Значение полиморфизма гена интерлейкина-8 в развитии заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori

Лисицына, Ирина Анатольевна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Значение полиморфизма гена интерлейкина-8 в развитии заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori

ДИССЕРТАЦИЯ

Значение полиморфизма гена интерлейкина-8 в развитии заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Лисицына, Ирина Анатольевна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Значение полиморфизма гена интерлейкина-8 в развитии заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori

На правах рукописи

004608148

Лисицына Ирина Александровна

Значение полиморфизма гена интерлейкина'8 в развитии заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori

14.01.04 - «Внутренние болезни» 14.03.02 - «Патологическая анатомия»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2010

2 I, ИЮН 2010

004608148

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматолопк

университет» Росздрава

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Маев Игорь Вениаминович

Доктор медицинских наук, профессор Заратьянц Олег Вадимович ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Бурков Сергей Геннадьевич доктор медицинских наук, профессор Щеголев Александр Иванович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава

на заседании диссертационного совета Д.208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский гос; дарственный медико-стоматологический университет» по адресу: 127473, Москва, ул. легатская, д.20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московского государственного медико-стоматологического университета» Росздрава По адресу: Москва, ул. Вучетича, 10а

Автореферат разослан «o^f « ¡ty£^4XjJ\ » 2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор ЕЛ. Ющук

2010 г. в

часов

гуальность проблемы

Язвенная болезнь представляет собой хроническое рецидивирующее заболевание, иекающее с чередованием периодов обострения и ремиссии, основным признаком ко-ого является образование дефекта (язвы) в стенке желудка и двенадцатиперстной киш-Распространенность язвенной болезни среди взрослого населения составляет в разных анах от 5 до 15% (в среднем 7-10%). Язвы двенадцатиперстной кишки встречаются в 4 а чаще, чем язвы желудка. Среди больных с дуоденальными язвами мужчины значи-ьно преобладают над женщинами, тогда как среди пациентов с язвами желудка соот-пение мужчин и женщин оказывается примерно одинаковым (В.Т.Ивашкин 2002 г.).

Вместе с тем в настоящее время заболеваемость язвенной болезнью в высокоразвис странах снижается (Go MF 2002, Tytgat G.N.J., 1999). Тенденция к снижению частоты го заболевания, к сожалению, не прослеживается в России. Несмотря на определенные гехи, достигнутые в лечении язвенной болезни в последние годы, в Российской Феде-(ии отмечается рост заболеваемости, как самой язвенной болезнью, так и количества сьных с осложненным течением (Ивашкин В.Т., Рапопорт С.И., 2003). За последние 6 количество больных с язвенными гастродуоденальными кровотечениями и перфора-ши увеличилось в 1,4 раза, а больничная летальность составляет 1,3% без тенденции к гасению (Панцырев ЮМ. и соавт., 2003).

С доказательством значимости Helicobacter pylori (H.pylori) в развитии и, особенно, «цидивировании язвенной болезни кардинально изменились взгляды на патогенез и тику лечения заболевания. Ингибиторы протонной помпы в соответствии с Европей-[ми рекомендациями по диагностике и лечению инфекции H.pylori (Маастрихтский гсенсус - 3, 2005г.) являются обязательными компонентами схем терапии и первой, и |рой линии. При заболеваниях, ассоциированных с H.pylori, в качестве терапии первой ши рекомендуется использовать тройные схемы на основе ингибитора протонной пом. Тем не менее, ни в одном контролируемом клиническом исследовании, выполненном ласно требованиям доказательной медицины, частота эрадикации не достигает 100 %. фекгивность эрадикационной терапии зависит от многих факторов, как-то резистент-лъ H.pylori к антибиотикам, особенности микроорганизма, так и особенности макроор-[изма. В последние годы стали придавать большое значение генетической неоднород-ли пациентов, которая и влияет на исход терапии.

Интерлейкин -8 (IL-8) играет важную роль в патогенезе инфекции Я. pylori. IL-главный ведущий медиатор, индуцирующий хемотаксис и активацию нейтрофилов (Craig РМ. et al. 1992) и продуцируемый клетками эпителия желудка, как ранний ответ инфекцию Я. pylori. IL-8 принимается во внимание как привлекающий и актив ируюп фактор для фагоцитов и вызывающий поражение слизистой свободными радикалами i слорода (Zhang QB. et al. 1997). В настоящее время предположено, что повреждение с. зистой, связанное с продукцией IL-8, вследствие инфекции Я. pylori может быть важн фактрором в иммунопатогенезе язвенной болезни желудка, и может также иметь отног ние к канцерогенезу желудка (Crabtree JE. et al. 1994).

В настоящее время имеются лишь единичные зарубежные исследования, вып< ненные преимущественно на японской популяции (Ohyauchi М. 2004, Taguchi А. 2005 посвященные изучению роли полиморфизма гена интерлейкина -8 в развитии забола ний желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Я. pylori.

Таким образом, изучение полиморфизма гена IL-8 остается актуальной задач! При этом в Российской популяции до сих пор подобных исследований проведено не б ло, несмотря на чрезвычайно широкую распространенность хеликобакп ассоциированных заболеваний. Цель исследования

Изучение частоты полиморфных вариантов гена, кодирующего IL-8, у больга хроническим гастритом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциировг ных с Я. pylori, и влияние полиморфизма гена IL-8 на возникновение и течение этих заб леваний.

Задачи исследования

1. Определить наличие и частоту полиморфизма гена IL-8 у смешанного населен; Москвы и Московской области, страдающего язвенной болезнью двенадцатиперст» кишки и хроническим гастритом, ассоциированными с Я. pylori.

2. Оценить связь между мутавтными и дикими аллелями гена IL-8 с одной стороны фенотипическим проявлением хеликобактериоза с другой.

3. Определить взаимосвязь известных факторов риска развития язвенной болезни дв надцатиперсгной кишки и полиморфных вариантов гена, кодирующего IL-8.

4. Определить взаимосвязь между полиморфными вариантами гена, кодирующего IL-8 и морфологическими особенностями слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью.

5. Изучить влияние полиморфизма гена IL-8 на эффективность эрадикационной терапии Н. pylori у пациентов с хроническим гастритом и ЯБ двенадцатиперстной кишки. Научная новизна

Впервые в Российской популяции, у смешанного населения Москвы и Московской области, страдающих ЯБ двенадцатиперстной кишки и хроническим гастритом, ассоциированными с Н. pylori определен полиморфизм гена IL-8, проведен анализ частот распространенности мутантных аллелей и их связь с отдельными клиническими вариантами хе-икобакгериоза. Впервые определена взаимосвязь известных факторов риска развития ЯБ ренадцатиперстной кишки с наличием полиморфных вариантов гена, кодирующего IL-8. ¡первые в Российской Федерации у больных хроническим гастритом и язвенной болез-ъю определена взаимосвязь между полиморфными вариантами гена, кодирующего IL-8 и юрфологическими особенностями в слизистой оболочке желудка.

Впервые у смешанного населения Москвы и Московской области изучено влияние юлиморфизма гена IL-8 на эффективность эрадикационной терапии Н. pylori у больных с звенной болезнью двенадцатиперстной кишки и хроническим гастритом, фактическая значимость

Полученные данные о распространенности полиморфных вариантов генов и IL-8, у »селения Российской популяции, могут быть использованы для проведения дальнейших енетических исследований в этой области.

Кроме того, результаты исследования могут помочь в работах по выделению в об-цей популяции групп риска по раку желудка и разработке мероприятий по профилактике [ скринингу этого распространенного онкологического заболевания.

)сновные положения, выносимые на защиту

У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. rylori, выявлены все три возможных генотипа IL-8-251: генотип Т/Г - 27,5%, генотип А/А -1,9%, генотип А/Г - 68,6%. При этом мутантный гетерозиготный генотип А/Г встречался (осто верно чаще в сравнении с генотипами А/А и Т/Г.

2. У пациентов с хроническим хеликобакгерным гастритом распределение генотипа 1Ь-8-251 было следующим: генотип ТУГ - 52,5%, генотип А/А - 25,4%, генотип А/Г - 22,0%, без достоверных различий между подгруппами.

3. Мутантный гомозиготный генотип 1Ь-8-251 А/А достоверно чаще регистрируется у пациентов с хроническим гастритом, при этом нормальный («дикий») генотип Т/Т, напротив, достоверно чаще (р<0,05) выявляется у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

4. Клинические проявления язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и хронического гастрита (болевой абдоминальный синдром и симптомы желудочной диспепсии) встречаются достоверно чаще и выражены сильнее у лиц носителей А-аллеля.

5. Воспалительная инфильтрация слизистой оболочки желудка была наибольшей у носителей А-аллеля. Мутантный генотип А/А сочетался с кишечной метаплазией и атрофией слизистой различной степени в 100% случаев вне зависимости от патологии. Воспалительная инфильтрация при этом отмечалась, как правило, и в антральном, и в фуцдальном отделах желудка. Напротив, у лиц с генотипом А/Г наиболее выраженная воспалительная инфильтрация наблюдалась в основном в антральном отделе желудка.

6. Полиморфизм гена 1Ь-8-251 не влияет на эффективность антихеликобактерной терапии у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и хроническим гастритом. Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в педагогический процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Мннзравсоцразвития РФ», в практику работы гастроэнтерологического отделения ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «Российские железные дороги». Они включены в материалы лекций, семинарских и практических занятий со студентами и слушателями сертификационных курсов ФПДО МГМСУ. Апробация диссертации

Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на совместных заседаниях и клинико-анатомических конференциях отделений терапии и гастроэнтерологии клинических баз кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ. Основные положения диссертации представлены на Четырнадцатой и Пятнадцатой Российских Гастроэнтерологических неделях (Москва, 2008 и 2009

гг.), Научно-практической конференции «Новейшие технологии в клиническую практику», посвященной 95-летию ЦКБ Семашко (Москва, 2009 г.)

Апробация диссертации состоялась 29.04.2010 года, протокол №10, на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии и кафедры патологической анатомии МГМСУ. Личный вклад автора

Автором лично было обследовано 110 пациентов с ХГ и ЯБ двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Н. pylori. Проведены: полное клиническое обследование пациентов, составлены протоколы клинического, эндоскопического, морфологического, генетического обследования пациентов, оценка уреазной активности биоптатов до и после эрадикационной терапии. Автор самостоятельно провела статистическую обработку и полный анализ полученных данных, подготовила выводы и практические рекомендации. Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 работа, в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования. Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 46 отечественных и 155 иностранных источников. Результаты исследования иллюстрируют 23 рисунка и 16 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Дизайн исследования

В период с 2007 по 2010 год на базе гастроэнтерологического отделения ЦКБ №2 им. H.A. Семашко ОАО «РЖД» было проведено проспективное когортное исследование с целью изучения частоты полиморфных вариантов гена, кодирующего IL-8 у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Н. pylori, и влияние полиморфизма гена IL-8 на возникновение и течение этих заболеваний.

Для достижения поставленной цели исследования и решения имеющихся задач было обследовано 110 пациентов с ЯБ и двенадцатиперстной кишки и хроническим гастритом, ассоциированными с Н. pylori, проживающих в Москве и Московской области.

Средний возраст больных составил 42,8±1,3 года. Протокол обследования закончили 105 пациентов, в том числе 60 (57,1%) мужчин и 45 женщины (42,9%). Все пациешы первоначально были разделены на две группы: в первую группу вошли 51 больных с ЯБ двенадцатиперстной кишки, во вторую группу 59 -с хроническим гастритом. Дизайн исследования предусматривал 4 исследовательские точки (табл. 1).

Таблица 1.

Дизайн исследования

0 неделя (п=110) 1 этап. Обследование и включение в исследование (в том числе проведение генотипирования)

1-2 неделя (п=110) 2 этап. Терапия. Омепразол 20 мг х 2 раза в день за полчаса до еды Амоксициллин 1000 мг х 2 раза в день во время еды Кларитромицин 500 мг х 2 раза в день во время еды

3 неделя (п=51) 3 этап. Повторное обследование (ЭГДС)

6-8 недели (п=105) 4 этап. Контроль эрадикации Н. pylori.

Критерии включения в исследование: Пал - мужчины и женщины, возраст от 18 до 60 лет, наличие ЯБ двенадцатиперстной кишки и/или хронический гастрит по данным эзофагогастро-дуоденоскопии и морфологического исследования, наличие Н. pylori по данным быстрого уре-азного теста, подписанное информированное согласие на проведение исследования.

Критерии исключения из исследования: оперативные вмешательства на пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке; осложнения ЯБ (кровотечения, перфорации), развившиеся во время текущего обострения, а также стеноз выходного отдела желудка; прием ингибиторов протонной помпы за 2-4 недели до включения в исследование; прием любых антибактериальных препаратов в течение трех месяцев до включения; ранее проведенная эрадикационная те-

рапия первой линии (включающая ингибитор протонной помпы и два антибиотика); тяжелая сопутствующая патология (сердечно-сосудистая, легочная, почечная недостаточность, заболевания крови, злокачественные новообразования, декомпенсированный сахарный диабет и др.); известная гиперчувствителыюсгь к препаратам, используемым в исследовании; одновременный прием аспирина или нестероидных противовоспалительных средств; злоупотребление алкоголем, психические расстройства, наркомания, токсикомания; беременность; лактация; невозможность или нежелание дать информированное согласие на участие в исследование.

Во второй исследовательской точке всем пациентам назначалась эрадикационная терапия первой линии в течение 14 дней, (в соответствии с национальными рекомендациями и рекомендациями Маастрихт-3) включающая:

1) Омепразол 20 мг х 2 раза в день за полчаса до еды (утро, вечер)

2) Амоксициллин 1 ООО мг х 2 раза в день во время еды (утро, вечер)

3) Кларитромицин 500 мгх 2 раза в день во время еды (утро, вечер).

После окончания двухнедельного курса терапии разрешалось принимать антацвдные средства, если сохранялись болевой или диспепсический синдромы.

Контроль эффективности эрадикации Н. pylori проводился теми же методами в 4-й исследовательской точке (6-8 недели после приема последней таблепси, включенной в схему лечения).

Комплаентность среди пациентов составила 97,8% (107 человек). Из исследования на конечном этапе выбыло 3 пациента из-за не явки на контроль эрадикации (2 пациента в первой группе и 1 пациент во второй). У двух больных (по 1 в казвдой из групп) в процессе лечения были отмечены побочные действия препаратов (диарея), требующие отмены препарата. Таким образом, всего из исследования выбыло 5 человека. Методы исследования

Для обследования пациентов использовали следующие методы: клинические (сбор жалоб и анамнеза, осмотр, пальпация, перкуссия и аускультация), скрининговые лабораторные (общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи) и инструментальные методы исследования (эзофгогастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ЭКГ)- В соответствии с рекомендациями Российской группы по изучению Я. pylori для выявления инфекции использовали 2 диагностических метода: гистобакгерио-скопический с окраской по Гимзе и быстрый уреазный HELPIL-тест ("Стлана СМ", Россия). Кроме того, у всех пациентов изучался полиморфизм генов IL-8. Образцы геномной ДНК вы-

делали из цельной крови пациентов. Нуклеотидный полиморфизм определяли с помощью реакции минисеквенирования с последующей масс-спектрометрической детекцией продуктов реакции. Исследование проводили в НИИ Физико-химической медицины Росздрава, Москва.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программ приложений Microsoft - STAHSIICA 6.0 и BIOSTAT. Для установления достоверности различий при сравнении результатов для переменных с нормальным распределением использовался t-критерий Стьюдента. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение для переменных с нормальным распределением. Для анализа качественных признаков использовали критерии у2. Критерием достоверности считалось р<0,05.

Полученные результаты и их обсуждение

Анализ крови с целью определения полиморфизма гена интерлейкина-8 проводился до окончания всего курса наблюдения. Распространенность частот генотипов IL-8 среди населения Москвы и Московской области определяли у включенных в исследование (intention-to-treat; ITT). А связь полиморфизма генов с эффективностью проведенной ан-тихеликобактерной терапии оценивали у закончивших исследование пациентов (per protocol; РР).

Полученные данные по полиморфизму генов IL-8-251 представлены в таблице 2.

Нормальный («дикий») генотип IL-8-251 Т/Т обнаружен у 27,5% больных ЯБ двенадцатиперстной кишки. Мутантный гомозиготный генотип (А/А) обнаружен лишь у 2 больных (3,9%), в то время как мутантный гетерозиготный генотип (А/Т) обнаружен у подавляющего числа больных ЯБ двенадцатиперстной кишки - 68,6%.

У больных хроническим гастритом частоты распределились несколько иным образом: генотип Т/Т был зарегистрирован у 52,5% больных, генотип А/А - у 25,4%, генотип А/Т - у 22,0%.

Таблица 2.

Частота регистрации различных генотипов ннтерлейкнна-8-251 среди пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и хроническим гастритом (intention-to-treat; ITT)

Генотип Частота, п (%) Р (ЯБ vs ХГ)

ЯБ двенадцатиперстной кишки Хронический гастрит

п 51 59

А/А 2 (3,9)* 15 (25,4) р<0,05

А/Т 35 (68,6) ** 13 (22,0) р<0,05

А-носитель 37 (72,5) 28 (47,5) р>0,05

ТЯ 14(27,5)*** 31 (52,5) р>0,05

п - число пациентов

Примечание: *- достоверность отличия от А/Г и Т/Г (р<0,05); **- достоверность отличия от А/А и Т/Т (р<0,01); ***- достоверность отличия от А/А и А/Т (р<0,05).

Таким образом, при сравнении распространенности различных генотипов итнтерлейкина-8 в группах пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки и хроническим гастритом мы выяснили, что мутантный гомозиготный генотип 1Ь-8-251 (А/А) обнаружен у достоверно большего числа больных хроническим гастритом - 25,4% по сравнению с группой ЯБ двенадцатиперстной кишки - 3,9% (р<0,05).

Анализ полученных данных ассоциации различных вариантов генотипа ин-терлейкина-8-251 с некоторыми общеизвестными факторами риска развития ЯБ двенадцатиперстной кишки показал, что у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки I группа крови имелась в 82,8% случаев при генотипе А/Т, тогда как при генотипе Т/Т такая ассоциация регистрировалась только в 42,8% (р<0,05). Наличие у близких кровных родственников ЯБ двенадцатиперстной кишки отмечалось у 82,9% больных с генотипом А/Т и только у 42,8% обследованных с генотипом Т/Т (р<0,05). Таким образом, у пациентов с ЯБ двена-

дцатиперстной кишки имеет место сочетание нескольких факторов риска одного пациента.

В группе пациентов с хроническим гастритом ассоциации между ret типом интерлейкина-8-251 курением, I группа крови и семейным анамнез ЯБ выявлено не было. Однако достоверно чаще у пациентов с мутантным г мозиготном генотипом А/А регистрировались факты заболевания раком я лудка у ближайших кровных родственников в сравнении с больными, име щими «дикий» генотип Т/Т.

В соответствии с дизайном нашего исследования и учитывая поставле ную цель, следующим шагом в работе был анализ возможности наличия св зи между частотой и выраженностью клинических проявлений ЯБ двенадц типерстной кишки и хронического гастрита с одной стороны и полиморфв мом гена интерлейкина-8-251 с другой. Как видно из рисунка 1 болевой а доминальный синдром чаще регистрировался в обеих группах у лиц, име] щих мутантный гомозиготный генотип А/А. При этом в группе больных У двенадцатиперстной кишки болевой синдром регистрировался в 100% случ

Рис. 1. Ассоциация полиморфизма гена 1Ь-8-251 и болевого абдомг-нальный синдром у больных с ЯБ двенадцатиперстной кишки и хронич< сквм гастритом (достоверность отличия от Т/Т (р<0,05) *; достоверность отличг от Т/Т (р<0,01).

При наличии гетерозиготного генотипа А/Т боль беспокоила пациентов в 94,3% случаев, в то же время у пациентов с «диким» генотипом 11,-8-251 Т/Т боль имелась только в 50,0% случаев (р<0,01).

Полученные данные по ассоциации диспепсического синдрома у пациентов с разным генотипом 1Ь-8-251 представлены рисунком 2.

хг

ЯБДПК Ь

Т/Т I

А-носитель

'"liiii »in IUI III! Hill III! I II IUI Hill IUI Uli Ulli 1 lllll IUI IUI! IUI Ulli III! II!!! А А/А

1 i M M M 1 M I i

T/T |

А-носитепь

40 Частота, % 6Q

А/А

100

Рис. 2. Ассоциация полиморфизма гена IL-8-251 и диспепсических явлений у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки и хроническим гастритом (достоверность отличия от Т/Т (р<0,05)"; достоверность отличия от Т/Т (р<0,01).

Как и в случае с болевым синдром у больных, гомозиготных по А-аллелю, в обеих группах диспепсические явления были зарегистрированы достоверно чаще и характеризовались большей выраженностью.

В соответствии с дизайном нашего исследования и учитывая поставленную цель, следующим шагом в нашей работе была оценка полученных результатов морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки желудка. Наглядно полученные данные можно представить в виде диаграммы (рисунок

3)-

100 -]

90 -

80 -

70 -

60 -

ь О 50 -

У-

о 40 -

30 -

20 -

10 -

100

17.6

15,7

ЯБ двенадцатиперстной кишки

100

40,7

Хронический гастрит

п Воспалительная инфильтрация

□Атрофия

□ Кишечная метаплазия

Рис. 3. Морфологические изменения слизистой оболочки желудка у обследованных пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки и хроническим гастритом (ЯБ ув ХГ: р>0,05 воспалительная инфильтрация; р<0,01 атрофия; р<0,01 кишечная метаплазия).

Как видно из рисунка, у всех пациентов в первой и второй группах имелись признаки хронического воспаления, характерного для хеликобактерной инфекции. В то же время, достоверно чаще у пациентов с хроническим гастритом по сравнению с больными ЯБ двенадцатиперстной кишки (р<0,01) отмечались морфологические признаки атрофии слизистой оболочки желудка, в том числе и кишечная метаплазия.

Данные по анализу частоты и выраженности воспалительной инфильтрации, атрофии и кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка, а также их связь с генотипами интерлейкина-8-251 пациентов с ЯБ представлены диаграммами (рисунки 4-7)

100

15.7 - } 17.6 15.7 I I

l I 2

Фундальныи отдел Антральныи отдел

□ Воспалительная инфильтрация ОАтрофия ОКишечная метаплазия

Рис.4. Частота воспалительной инфильтрации, атрофии и кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка у пациентов ЯБ двенадцатиперстной кишки

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Воспалительная инфильтрация

А/А

100

А/Т

11,4

Т/Т

г14,3

А/А 100

' ш

1 ¡w

7Л

'.V.

V 11

i I ( ! ! I ! ! I ) I 1 I I 1 I I I ! t;i

ii.i ii Ii I I

1 i II II.

T/T 100

Фундальный отдел

Антральный отдел

Рис. 5. Выявление воспалительной инфильтрации у пациентов ЯБ двенадцатиперстной кишки в зависимости от генотипа интерлейкина-8-251

Как видно из диаграмм у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки вне зависимости от генотипа интерлейкина-8-251 в антральном отделе в 100% случаев имелась воспалительная инфильтрация. В фундальном отделе желудка признаки воспаления отмечались достоверно реже у пациентов с ге-

нотипами

А/Т

Т/Т

(р<0,01).

Атрофия

100 -|

90 -

80 -

вП -

ГС

В 50 -

о ш 40 -

□г 30 -

20 -

А/А 100

А/А 50 Т/Т

А/Т 21,4

А/Т 11,4

28 т/т

" ' ' 0 I П!-ПН I

Фундальный отдел

Антральный отдел

Рис. 6. Частота атрофии у пациентов ЯБ двенадцатиперстной кишки в зависимости от генотипа ннтерлейкина-8-251

100

35 60 я

Ё 40

и (О

20 0

Кишечная метаплазия

А/А 100

I А/А 50 А/Т

А/Т 14,3 т/т Т 7 1

0 Т/Г Т I 0 .....I , -Ч

. шкШ И

Фундальный отдел

Антральный отдел

Рис. 7. Выявление кишечной метаплазии у пациентов ЯБ двенадцатиперстной кишки в зависимости от генотипа интерлейкина-8-251

Важно, что у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки нарушения клеточного обновления в слизистой оболочке (атрофия и кишечная метаплазия) встречались достаточно редко, однако при наличии мутантного генотипа интерлейкина-8-251 А/А они имелись у всех пациентов, причем как в ан-тральном, так и в фундальном отделах желудка.

При анализе полученных данных у пациентов с хроническим гастритом наблюдалась аналогичная тенденция, как и у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки - в 100% случаев имелись признаки хронического воспаления в антральном отделе. Аналогично, в фундальном отделе признаки хронического воспаления регистрировались статистически достоверно реже, чем в антральном - только у 49,1% обследованных (р<0,01) (рис. 8) Атрофия слизистой оболочки желудка обнаруживалась достоверно чаще в антральном отделе (59,3%), чем в теле - (39,0%; р<0,05).

100

59,3

39 "7" 1(3 1 ! "

49.1 т ' V

1 1 в с 40,7

1 34

' •«"«'!'» « 1 :::

1 !;!:

Фундальный отдел Антральный отдел

а Воспалительная инфильтрация □ Атрофия О Кишечная метаплазия

Рис. 8. Частота воспалительной инфильтрации, атрофии и кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка у пациентов с хронически гастритом.

Что же касается кишечной метаплазии, то в этой группе пациентов в антральном и фундальном отделах она была обнаружена в 40,7 и 34,0% случаев, соответственно.

При этом у лиц с мутантным гомозиготным генотипом А/А воспалительные изменения в слизистой оболочке тела желудка регистрировались статистически достоверно чаще - в 100% случаев, чем у обследованных с мутантным гетерозиготным (46,1%) и «диким» генотипами (25,8%) (р<0,01). Рисунок

воспалительная инфильтрация

А/А 100 А/А 100 Ж" ; Ж- Ж ÜÍ Т/Т ' 100

А/Т 46,1

¡¡¡:!

I т/т 25,8

Фундальный отдел_Антральный отдел

Рис. 9. Частота воспалительной инфильтрации у пациентов с хронически гастритом в зависимости от генотипа интерлейкина-8-251

Атрофия слизистой оболочки желудка (рис.10) обнаруживалась достоверно чаще в антральном отделе (59,3%) (р<0,05), и в теле желудка (39,0%). При этом как фундальном, так и в антральном отделе атрофия встречалась достоверно (р<0,01) чаще при наличии генотипа А/А (100%) в сравнении с генотипами А/Т (30,8 и 38,5%) и Т/Т (12,9 и 48,4%).

Атрофия

А/А А/А

100 100

А/Т

А/Т 38,5

30,8 т/т

48,4

jiji т/т

Фундальный отдел_Антральный отдел

Рис. 10. Частота атрофии у пациентов с хронически гастритом в зависимости от генотипа интерлейкина-8-251.

Так же в нашей работе удалось показать связь между генотипом А/А интерлейкина-8-251 и частотой регистрации кишечной метаплазии у больных хроническим гастритом, что наглядно показано рисунком 11.

Кишечная метаплазия

; я

о ш Т

80 60 40 20 0

Фундальный отдел

Аитральный отдел

А/А 93,3 А/А 100

А/Т 30,8 "А/Т 30,8

1 Т/Т Т/Т

" 1 I

Рис. 11. Частота кишечной метаплазии у пациентов с хронически гастритом в зависимости от генотипа интерлейкина-8-251.

Учитывая относительную малочисленность наблюдений и большую зависимость полученных результатов морфологического исследования от генотипа, чем от нозологической формы, нами был проведен анализ выраженности гистологических изменений с объединением всех больных в подгруппы с различным генотипом.

Полученные данные в целом показали, что у носителей А-аллеля (высо-копродуцирующий аллель) воспалительный компонент, атрофия слизистой оболочки и кишечная метаплазия во всех отделах желудка была достоверно больше выражена, в сравнении с пациентами, носителями нормального генотипа Т/Т (р<0,05) (рисунки 12-14).

3,5

2,5

_ 2 л

§ 1,5

я Ш

0,5 0

Воспалительная инфильтрация(Сиднейскаяклассификация)_____

А/Т А-носитель 2175__2.41

А/А 2,68

А/Т

А-носитель

1,6

т/т

1,16 т

А/А 2,31

2|75

'' V

' V .'

: 8*8

1 .11

Т/Т .1-4.9

Фундальный отдел

Антрапьный отдел

Рис. 12. Полиморфизм гена интерлейкина-8-251 и выраженность воспалительной инфильтрации (в баллах).

3 2,5 2

§1.5

л Ш

0,5 О

Атрофия (OLGA)

А/А 2,26

А/Т 1J3

А-носитель -1734-

тш-

Т/Т

Фундальный отдел

А/А 2,76

_A£L_

А-носитель

_154_

1,3

Т/Т 0,69

Антральный отдел

Рис.13. Полиморфизм гена интерлейкина-8-251 и выраженность атрофии (в баллах)

3 2,5 2

§1,5

<и

0,5 0

Кишечная метаплазия (Сиднейская классификация)

А/А 2,52

"^-"носитель-1£8

123 f

Т/Т -СЦЙ-

А/А 2,78

_A£L-1,77

А-носитель 2,09

__J£L.

Фундальный отдел

Антральный отдел

Рис. 14. Полиморфизм интерленкина-8-251 и выраженность кишечной метаплазии (в баллах).

Анализ отношение шансов возникновения кишечной метаплазии у пациентов в обеих группах показал, что наличие у пациентов А-аллеля увеличивает риск развития кишечной метаплазии (ОЯ = 2,2 при доверительном ин-

тервале 95%). При аналогичном расчете у больных с атрофией ОН = 1,9 при доверительном интервале 95%).

Эффективность эрадикации оценивалась в четырех группах пациентов: гомозиготных по А-аллелю, гомозиготных по Т-аллелю и гетерозиготных и носителях А-аллеля. Наглядно данные можно представить в виде диаграммы

(рисунок 15).

Рис. 15. Эффективность эрадикации Н. pylori в зависимости от генотипа ин-терлейкина-8-251 у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и хроническим гастритом (per protocol).

Статистически достоверных различий между указанными группами получено не было, и здесь можно говорить о наличии лишь общих тенденций связи между генотипом и эффективностью тройной эрадикационной терапией. Поскольку уровень эрадикационной терапии в обеих группах находился выше рекомендуемого порога эрадикации (79-80%). Результаты нашего исследования на Российской популяции подтверждают имеющиеся зарубежные данные, что генетически детерминированное изменение продукции интер-лейкина-8 не оказывает влияние на эффективность эрадикации Я. pylori.

Выводы:

1. У смешанного населения Москвы и Московской области, страдающего явен-ной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Я. pylori, выявлены все три возможных генотипа IL-8-251: генотип Т/Т - 27,5%, генотип А/А - 3,9%, генотип А/Т - 68,6%. При этом мутантный гетерозиготный генотип А/Т встречался достоверно чаще в сравнении с генотипами А/А и Т/Т.

2. У пациентов с хроническим хеликобактерным гастритом распределение генотипа IL-8-251 было следующим: генотип Т/Т - 52,5%, генотип А/А - 25,4%, генотип А/Т - 22,0%, без достоверных различий между подгруппами.

3. Мутантный гомозиготный генотип IL-8-251 А/А достоверно чаще регистрируется у пациентов с хроническим гастритом, при этом нормальный «дикий» генотип Т/Т, напротив, достоверно чаще выявляется у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Генотип А/Т, вероятно, связан с повышенным риском развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, а генотип А/А, вероятно, связан с повышенным риском развития атрофического гастрита.

5. Воспалительная инфильтрация слизистой оболочки желудка была наибольшей у носителей аллеля А, а у лиц мутантным генотипом А/А она сочеталась с кишечной метаплазией и атрофией слизистой различной степени в 100% случаев вне зависимости от патологии. У лиц с гомозиготным мутантным генотипом воспалительная инфильтрация отмечалась, как правило, и в антральном, и в фундальном отделах желудка. Напротив, у лиц с генотипом А/Т наиболее выраженная воспалительная инфильтрация наблюдалась в антральном отделе желудка.

6. Полиморфизм гена IL-8-251 не влияет на эффективность антихелико-бактерной терапии у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и хроническим гастритом.

Практические рекомендации:

1. У лиц, инфицированных Н. pylori, особенно имеющих известные факторы риска язвенной болезни и рака желудка, целесообразно опре-дение полиморфизма гена IL-8 с целью прогнозирования фенотипиче-ских проявлений хеликобактериоза.

2. При проведении диспансерного наблюдения за больными, инфицированными Н. pylori, необходимо учитывать, что мутантный гомозиготный генотип IL-8-251 А/А ассоциируется с повышенным риском развития атрофического гастрита, и, как следствие рака желудка кишечного типа, а мутантный гетерозиготный генотип А/Т ассоциируются с повышенным риском развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

3. У лиц, имеющих генотип Т/Т, чаще отмечается субклиническое течение язвенной болезни, что минимизирует возможности чисто клинического скрининга в верификации обострения заболевания. Таким пациентам можно рекомендовать более частый эндоскопический контроль (2 раза в год), особенно при наличии внешних факторов риска язвенной болезни (прием аспирина, НПВП, курение и др.) даже при доказанной эрадикации Я. pylori.

4. Мутантный генотип А/А сочетается с кишечной метаплазией и атрофией слизистой различной степени в 100% случаев вне зависимости от фенотипического выражения хеликобактериоза, что позволяет отнести данных пациентов к имеющим высокий риск рака желудка, и требует проведения в данной группе мероприятий по канцеропревенции (обязательная эрадикациия инфекции Я. pylori, эндоскопический контроль 1 раз в год, контроль рецидива инфекции или реинфекции).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. И.В. Маев, В.М. Говорун, Э.В. Генерозов, А.Н. Казюлин, ИЛ. Лисицына, ЕЛ. Буданова, Ю. А. Кучерявый // Мутантный гомозиготный генотип интерлейкина-8-251 А/А ассоциируется с атрофией слизистой оболочки желудка на фоне инфекции H.pylori // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатолопш, колопроктолопш. -2008. - №5,том №XVm,приложение 32. - С.29.

2. И.В. Маев, В.М. Говорун, Ю.А.Кучерявый, А.Н. Казюлин, Э.В. Генерозов, ИЛ. Лисицына, Е.А. Буданова // Генетический полиморфизм гена интерлейкина-8 у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H.pylori // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатолопш, колопроктологии. -2008. - №5, том №XVÜI,приложение 32. - С.50.

3. И.В. Маев, А.Н. Казюлин, ЮЛ. Кучерявый, ИЛ. Лисицына, В.М. Говорун И Полиморфизм гена интерлейкина-8 у бальных язвенной болезнью и хроническим гастритом, ассоциированными с Helicobacter pylori // Новости медицины и фармации (Укр.). - 2008. - 264 (Прил. Гастроэнтерология). - С.137-139.

4. И.В. Маев, ВЖ Говорун, Ю.А. Кучерявый, Э.В. Генерозов, И.А. Лисицына, Е.А. Буданова // Генетический полиморфизм интерлейкина-8 у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Helicobacter pylori // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2008. - 6. - С.3-8.

5. И. В .Маев, А.Н.Казюлин, ИЛЛисицына, ЕЛ. Буданова // Полиморфизм гена интерлейкина-8 (-251) при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Новейшие технологии в клиническую практику: Сборник научных работ / под. ред. М.Р. Калинина, О.Э. Луцевича. - М: 2009. - С.142-143.

Заказ №342. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.250-92-06 www.postator.ru

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Лисицына, Ирина Анатольевна, автореферат

Актуальность проблемы.6

Цель исследования.9

Задачи исследования.9

Научная новизна работы.10

Практическая значимость.10

Внедрение результатов диссертационной работы.10

Апробация диссертации.11

Публикации по теме диссертации.12

Личный вклад автора.12

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.12

Заключение диссертационного исследования на тему "Значение полиморфизма гена интерлейкина-8 в развитии заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori"

выводы

1. У смешанного населения Москвы и Московской области, страдающего язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori, выявлены все три возможных генотипа IL-8-251: генотип Т/Т - 27,5%, генотип А/А - 3,9%, генотип А/Т - 68,6%. При этом мутантный гетерозиготный генотип А/Т встречался достоверно чаще в сравнении с генотипами А/А и Т/Т.

6. Полиморфизм гена IL-8-251 не влияет на эффективность антихеликобактерной терапии у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и хроническим гастритом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У лиц, инфицированных Н. pylori, особенно имеющих известные факторы риска язвенной болезни и рака желудка, целесообразно опредение полиморфизма гена IL-8 с целью прогнозирования фенотипических проявлений хеликобактериоза.

4. Мутантный генотип А/А сочетается с кишечной метаплазией и атрофией слизистой различной степени в 100% случаев вне зависимости от фенотипического выражения хеликобактериоза, что позволяет отнести данных пациентов к имеющим высокий риск рака желудка, и требует проведения в данной группе мероприятий по канцеропревенции (обязательная эрадикациия инфекции Н. pylori, эндоскопический контроль 1 раз в год, контроль рецидива инфекции или реинфекции). >

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Лисицына, Ирина Анатольевна

1. Андерсен JL, Норгаард А., Беннедсен М. Клеточный иммунный ответ организма на инфекцию Helicobacter pylori // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999.- № 2. С. 22-26.

2. Аруин Л.И. Helicobacter pylori: каким образом один возбудитель вызывает разные болезни? // Эксп. клин, гастроэнтерол. 2004. - №1. - С. 36-41.

3. Аруин Л.И. Из 100 инфицированных Н.pylori рак желудка возникает у двоих. Кто они? // Эксп. клин, гастроэнтерол.- 2004. №1. - С. 12-18.

4. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит. Амстердам, 1993. - 362 с.

5. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика заболеваний желудка и кишечника.- М.: Триада X, 1998. 483 с.

6. Баранская Е.К., Ивашкин В.Т. Клинический спектр предраковой патологии желудка // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - №3. - С. 7-14.

7. Бондаренко О.Ю., Коган Е.А., Склянская O.A., Лапина Т.Л., Ивашкин В.Т. Апоптоз и пролиферация эпителиоцитов при Helicobacter pylori ассоциированном гастрите. // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2003. - № 6. - С. 27-32.

8. Бурков С.Г., Бурдина Е.Г. Инфекция Helicobacter pylori с позиции практического врача. // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии.- 2003. N 5. - С. 16-20.

9. Гланц С. Медико-биологическая статистика / Перевод с английского. М.: Практика, 1999. - 459 с.

10. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Лечение язвенной болезни: новый век новые достижения - новые вопросы. - Болезни органов пищеварения. - 2002. - Т. 4.- №. 1. - С. 20-24.

11. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. (ред.) Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М: Триада-Х; 1999.

12. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. М: ИД Медпрактика-М, 2003, 412 с.

13. Исаков В.А., Щербаков П.Л. Предложения по использованию рекомендаций второго Маастрихтского соглашения по эрадикации Helicobacter pylori // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. - №4 . - С. 31-34.

14. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. Т. 3 // Под ред. A.B. Калинина, А.И. Хазанова.- М., 2002.- 363 с.

15. Кондрашина Э.А., Калинина Н.М., Давыдова Н.И., с соавт. Особенности цитокинового профиля у пациентов с хроническим Н. pylori-ассоциированным гастритом и язвенной болезнью // Цитокины и воспаление. 2002. - №1. - С. 1-11.

16. Кононов A.B. Местный иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. - № 2. - С. 15-22.

17. Корсунский A.A., Щербаков П.JI., Исаков В.А. Хеликобактериоз и болезни органов пищеварения у детей. -Москва: МЕДПРАКТИКА-М, 2002. 168 с.

18. Лапина Т.Л. Рекомендации по лечению инфекции Helicobacter pylori II Российский медицинский журнал. 1998. -№6. - С. 419-425.

19. Лапина Т.Л., Ивашкин В.Т. Современные подходы к лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Российский медицинский журнал. 2001. — №1. — С. 10-15.

20. Маев И.В. Современные представления о заболеваниях желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с Helicobacter pylori // Тер. Архив. 2006. - №2. - С. 10-15.

21. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. Аллельный полиморфизм интерлейкина-lß при геликобактериозе // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. - №5. - С. 4-11.

22. Маев И.В., Самсонов A.A. Болезни двенадцатиперстной кишки. М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 51 1 с.

23. Маев И.В., Самсонов А.А. Современные стандарты лечения кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с Н.pylori (материалы консенсуса Маастрихт-3). // Consilium-medicum. 2006, №1 (гастроэнтерология, приложение). - С. 3-8.

24. Оганесян Т.С. Значение полиморфизма гена интерлейкина-lp для прогноза эффективности эрадикационной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori II Эксп. клин, гастроэнтерол. 2008. - №4. - С.92-96.

25. Петри А. Сэбин К. Наглядная статистика в медицине. Перевод с английского. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 144 с.

26. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит, язвенная болезнь. -М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Изд-во. НГМА, 2000, 378 с.

27. Подгорбунских Е.И., Маев И.В., Исаков В.А. Фромилид- обязательный компонент терапии первой линии кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori II Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2002. № 5. - С. 87-92.

28. Роккас Ф. Инфекции Helicobacter pylori как фактор риска рака желудка: современные доказательства // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - № 3. - С. 66-70.

29. Савельев B.C., Буянов В.М., Лукомский Г.И. Руководство по клинической эндоскопии. М., 1985. - 544 с.

30. Самсонов А.А., Голубев Н.Н. Перспективы и проблемы антихеликобактерной терапии // Медицинский вестник — 2008. — № 31 (458). С. 14-15.

31. Сиппонен П., Сеппала К. Гастрит атрофический гастрит - кишечная метаплазия — рак желудка: обратима ли эта последовательность? // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1999. - № 2. - С. 30-35.

32. Склянская О.А., Лапина Т.Л. Атрофический гастрит, вызванный Helicobacter pylori, как предраковое заболевания // Арх. патол. 2004. - №6. - С. 57-60.

33. Стасенко А.А., Скумс А.В., Дронов А.И. Содержание интерлейкина-6 в сыворотке крови и протоковой желчи у больных с обтурационной желтухой различного генеза // Клш. xip.- 2002. -№ 3,- С. 21-23.

34. Хомерики С.Г. Helicobacter pylori индуктор и эффектор окислительного стресса в слизистой оболочке желудка: традиционные представления и новые данные. // Эксп. Клин, гастроэнтерол. — 2006. - № 1. — С. 37 - 46.

35. Царегородцева Т. М., Серова Т. И. Цитокины в гастроэнтерологии. М: Анархасис, 2003. - 96 с.

36. Циммерман Я.С. Классификация хронических гастритов, разработанная в Хьюстоне, и ее соотношение с «Сиднейской системой» // Клиническая медицина 1998. - №5. - С. 64-67.

37. Циммерман Я.С. Клиническая гастроэнтерология: избранные разделы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 416 с.

38. Циммерман Я.С. Проблема хронического гастрита // Клиническая медицина. 2008. - №5. - С. 13-21.

39. Циммерман Я.С., Михалева Е.Н. Язвенная болезнь и иммунная система организма // Клиническая медицина. 2000. - № 7. - С. 15-21.

40. Шептулин А.А. Инфекция Helicobacter pylori патогенетический фактор многих заболеваний? Как диагностировать и как лечить? // Врач. 2006. - № 7. - С. 7-8.

41. Щербаков П.Л. Эпидемиология инфекции Helicobacter pylori // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 1999. № 2. - С. 8-11.

42. Ющук Н.Д., Маев И.В., Гуревич К.Г. Иммунитет при геликобактерной инфекции // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - № 3. - С. 37-45.

43. Amieva M.R., El-Omar Е.М. Host-bacterial interactions in Helicobacter pylori infection // Gastroenterology 2008. - Vol. 134(1). - P. 306-323.

44. Ando Т., Kusugami K., Ohsuga M., et al. Interleukin-8 activity correlates with histological severity in Helicobacter pylori-associated antral gastritis // Am J Gastroenterol. 1996. - Vol. 91(6).- P. 1150-1156.

45. Axon A. The role of acid ingibition in the treatment of H. pylori infection // Scand. J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 29 (201). -P. 16-23.

46. Baggiolini M., Devald В., Moser B. Interleukin-8 and related chemotactic cytocines: CXC and CC chemokines // Adv. Immunol. 1994. - Vol. 55 - P. 97-179.

47. Bahr M.J., et al. Cytokine gene polymorphisms and the susceptibility to liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis С // Liver Int. 2003 - Vol. 23(6). - P. 420-425.

48. Bamford K.B., Fan X., Crowe S.E. et al. Lymphocytes in the human gastric mucosa during Helicobacter pylori have a T helper cell 1 phenotype // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114(3). - P. 48292.

49. Bendre M.S., Gaddy-Kurten D., Mon-Foote T. et al. Expression of interleukin 8 and not parathyroid hormone-related protein by human breast cancer cells correlates with bone metastasis in vivo // Cancer Res. 2002. - Vol. 62. -P. 5571-5579.

50. Berg D.E., Hoffman P.S., Appelmelk B.J., Küsters J.G. The Helicobacter pylori genome sequence: genetic factors for long life in the gastric mucosa // Trends Microbiol. 1997. - Vol. 5. - P. 468474.

51. Blaser M. Clinical review. Science, medicine, and the future. Helicobacter pylori and gastric diseases // BMJ. 1998. — Vol. 316 - P.1507-1510.

52. Blaser M.J., Atherton J.C. Helicobacter pylori persistence: biology and disease // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 113. - P.321-333.

53. Bode G., Vergani G. Helicobacter pylori stimulates proliferation of Morris hepatoma (MH 1 CI 7795) cells // Acta Gastroenterol. Belg. 1993. - Vol. 56. - P. 69.

54. Bourzac K.M., Guillemin K. Helicobacter pylori-host cell interactions mediated by type IV secretion // Cell Microbiol. 2005. -Vol. 7. - P. 911-919.

55. Canedo P., Castanheira-Vale A.J., Lunet N. The interleukin-8-251*T/*A polymorphism is not associated with risk for gastric carcinoma development in a Portuguese population // Eur. J. Cancer. Prev. 2008. - Vol. 17(1). - P. 28-32.

56. Canzian L.F, Moreira H., Suriano G. et al. Helicobacter pylori: the African enigma // Gut-1992. Vol. 33. - P. 429-431.

57. Chen A., Li C-N., Hsu P-I. et al. Risks of interleukin-1 genetic polymorphisms and Helicobacter pylori infection in the development of gastric cancer. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. -Vol.20 - P. 203-211.

58. Ching C.K., Wong B.C., Kwok E. Prevalence of CagA-bearing Helicobacter pylori strains detected by the anti-CagA assay in patients with peptic ulcer disease and in controls // Am. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 91. - P. 949-953.

59. Corrca P. A human model of gastric carcinogenesis // Cancer Res. 1988. - Vol. 48. - P. 3554-3560.

60. Correa P. Bacterial infections as a cause of cancer // J. Natl. Cancer Inst. 2003. - Vol. 95. - P. 113.

61. Correa P. Helicobacter pylori and gastric carcinogenesis // Am. J. Surg. Pathol. 1995. - Vol. 19. - P. 37-43.

62. Correa P., Haenszel W., Cuello C. et al. A model for gastric cancer Epidemiology // Lancet. 1975. - Vol.2. - P. 58-60.

63. Correa P. Helicobacter pylori and gastric cancer: state of the art // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1996. - Vol.5. -P.477-481.

64. Correa P., Haenszel W., Cuello C. et al. Gastric precancerous process in a high-risk population: cohort follow-up // Cancer Res. 1990. - Vol.50. P.4737-4740.

65. Costa A.C., Figueiredo C., Touati E. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2009. - Vol. 14. - P. 15-20.

66. Crabree J.E., Peichl P., Wyatt J.I., et al. Gastric interleukin-8 and IgA IL-8 autoantibodies in Helicobacter pylori infection II Scand. J. Immunol. 1993. - Vol. 37(1): P. 65-70.

67. Crabtree J.E. Role of cytokines in pathogenesis of Helicobacter pylori-induced mucosal damage // Dig. Dis. Sei. 1998. -Vol. 43 (9 Suppl). - P. 46S-55S.

68. Crabtree J.E., Lindley I.J. Mucosal interleukin-8 and Helicobacter pyloriassociated gastroduodenal disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1994. -Vol. 6. - P. 33-38.

69. Craig P.M., Territo M.C., Karnes W.E. et al. Helicobacter pylori secretes a chemotactic factor for monocytes and neutrophils // Gut -1992. Vol. 33 P. 1020-1023.

70. D'Elios M.M., Manghetti M., De Carli M. et al. T helper 1 effector cells specific for Helicobacter pylori in the gastric antrum of patients with peptic ulcer disease // J. Immunol. 1997. - Vol. 158. -P. 962-967.

71. Dixon M.F., Genta R.M., Yardley J.H., Correa P. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994 // Am. J. Surg. Pathol. 1996. - Vol. 20. - P. 1161-1181.

72. Dumont R.A., Car B.D., Voitenok N.N. Systemic neutralization of interleukin-8 markedly reduces neutrophilic pleocytosis during experimental lipopolysaccharide-induced meningitis // Infect. Immun. 2000. - Vol. 68. - P. 56-57.

73. Egan B.J., Holmes K., O'Connor H.J., O'Morain C.A. Helicobacter pylori gastritis, the unifying concept for gastric diseases // Helicobacter. 2007. - Vol.12 (2). - P. 39-44.

74. Egan B.J., Katicic M., O'Connor H.J., O'Morain C.A. Treatment of Helicobacter pylori // Helicobacter. 2007 - Vol.12 (1).- P.31-37.

75. Eidt S., Stolte M. Prevalence of intestinal metaplasia in Helicobacter pylori gastritis // Scand. J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 29. - P. 607-610.

76. El-Omar E.M., Oien K., El-Nujumi A. et al. Helicobacter pylori infection and chronic acid hyposecretion // Gastroenterology. -1997. Vol. 113. - P. 15-24.

77. El-Omar E.M., Rabkin C.S., Gammon M.D. et al. Increased risk of noncardia gastric cancer associated with proinflammatory cytokine gene polymorphisms // Gastroenterology 2003. - Vol. 124. -P. 1193-1201.

78. Ernst P.B., Gold B.D. The disease spectrum of Helicobacter pylori: the immunopathogenesis of gastroduodenal ulcer and gastric cancer // Annu. Rev. Microbiol. 2000. - Vol. 54. - P. 615-640.

79. Evans D.J., Evans D.G., Takcmura T. et al. Characterization of a Helicobacter pylori neutrophil-activating protein. // Infect. Immunol. 1995. - Vol. 63 (6). - P. 2213-20.

80. Fichman S., Niv Y. Histological changes in the gastric mucosa after Helicobacter pylori eradication // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 16(11). - P. 1183-1188.

81. Fischbach W., Malfertheiner P., Hoffmann J.C. Helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease // Dtsch. Arztebl. Int. 2009. - Vol. 106 (49). - P. 801-808.

82. Ford A.C., Delaney B.C., Forman D., et al. Eradication therapy in Helicobacter pylori positive pcptic ulcer disease: Systematic review and economic analysis. // Am. J. Gastroenterol. -2004. Vol. 99 - P. 1833-1855.

83. Foster S., Aked D., Schreder J. Acute inflammatory effects of a monocyte-derived neutrophil-activated peptide in rabbit skin // Immunology. 1989. - Vol. 67. - P. 181-183.

84. Fox J.G., Beck P., Dangler C.A., et al. Concurrent enteric helminth infection modulates inflammation and gastric immune responses and reduces helicobacter-induced gastric atrophy // Nat. Med. 2000. - Vol. 6(5). - P. 536-542.

85. Furuta T., Shirai N., Sugimoto M. Controversy in polymorphisms of interleukin-lB in gastric cancer risks. // J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 39. - P. 501-503.

86. Gionchetti P., Vaira D., Campieri M., et al. Enhanced mucosal interleukin-6 and -8 in Helicobacter pylori-positive dyspeptic patients // Am. J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 89(6). - P. 883-887.

87. Goodwin C.S., Armstrong J.A., Marshall B.J. Campylobacter pyloridis, gastritis, and peptic ulceration // J. Clin. Pathol. 1986. - Vol. 39. - P. 353-365.

88. Goodwin C.S., Worsley B.W. Microbiology of Helicobacter pylori // Gastroenterol. Clin. North. Am. 1993. - Vol. 22 (5). - P. 5 -19.

89. Gulcan M., Ozen A. at al. Impact of H. pylori on Growth: Is the Infection or Mucosal Disease Related to Growth Impairment? // Dig. Dis. Sei. 2010. - Jan 29.

90. Gyulai Z., Klausz G., Tiszai A. et al. Genetic polymorphism of interleukin-8 (IL-8) is associated with Helicobacter pylori-induced duodenal ulcer // Eur. Cytokine Netw. 2004. - Vol. 15(4). - P. 353358.

91. Ha N.C., Oh S.T., Sung J.Y., K.A. et al. Supramolecular assembly and acid resistance of Helicobacter pylori urease // Nat. Struct. Biol. 2001. - Vol. 8. - P. 505-509.

92. Hamlet A., Thoreson A.C., Nilsson O., et al. Duodenal Helicobacter pylori infection differs in cagA genotype betweenasymptomatic subjects and patients with duodenal ulcers // Gastroenterol. 1999. - Vol. 116 (2). - P. 259-268.

93. Haruma K. Trend toward a reduced prevalence of Helicobacter pylori infection, chronic gastritis, and gastric cancer in Japan // Gastroenterol. Clin. North. Am. 2000 - Vol.29 (3). - P. 623-632.

94. Heinzmann A., Ahlert I., Kurz T. Association study suggests opposite effects of polymorphisms within IL-8 on bronchial asthma and respiratory syncytial virus bronchiolitis // J.A. llergy. Clin. Immunol. 2004. - Vol. 114. - P. 671-676.

95. Hofner P., Gyulai Z., Kiss Z.F. Genetic polymorphisms of NODI and IL-8, but not polymorphisms of TLR4 genes, are associated with Helicobacter pylori-induced duodenal ulcer and gastritis // Helicobacter. 2007. - Vol. 12(2). - P. 124-131.

96. International Agency for Research on Cancer. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. 1994. -Vol. 61: schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. International Agency for Research on Cancer, Lyon, France.

97. Kamangar F., Abnet C., Hutchinson A.A. et al. Polimorfisms in inflammailion-related genes and risk of gastric cancer (Finland) // Cane. Caus. Contr. 2006. - Vol.17(1). - P. 117-125.

98. Kavermann H., Burns B.P., Angermuller K. et al. Identification and characterization of Helicobacter pylori genes essential for gastric colonization // J. Exp. Med. 2003. - Vol. 197. -P. 813-822.

99. Kido S., Kitadai Y., Hattori N. et al. Interleukin 8 and vascular endothelial growth factor Q-prognostic factors in human gastric carcinomas? // Eur. J. Cancer 2001. - Vol. 37. - P. 14821487.

100. Kim H.Y. What is the most important factor for gastric carcinogenesis in Koreans: Helicobacter pylori, host factor or environmental factor? // Korean J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 49(2). - P. 60-71.

101. Kim N., Lim S.H., Lee K.H. et al. Long-term effects of Helicobacter pylori eradication on intestinal metaplasia in patients with duodenal and benign gastric ulcers // Dig. Dis. Sei. 2000. -Vol. 45. - P. 1754-1762.

102. Kitadai Y., Haruma K., Mukaida N. et al. Regulation of disease-progression genes in human gastric carcinoma cells by interleukin 8 // Clin. Cancer. Res. 2000. - Vol. 6. - P. 2735-2740.

103. Koch A.E., Polverini P.J., Kunkel S.L. et al. Interleukin-8 as a macrophage derived mediator of angiogenesis // Science. 1992. -Vol. 258. - P. 1798-1801.

104. Koch A.E., Volin M.V., Woods J.M. et al. Regulation of angiogenesis by the C-X-C chemokines interleukin-8 and epithelial neutrophil activating peptide 78 in the rheumatoid joint // Arthritis Rheum. 2001. - Vol. 44. - P. 31-40.

105. Kokkola A., Sipponen P., Pautelin H. et al. The effect of Helicobacter pylori eradication on the natural course of atrophic gastritis with dysplasia // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 16.- P. 515-520.

106. Koskenpato J., Farkkila M., Sipponen P. Helicobacter pylori and different topographic types of gastritis: treatment response after successful eradication therapy in functional dyspepsia // Scand. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 37(7). - P. 778-784.

107. Kuipers E.J. Review article: exploring the link between Helicobacter pylori and gastric cancer // Aliment. Pharmacol. Ther. -1999. Vol. 13. - P. 3-12.

108. Kuipers E.J., Perez-Perez G.I., Meuwissen S.G., Blaser M.J. Helicobacter pylori and atrophic gastritis: importance of the cagA status // J. Natl. Cancer Inst. 1995. - Vol. 87. - P. 1777-1780.

109. Kuipers E.J., Thijs J.C., Festen H.P. The prevalence of Helicobacter pylori in peptic ulcer disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 1995. - Vol. 9 (Suppl.2). - P. 59-69.

110. Kuipers E.J., Uyterlinde A.M., Pena A.S. et al. Long-term sequelae of Helicobacter pylori gastritis // Lancet. 1995. - Vol. 345.- P. 1525-1528.

111. Küsters J.G., Vliet van A.H. M., Kuipers E.J.Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection // Clin. Microbiol. Rev. 2006. -19(3). P. 449-490.

112. Kwok A., Lam T., Katelaris P. Helicobacter pylori eradication therapy: indications, efficacy and safety // Expert Opin. Drug Saf. 2008. - Vol. 7(3). - P. 271-81.

113. Labenz J., Tillenburg B., Peitz U., et al. Long-term consequences of Helicobacter pylori eradication: clinical aspects // Scand. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 215. - P. 111-115.

114. Lamarque D., M Peek R.Jr. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2003. - Vol. 8 (Suppl 1). - P. 21-30.

115. Lee S., Iida M., Yao T. et al. Risk of gastric cancer in patients with non-surgically treated peptic ulcer // Scand. J. Gastroenterol. 1990. - Vol.25. P. 1223-1226.

116. Li A., Dubey S., Varney M.L. IL-8 directly enhanced endothelial cell survival, proliferation, and matrix metalloproteinases production and regulated angiogenesis // J.Immunol. 2003. - Vol. 170. - P. 3369-3376.

117. Lin Y., Huang R., Chen L. et al. Identification of interleukin-8 as estrogen receptor-regulated factor involved in breast cancer invasion and angiogenesis by protein arrays // Int. J. Cancer.2004. Vol. 109. - P. 507-515.

118. Lu H., Yamaoka Y., Graham D.Y. Helicobacter pylori virulence factors: facts and fantasies // Curr. Opin. Gastroenterol.2005. Vol. 21. - P. 653-659.

119. Lu W., Pan K., Zhang L. et al. Genetic polymorphisms of interleukin (IL)-IB, IL-1RN, IL-8, IL-10 and tumor necrosis factor alpha and risk of gastric cancer in a Chinese population // Carcinogenesis. — 2005. Vol.26. - P.631-636.

120. Machado J.C., Figueiredo C., Canedo P. et al. A proinflammatory genetic profile increases the risk for chronic atrophic gastritis and gastric carcinoma // Gastroenterology. 2003. -Vol. 125. - P. 364-371.

121. Maeda S., Ogura K., Yoshida H. et al. Major virulence factors, VacA and CagA, are commonly positive in Helicobacter pylori isolates in Japan // Gut. 1998. - Vol. 42. - P. 338-343.

122. Malfertheiner P., Megraud F., CTMoran C., et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection The Maastricht III Consensus Report // Gut. - 2007. - Vol.56(6). - P.772-781.

123. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection the Maastricht 2 - 2000 consensus report // Aliment. Pharmacol. Ther. -2002. - Vol.16. - P. 167-180.

124. Marais A., Mendz G.L., Hazell S.L., Megraud F. Metabolism and genetics of Helicobacter pylori: the genome era // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1999. - Vol. 63. - P. 642-674.

125. Marshall B.J. Gastric spirochaetes: 100 years of discovery before and after Kobayashi // Keio J. Med. 2002. - Vol. 51. - P. 3337.

126. Marshall B.J., Armstrong J.A., McGechie D.B. Attempt to fulfil Koch's postulates for pyloric Campylobacter // Med. J. Aust. -1985.-Vol.142. P.436-439.

127. Marshall B.J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration // Lancet -1984. Vol.1. - P.1311-1315.

128. McAlindon M.E., Mahida I.R. Cytokines and gut // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 9. - №11. - P. 1045-1050.

129. McCarron S.L., Edwards S., Evans P.R. et al. Influence of cytokine gene polymorphisms on the development of prostate cancer // Cancer Res. 2002. -Vol. 62. - P. 3369-3372.

130. McColl K.E., El-Omar E., Gillen D. Helicobacter pylori gastritis and gastric physiology // Gastroenterol. Clin. North Am. -2000. Vol. 29(3). - P.687-703.

131. Miwa H., Go M.F., Sato N. H.pylori and gastric cancer: the Asian enigma // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol.97. - P.1106-1112.

132. Monés J., Rodrigo L., Sancho F. et al. Erradicación de Helicobacter pylori versus tratamiento de mantenimiento durante un año: eficacia sobre la recidiva y la gastritis // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2001. - Vol.93 (6). - P.372-380.

133. Montecucco C., de Bernard M. Molecular and cellular mechanisms of action of the vacuolating cytotoxin (VacA) and neutrophil-activating protein (HP-NAP) virulence factors of Helicobacter pylori // Microbes Infect. 2003. - Vol. 5. - P. 715-721.

134. Moss S.F., Calam J., Agarwal B., et al. Induction of gastric epithelial apoptosis by Helicobacter pylori // Gut. 1996. - Vol. 38(4). P. 498-501.

135. Mukaida N. Interleukin-8: an expanding universe beyond neutrophil Chemotaxis and activation // Int. J. Hematol. 2000. - Vol. 72. - P. 391-402.

136. Nedrud J.G., Blanchard S.S., Czinn S.J. Helicobacter pylori inflammation and immunity // Helicobacter 2002. - Vol.7. - P. 24-29.

137. Nguyen T., Brunson D., Crespi C.L., et al. DNA damage and mutation in human cells exposed to nitric oxide in vitro // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1992. - Vol. 89(7). - P. 3030-3034.

138. Nickoloff B.J., Mitra R.S., Varani J. Aberrant production of interleukin-8 and thrombospondin-1 by psoriatic keratinocytesmediates angiogenesis // Am. J. Pathol. 1994. - Vol. 144. - P.820-828.

139. Noach L.A., Bosma N.B., Jansen J. et al. Mucosal tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-8 production in patients with Helicobacter pylori infection // Scand J Gastroenterol. 1994. - Vol. 29(5). - P. 425-429.

140. Nozawa Y., Nishihara K., Peek M. et al. Identification of a signaling cascade for interleukin-8 production by Helicobacter pylori in human gastric epithelial cells // Biochem. Pharmacol. 2002. - Vol. 64.- P. 21-30.

141. Ohyauchi M., A. Imatani, M. Yonechi et al. The polymorphism interleukin-8 251 A/T influences the susceptibility of Helicobacter pylori related gastric diseases in the Japanese population // Gut 2005. - Vol.54. - P.330-335.

142. Oppenheim. J., Zacharia C. Propeties of the novel proinflammentary supergene "intercrine,, cytocine family // Ann. Rev. Immunol. 1991. - Vol. 9. - P. 617-648.

143. Orsini B., Ciancio G., Censini S. et al. Helicobacter pylori cag pathogenicity island is associated with enhanced interleukin-8 expression in human gastric mucosa // Dig. Liver. Dis. 2000. - Vol. -32. - P. 458-467.

144. O'Toole P.W., Lane M.C., Porwollik S. Helicobacter pylori motility // Microbes Infect. 2000. - Vol. 2. - P. 1207-1214.

145. Parsonnet J., Forman D. Helicobacter pylori infection and gastric Cancer for want of more outcomes // JAMA. - 2004. - Vol. 291. - P. 244-245.

146. Peek R.M. Jr., Moss S.F., Tham K.T. et al. Helicobacter pylori CagA+ strains and dissociation of gastric epithelial cellproliferation from apoptosis // J. Nat. Cane. Inst. 1997. - Vol. 89(12). - P. 863-868.

147. Peek R.M., Miller G.G., Tham K.T., et al. Heightened inflammatory response and cytokine expression in vivo to cagA+ Helicobacter pylori strains // Lab. Invest. 1995. - Vol. 73 (6). - P. 760-70.

148. Peek R.M.Jr., Moss S.F., Tham K.T. et al. Helicobacter pylori CagA+ strains and dissociation of gastric epithelial cell proliferation from apoptosis // J. Nat. Cane. Inst. 1997. - Vol. 89(12). - P. 863-868.

149. Pellicano R., Peyre S., Leone N., et al. The effect of the eradication of Helicobacter pylori infection on hemorrhage because of duodenal ulcer // J. Clin. Gastroenterol. 2001. - Vol.32 (3). - P. 222-224.

150. Ramirez Ramos A, Sánchez Sánchez R. Helicobacter pylori 25 years after (1983 -2008): epidemiology, microbiology, pathogenies, diagnostics and treatment // Rev. Gastroenterol. Peru. 2009. - Vol.29 (2).-P. 158-70.

151. Ross O.A., O'Neill C., Rea I.M. et al. Functional promoter region polymorphism of the proinflammatory chemokine IL-8 gene associates with Parkinson's disease in the Irish // Hum. Immunol. -2004. Vol. 65. - P. 340-346.

152. Ruiz B., Correa P., Fontham E.T.H., Ramakrishnan T. Antral atrophy, Helicobacter pylori colonization, and gastric pH // Am. J. Clin. Pathol. 1996. - Vol. 105. - P. 96-101.

153. Sachs G., Wen Y., Scott D.R. Gastric Infection by Helicobacter pylori // Curr. Gastroenterol. Rep. 2009. - Vol. 11 (6) -P. 455-61.

154. Satoh K. Does eradication of Helicobacter pylori reverse atrophic gastritis and intestinal metaplasia? Data from Japan // Gastroenterol. Clin. N. Am. 2000. - Vol. 29. - P. 829-835.

155. Schlemper R.J., Riddell R.H., ICato Y. et al. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia // Gut. 2000. -Vol. 47. - P. 251-255.

156. Scott D.R., Marcus E.A., Weeks D.L., and Sachs G. Mechanisms of acid resistance due to the urease system of Helicobacter pylori // Gastroenterology. 2002. - Vol. 123. - P. 187195.

157. Shiotani A., Graham D.Y. Pathogenesis and therapy of gastric and duodenal ulcer disease. // Med. Clin. Nord Am. 2002. — Vol. 86 (6). - P. 1447-1466.

158. Sipponen P., Marshall B.J. Gastritis and gastric cancer. Western countries // Gastroenterol. Clin. North Am. 2000. - Vol. 29(3). - P. 579-592.

159. Smythies L.E., Waites K.B., Lindsey J.R. Helicobacter pylori-induced mucosal inflammation is Thl mediated and exacerbated in IL-4, but not IFN, gene-deficient mice // J. Immunol. 2000. - Vol. 165. - P. 1022-1029.

160. Sonnenberg A. Temporal trends and geographical variations of peptic ulcer disease // Aliment. Pharmacol. Ther. Vol. 1995. -Vol. 9. - P. 3-12.

161. Stingl K.K., Altendorf, Bakker E.P. Acid survival of Helicobacter pylori: how does urease activity trigger cytoplasmic pH homeostasis? // Trends Microbiol. 2002. - Vol. 10. - P. 70-74.

162. Strieter R.M., Kunkel S.L., Einer V.M. et al. Interleukin-8.A corneal factor that induces neovascularization // Am. J. Pathol. -1982. Vol. 141. - P. 1279-1284.

163. Suerbaum S., Michetti P. Helicobacter pylori infection // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol.347. - P.175-186.

164. Suzuki H., Masaoka T., Nomura Set al. Current consensus on the diagnosis and treatment of H. pylori-associated gastroduodenal disease // ICeio J. Med. 2003. - Vol. 52. - P. 163-173.

165. Suzuki H., Miura S., Suzuki M.et al. Gastric mucosal injury: microcirculation and Helicobacter pylori // Keio J. Med. -1994. Vol. 43. - P. 1-8.

166. Taguchi A., Ohmiya N., Shirai K. et al. Interleukin-8 promoter polymor-phism increases the risk of atrophic gastritis and gastric cancer in Japan // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005.- Vol.14. P.2487-2493.

167. Treiber G., Lambert J.R. The impact of Helicobacter pylori eradication on peptic ulcer healing // Am. J. Gastroenterol. 1998. -Vol. 93 (7). - P. 1080-1084.

168. Uemura N., Okamoto S., Yamamoto S. et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345. P. 784-789.

169. Van Damme J., Van Beeumen J. A novel, NH2-terminal sequence-characterized human monokine possessing neutrophil chemotactic, skin-reactive, and granulocytosis — promoting activity // J. Exp. Med. 1988. - Vol. 67. - P. 1364-1376.

170. Van der Kuyl A.C., Polstra A.M., Weverling G.J. An IL-8 gene promoter polymorphism is associated with the risk of the development of AIDS-related Kaposi's sarcoma: a case-control study // AIDS. 2004. - Vol. 18. - P. 1206-1208.

171. Van Doom L.J., Figueiredo C., Sanna R. et al. Distinct variants of Helicobacter pylori cagA are associated with vacA subtypes // J. Clin. Microbiol. 1999. - Vol. 37. - P. 2306-2311.

172. Wada A., Yamasaki E., Hirayama T. Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin, VacA, is responsible for gastric ulceration // J. Biochem. 2004. - Vol. 136. - P. 741-746.

173. Wagner S., Beil W., Westermann J., et al. Regulation of gastric epithelial cell growth by Helicobacter pylori: offence for a major role of apoptosis. // Gastroenterol. 1997. - Vol. 113 (6). - P. 1836-1847.

174. Wang J.M., Deng X., Gong W., Su S. Chemokines and their role in tumor growth and metastasis // J. Immunol. Methods. 1998. -Vol. 220. - P. 109-117.

175. Wang J.M., Taraboletti G., Matsushima K. Induction of haptotactic migration of melanoma cells by neutrophil activating protein/interleukin-8 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990. -Vol. - 169. - P. 165-170.

176. Warren J.R., Marshall B.J. Unidentified curved bacilli on gastric epithe-lium in active chronic gastritis // Lancet. 1983. -Vol.1. -P.1273-1275.

177. Wilcox C.M. Atlas of clinical gastrointestinal endoscopy. -Philadelphia: W.B. Saunders Company. 1995. - P. 161-205.

178. Williams C. Occurrence and significance of gastric colonization during acid-inhibitory therapy. // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2001. - Vol. 15. - P. 511-521.

179. Xaubet A., Agusti C., Luburich P. et al. Interleukin-8 expression in bronchoalveolar lavage cells in the evaluation of alveolitis in idiopathic pulmonary fibrosis // Respir. Med. 1998. -Vol.92. - P. 338-344.

180. Xia H.H., Talley N.J. Apoptosis in gastric epithelium induced by Helicobacter pylori infection: implication in gastric carcinogenesis. Am. J. Gastroenterol. 2001.- Vol. 96(1). - P.16-26.

181. Xuan J., Deguchi R., Yanagi H. et al. Relationship between gastric mucosal IL-8 levels and histological gastritis in patients with Helicobacter pylori infection // Tokai J. Exp. Clin. Med. 2005. -Vol.30(2). - P.83-88.

182. Ye B.D., Kim S.G., Park J.H. et al. The Interleukin-8-251 A Allele is Associated With Increased Risk of Noncardia Gastric Adenocarcinoma in Helicobacter pylori-infected Koreans // J. Clin. Gastroenterol. 2008. - P. 7-12.

183. Zhang Q.B., Dawodu J.B., Husain A., et al. Association of antral mucosal levels of interleukin 8 and reactive oxygen radicals in patients infected with Helicobacter pylori // Clin. Sci. (Lond). 1997. - Vol. 92(1). - P. 69-73.

184. Zsofia Gyulai, Gergely Klausz, Andrea Tiszai et al. Genetic polymorphism of interleukin-8 (IL-8) is associated with Helicobacter pylori-induced duodenal ulcer // Eur. Cytokine Netw. 2004. — Vol. 15, No 4. - P. 353-358.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Лисицына, Ирина Анатольевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Лисицына, Ирина Анатольевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций