Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Роль генетического полиморфзима провоспалительных цитокинов в развитии хронического хеликобактерного гастрита и язвенной болезни двенадцатиперсной кишки

Актуальность проблемы

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) - хроническое заболевание с индивидуальными особенностями клинических проявлений, характеризующееся чередованием периодов < обострения и ремиссии, В'основе которого лежит воспалительная реакция с формированием локального дефекта слизистой оболочки (СО) двенадцатиперстной.кишки (ДПК) [24, 31, 37, 50, 56].

Язвенная болезнь (ЯБ) с современных позиций рассматривается! как полиэтиологическое, патогенетически неоднородное заболевание [40], однако в настоящее время в этиопатогенезе болезни, особенно- при ее дуоденальной форме, большое значение придается.4 инфекционному агенту - Helicobacter pylori (Н.pylori) [25,169].

Я.ду/оп-ассоциированная ЯБ отличается высокой-частотой рецидивиро-вания (по: разным данным, рецидивы ЯБ отмечаются-у 60-70% больных) и нередко приобретает осложненное течение [15, 195; 221]. С 1991 по 2006 год заболеваемость ЯБДПК в России выросла в 2,8 раза, в 2006гг. ее распространенность среди всего населения РФ составила 73,1 на 100 000 человек [12]. Н.pylori обнаруживается в; 90-95% случаев- ЯБДПК и в 70-85% случаев язвенной болезни желудка (ЯБЖ) [50]. Инфицированность H.pylori взрослого населения России на 2005 год составляла, по данным из разных регионов, от 70 до 92% [23]. Данных по.России в целом позднее 2005-2006 года нами не найдено.

По данным регионального масштаба на 2010 год, Москва? относится к городам с чрезвычайно высокой-распространенностью 7/./ту/ог/-инфекции (этой бактерией инфицировано- 88% населения г. Москвы) [9]. Отмечается также высокая инфицированность H.pylori смешанного взрослого населения- Сибири и Дальнего Востока: частота выявления этой инфекции в Новосибирске — 86,8%, в Тыве - 82,7%, на Чукотке - 76,5%, в Якутске - 69,6%, в Ханты-Мансийске -77,4% [49].

Особенностью инфекции H.pylori является многообразие ее клинических форм. Кроме ЯБЖ и ЯБДПК, эта бактерия связана с развитием хронического хеликобактерного гастрита (ХХГ), рака желудка (РЖ) кишечного типа и MALT-лимфомы желудка [122, 123, 129, 137, 142, 156, 190, 191, 205, 219].

Установлено, что причиной разнообразия проявлений хеликобактериоза является генетически гетерогенный иммунный ответ макрооорганизма, обусловленный в большинстве случаев полиморфизмом генов цитокинов, в частности гена интерлейкина-8 (ИЛ-8) аллели 251 [63, 80, 127, 138, 139, 185]. Полиморфные варианты гена ИЛ-8-251 ассоциируются с различными фенотипическими формами инфекции H.pylori [87, 126, 134, 147, 168, 185, 213, 225], однако данные о том, с какими именно, в различных регионах мира неодинаковы [118, 145, 146, 163].

В этих условиях весьма актуально выявление у населения Российской Федерации зависимости клинического течения хеликобактериоза и эффективности эрадикационной терапии от полиморфизма гена ИЛ-8-251.

Цель исследования

Изучить значение полиморфизма гена промотерной зоны ИЛ-8-251 при развитии, течении и лечении ЯБДПК у населения Москвы и Московской области.

Задачи исследования

1. Определить полиморфизм гена ИЛ-8-251 у больных ЯБДПК, ассоциированной с H.pylori, у больных ЯБДПК, не ассоциированной с H.pylori, а также у больных ХХГ.

2. Определить связь между инфицированностью H.pylori и полиморфизмом гена ИЛ-8-251.

3. Изучить связь полиморфизма гена ИЛ-8-251 с развитием ЯБДПК (ассоциированной и не ассоциированной с H.pylori) и ХХГ.

4. Изучить влияние полиморфизма гена ИЛ-8-251 на специфику морфологических изменений СО желудка у больных ЯБДПК, ассоциированной с Н.ру1оН, больных ЯБДПК, не ассоциированной с Н.ру1оп, а также у больных ХХГ.

5. Определить влияние полиморфизма гена ИЛ-8-251 на эффективность эрадикационной терапии у больных ЯБДПК, ассоциированной с Н.ру1оп, и у больных ХХГ.

Научная новизна

Впервые на основе современных методов исследования, определен полиморфизм гена ИЛ-8-25Г у больных ЯБДПК, ассоциированной с Н.ру1оп, у больных ЯБДПК, не ассоциированной с Н.ру1оп, и у больных ХХГ.

Выявлены особенности клинического течения хеликобактериоза в зависимости от полиморфизма гена ИЛ-8-251.

Определено влияние полиморфизма гена ИЛ-8-251 на специфику морфологических изменений СО желудка у больных1 ЯБДПК, ассоциированной и не ассоциированной с Н.ру1оп, а также у больных ХХГ.

Оценено влияние полиморфизма гена^ ИЛ-8-251 на эффективность эрадикационной терапии.

Практическая значимость

Полученные данные о распространенности полиморфизма гена ИЛ-8-251 в российской популяции лиц с хеликобактериозом могут быть использованы для проведения, эпидемиологических, скрининговых и фармакогенетических исследований. Определение генотипа ИЛ-8-251, коррелирующего с высоким риском ЯБДПК, ассоциированной с Н.ру1оп, позволит осуществлять раннюю профилактику данного заболевания. Сформулированные принципы эрадикационной терапии у больных хеликобактериозом в зависимости от полиморфизма гена ИЛ-8-251 позволят оптимизировать и индивидуализировать эрадика-цию.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Выявлена зависимость фенотипических проявлений поражения СО желудка от полиморфизма гена ИЛ-8-251 при ЯБДПК и ХХГ.

Определена зависимость инфицированности Н.ру1оп от полиморфизма генаИЛ-8-251.

Установлена зависимость морфологических изменений СО желудка от полиморфизма гена ИЛ-8-251.

Внедрение в практику

Разработанная схема обследования и лечения больных ЯБДПК и ХХГ внедрена в практику работы гастроэнтерологического и терапевтического отделений НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД», а также II терапевтического отделения МСЧ №33 г. Москвы. Полученные результаты включены в работу кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ и используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами, аспирантами и курсантами.

Апробация работы

Материалы доложены на Четырнадцатой и Шестнадцатой Российских Гастроэнтерологических неделях (Москва, 2008; 2010 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ (журналы «Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии», 2008, «Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», 2008, «Медицина критических состояний», 2010, сборнике научных работ «Новейшие технологии в клиническую практику», 2009 и 2010 гг).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, двух глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, а также библиографии, содержащей 57 отечественных и 168 зарубежных источников. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами и 45 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. В группе пациентов с ЯБДПК, ассоциированной с H.pylori, аллель ИЛ-8-251-А* (60,71%) встречалась достоверно чаще генотипа ИЛ-8-251-Т/Т (39,29%) (р<0,05). Среди пациентов-с ЯБДПК, не ассоциированной с H.pylori, носители нормального («дикого») генотипа ИЛ-8-251-Т/Т отсутствовали*.

2. Среди носителей генотипа ИЛ-8-251-Т/Т, включенных в исследование, частота инфицирования 100%, а среди неинфицированных H.pylori пациентов отсутствует носительство генотипа ИЛ-8-251-Т/Т.

3. Болевой синдром во-всех трех группах регистрировался достоверно чаще (р<0,05) и боль была достоверно сильнее (р<0,05) у пациентов с аллелем А*, чем у больных с генотипом Т/Т.

4'. Явления диспепсии во всех трех группах достоверно чаще встречались р<0,05)ибыли выражены достоверно сильнее у пациентов с аллелью ИЛ-8-251-А* по сравнению с носителями генотипа Т/Т (р<0,05).

5. Bn антральном отделе желудка воспалительная инфильтрация определялась в 100% случаев при генотипе ИЛ-8-251-А/А. И*-в фундальном (2,67±0,24 баллов), и в антральном (2,32±0,16 баллов) отделе желудка она была выражена достоверно сильнее у пациентов с мутантным гомозиготным генотипом А/А по сравнению с носителями генотипа Т/Т (1,49±0,18 и 1,16±0,08 балла) (р<0,05).

6. Атрофия-слизистой оболочки желудка достоверно чаще встречалась у носителей мутантного гомозиготного генотипа А/А, чем у носителей «дикого» генотипа Т/Т (р<0,05) и была достоверно более выражена (2,25±0,36 и 2,75±0,14 балла против, 0,33±0, И и 0,68±0,19< балла) как в фундальном, так и в антральном отделе желудка (р<0,05).

7. Кишечная метаплазия- достоверно чаще встречалась у носителей аллели ИЛ-8-251-А*, чем генотипа Т/Т (р<0,05), и была выражена достоверно сильнее (р<0,05) у пациентов с генотипом А/А (2,52±0,15 и 2,78±0,09 балла), чем у лиц с другими генотипами (1,23±0,13 и 1,77±0,1 балла при А/Т и 0,47±0,08 и 0,7±0,18 балла при Т/Т).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У лиц, инфицированных Н.ру1оп, особенно имеющих наследственную I предрасположенность к ЯБДПК и РЖ, целесообразно определять полиморфизм гена ИЛ-8-251 для прогнозирования развития ЯБ и РЖ, поскольку носительство аллеля ИЛ-8-251-А* ассоциировано с заболеванием ЯБДПК и предраковыми^ изменениями СО желудка.

2. При проведении диспансерного наблюдения за больными, инфицированными Н.ру1оп, рекомендуется учитывать, что мутантная аллель ИЛ-8-251-А* сочетается с кишечной метаплазией и атрофией СО желудка в 100% случаев вне зависимости от фенотипического выражения хеликобактериоза, что позволяет отнести таких пациентов к имеющим высокий риск развития атрофиче-ского гастрита и РЖ и требует проведения у таких больных канцерпревенции (обязательная эрадикация Н.ру1оп, эндоскопический контроль с проведением биопсии не менее 1 раза в год, контроль рецидива ЯБ или реинфекции).

3. У лиц, имеющих генотип Т/Т, часто отмечается субклиническое течение ЯБДПК, что минимизирует возможности выявления ее обострения, и в то же время носители генотипа Т/Т склонны к инфицированию Н.ру1оп, что повышает риск развития у таких пациентов РЖ кишечного типа. Таким пациентам можно рекомендовать более частый эндоскопический контроль (2 раза в год) с проведением СЬО-теста, особенно при наличии факторов риска ЯБ (прием НПВП, курение, наличие ЯБДПК у близких.кровных родственников). 1 i 1