечения Объем лечения Выживаемость больных (55)

I год 3 года 5 лет 7 лет

Радиомодификаторы + облучение 11 курс облучения без лечения 55.3 37.1 27.4 5.7 17.8 4.3 12.4 4.3

облучение и курс облучения без лечения 44.0 55.0 14.8 12.5 11.4 7.5 9.8 5.0

Анализ выявил, что при комплексном лечении прогностически важными признаками, определяющими выживаемость, были: состояние регионарного лимфатического аппарата, степень лучевого патоморфоза, динамика опухоли на предоперационное воздействие, протяженность опухоли по длиннику прямой кишки. Менее значимыми факторами были локализация опухоли и ее гистологическое строение. Незначительное влияние на выживаемость оказывали пол и возраст больных. Изучение ряда других признаков, как длительность заболевания, наличие сопутствующих заболеваний, распространенность опухоли по о!фужности кишки и ее смещаемость и др. какой-либо связи с отдаленными результатами лечения не выявило.

К признакам, благоприятно влияющим на прогноз лечения, относились (в порядке их значимости): отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах, выраженная положительная динамика опухоли на предоперационное лечение (резорбция и регрессия более 50Ж), значительный лучевой патоморфоз в опухолевой ткани (некроз и выраженный патоморфоз), протяженность опухоли более 5 см по длиннику кишки, локализация в средне-, верхнеампулярном и ректосиг-моидвом отделах прямой кишки, аденокарцинома низкой дифференциации, возраст больных моложе 50 лет женского пола.

При комбинированном лечении основными факторами, влияющими на прогноз, были состояниэ регионарного лимфатического аппарата и локализация опухоли. Менее влияли степень лучевого патоморфоза, гистологическое строение опухоли, протяженность ее по длиннику кишки, пол и возраст больных. Другие факторы не оказывали

какого-либо влияния на прогноз заболевания.

Благоприятное течение наблюдалось (в порядке убывающей значимости) при: отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах, локализации опухоли в анальном, нижне- и верхнеампулярном отделах кишки, среднедифференцированной аденокарциноме, значительном лучевом патоморфозе, опухолях протяженностью более 5 см по даиннику кишки, больных мужчин старше 50 лет.

Таким образом, результата настоящего исследования свидетельствуют о том, что на сегодня вполне оправданы исследования, посвя-щэнные разработке комшэксных методов терапии, включающие сочетание с предоперационным облучениэм местнораспространенных опухолей прямой кишки различных радиомодификаторов, позволяющих значительно повысить фактор резектабельности. Полученные нами данные показали, что радиомодификаторы могут быть с успехом использованы при лечении больных, о чем свидетельствуют лучшие почти по всем показателям непосредственные, ближайшие и отдаленные результаты терапии по сравнению с предоперационным одним лишь облучением.

ВЫВОДЫ

1. При комбинированном лечении местнораспространенных форм рака прямой кишки (т4 м0) предоперационная лучевая терапия обесточивает регрессию опухоли, достаточную дая выполнения радикальной ошрации, у 55.4% больных.

2. Использование при предодарационном облучении местнорас-пространенного рака прямой кишки локальной гипертермии и синхронизации клеточного цикла 5-Фу оказывает выраженный радиосенсибили-зирующий эффект, достоверно повышая процент резектабельности по сравнению с одним лишь облучением на 31.9% и 24.8%.

3. Разработанные методики предоперационного лучевого лечения с кратковременной искусственной гишргликемивй (самостоятельной и в сочетании с синхронизацией клеточного цикла 5-Фу) по эффективности не уступают другим радиомодификаторам, особенно сочетанное использование эффектов гипергликемии и синхронизации 5-Фу, при котором перевод опухоли в операбельное состояние отмечен в 84.0% случаев.

4. Характер морфологических изменений в опухолевой ткани однотипен при всех методиках предоперационного лечения, однако при сочетании модификаторов с облучением повреждения носят более глубокий характер: выраженный лучевой патоморфоз и некроз опухоли

- ав -

констатирован у 59.2-84.458 больных по сравнению с 43.156 при облучении.

5. Предоперационное сочетайте воздействие более эффективно при больших по объему новообразованиях (протяженностью по даин-нику кишки боже 5 см, занимающих болэе 2 анатомических отделов органа), при которых только облучение было малоэффективным.

6. Все методики облучения в сочетании с радиомодификаторами совместимы с радикальным оперативным вмешательством на прямой кишке. Они существенно не влияют на ход опэраций и течение послеоперационного периода. Послеоперационные осложнения наиболее часто наблюдались при использовании эффекта синхронизации клеточного цикла 5-4у. Послеоперационная летальность составила 11.855 при комплексном лечении и 8.85В - при комбинированном.

7. Применение радиомодификаторов обесшчивает весьма удовлетворительные отдаленные результаты лечения у больных местно-распространенным раком прямой кишки. Общая 5-летняя выживаемость цри этом составила 29.2%, 10-лвтняя - 25.756, в то время как при комбинированном лечении эти показатели равнялись соответственно 26.858 и 21.456. После радикальных операций при использовании модификаторов 5 лет прожили 65.2% больных, 10 лет - 60.756, при самостоятельном облучении - соответственно 66.658 и 49.556.

8. Проведение и курса лучевой терапии у больных, не подвергшихся радикальным огорациям, способствовало увеличению показателей 3- и 5-лэтней выживаемости на 19.0% и 13.556 при использовании радиомодификаторов и весьма незначительно (на 2.1% и 3.9Ж) - при предоперационном самостоятельном облучении.

9. При комплексном лечении отмечено снижение частоты развития местных рецидивов по сравнению с одним лишь облучением (с 19.658 до 10.0 56), в то же время наблюдалось учащение возникновения отдаленных метастазов с 23.2Я5 в контрольной группв до 36.156 при использовании модификаторов.

10. Комплексное лечение больных местнораспространенным раком прямой кишки с использованием радиомодаЕикаторов обеспечивает лучшие непосредственные и отдалвнные результаты терапии по сравнению с одним лишь облучением. При этом разработанная нами методика сочетанного применения при облучении эффектов синхронизации клеточного цикла 5-Фу и искуственной гигоргликемии достаточно проста в клиническом пользовании, лэгко переносима, не требует специального оборудования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В лечении местнораспространенного рака прямой кишки комбинированный метод, включающий предоперационную лучевую терапию, в настоящее время является основным, обеспечивая регрессию опухоли, достаточную для выполнения радикальной операции, почти у половины больных.

2. Использование при предоперационном облучении локальной гипертермии и синхронизации клеточного цикла 5-Фу позволяет повысить резектабельность опухолей почти на 30% по сравнению с одним лишь облучением.

3. Методики кратковременной искусственной пшергликемии и со-четанного применения эффектов гипэргликемии и синхронизации клеточного цикла 5-Фу при облучении по эффективности не уступают другим радиомодификаторам, легко переносимы и выгодно отличаются простотой в клиническом пользовании, не требуя навыков медицинского персонала, а также специальной аппаратуры и оборудования, что весьма важно в экономическом аспекте, и может быть воспроизведена в любом онкологическом учреждении.

4. Показанием к комплексному лечению с использованием радиомо-днфикаторов является наличие у больных циркулярных несмещаемых или ограниченно смещаемых опухолей прямой кишки, прорастающих в окружающие органы и ткани и вызывающих симптоматику кишечной непроходимости без признаков отдаленного метастазирования, т.е. в стадии т4 м0_1 м0.

5. Противопоказаниями к комплексному лечению являются генерализованные формы заболевания, кахексия, наличие сопутствующих заболеваний важнейших органов и систем организма больного в стадии декомпенсации. Лечение с использованием искусственной гипврглике-мии не проводится у больных сахарным диабетом.

6. Предоперационная лучевая терапия с кратковременной искусственной гипергликемией (самостоятельной или в сочетании с синхронизацией 5-Фу) проводится методикой неравномерного пролонгированного облучения: на I и ш неделях подводятся по 2 сеанса облучения опухоли разовой дозой 6 Гр, на и неделе - ежедневное облучение го 2 Гр. СОД составляет 34 Гр. Гипергликемия осуществляется путем внутривенных инфузии концентрированных (30-60%) растворов глюкозы в течение 3 часов после сеансов 1фупнофракционной лучевой терапии. При полирадиомодификацш проводится также предварительная

синхронизация клеточного цикла 5-Фу, что достигается 10-кратным пвроральным введением препарата в дозе 16-17 мг/кг с интервалами 2 часа. Облучение крупными фракциями проводится через 21-23 часа после окончания введения препарата.

7. При предоперационном облучении с различными модификаторами с далью профилактики и течения лучевых реакции проводятся общеукрепляющая, дезинтоксикационная, местная и общая противовоспалительная терапия. Оперативные вмешательства выполняются через 4 недели - времени, необходимого для максимальной реализации эффекта предоперационного лечения.

8. Течение операций и послеоперационного триода при использовании радаомодафикаторов существенно не отличаются от таковых при предоперационном облучении или хирургическом лечении, что свидетельствует о совместимости разработанных методик с использованием модификаторов с радикальным оперативным вмешательством на прямой кишке.

9. Больным, не подвергшихся после предоперационного сочетан-ного лечения радикальным ошрациям, целесообразно проведение лучевой терапии по радикальной программе, что существенно улучшает ближайшие и отдаленные результата лечения.

10. Комплексное лечение с использованием радаомодафикаторов эффективно у больных при высоколокэлизованных опухолях протяженностью более 5 см, низкодафференцированных аденокэрциномах, при которых одно лишь облучение малоэффективно.

11. При предоперационной самостоятельной лучевой терапии наиболее эффективными в свете непосредственных и ближайших результатов является облучение методикой динамического фракционирования по сравнению со средним или мелким фракционированием суточной дозы.

аиаьйи'оаь№ВДвх.оа «шрйочллгь ъеиъицоммакье чьгяъиайь вьаавьъ варцачиа еаавиъаь ешчигаъ ¿аааъа^

ицышиъвиъ ацзеааъ яичьъь

СВДфпфпаГ)

<,binmqntmuilitp{i тгшцршррйц!, Ijnjrçiltuô ilhpglrauini pnuigljtii]i щрпр-itnlji ЬЬю, щшрГшЬш^врФвй t ЬМшТлунрдшЪ ЬтгСш}иш1]шЪпч»]шЪ щ&ХшЪ, ршдршОДш&пвдшЬ шаиф&пТф Ii pniihlmli inpiumliEhtpfi шЪрш^тршр^ш-бшрртГр: 4tp2tib wmplibUpJi цЬршд£пп1, ^ЬргЪощш wtiimjtili тшршЭДшй pmiig^biit pnuhlmli mpijjni'liuiiltmnipjui'li ршрЬцпфХщЪ nmJilibpli прпЫшЪ qnpönnl, ЦиЛгаЛрпЪ ¡Ьгшс iui<lnnI fc ЬшЛпЦд^шй iTbpnii|i ifemlptaib 4рш, Ъ1(шиф ndib1nn[Dil птшдешфЪ U шпшц pjjiglitpti timulinljhlnraipmTnnljmli щшршЛтрЬрп iTtitaalrailimli ptaihuilmip (jtlrauiptntailpiili fcpünijp|i intmntilgni-1>t>g: Snipptp iTDi)[i^iIimuinplitpIi oqImq»ianTp фшЭДшд pnahfmti ifbpmj-bfcpp nmmgempmtmqijmli ifbj [mjli yipamnuf Ы| qmb[: Ърш hfcrn хГЫрлЬц, nmmgjmjJili ajpnl{inn[nqlmijiinl Ъг^тЬ ajpnp[biT)ib InUipilmö ш21иши1ш1ф-litp]i J»jiiln ittö it Ii ф 2ШРР ЬшрдЬр ^tpjlnalpnli {ш&шй ihli qrnUi:

UX» ОЬЗД-пп! iftp 1рицГ1>д Jjmlplti fc шЪдифЪ тшршЗДшЬ пЫрпцц gunigljtii]i hmitmligi^mb pnuhluib tibpni), mphtmnmlimti 1{шрЙшт|1 чЬргш-ршршрриЪшвдшЪ oqunnqnp&ifaiilp 1ш1иш4]1ршЬш1пш1{т11 ¡Samuiquijpilailj ClqMngpnal (Jibj.njtu Jilrjlnnpnijli, uijtaqtu tl s-StQb-nil pjJijíibpJi pmdmlntmli nJiTippnliJiqtngtiinjli bbui (рлщшЦд^шй) :

^JitlmbqbtpJi pnutnnfp шЬд t (pngt[ti 3 фпцт(. 1 - Х>ш[иш1Ц1ршЬшшш1{шЬ шедЬдшвдшЬ; 2. 3-4 2<аршрш1{щЬ plnnijignni рпкМшЬ (фЫртф Jiptalpnlnagifailt In^muimlpnl; 3. nmnig;|i mpmmbmjuii{m& ЬЬтвнф b Ърш i{]ipmbmuibt]mq»jmli штл})Йш1ф ЬшаЪЬри qbtqpimf Ipnmrnp-фш! t mpilminmlpnti íJJipmhmmnipjniü:

X<m]umil]ipmhmuimlpub ütunaiqaijpaijlili pnuhmíp ¡ípmqnpinlnnl t tfniiti$>Ji-1|шдфп& шЬЬшфапшрш^шф ¿ummqmjpitaib iftpnqnil- mnmjbb b bppnpij jui-ршрЬЬр]1 {¡Ъртидрпп! 2 aibqaiil 1{шлшр[|пп1 1; Dmmgpli iT)imln|mq ¿mnaiqinj-jHinl Б qpbj qoqmjni), tpljpnpii гпршрфп ptrpmgpnuf 2 qpb] qnqmpnl mtfbboppn jSumaiqaijfUinl: «VnuTinpuijJiti 02ш(иш]|>Ъ ipaqmli tpoqiTnnt 1; 34 qpbj: ПрЬЬшлш1{тЬ 1(шрйш1п11 qtpjuipaipiiipjnilmtpjDibp Jipmljmlraigiinaí t fun-2np фрш1{д)1шЬЬрт{ гГтгшцшлмшфд mbiijijtmqbu bbrnn, fumtngtjaiô СЗО-вОХ) qnmlpiqmit> [Oi&mji»bbpti 3-ítaifjra ЪЬрЬрш1{Ш]{1Ь ЬЬршр1{паГп1{, np[í (¡ЬршдрппГ шрроЪ iffcg qunilpiqrajli }uunq»jiiib|2 щшЬщшЬфш! t 22-30 ilitii[/i ttmlpnpi)ml]li ilpms <<ln{]inmi)limliiq|i^]ilpng]imj]i i}bQ]pnn( шЪд-1{шд1[апГ t ЪшЬ 5-3>Qb P2l>2bbpli ршдшШшЪ a|ibppnb}iqmgtim, npb Jipm-qnpin(nnt t qminpmmand]|i lO-mtiqmitpn qbpnpmi bbpilniiilmitp 2-chnitpn СЪцй^ппГЬЬрш! 16-17 rfq/ljq ipqmjm}: 5-SiOl4 Itbpifni&tfmb ш<].шрт1>д

- за -

21-23 (hnif hfcinn IjmmrapiJnnl t nmntggji lítnmnqnijpnnl ]un2np 5>pmljg}mijin(: <[iilralnibhp[i pnuhfrnti iljmljilmb litpnijtopli трцриЬпп^ЬтшррЛр hmifh-ifininb; ttiç uijumtinjibbbpti hhin {ittjImipntjTi Soraraqmjpilaih цЬодпоГ, Jiti¿— ujhu (nali шд (Гпц^Зф^штпрЬЪр Щ1ршпЬ[П! (hniíinlmilj (mhinnjjib hjinjbp-ptptí)íra, 5-S>Db pjJijUbp}) pmdnjlntiriU nJilippnTiJiqingJini):

U2tummaibjp lpmntnpi}h[ t <iS Ul> flb<№ b ОСВД P¿<№ Ср. Optyilralj) h Ь(иПл1ш& t mbiimj]i1i , mmpmftnuf тЬЬдпц ^ЬргЬшдм {Шцд^Ьцт} CT4 Mq) шшпшщпц 510 pnuhímh tnpiijnibjlihp}i ilpm;

Pnuhlmb ifbpnijlihpfi qbmhminniiíc шЬд)]шд<1Ь[ t htnnbjnji ¿шфшТфг-libpntl. Traifumi{JipmhrammI(mIi tnqqhgnipjaili m ш lih[IiDtpjmlip, nmnjs>lnnj|ib nmnigpli ЬЬишнф ammfiifaitip, i^ptahimnmpjnili fa ЬЬииЦ|ршЬшшш1{ш11 pbpmgffi mDmtiibrahmmlpiipjnilrlibpn, tínmmtjnp b hhnmijnp nipijputrçilibpQ: <.[и1ш!щ-Tihpji рщпр Jutípbpfi Ijaiqilp fibjujhu InJilititpntpnti, ' mlmjba t^ nmn\gj)\ |]Ыгашрш1пп1(шЬ gnigmli(i2libpni(, ifnrn tp:

IJiinnnflibpt! tJIpiijmií bü, np ^гшЩшй ifbptuilihpml pnuhímb thntTm-Innll nplil; [nip? hbuibmbetibp jhli qptnbgi|bi: Qbmuge]i i)pml|mli . ijfitai-lífilputi (nbqnppgtmi ti 50%-|ig un^ шриипЬициЦшб Ыппшй) hmSmfumlj)i t qpmligilbi itniiti¡¡>}>t{muinpTihp}i oquimqnpMcaís, nmijlinphp-

ifjimjti b u[n[[inmritimfniíti5>b'l,ng[imjfi <47£-80.07.) ijtnjpnnl, hiniíbtíiumtDÜ líjimili áuminquijpai¡¡ili pnuhtmb <IB.S"/. b|ii)aibi)bhpli tínui) hhui: Uptíramm-Ipnli lUipmhminmpjrab hmifrap рш^шршр nmnigpfi hhmmip apailigi{h[ t bratímtqm-mrautuailmpHi 87.37., 84.07. b 55.47. rjtnjEbpnnl:

ftmiltiuInj^$JilpmnnpWip}i oqinmqnpbtimg bbuin rapilmuimlpnb 11ЬРтЬш-mmpjnililit¡p)i hbpmpljijhi t h]iiltnln)libp|i 38.9%, fmlj ^mDmqmjpmjJib pnahmffig hhmn 25.74: Рщпр ifbpni)lihp[i Iffipramfmh dimita tailj, hhmtlJipmhra-tnmlimb гргшЪпиГ qpbpb Ьш^шшпрш^тф qmpqmlmnT tfiti рпррпрш)()Ь-ршрш-fumjjib pmpijuipjmlilibp tpilipfi tjhppfl Ipuitíjig:

<tlmiminp mptijnibpTibpti дтдтЪ^гЪЬрр Imijlrajbo nn}t[}i pmpip Ы> hmi/inljgilmü pnithícub ítaifaibmlp Olptímwuilpuli lUiprahmtntJmi h)iilmbi|bbp|i 56.5-73.97. uitqphg 5 tnaipji, 52.1-69.3% - 10 tntapb ((ibítoiqimjb ¡iumuiqœjpinjtjli pnKfnnJ]ig b tl(ipmhmmnip¡nilj(ig hbuin - 66.6% b 49. 5%: Opiíiommlpnli фршЬштшррпЬ ¿hlipuiplpjmö h(itlmfaibhp(i ifnm, ¡faiDinqajipui-jjifa pnuhlmb bpljpnpi) Ipiqinji mTiglimgnnlp аиЩтдТтпГ t 3 b 5 uiuipijra unqpb[nitniiljmppiiUp 19.0% b 13.5% ((ílrplinqinijli jCmcrnqmiptlmb dmitmbml) 2.1% b 3.9% huiifaiujummntunitinphli) :

'<lniIiDmiihifiiiiti$]iItmg|imili oquimqnpMmitp líjmlrttnü iTfcpmip }ip трцрм-IraJilbmnrpjmiíp, ^qjijhimt ш.ц ifnriJi^ifilpHmnplibpfiti, jmhmiltm шшррЬр-i}nnl t IjlbTiJilpntpuíi oqumqnp&itmti ajrapqnippuilp, 2b cqmhmTijnnl hrauintlj пшррш^прпчГЬЬр, [ibjp hntjd t]rapbnp t tnbinbmnlpob mcniilni}:

список

работ, опубликованных по теме диссертации

1. Особенности заживления тазово-промежно стаой раны у больных местнораспространенным ракой прямой кишки после комбинированного и комплексного лечения. Тез. докл. и Всесоюзной конференции проктологов "Пробл. проктологии". Ереван, 1981, с.87-88. (соавт. Б.А. Бердов).

2. Комплексное лечениэ больных местнораспространенным раком прямой кишки. Метод, рекомендации МЗ СССР. Обнинск, 1981, 30 с. (соавт. Б.А. Бердов, Г.В. Голдобенко).

3. Сравнительная эффективность комбинированного и комплексного лэчения местнораспространенного рака прямой кишки. Тез. докл. гх Закавказ. конф. онкологов. Ереван, 1982, с.268-269.

4. A lokalisan nady kiterjedesu vegbelzak komplex the rapiaja. Magger sebesz. Budapest (ВНР), 1982, 35, N 1, P. 7-12.

(Б.А. Бердов. Т. Карлингер, Г. Гечер, И. Фелди).

5. К вопросу улучшения результатов диагностики рака прямой кишки, Матер. Всесоюз. конф. "Акт. пробл. диагн. и лечения рака прямой кишки". Ленинград, 1984, с.34^35. (соавт. A.M. Галстян).

6. Огдалвнные результаты комбинированного и комплексного лечения рака прямой кишки. Там жа, C.79-S0. (соавт. A.M. Галстян).

7. Радиобиологические предпосылки использования эффекта синхронизации ритма деления опухолевых клеток 5-ФУ при комбинированном лечении местнораспространенного рака прямой кишки. Сб. науч. трудов ЕрМИ "Ранняя диагн. злокачественных опухолей". Ереван, 1985, с.33-39. (соавт. Б.А. Бердов).

8. Эффективность предоперационного крупнофракционного облучения при комбинированном лечении рака прямой кишки. Там же, с.51-57. (соавт. Б.А. Бердов).

9. Эффективность различных методов лечения местнораспространенного рака прямой кишки. Сб. науч. трудов "Радиация и организм. Комбинированное лечение злокачественных опухолей". Обнинск, I98S, с. 65-68. (соавт. A.M. Галстян).

10. К вопросу лечения местнораспространенного рака прямой кишки. Тез. докл. "Актуальные вопросы онкологии". Ереван, 1986, с.58-61. (соавт. С.К. Саядян).

11. Комбинированное и комплексное лечение местнораспространенного раком прямой кишки. Ереван, "Луйс", 1987, 256с. (соавт.

A.M. Галстян, Б.А. Бардов).

12. Заболеваемость и причины запущенности рака прямой кишки в Арм. ССР. Экспер. и клин, медицина. Ереван, 1987, Т. xxvii, n 8, с.583-588. (соавт. A.M. Галстян, A.M. Саакян).

13. Заболеваемость и состояние проблемы лечения рака прямой кишки в Арм. ССР. Тез. докл. i Респ. конф. (МУС ИЗ Арм.ССР. Ереван, 1988, с. 83. (соавт. С.А. Карамян, Э.Г. Карагезян).

14. Фармакокинетика 5-ФУ-2-14С при внутренном и пвроральном введении. Эксшр. онкология. Киев, 1988. Депонирована в ВИНИТИ 15.07.88г. n 6738-В88. Реф. 1988, n 6, "Реф. деп. статей", (соавт. A.M. Галстян).

15. Результаты лечения местнораспространенного рака прямой кишки (по материалам Арм. ССР). Вопр. онкологии, 1989, т. xxxv, и I, с. 80-84. (соавт. A.M. Галстян).

18. Возможности радиомодификации в комплексном лечении злокачественных новообразований. Матер, науч. конф. ОЩ МЗ РА "Эксшр. и клин, онкология". Вып. I. Ереван, 1990, с.34-37. (соавт. A.M. Галстян).

17. Комбинированное лечение рака прямой кишки. Там же, с.83-85. (соавт. A.M. Саакян, А.П. Испирян, Р.Г. Саркисян).

18. Комплексное лечение рака толстой и прямой кишки и молочной железы с использованием при предоперационной лучевой терапии эффектов полирадиомодификации. Тез. докл. viii съезда онкологов Укр. ССР. Донецк, 1990. Изд-во "Киев", 1990, с.282-283. (соавт. A.M. Галстян, В.А. Тер-Акопян, Т.Г. Ованесбекова).

19. '4ni]mmntimrnnJi$>!itjnig}ici]ji ЫппршЦпршрриЪЬЬрЪ ш ЫтшЫрпрЪЬрр jmpnpralj nmrngpiibpfi hmiimljgi{raii pnnhlmti qnpfmnf: SmjramnmliJi

litpji I qjiwin-qnp&lnnlpnli hraifmqnnfmpji Ujntptp: bplimTi, 1991. 66 tj: C<i.D'. «ta[mnjuib):

20. Кишечная непроходимость при колоректальном раке. Тез. докл. v съезда хирургов республик Средней Азии и Казахстана. Часть i. Ташкент, 1991, с.142-144. (соавт. A.M. Галстян).

21. Полирадиомодификация при комплексном лечении рака толстой и прямой кишки и молочной железы. Метод, рекомендации. Ереван, 1991, 16 с. (соавт. A.M. Галстян, С.К. Карамян, Э.Г. Карагезян).

22. Наш подход к лечению кишечной непроходимости при раке ободочной кишки. Ежегодник по неотложной помощи 1992г. Центр "Скорая помощь". Ереван, 1993, с.33-34. (соавт. A.M. Галстян).

23. Возможности радиомодификации в комплексном лечении рака пря-

мой кишки. Матер, in съезда онкологов и рентгенорадиологов Республики Казахстан. Алматы, 1994, с.308-310. (соавт. A.M. Галстян).

24. Особенности огоративных вмешательств и послеоперационного периода в условиях предоперационного облучения при раке прямой кишки. Тез. междунар. конф. "Современные аспекты реконструктивной хирургии". Ереван, 1994, с.106-108.

25. Огорабельность и резектабельность местнораспространенного рака прямой кишки в условиях предоперационного облучения. Там же, с. I08-II0. (соавт. A.M. Галстян).

26. О перспективности использования радиомодификаторов при комбинированном лечении рака прямой кишки. Сб. науч. трудов Республ. Мед. центра "Армения". "Актуальные вопросы клинической медицины". Ереван, 1995, с.495-498.

Рационализаторские предложения

1. Методика комбинированного лечения местнораспространенного рака прямой кишки с кратковременной искусственной гипергликемией (КИГГ). ОВД МЗ Арм. ССР, N 15 от 03.11.1986г.

2. Методика комбинированного лечения местнораспространенного рака прямой кишки с использованием при предоперационном облучении поли-' радиомодификации. ОНЦ МЗ РА, N 48 от 23.09.1991г.