Значение параметров перекисного окисления липидов в прогнозировании исходов заболевания у больных злокачественными опухолями орофарингеальной зоны

Лазарева, Виктория Александровна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Значение параметров перекисного окисления липидов в прогнозировании исходов заболевания у больных злокачественными опухолями орофарингеальной зоны

ДИССЕРТАЦИЯ

Значение параметров перекисного окисления липидов в прогнозировании исходов заболевания у больных злокачественными опухолями орофарингеальной зоны - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Лазарева, Виктория Александровна Нижний Новгород 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Значение параметров перекисного окисления липидов в прогнозировании исходов заболевания у больных злокачественными опухолями орофарингеальной зоны

На правах рукописи

ЛАЗАРЕВА ВИКТОРИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ЗНАЧЕНИЕ ПАРАМЕТРОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В

ПРОГНОЗИРОВАНИИ ИСХОДОВ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ЗОНЫ

14.03.03 - патологическая физиология 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 8 НОЯ 2010

Нижний Новгород - 2010

004613254

Работа выполнена в Нижегородской государственной медицинской академии Научные руководители:

Доктор биологических наук, профессор Щербатюк Татьяна Григорьевна Доктор медицинских наук Масленникова Анна Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Никольский Виктор Олегович (институт ФСБ России, г. Нижний Новгород) доктор медицинских наук Шахов Андрей Владимирович (Нижегородская государственная медицинская академия, г. Нижний Новгород)

Ведущая организация: Мордовский Государственный Университет им. Н.П. Огарева (г. Саранск)

Защита диссертации состоится ШЯ&^гЯ 2010 года в ^/^асов

на заседании Диссертационного совета Д 208.061.03 Нижегородской государственной мед!

цинской академии по адресу: 603005 г. Нижний Новгород, пл. Минина, д.10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603104, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д.За.

Автореферат разослан « & » С/иП-М^иЛ 2010г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, /

доктор медицинских наук, профессор Е.А. Дурново

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Свободнорадикальные процессы относятся к универсальным патогенетическим факторам, лежащим в основе действия любого стрессора, в том числе неопластического. Постоянство соотношения интенсивности свободнорадикального окисления и мощности антиоксиданггных систем является мощным гомеостатическим параметром (Козлов Ю.П., 1973). Известно, что процессы перекисного окисления липидов протекают поэтапно: на начальном этапе данного процесса происходит образование активных форм кислорода и свободных радикалов, конечное звено перекисного окисления липидов характеризуется образованием молекулярных субстанций (диеновых и трие-новых коньюгат, малонового диальдегида) (Биленко М.В., 1989).

Направленность и динамика процессов свободнорадикального окисления в процессе развития и специфического лечения злокачественных новообразований на данный момент времени недостаточно изучена. Имеются многочисленные данные, что развитие злокачественных новообразований сопровождается глубокими нарушениями прооксидантного-антиоксидантного статуса организма-опухоленосителя, тяжесть которых зависит от стадии заболевания и размеров опухоли (Лебедева В.А. и соавт., 2004; Алясова A.B., 2006; Киреев Г.В., 2004). Корреляция степени выраженности данных нарушений и продолжительности жизни пациентов была продемонстрирована для больных множественной миеломой (Третьяк H.H., 2003). Сведения о состоянии и динамике процессов перекисного окисления липидов у больных злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны являются отрывочными и противоречивыми. По данным одних авторов, статистически значимые различия уровня малонового диальдегида между ранними и распространенными, а также между III и IV стадиями опухолевого процесса отсутствуют (Yilmaz YF, 2007; Manoharan S, 2005; Inci E, 2003). В то же время другими исследователями установлено, что нарушения в проок-сидантно-антиоксидантной системе у пациентов данной группы коррелируют со стадией заболевания, усиливаясь от II к IV стадии: возрастает уровень малонового диальдегида и снижается уровень активности антиоксидантной системы защиты (Taysi S, 2003).

Злокачественные опухоли головы и шеи в общей структуре онкологической заболеваемости составляют около 15%. Несмотря на то, что данные новообразования

доступны для диагностики при визуальном осмотре, около 70% больных поступают на лечение с III-IV стадиями заболевания (Матякин Е.Г. и др. 1998, 2003). Современные методы химиолучевого лечения существенно улучшили показатели выживаемости и локорегионарного контроля в данной группе больных, однако у части пациентов лечение остается неэффективным.

Известно, что индивидуальная продолжительность жизни больных с одинаковой локализацией и стадией злокачественных новообразований при проведении стандартного лечения отличается большим разбросом (Бочкарева Т.Н , 2008). Это указывает, что одним из главных недостатков современной противоопухолевой терапии является эмпирический характер ее назначения, основывающийся на следующих критериях: локализация и распространенность опухолевого процесса, гистологический тип новообразования и степень его дифференцировки, общее состояние больного, наличие или отсутствие регионарных и отдаленных метастазов и т.д. Те же факторы учитываются при оценке возможного исхода лечения и продолжительности жизни у конкретного больного.

Все перечисленные методы отражают индивидуальные биологические особенности новообразования и его возможную реакцию на цитостатические воздействия, однако не учитывают состояние адаптационных возможностей организма, которое играет ключевую роль в процессе взаимодействия опухоли и организма-опухоленосителя (Гранов A.M., Шутко А.Н., 2002). С этой точки зрения актуальным представляется изучение параметров, характеризующих индивидуальный уровень физиологического ресурса конкретного пациента, - процессов перекисного окисления липидов.

Цель исследования:

Изучение процессов перекисного окисления липидов плазмы крови больных с местнораспространенным раком орофарингеальной зоны с возможным определением их прогностического значения.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Оценить корреляцию между исходными параметрами перекисного окисления липидов и факторами, характеризующими опухолевый процесс и оказывающими влияние на прогноз: стадия, локализация и морфологическая структура опухоли.

2. Оценить значимость факторов группового прогноза (локализация опухолевого процесса, стадия, гистологическое строение опухоли, возраст пациента, уровень гемоглобина до начала лечения) в отношении формирования исходов заболевания.

3. Установить параметры прогнозирования исходов заболевания в зависимости от состояния активности процессов перекисного окисления липидов и вязкости плазмы крови больных до начала лечения.

4. Изучить динамику параметров перекисного окисления липидов в процессе химиолучевого лечения у больных злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны.

5. Изучить динамику вязкости плазмы крови в процессе химиолучевого лечения у больных злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны.

Научная новизна.

Впервые показано, что пациенты, формально имеющие сходные характеристики опухолевого процесса, разделяются на две группы, существенно отличающиеся между собой в отношении прогноза заболевания: группу «благоприятного прогноза» и группу «неблагоприятного прогноза».

На основании анализа полученных результатов состояния про-антиоксидантных систем организма впервые выявлены прогностические параметры, определяющие исход заболевания у пациентов с местно-распространенными злокачественными опухолями орофарингеальной зоны.

Проведен анализ состояния прооксидантно-антиоксидантной системы в процессе химиолучевого лечения злокачественных опухолей орофарингеальной зоны. Впервые

установлено, что характер изменений данных параметров в процессе химиолучевого лечения зависит от исходного уровня активности перекисного окисления липидов.

Теоретическое и практическое значение

Выявлено значение процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в формировании исхода заболевания у больных с местнораспространенным раком орофарин-геальной зоны. Показано отсутствие корреляции между параметрами ПОЛ и стадией заболевания, объемом и морфологической структурой опухоли в данной группе больных.

Полученные данные о возможности прогнозирования исхода заболевания еще до начала лечения позволяют своевременно внести определенную коррекцию в тактику терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди онкологических больных, формально относящихся к одной прогностической группе, существует скрытая неоднородность; состояние про-антиоксидантаых параметров, вязкости плазмы крови позволяют индивидуально прогнозировать исход заболевания у пациентов с опухолями орофарингеальной зоны еще до начала лечения. Повышенное содержание малонового диальдегида (МДА) и смещение процессов пероксидации в сторону конечных этапов ПОЛ определяет неблагоприятный исход заболевания (продолжительность с момента начала лечения менее 12 месяцев).

2. Характер изменений параметров про-антиоксидантной системы организма в процессе химиолучевого лечения зависят от исходного состояния свободноради-кального гомеостаза.

Апробация диссертации

родной научной конференции "Высокоинтенсивные физические факторы в биологии, медицине, экологии и сельском хозяйстве" (Саров, 2008); 8 научной сессии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2009); 2nd International Conference on Innovative Approaches in Head & Neck Oncology (ICHNO) 26-28 February (Barcelona, 2009); 9 научной сессии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2010); 11-м международном медицинском форуме «Современные медицинские технологии на службе охраны здоровья россиян» (Нижний Новгород, 2010); III симпозиуме «Свободноради-кальная медицина и антиоксидантная терапия» (Волгоград, 2010); 29 европейской конференции европейского общества терапевтической радиационной онкологии (ESTRO 29) (Барселона, 2010).

Проект "Способ прогнозирования результатов лечения у больных местно-распространенными злокачественными опухолями орофарингеальной зоны", стал финалистом областного конкурса молодежных инновационных команд "Россия - Ответственность - Стратегия - Технологии" в 2009г.

Автором лично обследовано и пролечено 87 пациентов с местно-распространенными злокачественными опухолями орофарингеальной зоны. У всех пациентов автор проводил первичную обработку материала - центрифугирование плазмы, отмывание эритроцитов. Также непосредственно автором проводилась вискозиметрия плазмы крови, оценка полученных результатов и их статистическая обработка. На основании полученных результатов автором был разработан алгоритм индивидуального прогнозирования исхода заболевания у пациентов с местно-распространенными злокачественными опухолями головы и шеи, который может быть рекомендован к практическому применению в сети онкологических учреждений при выборе тактики лечения каждого конкретного пациента с данной патологией.

Публикации

По теме диссертации опубликована 21 научная работа, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, получено 2 патента РФ на изобретения.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, клинических примеров и списка

литературы, который включает 182 источника, в том числе 76 отечественных и И зарубежных авторов. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текст из них 23 страницы составляет список литературы, содержит 17 таблиц и 30 рисункс

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

За период с октября 2005 года по ноябрь 2008 года в исследование было включ( но 87 больных в соответствии со следующими критериями: гистологически подтве{ жденный плоскоклеточный рак полости рта, ротоглотки и гортаноглотки III-IV стадии; отсутствие отдаленных метастазов; отсутствие в анамнезе специфического лечения по поводу данного заболевания; соответствие общего состояния больных 0-1 по шкале ECOG; возраст старше 18 лет; удовлетворительные гематологические и биохимические показатели.

План лечения у всех пациентов включал один - два индукционных курса полихимиотерапии (ПХТ) по схеме: 5-фторурацил в дозе 500 мг/м2 поверхности тела пациента внутривенно ежедневно с первого по четвертый день, цисплатин в дозе 100 мг/м2 поверхности тела внутривенно на фоне гипергидратации в пятый день. После трехнедельного перерыва оценивали эффект химиотерапии. Второй курс ПХТ по той же схеме выполняли в течение пятой недели лечения, после чего без перерыва начинали первый этап лучевой терапии. С шестой по десятую неделю пациенты получали облучение опухоли, зон ее субклинического распространения и зон регионарного ме-тастазирования в режиме стандартного фракционирования до суммарно-очаговой дозы (СОД) 44-46 Гр. Третий курс ПХТ проводили в течение тринадцатой недели и непосредственно после него продолжали облучение до СОД 68-72 Гр. На втором этапе в объем облучения включали остаточную клинически определяемую опухоль и метастазы в лимфатических узлах или зону первичного распространения новообразования в случае его полного регресса. Дистанционная лучевая терапия осуществлялась на линейном ускорителе электронов Philips SL (5 МэВ).

Сроки наблюдения за пациентами составили от 12 до 45 месяцев, медиана срока наблюдения - 21 месяц. В качестве основного критерия эффективности лечения была выбрана общая выживаемость.

Группу контроля составили 10 пациентов JIOP-отделения Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А.Семашко, получавших стационарное лечение по поводу хронических воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей.

В контрольной группе и у онкологических больных до начала лечения и 7 раз в процессе лечения (ранние проявления осложнений лечения 1 этапа - при подведении дозы 8-10Гр, разгар осложнений лечения 1 этапа - 20-30 Гр, окончание 1 этапа - 36-40Гр, до 2 этапа химиолучевого лечения, ранние проявления осложнений 2 этапа - 8-ЮГр, разгар осложнений лечения 2 этапа - 20-30Гр) исследовались следующие параметры активности свободнорадикальных процессов:

1. Начальный этап ПОЛ, заключающийся в генерации активных форм кислорода (АФК), косвенно оценивали методом индуцированной хемшпоминесценции плазмы крови (ХЛ) на приборе БХЛ-06М (г.Н.Новгород). Регистрировали Imax - максимальную интенсивность свечения исследуемой пробы, отражающую общую сво-боднорадикальную активность образца плазмы (Кузьмина Е.И., 1983).

2. Состояние конечного этапа ПОЛ, характеризующегося образованием не-метаболизирующихся гидроперекисей липидов и других соединений, оценивали по уровню малонового диальдегида (МДА) и триеновых коньюгат (ТК) методом спек-трофотометрии (спектрофотометр HELIOS ESCORT-300C, Thermo Spectronic, USA), выражали в единицах оптической плотности относительно количества общих липидов. С целью оценки соотношения исследуемых этапов свободнорадикального окисления был введен индекс Imax/МДА.

Состояние антиоксидантной системы оценивали по уровню активности суперок-сиддисмутазы (СОД) эритроцитов методом спектрофотометрии (СФ HELIOS ESCORT-300C, Thermo Spectronic, USA), выражали в единицах активности относительно содержания гемоглобина (Арупонян A.B., 2000).

Уровень вязкости плазмы крови, косвенно отражающий процессы перекисного окисления белков плазмы крови (Ройтман Е.В., 2001) измеряли на ультразвуковом микровискозиметре (ИПФРАН, г. Нижний Новгород), оценивали в сПз.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакетов прикладных программ «Prism 3.0» (лицензионный диск № G3-A10961-061), «Statictica 6,0». Для оценки отдаленных результатов по критерию выживаемости использовался метод Каплана-Мейера. Для сравнения показателей про- и антиоксидантной систем в динамике применялся критерий Вилкоксона. Для сравнения между собой независимых групп использовался критерий Манна-Уитни. Описание данных приведено в случае отличия распределения от нормального медианами и интерквар-

тильными интервалами Ме (%). В качестве статистически значимого порогово уровня было принято значение р = 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Состояние про-антиоксидантной системы организма больных с местно-распространенными опухолями орофарингеалыюй зоны до начала лечения.

В анализ показателей выживаемости был включен 81 пациент, судьба которы прослежена в течение 12 месяцев с момента начала лечения. Все пациенты были сопоставимы по стадии заболевания, объему опухоли, морфологической структуре опухоли, возрасту и другим факторам группового прогноза.

На первом этапе нашего исследования не было получено статистически значимых различий по уровню процессов ПОЛ в зависимости от стадии опухолевого процесса, локализации и морфологического строения новообразования: среднее значение МДА до начала лечения в группе больных с местно-распространенным раком составило 5.95 (1,25;16,74). Также не было выявлено достоверных различий по уровню МДА в зависимости от локализации: уровень МДА при локализации первичного очага в ротоглотке составил 5,96 (4,45; 8,93), гортаноглотке 6,09 (5,85; 10,60), дне полости рта - 5,91 (4,39; 8,66). Не было найдено статистически значимых различий по уровню молекулярных продуктов ПОЛ и в зависимости от стадии и морфологического варианта новообразования, таб. 1.

Таблица 1.

Уровень молекулярных продуктов ПОЛ в зависимости от стадии и морфологического строе-

ния новообразования

Молекулярные продукты ПОЛ Стадия заболевания Морфологическое строение новообразования

ороговевающий неороговевающий

МДА III 4,33 (2,90; 6,54) 5,31 (4,45; 8,50)

IV 4.90 (4,45; 7,87) 12,1 (3,52; 13,52)

На следующем этапе исследования мы задались целью выяснения возможной прогностической роли ПОЛ, и проанализировали наши данные с использованием критерия одногодичной выживаемости. Раздельно были проанализированы показатели перекисного окисления и антиоксидантной активности больных, проживших менее одного года, и пациентов, минимальная продолжительность жизни которых составила

более 12 месяцев. Таким образом, условно были выделены группы «благоприятного» и «неблагоприятного» прогноза. Сведения о больных в соответствии с исходом заболевания представлены в табл.2. Не закончили лечение шесть пациентов: двое умерли от другого заболевания, двое прервали лечение без объяснения причин (нарушение режима стационара), двум пациентам в качестве второго этапа лечения было проведено оперативное вмешательство.

Таблица 2.

Сведения о больных

Параметр «Благоприятный прогноз» «Неблагоприятный прогноз»

Локализация глотка 34 (79%) 26 (68,4%)

Дно полости рта и язык 9(21%) 12(31,6%)

Стадия III 28 (65,1%) 18(47,4%)

IV 15 (34,9%) 20 (52,6%)

До 40 лет 2 (4,7%) 1 (2,6%)

41-50 3 (7%) 317,9%)

51-60 19(44,2%) 20 (52,6%)

61-70 16 (37,2%) 14 (36,8%)

Старше 70 3 (7%) 0

Средний возраст/диапазон 56/39-78 57/32-76

Общее состояние (ЕССЮ) 0 40 (93%) 22 (57,9%)

Общее состояние (ЕСОв) 1 3 (7%) 16 (42,1%)

Уровень гемоглобина до начала лечения >120 36 (83,7%) 25 (65,8%)

Уровень гемоглобина до начала лечения<120 6(16,3%) 10 (26,3%)

Сопутствующая патология 18(42%) 18(47%)

Гистологическое строение Ороговевающий 30 (69,8%) 30 (47,4%)

Неороговевающий И (25,6%) 7 (18,4%)

Недифференцированный 1 (2,3%) 1 (2,6%)

другие 1 (2,3%) 0

Всего 43 (100%) 38 (100%)

Как видно из приведенной таблицы, данные группы были сопоставимы по критериям группового прогнозирования, используемым в клинической практике: локализациям, стадиям, возрасту, уровню гемоглобина до начала лечения, сопутствующей патологии, морфологической структуре опухоли.

Группу «благоприятного прогноза» составили 43 пациента, завершившие лечение в соответствии с планом. Через 1 месяц после его окончания у них была зарегистрирована полная или частичная ремиссия. Одногодичная выживаемость в данной группе составила 100%, трехлетняя актуариальная выживаемость — 38,6%, медиана

продолжительности жизни на момент анализа равна 24,1 месяцам. На момент анали: 18 пациентов данной группы живы в состоянии полной ремиссии, девять получак лечение по поводу локального рецидива. Четырнадцать больных умерли через 12 более месяцев от начала лечения от прогрессирования заболевания.

Группу «неблагоприятного прогноза» составили 38 пациентов. Через полтор месяца после завершения курса лечения полный эффект был зарегистрирован у 3-пациентов, частичный эффект - у 22, прогрессирование на фоне химиолучевого лечения - у 13 пациентов (34,2%). Медиана выживаемости в данной группе составила 7 месяцев. Двенадцать месяцев с момента начала лечения не прожил ни один пациент. Показатели прооксидантно-антиоксидантного статуса в данных группах представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Состояние про-антиоксидантной системы организма больных со злокачествен-

ными опухолями орофарингеальной зоны до начала лечения

Исследуемые параметры свободнора-дикального гомео-стаза Группа благоприятного прогноза Группа неблагоприятного прогноза Группа контроля

1тах, т\' 2,02 (1,70; 2,25)* 1,77(1,65; 1,89)* 2,09(1,95; 2,14)

МДА, отн ед. 4,28 (2,90; 5,33)* 8,55 (5,67; 10,46)* 0,98 (0,69; 1,37)

индекс 1тах/МДА 0,46 (0,31; 0,74)* 0,25 (0,16; 0,35)* 2,34(1,26; 2,67)

ТК, отн. ед. 0,38 (0,02; 0,72)* 0,77 (0,30; 2,03)* 0,03 (0,01;0,06)

СОД, отн. ед. 110,11(65,91; 258,23) 47,27(31,29; 89,65)* 115,8(80,83; 196,98)

Вязкость, сПз 1,65 (1,30; 1,77)* 2,00 (1,90; 2,10)* 1,48 (1,45; 1,55)

* р<0,05

Таким образом, в процессе анализа полученных результатов было выявлено, что среди онкологических больных, формально относящихся к одной прогностической группе, существует скрытая неоднородность. Повышенное содержание МДА, ТК, вязкости плазмы крови и смещение процессов пероксидации в сторону конечных этапов ПОЛ, а также резкое снижение антиоксидантной активности определяет неблагоприятный исход заболевания (продолжительность с момента начала лечения менее 12 месяцев).

Различия между группой «благоприятного» и «неблагоприятного» прогноза в отношении показателей выживаемости и параметров прооксидантно-антиоксидантаой системы оказались статистически значимыми (р<0.05). Средние значения ключевых показателей ПОЛ (1тах, индекс 1тах/МДА, МДА, ТК, СОД, вяз-

кость) в выделенных группах также достоверно различались (р<0.05). Кроме того, было выявлено достоверное отличие показателей ПОЛ между больными местно-распространенным раком орофарингеальной зоны и лицами, не страдающими онкологическими заболеваниями.

На основании вышеизложенного рассчитана специфичность комплекса прогностических критериев. Правило формулировалось следующим образом: если выполнено хотя бы одно из условий: МДА выше 5,74 или отношение 1тах/МДА ниже 0,30 или 1тах ниже 1,60 или вязкость выше 2,0, то прогноз неблагоприятный. Затем рассчитаны основные характеристики диагностического теста: чувствительность - 78%; доверительный интервал (р<0,05) (64%; 100%); специфичность - 83%; доверительный интервал (р<0,05) (70%; 95%).

2. Динамика прооксидаитно-антиоксидантных параметров в плазме крови больных местно-распространенными опухолями орофарингеальной зоны в процессе химиолучевого лечения.

Динамика прооксидантных параметров в плазме крови больных местно-распространенными опухолями орофарингеалыюй зоны в процессе химиолучевого лечения.

Интенсивность хемилюминесцентного (ХЛ) свечения в группе благоприятного прогноза до начала лечения достоверно не отличалась от таковой в группе контроля. Максимальное достоверное повышение данного показателя до 2,09 тУ (1,82; 2,72) наблюдалось в момент подведения 8-12 Гр на втором этапе химиолучевого лечения (ХЛЛ), еще задолго до клинической регистрации местных осложнений лечения, точка 7 на графике. К моменту окончания лечения отмечается тенденция к снижению интенсивности хемилюминесценции в плазме крови пациентов, что совпадает по времени с регрессом опухоли.

В группе неблагоприятного прогноза интенсивность ХЛ свечения плазмы до начала лечения составила 1,77 (1,65; 1,89) тУ, что достоверно ниже, чем в группе благоприятного прогноза и группе контроля. К концу лечения данный показатель достоверно повышался.

-благоприятный прогноз -неблагоприятный прогноз ■контроль

V VI этапы печения

Рис.1. Динамика хемилюминесцентного свечения в плазме крови больных местно-распространенными опухолями орофарингеальной зоны в процессе химиолучевого лечения. *р<0,05

Содержание ТК в группе благоприятного прогноза до начала лечения составило 0,38 (0,02; 0,72), что на порядок выше подобного значения в группе контроля 0,03 (0,01;0,06). В группе неблагоприятного прогноза до начала лечения концентрация ТК составила 0,77 (0,30; 2,03), что достоверно выше, чем в группе благоприятного прогноза и группе контроля. К окончанию лечения наблюдается тенденция к повышению уровня ТК в обеих группах.

-благоприятный прогноз - неблагоприятный прогноз ■контроль

IV V этапы лечения

Рис.2. Динамика уровня триеновых конъюгат в плазме крови больных местно-распространенными опухолями орофарингеальной зоны в процессе химиолучевого лечения. *р<0,05

В группе благоприятного прогноза содержание МДА до начала лечения составило 4,28 (2,90; 5,33), что достоверно отличается от уровня МДА в группе контроля. Максимальная концентрация МДА 6,24 (4,30; 9,48) зарегистрирована в момент первых клинических проявлений местных осложнений на 1-м этапе химиолучевого лечения (точка 3 на графике), отличия от уровня МДА до начала лечения статистически значимы, р<0,001. К моменту окончания лечения сохраняется тенденция к повышению данного показателя.

В группе неблагоприятного прогноза уровень МДА до начала лечения составил 8,55 (5,67; 10,46). Отмечено достоверное снижение уровня МДА после проведения индукционного курса ПХТ до 4,26 (3,48; 6,30). В дальнейшем в процессе химиолуче-вого лечения отмечается тенденция к снижению данного показателя.

Таким образом, при регрессе опухоли отмечается тенденция к повышению уровня МДА, при отсутствии эффекта от лечения данный показатель снижается.

5 в-

£ 4" 5 20

-благоприятный прогноз - неблагоприятный прогноз "контроль_

III IV V этапы лечения

VII

VIII

Рис.3. Динамика уровня малонового диальдегида в плазме крови больных местно-распространенными опухолями орофарингеальной зоны в процессе химиолучевого лечения. *р<0,05.

Уровень индекса 1тах/МДА в группе благоприятного прогноза до начала лечения составил 0,46 (0,31; 0,74) отн. ед., что достоверно ниже, чем в группе контроля. В процессе лечения наблюдается тенденция к росту данного показателя. В группе неблагоприятного прогноза до начала лечения индекс 1тах/МДА составил 0,25 (0,16; 0,35), что достоверно отличается от значения данного показателя в группе контроля. После проведения индукционного курса ПХТ данный показатель достоверно повышался до 0,36 (0,31; 0,58). К окончанию лечения наблюдалась тенденция к снижению данного показателя.

-благоприятный прогноз -неблагоприятный прогноз "контроль_

этапы лечения

Рис. 4. Динамика индекса 1тах/МДА в плазме крови больных местно-распространенными опухолями орофарингеальной зоны в процессе химиолучевого лечения, *р<0,05.

Динамика уровня активности супероксидцисмутазы в плазме крови больных с местно-распространенными опухолями орофарингеальной зоны.

В группе благоприятного прогноза до начала лечения уровень активности СОД составил 110,11 (65,91; 258,23), что достоверно не отличается от подобного значения в группе контроля. В группе неблагоприятного прогноза до начала лечения уровень активности СОД составил 47,27 (31,29; 89,65), что достоверно отличается от данного значения в группе контроля и благоприятного прогноза. Максимальное статистически значимое повышение данного показателя до 257,63 (131,39; 278,04) наблюдалось до начала проведения 2 этапа химиолучевого лечения. К моменту окончания в обеих группах наблюдалась тенденция к повышению уровня СОД в плазме крови.

250

й 200 -а

х 150

ц 100

о so Н

-благоприятный прогноз -неблагоприятный прогноз »контроль_

IV V этапы лечения

Рис.б. Динамика активности супероксидцисмутазы в плазме крови больных местно-распространенными опухолями орофарингеальной зоны в процессе химиолучевого лечения.

Динамика уровня вязкости плазмы крови у больных злокачественными опухолями орофарингеальной зоны.

Известно, что процессы перекисного окисления касаются не только липидов, но и белков. По данным Ройтман A.B. и соавт (2004), вязкость плазмы крови обнаруживает тенденцию к повышению при высоких значениях ПОЛ. Учитывая, что основную

роль в формировании вязкости плазмы шрают белки, то можно предположить, что изменения вязкости при интенсификации процессов перекисного окисления могут быть обусловлены изменением конформации белковых молекул, происходящими под влиянием процессов перекисного окисления белков.

В группе благоприятного прогноза уровень вязкости до лечения составил 1,65 (1,30; 1,77) сПз, что достоверно выше, чем в группе контроля, и ниже, чем в группе неблагоприятного прогноза.

В процессе лечения наблюдается тенденция к повышению данного показателя. Максимальное статистически значимое повышение данного показателя до 2,00 (1,55; 2,20)сПз наблюдалось после проведения 1 курса ПХТ (точка 2 на графике). К окончанию химиолучевого лечения сохраняется тенденция к повышению данного показателя.

Вязкость плазмы крови до начала лечения в группе неблагоприятного прогноза составила 2,00 (1,90; 2,10) сПз, что достоверно выше, чем в группе благоприятного прогноза и в группе контроля. После проведения 1 индукционного курса ПХТ данный параметр достоверно снижается до 1,75 (1,60; 1,78) сПз. К окончанию лечения сохраняется тенденция к снижению данного показателя.

IV V VI этапы лечения

-благоприятный прогноз - неблагоприятный прогноз »контроль__

Рис.9. Динамика вязкости плазмы крови в плазме крови больных местно-распространенными опухолями орофарингеальной зоны в процессе химиолучевого лечения, *р<0,05.

Таким образом, в результате проведенного исследования нам удалось, что пациенты, формально имеющие сходные характеристики опухолевого процесса, разделяются на две группы, существенно отличающиеся между собой в отношении прогноза заболевания. При этом среди пациентов, которые умерли в течение одного года с момента начала лечения, преобладала IV стадия заболевания (52,6%), однако 47,4% составили больные с III стадией. Параметром, объединяющим всех этих больных, ока-

залось значительно более глубокое нарушение процессов ПОЛ по сравнению с больными, которые прожили более одного года. В группе «неблагоприятного прогноза» обращает на себя внимание повышение содержания МДА и смещение процессов пе-роксидации в сторону конечных этапов ПОЛ. Еще одной характерной чертой больных этой группы было резкое снижение антиоксидантной активности - средние показатели активности СОД оказались практически в четыре раза ниже по сравнению с группой «благоприятного прогноза». В группе больных, исход заболевания которых оказался более благоприятным, активность СОД была сравнима с активностью данного фермента в контрольной группе. Отличием всех онкологических больных от лиц, не имеющих онкологического заболевания, было смещение ПОЛ в сторону конечных этапов процесса, тогда как в контрольной группе отмечалось преобладание начальных этапов. Очевидно, что различия показателей проксидантного-антиоксидантного статуса, представленные в нашей работе, отражают более глубокие патофизиологические процессы отношений опухоли и организма-опухоленосителя.

Как оказалось, изменения параметров про-антиоксидантной системы организма в процессе химиолучевого лечения зависят от исходного состояния свободнорадикаль-ного гомеостаза: в группе благоприятного прогноза к моменту окончания лечения наблюдается тенденция к повышению продуктов ПОЛ и вязкости плазмы крови, что по времени совпадает с регрессом опухоли. В группе неблагоприятного прогноза снижается содержание молекулярных продуктов ПОЛ и повышается уровень хемилюми-несцентного свечения и вязкости плазмы крови. В обеих группах к моменту окончания лечения компенсаторно возрастает уровень активности СОД.

ВЫВОДЫ

1. У больных местно-распространенными злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны не обнаружено корреляции между параметрами ПОЛ, вязкостью плазмы крови и факторами, характеризующими опухолевый процесс и оказывающими влияние на прогноз (стадия, локализация и морфологическая структура опухоли).

2. В результате анализа факторов группового прогноза было выявлено, что не оказались прогностически значимыми следующие параметры, характеризующие опухолевый процесс: стадия, локализация, морфологическая структура опухоли, а также уровень гемоглобина до начала лечения.

3. Выявлено наличие скрытой неоднородности среди онкологических больных, формально относящихся к одной прогностической группе. Продукты перекисно-го окисления липидов и вязкость плазмы крови позволяют индивидуально прогнозировать исход заболевания у пациентов с опухолями орофарингеальной зоны еще до начала лечения. Рассчитана специфичность комплекса прогностических критериев: если выполнено хотя бы одно из условий: МДА выше 5,74 или отношение 1тах/МДА ниже 0,30 или 1тах ниже 1,60 или вязкость выше 2,0, то прогноз неблагоприятный. Рассчитаны основные характеристики диагностического теста: чувствительность -78%; доверительный интервал (р<0,05) (64%; 100%); специфичность - 83%; доверительный интервал (р<0,05) (70%; 95%).

4. Установлено, что не оказались прогностически значимыми следующие параметры про-антиоксидантной системы защиты: максимальная интенсивность хе-милюминесцентного свечения, диеновые конъюгаты, общая антиоксидантная активность (1/8), каталаза.

5. Выявлено, что характер изменений параметров про-антиоксидантной системы в процессе химиолучевого лечения зависят от исходного состояния липопе-роксидации. В группе благоприятного прогноза к моменту окончания лечения снижается уровень молекулярных продуктов ПОЛ и возрастает уровень начальных продуктов пероксидации, что соответствует регрессу опухоли. В группе неблагоприятного прогноза снижается уровень молекулярных продуктов ПОЛ, В обеих группах к моменту окончания лечения возрастает активность супероксиддисмутазы.

Практические рекомендации.

Полученные результаты дают возможность индивидуального прогнозирования исхода заболевания среди больных местно-распространенными злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны, что позволяет вовремя изменить стандартную схему лечения и провести необходимую коррекцию состояния про-антиоксидантной систем. Рассчитана специфичность комплекса прогностических критериев: если выполнено хотя бы одно из условий: МДА выше 5,74 или отношение 1тах/МДА ниже 0,30 или 1тах ниже 1,60 или вязкость выше 2,0, то прогноз неблагоприятный. Эти данные могут быть использованы в практическом здравоохранении при планировании лечения пациентов с местно-распространенными злокачественными заболеваниями головы и шеи.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Масленникова A.B. Мукозит слизистой оболочки полости рта и глотки: патогенез, классификация, возможности коррекции / Масленникова A.B., Гладкова Н.Д., Балалаева И.В., Ильин Н.В., Тереитьев И.Г., Лазарева В.А. // Вопросы онкологии. - 2006.- JV44.-t.52.- С.379- 384.

2. Масленникова А.В Мукозит слизистой оболочки полости рта и глотки как осложнение лучевой и химиотерапии по поводу рака орофарингеальной зоны / Масленникова А.В, Гладкова Н.Д., Балалаева И.В, Лазарева В.А., Высель-цева Ю.В., Фомина Ю.В. // Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - № 7. -С. 100-107.

3. Лазарева В.А. Динамика содержания малонового диальдегида в крови больных с опухолями орофарингеальной зоны в процессе химиолучевого лечения / Лазарева

B.А., Щербатюк Т.Г., Масленникова A.B., Давыденко Д.В., Кулакова К.В. /Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека // Материалы пятой национальной научно-практической конференции с международным участием. -Смоленск: ФГУ «Смоленский ЦНТИ», 2007. - С.495 - 497.

4. Лазарева В.А. Динамика хемилюминесцентного свечения и вязкости плазмы крови у больных с опухолями орофарингеальной зоны в процессе химиолучевого лечения / Лазарева В.А., Щербатюк Т.Г., Масленникова A.B., Кулакова К.В. // Российский биотерапевтический журнал.- 2007.- №1, том 6.-С.84-85.

5. Лазарева В.А. Динамика про-антиоксидантного статуса у больных со злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны в процессе химиолучевого лечения / Лазарева В.А., Щербатюк Т.Г., Масленникова A.B. // Материалы V Международного симпозиума «Актуальные проблемы биофизической медицины» Киев 1719 мая 2007. С.100-101.

6. Лазарева В.А. Прогностическое значение измерения вязкости плазмы крови у пациентов с опухолями орофарингеальной зоны / Лазарева В.А., Щербатюк Т.Г., Масленникова A.B. // Российский биотерапевтический журнал.- 2008.- №1, том 7.-

C.59-60.

7. Лазарева В.А. Прогностическое значение измерения уровня малонового диальдегида у больных раком полости рта и глотки / Лазарева В.А., Давыденко Д.В., Масленникова A.B., Щербатюк Т.Г. // Материалы международной научной конферен-

ции «От лучей рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий)» С.-Петербург 08-10 октября 2008. С.194-197.

8. Масленникова A.B. Опыт последовательной химиолучевой терапии местно-распространенного рака глотки / Масленникова A.B., Лазарева В.А. // Материалы международной научной конференции «От лучей рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий)» С.Петербург 08-10 октября 2008. С 197-200.

9. Лазарева В.А. Зависимость исхода заболевания у больных злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны от уровня активности процессов пере-кисного окисления липидов / Лазарева В.А., Щербатюк Т.Г., Масленникова A.B., Да-выденко Д.В. // Материалы XIII нижегородской сессии молодых ученых. Естественнонаучные дисциплины. - Н.Новгород, 2008 - С.22-23.

10. Лазарева В.А. Прогностическое значение состояния антиоксидантно-прооксидантного статуса больных местно-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи / Лазарева В.А., Щербатюк Т.Г., Масленникова A.B., Давыденко Д.В., Герасимова A.B. // Материалы Невского радиологического форума 2009. под ред В.И. Амосова,- СПб: издательство СПбГМУ, 2009.- С.628-630.

И. Лазарева В.А. Прооксидантная активность и вязкость плазмы крови больных с местно-распространенными опухолями головы и шеи в процессе химиолучевого лечения / Лазарева В.А., Давыденко Д.В., Мельникова И.В. // Материалы VIII научной сессии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине». - Современные технологии в медицине, №1,2009. - С.112-116.

12. Лазарева В.А. Прогностическое значение перекисного окисления липидов плазмы 1фови пациентов с местно-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи/ Масленникова A.B., Щербапок Т.Г. // 2nd International Conference on Innovative Approaches in Head & Neck Oncology (ICHNO) 26-28 February, 2009 Barcelona, Spain. Poster №61. Abstract list p. S57 A.

13. Масленникова A.B. Прогностическое значение параметров прооксидантного-антиоксидантного статуса больных местно-распространенным раком полости рта и

глотки / Масленникова A.B., Щербатюк Т.Г., Лазарева В.А., Давыденко Д.В. // Медицинский альманах, №3 (8) сентябрь, 2009, С.110-115.

14. Алиазгарова A.A. Динамика вязкости плазмы крови онкологических больных в процессе химиолучевого лечения / Алиазгарова A.A., Щербатюк Т.Г., Лазарева В.А. //«Современное решение актуальных научных проблем в медицине» IX юбилейная научная сессия молодых ученых и студентов, посвященная 90-летию Нижегородской государственной медицинской академии. Тезисы докладов. / под ред. д.м.н. проф. Б.Е. Шахова. - Н.Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2010. С.283-284.

15. Лазарева В.А. Индивидуальное прогнозирование исходов заболевания у больных с местно-распространенными опухолями головы и шеи / Лазарева В.А., Щербатюк Т.Г., Масленникова A.B., Давыденко Д.В. // «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» IX юбилейная научная сессия молодых ученых и студентов, посвященная 90-летию Нижегородской государственной медицинской академии. Тезисы докладов. / под ред. д.м.н. проф. Б.Е. Шахова. - Н.Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2010. С.284-285.

16. Давыденко Д.В. Особенности изменения активности антиоксидантных ферментов у больных злокачественными новообразованиями орофарингеальной области III-IV стадии в процессе химиолучевой терапии / Давыденко Д.В., Щербатюк Т.Г., Масленникова A.B., Макушева М.А., Лазарева В.А. // «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» IX юбилейная научная сессия молодых ученых и студентов, посвященная 90-летию Нижегородской государственной медицинской академии. Тезисы докладов. / под ред. д.м.н. проф. Б.Е. Шахова. - Н.Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2010. С.285-286.

17. Лазарева В.А. Динамика хемилюминесцентного свечения плазмы крови у больных с опухолями орофарингеальной зоны в процессе химиолучевого лечениия. / Лазарева В.А., Щербатюк Т.Г., Масленникова A.B., Герасимова A.B., Давыденко Д.В. // Кислород и антиоксиданты, вып 2., С 97. 3-й научно-практический симпозиум «Свободнорадикальная медицина и антиоксидантная терапия», Волгоград, 12-14 мая, 2010год.

18. Масленникова А.В., Опыт последовательной химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком глотки /Масленникова А.В., Герасимова А.В., Лазарева В.А.// Российский онкологический журнал, №4 2010, с. 28-33.

19. Масленникова А.В. Прогностическое значение прооксидантного и антиокси-дантного статуса у пациентов с местно-распространенным плоско клеточным раком головы и шеи / Масленникова А.В., Щербатюк Т.Г., Лазарева В.А., Давыденко Д.В., Герасимова А.В. // Radiotherapy & Oncology 2010 V.10 (suppl.) p.273.

Патенты:

1.Способ экспресс-прогнозирования исходов лечения у больных злокачественными опухолями. Патент на изобретение № 2372618 от 10.11.2009 / В.А. Лазарева, Т.Г. Щербатюк, А.В.Масленникова.

2. Способ индивидуального прогнозирования исходов лечения у больных мест-но-распространенными злокачественными опухолями орофарингеальной зоны. Патент на изобретение № 2371724 от 27.10.09 / Т.Г Щербатюк, А.В. Масленникова, В.А. Лазарева, Д.В Давыденко.

Подписано к печати 15.10.10. Формат 60x84 V16 Бумага писчая. Печать офсетная. Гарнитура «Тайме» Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ 39.

Полиграфический участок НГМА 603005, Н. Новгород, ул. Алексеевская, 1

Оглавление диссертации Лазарева, Виктория Александровна :: 2010 :: Нижний Новгород

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ С ЦЕЛЬЮ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ЗОНЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Эпидемиология злокачественных опухолей головы и шеи.

1.2. Современные возможности лечения злокачественных опухолей головы и шеи.

1.3. Прогнозирование исходов заболевания у больных с опухолями головы и шеи.

1.4. Состояние прооксидантно-антиоксидантной системы организма при росте злокачественной опухоли.

1.5. Показатели ПОЛ на разных стадиях заболевания.

1.6. Зависимость интенсивности ПОЛ от размеров опухоли.

1.7. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система защиты у пациентов с опухолями головы и шеи.

1.8. Динамика состояния про- и антиоксидантной системы в процессе противоопухолевого лечения.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных. Схема химиолучевого лечения.

2.2. Методы лечения больных раком полости рта и глотки.

2.3. Методы исследования состояния активности процессов ПОЛ.

2.4. Критерии оценки результатов лечения и методы статистической обработки данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Химиолучевая терапия рака глотки и полости рта.

3.2. Состояние активности процессов ПОЛ до начала лечения.

3.3. Результаты лечения в группе благоприятного прогноза.

3.4. Результаты лечения в группе неблагоприятного прогноза.

3.5. Динамика прооксидантно-антиоксидантных параметров и уровня вязкости плазмы крови в процессе химиолучевого лечения.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Лазарева, Виктория Александровна, автореферат

Актуальность проблемы

Свободнорадикальные процессы относятся к универсальным патогенетическим факторам, лежащим в основе действия любого стрессора, в том числе неопластического. Постоянство соотношения интенсивности свобод-норадикального окисления и антиоксидантных систем является мощным го-меостатическим параметром. При развитии злокачественных новообразований происходит активация процессов свободнорадикального окисления на фоне истощения антиоксидантной системы (Козлов Ю.П., 1973, Бурлако-ва Е.Б., 1990).

Злокачественные опухоли головы и шеи в общей структуре онкологической заболеваемости составляют около 15% (Матякин Е.Г., 1998). Несмотря на то, что данные новообразования доступны для диагностики при визуальном осмотре, около 70% больных поступают на лечение с III-IV стадиями заболевания (Ткачев С.И.). Современные методы химиолучевого лечения существенно улучшили показатели выживаемости и локорегионарного контроля в данной группе больных, однако у части пациентов лечение остается неэффективным. Известно, что индивидуальная продолжительность жизни больных с одинаковой локализацией и стадией злокачественных новообразований при проведении стандартного лечения отличается большим разбросом (Бочкарева Т.Н, 2008). Это указывает, что одним из главных недостатков современной противоопухолевой терапии является эмпирический характер ее назначения, основывающийся на критериях группового прогноза: локализация и распространенность опухолевого процесса, гистологический тип новообразования и степень его дифференцировки, общее состояние больного, наличие или отсутствие регионарных и отдаленных метастазов и т.д. (Terzic А, 2009, Gil Z, 2009). Те же факторы учитываются при оценке возможного исхода лечения и продолжительности жизни у конкретного больного.

В настоящее время проводятся активные исследования, направленные на разработку индивидуальных критериев прогнозирования исхода заболевания и эффективности лечения больных местно-распространенными злокачественными новообразованиями головы и шеи. Было показано, что для определения чувствительности опухоли к цитостатическим препаратам, а также для прогнозирования продолжительности жизни и исхода заболевания могут иметь значение определенные молекулярно-генетические параметры, а именно: инфицированность вирусом папилломы человека, Her2neu статус, фактор NF-kb и др (Stephen Т, 2002, Проценко С.А., 2007, Ross J.S, 2004, Asensio С, et al, 2007, Pavón MA, et al 2008, Lee EJ et al, Jun HJ, et al 2008 Marsit CJ, et al 2008). В ряде исследований было продемонстрировано прогностическое значение уровня оксигенации опухоли (Nordsmark М. et al 2000, 2005). Все перечисленные методы отражают индивидуальные биологические особенности новообразования и его возможную реакцию на цитостатические воздействия, однако не учитывают состояние адаптационных возможностей организма, которое играет ключевую роль в процессе взаимодействия опухоли и организма-опухоленосителя (Гранов A.M., Шутко А.Н., 2002). С этой точки зрения актуальным представляется изучение параметров, характеризующих индивидуальный уровень физиологического ресурса конкретного пациента. Свободнорадикальное окисление является фундаментальным процессом, косвенно отражающим уровень адаптационных возможностей организма, постоянно протекающим в норме и существенно изменяющимся при развитии патологических состояний (Козлов Ю.П., 1973). Процессы перекис-ного окисления липидов (ПОЛ) протекают поэтапно: на начальном этапе данного процесса происходит образование АФК (активных форм кислорода) и свободных радикалов, конечное звено ПОЛ характеризуется образованием молекулярных субстанций (диеновых коньюгат - ДК, триеновых коньюгат -ТК, малонового диальдегида - МДА) - (Биленко М.В., 1989).

Имеются многочисленные данные, что развитие злокачественных новообразований сопровождается глубокими нарушениями прооксидантного-антиоксидантного статуса организма-опухоленосителя, тяжесть которых зависит от стадии заболевания и размеров опухоли (Лебедева В.А. и соавт., 2004; Алясова A.B., 2006; Киреев Г.В., 2004). Корреляция степени выраженности данных нарушений и продолжительности жизни пациентов была продемонстрирована для больных множественной миеломой, раком молочной железы, раком желудка, раком яичников (Третьяк H.H., 2003, Лебедева В.А. и соавт., 2004; Алясова A.B., 2006; Киреев Г.В., 2004, Антонеева И.И., 2006). Сведения о состоянии и динамике прооксидантно-антиоксидантного статуса у больных злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны являются отрывочными и противоречивыми. По данным одних авторов, статистически значимые различия уровня МДА между ранними и распространенными, а также между III и IV стадиями опухолевого процесса отсутствуют (Yilmaz YF, 2007; Manoharan S, 2005; Inci E, 2003). В то же время другими исследователями установлено, что нарушения в прооксидантно-антиоксидантной системе у пациентов данной группы коррелируют со стадией заболевания, усиливаясь от II к IV стадии: возрастает уровень малонового диальдегида и снижается уровень активности антиоксидантной системы защиты (Taysi S, 2003).

Цель исследования.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

3. Установить параметры прогнозирования исходов заболевания в зависимости от состояния активности процессов перекисного окисления ли-пидов и вязкости плазмы крови больных до начала лечения.

Научная новизна работы.

Показано, что пациенты, формально имеющие сходные характеристики опухолевого процесса, представляют собой не однородную массу, а разделяются на две группы, существенно отличающиеся между собой в отношении прогноза заболевания. На основании анализа результатов состояния про-антиоксидантных систем организма впервые выявлены прогностические параметры, определяющие исход заболевания у пациентов с местно-распространенными злокачественными опухолями орофарингеальной зоны.

Проведен анализ состояния прооксидантно-антиоксидантной системы в процессе химиолучевого лечения злокачественных опухолей орофарингеальной зоны. Установлено, что характер изменений данных параметров в процессе химиолучевого лечения зависит от исходного уровня активности ПОЛ.

Теоретическое и практическое значение.

Выявлено значение процессов ПОЛ в формировании исхода заболевания у больных с местнораспространенным раком орофарингеальной зоны. Показано отсутствие корреляции между параметрами ПОЛ и стадией заболевания, объемом и морфологической структурой опухоли в данной группе больных.

Выявление прогностических «динамических» факторов в процессе лечения поможет внести определенную коррекцию в тактику терапии. Возможность прогнозирования до начала лечения исхода заболевания позволяет вовремя изменить стандартную схему лечения и провести необходимую коррекцию состояния про-антиоксидантной систем.

Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены на XIII Нижегородской сессии молодых ученых, естественно-научные дисциплины (Нижний Новгород, 2008); VI Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2007); VII Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва 2008); международной научной конференции «От лучей рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий)» (С.Петербург 2008); II Международной научной конференции "Высокоинтенсивные физические факторы в биологии, медицине, экологии и сельском хозяйстве" (Саров, 2008); 8 научной сессии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2009); 2nd International Conference on Innovative Approaches in Head & Neck Oncology (ICHNO) 26-28 February (Barcelona, 2009); 9 научной сессии «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2010); 11-м международном медицинском форуме «Современные медицинские технологии на службе охраны здоровья россиян» (Нижний Новгород, 2010); III симпозиуме «Свободноради-кальная медицина и антиоксидантная терапия» (Волгоград, 2010); 29 европейской конференции европейского общества терапевтической радиационной онкологии (ESTRO 29) (Барселона, 2010), на заседании проблемной комиссии ГОУ ВПО НижГМА Росздрава «Регенерация, адаптация, функциональная морфология и гомеостаз» 23 сентября 2010 г. (протокол № 5).

Публикации

По теме работы опубликована 21 работа, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК, получено 2 патента на изобретения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди онкологических больных, формально относящихся к одной прогностической группе, существует скрытая неоднородность; состояние про-антиоксидантных параметров, вязкости плазмы крови позволяют индивидуально прогнозировать исход заболевания у пациентов с опухолями оро-фарингеальной зоны еще до начала лечения. Повышенное содержание малонового диальдегида (МДА) и смещение процессов пероксидации в сторону конечных этапов ПОЛ определяет неблагоприятный исход заболевания (продолжительность с момента начала лечения менее 12 месяцев).

2. Характер изменений параметров про-антиоксидантной системы организма в процессе химиолучевого лечения зависят от исходного состояния свободнорадикального гомеостаза.

Внедрение результатов исследования.

Результаты работы включены в учебный процесс кафедры биологии Нижегородской государственной медицинской академии, внедрены в клиническую практику Нижегородского областного онкологического диспансера (ГУЗ НООД).

Заключение диссертационного исследования на тему "Значение параметров перекисного окисления липидов в прогнозировании исходов заболевания у больных злокачественными опухолями орофарингеальной зоны"

ВЫВОДЫ

3. Выявлено наличие скрытой неоднородности среди онкологических больных, формально относящихся к одной прогностической группе. Продукты перекисного окисления липидов и вязкость плазмы крови позволяют индивидуально прогнозировать исход заболевания у пациентов с опухолями орофарингеальной зоны еще до начала лечения. Рассчитана специфичность комплекса прогностических критериев: если выполнено хотя бы одно из условий: МДА выше 5,74 или отношение 1тах/МДА ниже 0,30 или 1тах ниже 1,60 или вязкость выше 2,0, то прогноз неблагоприятный. Рассчитаны основные характеристики диагностического теста: чувствительность -78%; доверительный интервал (р<0,05) (64%; 100%); специфичность - 83%; доверительный интервал (р<0,05) (70%; 95%).

4. Установлено, что не оказались прогностически значимыми следующие параметры про-антиоксидантной системы защиты: максимальная интенсивность хемилюминесцентного свечения, диеновые конъюгаты, общая антиоксидантная активность (1/8), каталаза.

5. Выявлено, что характер изменений параметров про-антиоксидантной системы в процессе химиолучевого лечения зависят от ис ходного состояния липопероксидации. В группе благоприятного прогноза к моменту окончания лечения снижается уровень молекулярных продуктов

ПОЛ и возрастает уровень начальных продуктов пероксидации, что соответствует регрессу опухоли. В группе неблагоприятного прогноза снижается уровень молекулярных продуктов ПОЛ. В обеих группах к моменту окончания лечения возрастает активность супероксидцисмутазы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные результаты дают возможность индивидуального прогнозирования исхода заболевания среди больных местно-распространенными злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны, что позволяет вовремя изменить стандартную схему лечения и провести необходимую коррекцию состояния про-антиоксидантной систем. Рассчитана специфичность комплекса прогностических критериев: если выполнено хотя бы одно из условий: МДА выше 5,74 отн. ед. или отношение 1шахУМДА ниже 0,30 или 1тах ниже 1,60 шУ или вязкость выше 2,0 сПз, то прогноз неблагоприятный. Эти данные могут быть использованы в практическом здравоохранении при планировании лечения пациентов с местно-распространенными злокачественными заболеваниями головы и шеи.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Лазарева, Виктория Александровна

1. Алехина, С.П. Озонотерапия: клинические и экспериментальные аспекты / С.П. Алехина, Т.Г. Щербатюк. — Н.Новгород: Литера, 2003. 240 с.

2. Алферов, B.C. Органосохраняющее лечение рака гортани / B.C. Алферов // Материалы VI Российской онкологической конференции (Москва, 21-23 ноября 2000 г.) / Издающая организация РОНЦ. М.: 2000. - 146 с.

3. Алясова, A.B. Озоновые технологии в лечении злокачественных опухолей / A.B. Алясова, К.Н. Конторщикова, Б.Е. Бахов. Н. Новгород, 2006. -70 с.

4. Аношина, М.Ю. Свободнорадикальное окисление липидов у больных хроническим лимфолейкозом / М.Ю. Аношина, Т.П. Перехрестенко, М.В. Яговдик // Украинский медицинский вестник . — 2006. №6 (56). - С. 78.

5. Антонеева, И.И. Перекисное окисление липидов и ферментативное звено антиоксидантной системы крови при раке яичников / И.И. Антонеева // Казанский медицинский журнал. 2006. - Т. 87, № 3. - С. 213 - 214.

6. Антонов, А.Р. Антиоксидантная активность и перекисное окисление липидов у больных с доброкачественными опухолями и раком гортани / А.Р. Антонов, Ю.Г. Барышкина, А.Б. Киселев // www.mednet.com/publikac/vmnty2004/n3/p24.htm.

7. Арутюнян, A.B. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: методические рекомендации / A.B. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, H.H. Зыбина. СПб.: Фолиант, 2000. - 104 с.

8. Барабой, В.А. Спонтанная хемилюминесценция сыворотки крови в норме и при воздействии ионизирующей радиации / В.А. Барабой, В.Э. Орел //Биохемилюминесценция. -М.: Наука, 1983. С. 222-240.

9. Берлинских, Н.К. Мембранопротекторное действие церулоплазмина при применении доксорубицина in vivo / H.K. Бердинских, C.B. Гоголь, Л.M. Гунина // Экспериментальная онкология. 2002. - Т. 24, № 4. - С. 46-49.

10. Биленко, M.B. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М.В. Биленко. М.: Медицина, 1989. - 370 с.

11. И. Бойков, В.П. Лечебная тактика при раке гортаноглотки / В.П. Бойков, И.А. Гладилина, Д.Ю. Павлюк // Практическая онкология. — 2003. Т.4, № 1. -С. 51-55.

12. Бойцова, Л.В. Влияние противоопухолевых алкилирующих препаратов на состояние тиоловой системы / Л.В. Бойцова // Лжи. — 1996. — N 4. — С. 96—103.

13. Бойцова, Л.В. Изменения антиоксидантной системы глутатиона как показатель цитотоксического действия платидиама / Л.В. Бойцова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. - Т. 3. - С. 46

14. Бочкарева, Т.Н. Скрытая прогностическая неоднородность онкологических больных / Т.Н. Бочкарева, Л.П. Екимова, Е.В. Немкова // Вопросы онкологии. 2008. - Т. 54, № 4. - С. 480.

15. Бурлакова, Е.Б. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте / Е.Б. Бурлакова, A.B. Алесенко, Е.М. Молочкина.- М.: Наука, 1975.-211 с.

16. Бурлакова, Е.Б. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей / Е.Б. Бурлакова, Н.П. Пальмина // Вопросы онкологии. 1990. - № 10. - С. 55 -61.

17. Важенин, A.B. Фотонно-нейтронная и химиолучевая терапия распространенного рака слизистой ротовой полости / A.B. Важенин, Т.М. Шарабура, Ю.В. Галямова, Л.Д. Ишмакова // http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v3/papers/vazhlv3.htm.

18. Вайнштейн, С.Г. Состояние перекисного окисления липидов у больных язвой и раком желудка / С.Г. Вайнштейн, Ф.А. Звершаковский // Вопросы онкологии. 1984. - № 10. - С. 39 - 41.

19. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, P.M. Арчаков. М.: Наука, 1972. - 252 с.

20. Гладилина, И.А. Лучевое и химиолучевое лечение распространенного рака ротоглотки / И.А. Гладилина, М.А. Шабанов. — Тверь: Губернская медицина, 2001. — 184 с.

21. Гладилина, И.А. Современные подходы к терапии рака ротоглотки / И.А. Гладилина, М.А. Шабанов, М.И. Нечушкин // Практическая онкология. -2003.- Т. 4.-С. 34-39.

22. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1998.-459 с.

23. Гоголь, C.B. Уменьшение токсичного действия доксорубицина с помощью церулоплазмина / C.B. Гоголь, Н.К. Бердинских // Экспериментальная онкология. 2000. - № 4 (22). - С. 65-68.

24. Голдобенко, Г.В. Проблемы радиационной онкологии / Г.В. Голдобенко,

25. B.А. Костылев. М.: МАКС Пресс, 2002. - 126 с.

26. Гранов, A.M. Парадоксы злокачественного роста и тканевой несовместимости / A.M. Гранов, А.Н. Шутко. СпБ: Гиппократ, 2002. - 224 с.

27. Гудима, А.И. Особенности перекисного окисления липидов у больных раком яичника III-IV стадии при химиотерапии на фоне искусственно создаваемой гипергликемии / А.И. Гудима // Онкология. 2000.- Т. 2, № 4.1. C. 45-49.

28. Ершов, В.И. Свабоднорадикальные перекисные процессы и кардиоток-сичность при лечении злокачественных лимфом / В.И. Ершов, П.Ф. Литвиц-кий, Ю.Б. Кочкарева // Клиническая медицина. 2006.- № 9. - С. 47 - 51.

29. Журавлев, А.И. Свободнорадикальная биология: лекция / А.И. Журавлев. М.: Московская ветеринарная академия. 1993. — 70 с.

30. Иванов, И.И. Перераспределение антиоксидантов липидной природы в организме животного при раке / И.И. Иванов, В.Н. Тарусов // Физико-химические механизмы злокачественного роста. М.: Наука, 1970. - С. 112116.

31. Иванов, С.Д. Прогнозирование эффективности лучевой терапии при комбинированном лечении онкологических больных / С.Д. Иванов // Вопросы онкологии. 2008. - Т. 54, № 4. - С. 483.

32. Иванов, С.Д. Прогнозирование эффективности органосохраняющего лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря / С.Д. Иванов, Е.А. Маслюкова, М.И. Карелин // Вопросы онкологии. — 2006. Т. 52. - С. 565 -570.

33. Иванов, С.Д. Прогнозирование длительности безрецидивного периода при лучевой и химиолучевой терапии больных раком молочной железы / С.Д. Иванов, В.А. Ямшанов, Л.И. Корытова // Вопросы онкологии. 2008. - Т. 54. -С. 34-39.

34. Илдиз, Г. Влияние двух различных высоких доз облучения на состояние антиоксидантной системы печени морских свинок / Г. Илдиз, Б. Неслихан, Д. Айсен // Экспериментальная онкология. 2004. - Т. 26, № 1. - С. 14.

35. Камышников, A.B. Результаты хирургического лечения больных раком желудка при регуляции перекисного окисления липидов антиоксидантным комплексом АК / A.B. Камышников // Биомедицинский журнал. 2006. - № З.-С. 17-21.

36. Камышников, B.C. Справочник клинико-биохимической лабораторной диагностики// A.B. Камышников. Минск: Беларусь, 2000. - Т. 2. - С. 195 — 204.

37. Канаев, C.B. Лучевая терапия злокачественных опухолей головы и шеи / C.B. Канаев // Практическая онкология. 2003. - Т.4, №1. - С. 57.

38. Карабанов, Г.Н. Реологические свойства крови у больных раком желудка / Г.Н. Карабанов, Ш.Х. Ганцев, И.И. Огий // Журнал им. Н.И.Пирогова. -1997.-№4.-С. 78-82.

39. Карева, Н.П. Нарушения атиоксидантного статуса у больных лимфо-мами и возможности его коррекции / Н.П. Карева, М.И. Лосева, A.B. Ефремов И Бюллетень СО РАМН. 2005. - № 3. - С. 30 - 36 .

40. Киреев, Г.В. Зависимость перекисного окисления липидов при раке желудка от размеров опухоли / Г.В. Киреев, О.Ю. Баленков, Ф.К. Шарипов // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - № 12. - С. 20 - 48.

41. Кондратьева, А.П. Сочетание лучевого и лекарственного метода в органосохраняющем лечении некоторых злокачественных опухолей / А.П. Кондратьева // Современная онкология. 2001. — Т. 3, № 3. - С. 11-16.

42. Конторщикова, К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии / К.Н. Конторщикова. Н.Новгород, 2000. - 223 с.

43. Кузин, A.M. Структурно-метаболическая гипотеза в радиобиологии / A.M. Кузин. М.: Наука, 1970. - 222 с.

44. Лебедева, В .Ä. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная активность у больных с раком яичников / В.А. Лебедева, BiM. Кулешов, И.Д. Сафронов // Медицина в Кузбассе. Актуальные проблемы онкогинекологии. -2004.-№ И.-С. 46-47.

45. Легеза, В.И. Способ диагностики осложнений химиолучевой терапии у онкологических больных: патент Рос. Федерация7 В.И. Легеза, К.Н. Кон-, торщикова.- №9305063/14 от 21.12.93. " . , ;

46. Лю, Б. Н. Старение, возрастные; патологии и канцерогенез (кисло-родно-перекисная концепция): монография / Б; Н. Лю. Ал маты: КазНТУ, 2003.-706 с.

47. Маджидов, M.F. Оптимизация:, комбинированного1 лечения; больных местно-распрос граненным раком гортаноглотки / М.Г. Маджидов И Современная онкология. 2004. - Т.6, № 2 - С. 47

48. Матакова, И.С. Результаты химиолучевого лечения рака гортани T3N0M0 / И:С. Матакова // Материалы VIII Российского онкологического конгресса (Москва, 2004г.).-М;, 2004.-С. 141.

49. Медяник, И.А. Свободно-радикальные процессы в этиологии, патогенезе и лечении злокачественных опухолей головного мозга / И.А. Медяник, А.П. Фраерман // Вопросы нейрохирургии. 2005. - № 1.- С. 39 - 42.

50. Нейфах, Е.А. Накопление перекисей липидов в органах животных — опухоленосителей in vivo / Е.А. Нейфах, В.Е. Каган // Биохимия. 1969. - Т. 34, № 4. - С. 692-695.

51. Орел, Н.Ф. Возможности использования паклитаксела, этопозида, цисплатина, метотрексата и 5-фторурацила у больных солидными опухолями / Н.Ф. Орел // РМЖ. 2004. - Т. 12, № 19. - С. 67-72.

52. Оркан, А. Защитный эффект антиоксидантных ферментов при действии эпирубицина на клетки линии MCF-7 / А. Оркан, К. Фискин // Экспериментальная онкология. 2006. - Т. 28, № 1. - С. 16-20.

53. Осинский, С.П. Уровень гипоксии и активность маткриксных металло-протеиназ-2 и 9 в карциноме легких Льюис: корреляция с метастазированием / С.П. Осинский, И.И. Ганусевич, Л.Н. Бубновская // Экспериментальная онкология. -2005. Т. 27, № 3. - С. 151-157.

54. Павлюк, Д.Ю. Химио-лучевое лечение рака гортаноглотки / Павлюк Д.Ю., Гладилина И.А., Русанов А.О. // http: //vestnik.rncrr.ru /vestnik/ vi/ papers/ pavvl.htm.

55. Пачес, А.И. Опухоли головы и шеи / А.И. Пачес . М: Медицина, 2000.-480 с.

56. Петровский, В.Ю. Химиолучевое лечение рака языка с локальным применением 5-фторурацила / В.Ю. Петровский, O.A. Замятин, A.B. Завистовский // http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v3/papers/petrv3 .htm.

57. Плотников, М.Б. Реологический статус крыс при совместном введении циклофосфамида и антиоксидантного комплекса / М.Б. Плотников, М.Ю. Маслов, О.И. Алиев // Экспериментальная онкология. 2000. - Т. 22, № 4. -С. 18-22.

58. Подвязников, С.О. Таксол в химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи / С.О. Подвязников, М.Ю. Бяхов // Таксол в клинической практике: сборник / под ред. H.H. Переводчиковой. С. 141.

59. Проценко, С.А. Поиски путей индивидуализации противоопухолевой терапии / С.А. Проценко // Практическая онкология. 2007. - Т. 8, № 4. -С. 72-80.

60. Ремизов, А.Н. Медицинская и биологическая физика / А.Н. Ремизов М.,1987. 348 с.

61. Сдвижков, A.M. Роль лучевой терапии в органосохранном лечении рака гортани/ A.M. Сдвижков, Л.Г. Кожанов, Е.С. Кучеренко// http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/vl/papers/sdvvl.htm.

62. Смирнова, Л.П. Активность антиоксидантных ферментов в клетках асцитной и солидной форм карциномы Эрлиха / Л.П. Смирнова, И.В. Кондакова, Е.А. Рогозин // Экспериментальная онкология. 2003. - Т. 25. -С. 60-63.

63. Смолякова, P.M. Показатели окислительного метаболизма крови крыс в процессе роста альвеолярной карциномы РС-1 печени / P.M. Смолякова, В.И. Прохорова, Э.А. Жаврид // Экспериментальная онкология. 2004. - Т. 26. -С. 23-29.

64. Соловьев, М.М. Рак слизистой оболочки полости рта и языка (резервы улучшения результатов лечения) / М.М. Соловьев // Практическая онкология. -2003.-Т. 4, № 1. С. 54-58.

65. Суколинский, В.Н. Перспективы применения антиоксидантов в комбинированном лечении злокачественных опухолей / В.Н. Суколинский // Вопросы онкологии. 1990. - № 2. - С. 138 - 144.

66. Ткачёв, С.И. Химиолучевая терапия плоскоклеточного рака головы и шеи / С.И. Ткачёв, В.Л. Любаев, Е.Г. Матякин // Материалы VII Российской онкологической конференции (Москва, 27-29 нояб. 2003г) / Издающая организация РОНЦ. М., 2003. - 73 с.

67. Чехун, В.Ф. Динамика перекисного окисления липидов у крыс с чувствительной и резистентной карциномой Герена при введении цисплатина / В.Ф. Чехун, А.С. Липовой, Р.И. Булькевич // Экспериментальная онкология. —1994. — Т. 16, N 1. — С. 75—79.

68. Шарипов, Ф.К. Перекисное окисление липидов сыворотки крови больных раком молочной железы / Ф.К. Шарипов, Г.В. Киреев, Н.Е. Колоярова // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - № 5. - С. 13—15.

69. Эммануэль, Н.М. Физико-химия рака / Н.М. Эммануэль // Природа. -1982.-№ 1.- С. 76-83.

70. Яльченко, Н.А. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная насыщенность организма в процессе лечения больных раком желудка и толстой кишки / Н.А. Яльченко, В.Д. Лагутин // Врачебное дело. 1997. - № 3. - С. 72 -75.

71. Adelstein, D. Роль индукционной химиотерапии в лечении местнораспро-страненного плоскоклеточного рака головы и шеи / J. David Adelstein, Michael Le Blane // Journal of Clinical Oncology. 2005. - Vol. 10, № 99(1). -P. 1244-1251.

72. Argiris, A. Prognostic factors and long-term survivorship in patients with recurrent or metastatic carcinoma of the head and neck / A. Argiris, Y. Li, A. Forastiere // Cancer. 2004. - Vol. 15, № 101(10). - P. 2222-2229.

73. Asensio, C. Fas expression is associated with a better prognosis in laryngeal squamous cell carcinoma / C. Asensio, A. Zapata, J. Garcia-Ahijado // Anticancer Res. 2007. - № 27 (6B). - P. 4083-4086.

74. Barone, C. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy in advanced head and neck squamous cell carcinoma / C. Barone , R. Grillo , D. Dongiovanni // Anticancer Res. 2008. - Vol. 28(2B). - P. 1285-1291.

75. Beevi, S.S. Evaluation of oxidative stress and nitric oxide levels in patients with oral cavity cancer / S.S. Beevi, A.M. Rasheed, A.J. Geetha // J. Clin. Oncol. -2004. Vol. 34(7). - P. 379-85.

76. Block, Keith I. The Pharmacological Antioxidant Amifostine—Implications of Recent Research for Integrative Cancer Care /1. Block Keith, Charlotte Gyllenhaal // Integrative Cancer Therapies. 2005. Vol. 4, No. 4. - P. 329-351.

77. Buck, G. Efficacy of neck treatment in patients with head and neck squamous cell carcinoma / G. Buck , P. Huguenin , S.J. Stoeckli // Head Neck. 2007. -Vol. 16; Epub ahead of print.

78. Biintzel, J. Influence of amifostine on late radiation-toxicity in head and neck cancer—a follow-up study / J. Biintzel, M. Glatzel, R. Mucke // Anticancer Res. -2007.-Vol. 27(4A). P. 1953-1956.

79. Caro, J.J. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer / J.J. Caro, M. Salas, A. Ward // Cancer. 2001. - Vol. 91. - P. 2214-2221.

80. Cella, David Evaluation of pain associated with oral mucositis during the acute period after administration of high-dose chemotherapy / David Cella, Pulliam Janis, Fuchs Henry // Cancer. 2003. - Vol. 98, Issue 2. - P. 406 - 412.

81. Cuzzocrea, M. Changes in blood viscosity after administration of vitamin E in the rabbit / M. Cuzzocrea, G. Urna, O. Filardo // Soc. Ital. Biol. Sper. 1983. -Vol. 59(5), № 30. - P. 679-685.

82. Das, S. Oxidative stress in lymphocytes, neutrophils, and serum of oral cavity cancer patients: modulatory array of L-glutamine / S. Das, S. Kar Mahapatra, Gautam N // Support Care Cancer. 2007. - Vol. 15(12). - P. 1399-1405.

83. De Vita, Jr. V.T. Cancer. Principles and Practice of Oncology / V.T. Jr. De Vita, S. Hellman, S.A. Rosenberg // Breast Cancer. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. - 390 p.

84. Dirix, P. Radiation-induced xerostomia in patients with head and neck cancer / P. Dirix, S. Nuyts , W. Van den Bogaert // Cancer. 2006. - Vol. 31. -P.56-61.

85. Duffy, S.A. Health behaviors of head and neck cancer patients the first year after diagnosis / S.A. Duffy, M.J. Khan, D.L. Ronis // Head Neck. 2007. - Vol. 8.- P. 391-395.Epub ahead of print.

86. Dumontet, Charles The superoxide dismutase content in erythrocytes predicts short-term toxicity of high-dose cyclophosphamide / Charles Dumontet, Drai Jocelyne, Thieblemont Catherine // British Journal of Haematology. 2001. - Vol. 112.-P. 405-409.

87. Fetz, V. Inducible NO synthase confers chemoresistance in head and neck cancer by modulating surviving / V. Fetz , C. Bier , N. Habtemichael // Int. J. Cancer. 2008. - Vol. 39, N. 24. - P. 114-121. Epub ahead of print.

88. Gadjeva, V. Influence of therapy on the antioxidant status in patients with melanoma / V. Gadjeva , A. Dimov , N. Georgieva // J. Clin. Pharm. Ther. 2008. -Vol. 33(2).-P. 179-85.

89. Gerber, M. Oxidant-antioxidant status alterations in cancer patients: relationship to tumor progression / M. Gerber , C. Astre , C. Segala // J. Nutr. -1996. Vol. 126, (4 Suppl). - P. 1201-1207.

90. Gerova, Daniela I. Cytostatic therapy and blood antioxidants/prooxidants balance in acute myeloblastic leukemia patients / Daniela I. Gerova, V. T. Gerov, T. M. Yankova // CEJ Med. 2006. - Vol.1 (1). - P. 35-45.

91. Gil, Z. Lymph node density is a significant predictor of outcome in patients with oral cancer / Z. Gil, D.L. Carlson, J.O. Boyle // Cancer. 2009. - Vol. 18. -P. 45-52.

92. Giralt, J. Prognostic factors of simultaneous chemoradiotherapy and surgery in advanced cancer of the oral cavity and oropharynx / J. Giralt, J. Maldonado, X. Sanz // Radiother. oncol. 2000. - Vol. 56, (suppl. 1). - Abstr. 586.

93. Gitanjali, G. Correlation of lipid peroxidation and alpha-tocopherol supplementation in patients with cervical carcinoma, receiving radical radiotherapy / G. Gitanjali, V. Ghalaut, M. Rakshak // Gynecol Obstet Invest. 1999. -Vol. 48(3).-P. 197-199.

94. Gonenc, A. Plasma malondialdehyde (MDA) levels in breast and lung cancer patients / A. Gonenc, Y. Ozkan., M. Torun // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2001. - Vol. 26.

95. Gromadzinska, J. Lipid peroxid levels and antioxidant enzyme activities in blood of breast cancer patients / J. Gromadzinska, M. Sclodovska, P. Wolkanin // J. Clin. Biochem. Nutr. 1992. -Vol. 13. - P. 127-135

96. Guarneri, V. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors / V. Guarneri, K. Broglio, S.W. Kau // Ibid. 2006. - Vol. 24. - P. 1037 - 1044.

97. Guven, M. Lipid peroxidation and antioxidant system in the blood of cancerous patients with metastasis / M. Guven, B. Ozturk, A, Sayal // Cancer Biochem Biophys. 1999. - Vol. 17(1-2). - P. 155-162.

98. Hansen, O. Importance of overall treatment time for the outcome of radiotherapy of advanced head and neck carcinoma: dependency of tumor différenciation / O. Hansen, J. Overgaard, H.S. Hansen // Radiotherapy and Oncology. 1997. - Vol. 43. - P. 47-51.

99. Head and Neck Contracts Program: Adjuvant chemotherapy for advanced head and neck squamous carcinoma. Final report of the Head and Neck Contracts Program // Cancer. 1987. - Vol. 60. - P. 301-311.

100. Hussain, M. Paclitaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil for patients with advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck / M. Hussain, S. Gadgeel, O. Kucuk // Cancer. 1999. - Vol. 1, N. 86(11). - P. 2364-2369

101. Hwang, D. Effects of ceramide inhibition on experimental radiation-induced oral mucositis / D. Hwang, R. Popat, C. Bragdon // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2005. - Vol. 1, N. 100(3). - P. 321-329.

102. Inci, E. Laryngeal cancer: in relation to oxidative stress / E. Inci, S. Civelek, A. Seven // Tohoku J. Exp. Med. 2003. - N. 200(1). - P. 17-23.

103. Jaulerry, C. Results of radiation therapy in carcinoma of the base of the tongue / C. Jaulerry, J. Rodriguez, F. Brunin // Cancer. 1991. - Vol. 67. - P. 1532.

104. Jo, S. Human papillomavirus infection as a prognostic factor in oropharyngeal squamous cell carcinomas treated in a prospective phase II- clinical trial / S. Jo, A . Juhasz, K. Zhang // Anticancer Res. 2009. - Vol. 29(5). - P. 1467-1474.

105. Johannes, H.A. ARCON: experience in 215 patients with advanced head and neck cancer / H.A. Johannes, M.D. Kaanders, A.M. Lucas // Int. Jour, of Radiation Oncology-Biology-Physics. 2002. - Vol. 39. - P. 769-778.

106. Johnson, C. Concomitant boost technique using accelerated superfractionated radiation therapy for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck / C. Johnson, Scmidt // Cancer. 1992. - Vol. 27. - P. 49.

107. Jun, H.J. ERCC1 expression as a predictive marker of squamous cell carcinoma of the head and neck treated with cisplatin-based concurrent chemoradiation / H.J. Jun, M.J. Ahn, H.S. Kim // Br. J. Cancer. 2008. - Vol. 8, №99 (l).-P. 167-172.

108. Kadikoylu, G. The effects of desferoxamine on cisplatininduced lipid peroxidation and the activities of antioxidant enzymes in rat kidneys / G. Kadikoylu, Z. Bolaman, S. Demir // Human & Experimental Toxicology. 2004. -Vol. 23.-P. 29-34.

109. Karihtala, P. Reactive oxygen species and antioxidant mechanisms in human tissues and their relation to malignancies / P. Karihtala , Y Soini // APMIS. -2007. — N. 115(2).-P. 81-103

110. Khanna, R. Lipid peroxidation and antioxidant enzyme status in oral carcinoma patients / R. Khanna, P.B. Thapa, H.D. Khanna // Kathmandu Univ Med. J. (KUMJ). 2005. - Vol. 3(4). - P. 334-339.

111. Kenneth, A. Conklin Chemotherapy-associated Oxidative Stress: impact on chemotherapeutic effectiveness / A. Conklin Kenneth // Integr. Cancer Ther. -2004.-Vol. 3.-P. 294.

112. Kipiani, V.A. The role of changes in tissue redox-status in mechanism of paraneoplasia / V.A. Kipiani, T.G. Petriashvili, K.G. Gambashidze // Patol. Fiziol Eksp Ter. 2006. - Vol. 3. - P. 11-14.

113. Kolanjiappan, K. Biochemical changes in tumor tissues of oral cancer patients / K. Kolanjiappan, C.R. Ramachandran, S Manoharan //Clin Biochem. 2003. -N.36(1).-P. 61-65.

114. Konoplev, O.I. The function of the oxidant-antioxidant system in patients with laryngeal cancer / O.I. Konoplev, M.S. Pluzhnikov, M.S. Zhumankulov // Vestn Otorinolaringol. 1994. -N. 5-6. - P. 29-32.

115. Kuhnt, T. Impact of tumor control and presence of visible necrosis in head and neck cancer patients treated with radiotherapy or radiochemotherapy / T. Kuhnt, A.C. Mueller, T. Pelz // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2005 - Vol. 131(11).-P. 758-764.

116. Laramore, G.E. Tumors of Head and Neck / G.E. Laramore, M.D. Coltrera, J.H. Karen / // Clinical Oncology. 8th ed. / Ed. Ph. Rubin. Philadelphia: W.B. Saunders compani, 2001. - P. 405-461.

117. Lee, E.J. CpG island hypermethylation of E-cadgerin (CDH1) and integrin alpha4 is associated with recurrence of early stage esophageal squamous cell carcinoma / E.J. Lee, B.B. Lee, J. Han // J. Cancer. 2008. - Vol. 1, № 123(9). - P. 2073-2079.

118. Lefebvre, J.L. Oral Cavity, Pharynx and Larynx Cancer / J.L. Lefebvre, E. Lartigau, A. Kara // Prognostic Factors in Cancer / ed. M. K. Gospodarowicz. 2 ed. -New York: A. John Wiley and sons, 2001.-P. 151-166.

119. Lowell, A. New thoughts on the pathobiology of regimen-related mucosal injury / Anthony Lowell, Bowen Joanne , Garden Adam // Supportive Care in Cancer. 2006. - Vol. 14, N. 6. -P. 516-518

120. Lu, F. Reactive oxygen species in cancer, too much or too little? / F. Lu // Med Hypotheses. 2007. - Vol. 69(6). - P. 1293-1298.

121. Mak-Kregar, S. A nationwide study of the epidemiologist, treatment and survival of oropharyngeal carcinoma in the Netherlands / S. Mak-Kregar, F.J.M. Hilgers, P.C. Levendag // Europ. Arch. Oto RhinoJLaryngology. 1995. - Vol. 252, №3.-P. 133-138.

122. Manoharan, S. Lipid peroxidation & antioxidants status in patients with oral squamous cell carcinoma / S. Manoharan, K. Kolanjiappan, K. Suresh // Indian J. Med Res. 2005. - № 122(6). - P. 529-534.

123. Marsit, C.J. Hypermethylation of E-cadgerin is an independent predictor of improved survival in head and neck squamous cell carcinoma / C.J. Marsit, M.R. Posner, M.D. McClean //Cancer. 2008. - Vol. 1, № 113 (7). - P. 1566-1571.

124. Montserrat, Vera-Llonch ОгаГ mucositis in patients undergoing radiation treatment for head and neck carcinoma / Vera-Llonch Montserrat, Oster Gerry, Hagiwara May // Cancer. 2005. - Vol. 106, №2. - P. 329 - 336.

125. Odile, Oberlin. Факторы прогноза при метастатической; рабдомиосаркоме: результаты объединенного анализа- кооперативных групп США и Европы / Oberlin Odile, Rey Annie, Lyden Elizabeth: // Journal: of Clinical Oncology.-Vol. 26, №14. C. 184- 190.

126. Oreggia, F. Carcinoma of the tonsil: A retrospective analysis of prognostic factors / F. Oreggia, E.D.E. Stefani, Pelligrini H. Deneo // Arch. Otolaryngol. . 1983:-№10.-P. 305-309.

127. Patel, B.P. Lipid peroxidation, total antioxidant status, and total thiol levels predict overall survival in patients with oral squamous cell carcinoma /B.P. Patel, U.M. Rawal, T.K. Dave // Integr Cancer Ther. 2007. - № 6(4). - P. 365-372.

128. Pavon, M.A. Ku-70 predicts response and primary tumor recurrence after therapy in locally advanced head and neck cancer / M.A. Pavon, M. Parreno, X. Leon // Int. J. Cancer. 2008. - Vol. 1, № 123 (5). - P. 1068-1079.

129. Perez, C.A. Tonsillar fosse and faucial arch // Principal and practical of radiation oncology, third edition / Ed. by C.A. Perez, I.W. Brady. Philadelphia: LippincottRaven, 1997.-P. 1003-1046.

130. Pratibha, R. Enzymatic studies of cisplatin induced oxidative stress in hepatic tissue of rats. / R Pratibha, R. Sameer, P.V. Rataboli // Eur. J. Pharmacol. 2006. - Vol. 27, № 532(3). - P. 290-293.

131. Rasheed, M.H. Enhanced lipid peroxidation and nitric oxide products with deranged antioxidant status in patients with head and neck squamous cell carcinoma / M.H. Rasheed, S.S. Beevi, A. Geetha // Oral Oncol. 2007. - № 43(4).-P. 416.

132. Rasheed, M.H. Alleviation of oxidative and nitrosative stress following curative resection in patient with oral cavity cancer / M.H. Rasheed, S.S. Beevi, R. Rajaraman // J. Surg Oncol. 2007. - Vol. 1, № 96(3). - P. 190-191.

133. Reizenstein, J.A. Impact of age at diagnosis on prognosis and treatment in laryngeal cancer / JA Reizenstein, S.N. Bergstrom, L. Holmberg // Head Neck. -2009. № 1. Epub ahead of print.

134. Ross, J.S. Targeted therapy in breast cancer: the HER2 / neu gene and protein / J.S. Ross, J.A. Fletcher, K.J. Bloom // Mol. Cell Proteomics. 2004. -Vol.3.-P. 379-398.

135. Sabitha, K.E. Oxidant and antioxidant activity changes in patients with oral cancer and treated with radiotherapy / K.E. Sabitha , C.S. Shyamaladevi // Oral Oncol. 1999. - Vol. 35(3). - P. 273-277.

136. Salzman, R. Elevated malondialdehyde correlates with the extent of primary tumor and predicts poor prognosis of oropharyngeal cancer / R. Salzman, L. Pacal, J. Tomandl // Anticancer Res. 2009. - Vol. 29(10). - P. 4227-4231.

137. Sangeetha, P. Increase in free radical generation and lipid peroxidation following chemotherapy in patients with cancer / P. Sangeetha, U.N. Das, R. Koratkar // Free Radic Biol Med. 1990. - Vol. 8(1). - P. 15-19.

138. Saroja, M. Tissue lipid peroxidation and glutathione-dependent enzyme status in patients with oral squamous cell carcinoma / M. Saroja, S. Balasenthil, S. Nagini // Cell Biochem Funct. 1999. - Vol. 17(3). - P. 213-216.

139. Seven, A. Evaluation of oxidative stress parameters in blood of patients with laryngeal carcinoma / A. Seven, S. Civelek, E. Inci // Clin Biochem. 1999. -Vol. 32(5).-P. 369-373.

140. Scully, C. Oral mucositis: a challenging complication of radiotherapy, chemotherapy and radiochemotherapy: part 1, pathogenesis and prophylaxis of mucositis / C. Scully, J. Epstein, S. Sonis // Head & Neck. 2003. - №12. - P. 1057-1070.

141. Scully, C. Oral mucositis: a challenging complication of radiotherapy, chemotherapy and radiochemotherapy. Part 2: Diagnosis and management of mucositis / C. Scully, J. Epstein, S. Sonis // Head & Neck. 2004. - № 1. - P. 7784.

142. Sonis, Stephen T. The pathobiology of mucositis / Stephen T. Sonis // Nature Reviews Cancer. 2004. -Vol. 4, №4. - P. 277-284.

143. Sonis, S.T. Oral complications of cancer therapy/ S.T. Sonis, E.G. Fey // Oncology (Williston Park). 2002. -Vol. 1, № 16(5). - P. 680-686.

144. Sonis, S.T. Oral mucositis in cancer therapy / S.T. Sonis // J. Support Oncol. 2004. - Vol. 1, № 2(6 Suppl 3). - P. 3-8.

145. Sonis, S.T. Pathobiology of mucositis / S.T. Sonis //Semin Oncol Nurs. -2004. -Vol. 1,№ 20(1). -P. 11-15.

146. Sonis, Stephen T. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury / Stephen T. Sonis, Linda S. Elting, Dorothy Keefe // Cancer. 2004. - Vol. 100, №9.-P. 1995-2025.

147. Sonis, S.T. A biological approach to mucositis / S.T. Sonis // J. Support Oncol. -2004. Vol. 1, № 2(1). - P. 21-32.

148. Stokman, M.A. Assessment of oral mucositis in clinical trials: Impact of training on evaluators in a multi-centre trial / M.A. Stokman, S.T. Sonis, P.U. Dijkstra // European Journal of Cancer. 2005. - Vol. 41, № 12. - P. 1735-1738.

149. Streffer, C. Predictive assays for individualization of cancer therapy / C. Streffer, Th. Bauch, G. Stuben // Progress in Radio-Oncology VI / eds. H. Kogelnic, F. Seldmayer.- Salcburg: Monduzzi Editore, 1998. P. 501-507.

150. Tanaka, N. Expression of carbonic anhydrase 9, a potential intrinsic marker of hypoxia, is associated with poor prognosis in oesophageal squamous cell carcinoma / N. Tanaka, H. Kato, T. Inose // Br. J. Cancer. 2008. - Vol. 4, № 99(9).-P. 1468-1475.

151. Taysi, S. Malondialdehyde and nitric oxide levels in the plasma of patients with advanced laryngeal cancer / S. Taysi, C. Uslu, F. Akcay // Surg. Today. -2003. № 33(9). -P. 651-654.

152. Terzic, A. Prognostic factors for the malignant triton tumor of the head and neck / A. Terzic, B. Bode, K.W. Gratz // Head Neck. 2009. - Vol. 31(5). - P. 679-688.

153. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) / M.M. Oken, R.H. Creech, D.C. Torney et al. // American Journal of Clinical Oncology. 1982. -Vol.5 - P. 649-655.

154. Trotti, A. Toxicity of head and neck cancers: a review of trends and issues / A. Trotti // Int. J. Radiation Oncology Biology Physics. 2000. - V.47. - P. 1-12.

155. Yigitbasi, OG. Oxidant and antioxidant status in larynx squamous cell carcinomas / O.G. Yigitbasi, E. Guney, N. Haghighi // J. Exp. Clin. Cancer Res. -2000. Vol. 19(4). - P. 447-51.

156. Yilmaz, Y.F. Lipid peroxidation and antioxidant levels in patients with laryngeal carcinoma / Y.F. Yilmaz, F. Akbiyik, U. Tuncel // Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. -2007. -Vol. 17(2). -P. 81-84.

157. Yoshida, K. Nuclear factor-kappaB expression as a novel marker of radioresistance in early-stage laryngeal cancer / K. Yoshida, R. Sasaki, H. Nishimura // Head Neck. 2009. - № 2. Epub ahead of print., abstract.

158. Utkan, G. Blood viscosity in patients with diffuse large B cell non-Hodgkin's lymphoma / G. Utkan, I. Tek, M. Kocer // Exp Oncol. 2006 Vol. 4. -P. 326.

159. Uzun, K. Diagnostic Value of Lipid Peroxidation in Lung Cancer / K. Uzun, H. Vural, T. Ozturk // Eastern journal of medicine. 2000. - Vol. 5. - P. 48-51.

Оглавление диссертации Лазарева, Виктория Александровна :: 2010 :: Нижний Новгород

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Лазарева, Виктория Александровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Лазарева, Виктория Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций