Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Химиолучевая терапия плоскоклеточного рака органов орофарингеальной области

СЕМИН Дмитрий Юрьевич

ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ОРГАНОВ ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ

14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Обнинск - 2013

005531187

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант - доктор медицинских наук

Медведев Виктор Степанович

Официальные оппоненты:

- Поляков Павел Юрьевич, доктор медицинских наук, ГБУЗ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Министерства здравоохранения Московской области, руководитель отделения радиологии,

- Матякин Григорий Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента РФ», главный врач радиологического корпуса № 9,

- Золотков Алексей Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, главный научный сотрудник Отделения дистанционной лучевой терапии.

Ведущая организация:

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится 26 ноября 2013 г. в 11.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.132.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации

по адресу: 249036, г. Обнинск Калужской обл., ул. Королева, д. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ МРНЦ Минздрава России.

Автореферат разослан 2013 г.

Ученый секретарь /• луу/уу ?

диссертационного совета (-/-ту ),у Палыга Геннадий Фёдорович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Основными методами лечения больных плоскоклеточным раком органов полости рта и ротоглотки являются хирургические вмешательства, лучевая, хи-мио- и таргетная терапия. Факторами, определяющими выбор метода лечения, служат локализация и степень распространенности опухоли, возраст и общее состояние пациента [Кропотов М.А., 2004; Vokes Е.Е., 2000]. При попытке определить оптимальный терапевтический подход ведения больных плоскоклеточным раком органов головы и шеи становится ясно, что каждый из методов имеет определенные ограничения и не предлагает превосходный результат по сравнению с другими. Хирургическое вмешательство или лучевая терапия (в том числе и внутритканевая) в самостоятельных вариантах, как правило, рекомендуются примерно в 40% случаев ранних стадий заболевания (I или II) [Chin D., 2006]. Местнораспространенные раки (III и IV стадий) приводят к менее удовлетворительным результатам и снижают вероятность излечения. Так, применение лучевой терапии в режимах традиционного фракционирования, по оценкам ряда исследователей, позволяет достичь приемлемого уровня локально-регионарного контроля лишь в 30-50% случаев распространенного рака органов головы и шеи с результирующими показателями пятилетней выживаемости в 30% [Laskar S.G., 2006]. Модификация режимов фракционирования направлена на улучшение результатов лечения пациентов с местнораспростра-ненным заболеванием. Анализ данных литературы убедительно демонстрирует преимущество нетрадиционного фракционирования дозы перед стандартным режимом облучения [Дарьялова СЛ. и др., 2000; Мардынский Ю.С., 2008; Ап-tognoni Р., 2005; Grégoire V., 2005; Mendenhall W.M., 2006]. В то же время, отсутствие единого подхода к выбору того или иного режима фракционирования требует дальнейшего изучения этой перспективной методики лучевого воздействия.

Значимым этапом в развитии контактных методов лучевой терапии злокачественных опухолей является использование в клинике калифорния-252. Радиобиологические исследования [Курпешев O.K., 1977; Втюрин Б.М., 1987] показали, что основным преимуществом нейтронной терапии является вызываемое нейтронами вторичное плотно-ионизирующее излучение, обладающее большей способностью повреждать гипоксические опухолевые клетки. Методика внутритканевой терапии калифорнием-252 позволяет обеспечить лучшие функциональные и косметические исходы при лечении больных с опухолями орофарингеальной области [Матякин Г.Г., 1989; Медведев B.C., 1997; Maru-yama Y., 1988]. Вместе с тем, остаются недостаточно изученными вопросы возможности применения нейтронной терапии в комбинации с химиопрепаратами.

Неудачи лечения пациентов плоскоклеточным раком органов головы и шеи диктуют целесообразность применения, помимо модифицированных ре-

жимов облучения, химиотерапевтических препаратов [Vokes Е.Е., 2000]. Новое и перспективное направление - таргетная терапия, которая постепенно вводится в стандарты лечения некоторых злокачественных новообразований [Матякин Е.Г., 2008; Vermorken J.B., 2008]. Несмотря на очевидную эффективность хи-миолучевого лечения, существует ряд нерешенных проблем - отсутствуют убедительные данные о превосходстве химиолучевого режима с использованием мультиагентов над схемой цисплатин + 5-фторурацил [Hitt R., 2005]; стратегия химиолучевой терапии зачастую непригодна для больных старше 70 лет или для лиц с сопутствующими заболеваниями; вероятность развития отдаленных метастазов все еще остается высокой [Ang K.K, 2001]; необходимость повсеместного применения таргетных препаратов в применяемых схемах химиолучевого лечения нуждается в дальнейшем изучении. Поэтому весьма актуальным выглядит продолжающийся поиск оптимального радиосенсибилизатора, усиливающего радиационно-индуцированную гибель опухолевых клеток, и обладающего при этом малой токсичностью.

До сих пор биологические особенности злокачественного процесса не всегда учитывались в широкой клинической практике. Кроме того, состояние адаптационных возможностей организма, может играть ключевую роль во взаимодействии опухоли и организма-опухоленосителя в процессе лечения [Яковлев Л.П., Кропотов М.А., Матякин Е.Г., 2010; Jun HJ., 2008; Marsit С J., 2008]. С этой точки зрения актуальным представляется изучение параметров, характеризующих индивидуальный уровень физиологического ресурса конкретного пациента [Масленникова A.B., 2009]. Относительно недавно было показано, что опухоли выделяют ряд факторов, обладающих свойством изменять миграцию стволовых клеток костного мозга и накапливать их в опухолевой ткани. Известно, что ряд стволовых гемопоэтических клеток человека характеризуются экспрессией CD34 - мембранного белка, молекулы межклеточной адгезии. Актуальность определения у онкологических больных именно CD34+ клеток обусловлена представлением о влиянии стволовых гемопоэтических клеток на различные стороны опухолевого процесса - формирование локального иммунитета в первичном очаге, участие в васкуляризации опухоли, образование преметастатических ниш и т.д. [Lathers D.M., 2001; Young M.R., 2004]. Ожидается, что изучение влияния CD34+ клеток на процесс роста и метастази-рования опухоли позволит прогнозировать течение заболевания и осуществить на этой основе выбор рациональной тактики химиолучевой терапии.

Таким образом, определение и всесторонняя оценка оптимального терапевтического подхода, обеспечивающего существенный прогресс в лечении больных плоскоклеточным раком органов орофарингеальной области, является весьма актуальным.

Цель исследования

Разработка эффективных методов химиолучевой терапии, направленных на оптимизацию схем и улучшение результатов лечения больных плоскоклеточным раком органов орофарингеальной области.

Задачи исследования

В соответствии с заданной целью в ходе выполнения работы были поставлены следующие основные задачи:

1. разработать методику лучевой терапии в режимах нетрадиционного фракционирования в самостоятельном и сочетанном вариантах с одновременным полихимиотерапевтическим воздействием при лечении больных плоскоклеточным раком органов орофарингеальной области;

2. изучить непосредственные результаты лечения в зависимости от применяемой схемы одновременной химиолучевой терапии и различных клинических факторов;

3. проанализировать показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости больных раком органов орофарингеальной области и провести сопоставление зависимости полученных результатов от методики лечения и общеклинических факторов;

4. дать оценку степень выраженности и характеру проявления лучевых реакций нормальных тканей в зависимости от режима и схемы лучевого воздействия;

5. оценить токсичность химиолучевой терапии и степень влияния химиопрепа-ратов на переносимость лечения;

6. изучить частоту и характер местных лучевых осложнений и повреждений нормальных тканей в зависимости от применяемого вида и способа облучения;

7. на основании многофакторного анализа выживаемости с учетом информативности клинико-морфологических признаков определить наиболее значимые критерии для прогнозирования отдаленных результатов лечения;

8. изучить влияние анемии на отдаленные результаты химиолучевой лучевой терапии больных плоскоклеточным раком органов орофарингеальной области;

9. провести оценку информативности количества СБ34+ клеток в периферической крови больных злокачественными опухолями органов головы и шеи до и после лечения для прогнозирования течения заболевания и эффективности лечения.

Научная новизна исследования

Впервые на достаточно большом количестве клинических наблюдений плоскоклеточного рака органов орофарингеальной области, однородных по локализации и морфологическому строению и различных по степени распространенности опухолевого процесса, разработаны и всесторонне изучены методики одновременного химиолучевого лечения с использованием в различных сочетаниях: дистанционной лучевой терапии в режимах измененного фракционирования, внутритканевой нейтронной терапии и полихимиотерапии совместно с

таргетными препаратами. В результате исследования созданы новые оригинальные схемы химиолучевого лечения злокачественных опухолей, уточнены показания к применению различных методик. В работе получены новые сведения об информативности различных факторов для прогноза ответа первичной опухоли и регионарных метастазов у пациентов со злокачественными новообразованиями орофарингеапьной области. Использование комбинированных методов воздействия при лечении больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки способствует повышению эффективности лечения, а, следовательно, увеличению продолжительности и улучшения качества жизни больных. Научная ценность ожидаемых результатов обусловлена новыми подходами к лечению указанных злокачественных опухолей, выявлением новых закономерностей в лучевой терапии опухолей.

Практическая значимость исследования

Практическая значимость работы заключается в решении важной социально-экономической задачи в области практической онкологии, обосновании показаний к применению комбинированного воздействия, созданию научной базы для дальнейшего развития химиолучевой терапии злокачественных опухолей органов головы и шеи и внедрению разработанной методики в практическое здравоохранение. Использование разработанных методов комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком органов орофарингеальной области позволяет добиться излечения более 60% больных при сроках наблюдения пять и более лет. Применение дистанционной лучевой терапии в режиме нетрадиционного фракционирования в сочетании с внутритканевой нейтронной терапией и одновременным полихимиотерапевтическим воздействием позволяет достичь показателей общей пятилетней выживаемости на уровне 84,1±5,9%.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработанные и внедренные в клиническую практику методики одновременной химиолучевой терапии позволяют проводить эффективное лечение больных плоскоклеточным раком органов орофарингеальной области.

2. Предложенные методики химиолучевой терапии не сопровождаются увеличением частоты и степени тяжести токсических проявлений.

3. Прогноз для пациентов с плоскоклеточным раком полости рта и ротоглотки в значительной степени определяется уровнем ответа опухоли на химиолучевое воздействие.

4. Режим облучения и степень выраженности местных лучевых реакций в процессе лечения оказывают существенное влияние на отдаленные результаты лечения.

5. Уровень гемоглобина, как исходный, так и после завершения лечения значимо коррелирует с отдаленными результатами и может рассматриваться как прогностический фактор для ответа опухоли на химиолучевую терапию.

Реализация результатов исследования

Предложенные в диссертационной работе методы комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки внедрены в лечебный процесс и широко используется в отделении радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения России. На применение разработанной медицинской технологии «Комплексное лечение рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки» получено разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития ФС №2009/227 от 27.07.2009 г.

Доклады и публикации по теме диссертации

Результаты исследования были представлены, доложены и обсуждены на: Конференции «Опухоли головы и шеи» ассоциации онкологов России (г. Анапа, 2006 г.); IV Съезде онкологов и радиологов СНГ (г. Баку, Азербайджан, 2006 г.); 3 Европейской конференции «Онкология органов головы и шеи» (г. Загреб, Польша, 2008 г.); III Конгрессе с международным участием «Опухоли головы и шеи» (г. Сочи, 2009 г.); Евразийском конгрессе по опухолям головы и шеи (г. Минск, Беларусь, 2009 г.); IV Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2010» (г. Москва, 2010 г.); Международном онкологическом научно-образовательном форуме «В будущее через новые технологии» (г. Москва, 2010 г.); II Евразийском конгрессе по опухолям головы и шеи (г. Алматы, Казахстан, 2011 г.); II Международном научно-образовательном форуме «Хирургия и 0нкология-2012» (г. Санкт-Петербург, 2012 г.); VII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ (г. Астана, Казахстан, 2012 г.).

По материалам диссертации опубликовано 25 печатных работ, из них 15 статей - в российских научных журналах, включенных ВАК МОиН РФ в перечень ведущих периодических изданий.

Апробация работы

Диссертационная работа апробирована на расширенной научно-практической конференции клинического радиологического сектора ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России 03 декабря 2012 г. (протокол №4).

Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, семи глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация изложена на 217 страницах машинописного текста, иллюстрирована 41 рисунком и 40 таблицами. Список использованной литературы включает 73 отечественных и 198 зарубежных источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В данном исследовании приводится анализ результатов лечения 342 больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки. Основную часть больных, как мужчин, так и женщин, представляли лица в возрасте старше 40 лет (90,1%). Средний возраст наблюдаемой группы больных составил 53,86±11,1 года. Наиболее часто новообразования поражали различные отделы языка - 129 (37,7%), ротоглотку - 92 (26,9%), дно полости рта - 89 (26,0%) и реже ткани нижней губы и слизистую оболочку щеки - 21 (6,1%) и 11 (3,2%), соответственно. У 313 (91,6%) больных опухоли были первичными и у 29 (8,4%) - рецидивными или остаточными. Локализованные формы опухоли, соответствующие I и II стадиям, наблюдались у 116 (33,9%), а местнораспростра-ненные, соответствующие 1П и IV стадиям, и рецидивные - у 226 (66,1%) больных. Метастазы рака в регионарных лимфатических узлах шеи были выявлены и подтверждены морфологическим исследованием у 130 (38%) больных. Лечение больных выполнено в отделении радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами совместно с отделением дистанционной лучевой терапии ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России в период с ноября 1999 по июнь 2011 года.

Для анализа результатов изучаемых методик комбинированного воздействия были сформированы четыре основные группы пациентов (контрольная, I, II и III), получивших одновременное химиолучевое лечение. Больным всех четырех групп проводилось от одного до двух циклов полихимиотерапии препаратами цисплатин и 5-фторурацил одновременно с проведением лучевой терапии. В первый день лечения, до начала лучевой терапии, внутривенно на фоне гипергидратации вводили цисплатин из расчета 100 мг на м" площади поверхности тела в течение 20-30 минут. Затем больному начинали внутривенное введение 5-фторурацила в дозе 3000 мг непрерывно в течение 72 часов при помощи инфузионного шприцевого насоса. Цикл полихимиотерапии повторяли на 22-й день облучения. При проведении сочетанной лучевой терапии оба цикла полихимиотерапии с интервалом в 21 день проводили одновременно с этапом дистанционного облучения. В случае проведения внутритканевой нейтронной терапии в самостоятельном варианте единственный цикл химиотерапии начинали в первый день предоперационного облучения.

Контрольная группа (40 человек) - больные, получившие дистанционную лучевую терапию в режиме традиционного фракционирования в самостоятельном варианте в комбинации с одновременной полихимиотерапией. Первая (I) группа (217 человек) - пациенты, которым проводилась дистанционная лучевая терапия в режиме нетрадиционного фракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции (1 и 1,5 Гр или 1 и 2 Гр) в комбинации с одновременной полихимиотерапией. Показанием к проведению дистанционной

лучевой терапии в самостоятельном варианте являлось наличие у больного опухоли размером более 4 см в наибольшем измерении, а также меньших размеров, но с вовлечением в процесс подлежащих костей и хрящей, крупных сосудов, недоступность для размещения источников нейтронного излучения во всем объеме опухоли. Более чем у половины пациентов в этих группах (151 [58,8%] наблюдение) диагностированы местнораспространенные, соответствующие символу ТЗ и Т4, и рецидивные (23 [8,9%] наблюдения) опухоли. Согласно степени распространения, как первичного новообразования, так и регионарного метастатического процесса, опухоли III и IV стадии выявлены у 68,9% (54 и 123) больных. Метастазы в лимфатические узлы шеи до лечения выявлены у 114 (44,4%) больных, причем более чем у половины из них (80 пациентов), степень распространения метастатического поражения соответствовала символу N2 и у трех - символу N3. С учетом выбранного режима фракционирования дистанционной лучевой терапии больные в первой группе были разделены на две подгруппы. Облучение в режиме нетрадиционного фракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы на две фракции по 1 и 1,5 Гр проведено 173 пациентам (подгруппа 1а), в режиме по 1 и 2 Гр - 44 пациентам (подгруппа 1Ь). Дистанционное облучение лимфатических узлов шеи в подгруппах проводили в традиционном режиме фракционирования по 2 Гр пять раз в неделю до суммарной дозы 44 Гр (в диапазоне 40-46 Гр).

Среди пациентов I группы 12 больных получили одновременную химио-лучевую терапию в сочетании с препаратом Эрбитукс. Набор больных в подгруппу производился методом простой рандомизации на основе использования таблицы случайных чисел. Эрбитукс вводили один раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м" поверхности тела (первое введение) в виде 120-минутной инфу-зии и далее в дозе 250 мг/м2 поверхности тела в виде 60-минутной инфузии одновременно с проведением лучевой терапии. Дистанционная лучевая терапия проводилась в режиме нетрадиционного фракционирования с дроблением дневной дозы на две фракции по 1 и 1,5 Гр.

Вторая (II) группа - 45 больных первичными и рецидивными опухолями, получивших самостоятельный курс внутритканевой нейтронной терапии источниками калифорния-252 в комбинации с одновременной полихимиотерапией. У 15 (33,3%) больных местное распространение первичной опухоли соответствовало символу Т1, у 24 (53,3%) - Т2 и в шести наблюдениях (13,3%) опухоли были рецидивными. Метастазы рака в лимфатические узлы шеи в этой группе больных до начала лечения выявлены у восьми (17,8%) пациентов, причем в трех (6,7%) наблюдениях степень распространения метастатического поражения соответствовала символу N2. Показанием к проведению внутритканевой нейтронной терапии в самостоятельном варианте являлось наличие у больного первичной или рецидивной опухоли слизистой оболочки полости рта, имеющей четкие границы и размеры, не превышающие 4 см в наибольшем измерении, и доступной для выполнения всех манипуляций, связанных с внедре-

9

нием интрастатов и нейтронных источников. С целью снижения риска регионарного метастазирования в процессе введения источников калифорния-252 и «консолидации» опухолевых клеток применялась предоперационная дистанционная лучевая терапия укрупненными фракциями по 5 и 3 Гр через день с одновременным проведением химиотерапии. На следующий день после подведения второй фракции и завершения цикла полихимиотерапии осуществляли введение радиоактивных источников. При проведении внутритканевой терапии в самостоятельном варианте лечения очаговая доза нейтронов составляла 7-8 Гр. Дистанционное облучение зон регионарного лимфатического оттока проводили в традиционном режиме фракционирования по 2 Гр пять раз в неделю до суммарной дозы 40 Гр только в случаях регионарного метастатического поражения.

Третья (III) группа - 40 больных первичными опухолями, получившие внутритканевую нейтронную терапию в сочетании с дистанционной лучевой терапией в режиме ускоренного фракционирования и комбинацией с одновременной полихимиотерапией. Из этой группы больных у 32 (80%) пациентов новообразования по степени распространения соответствовали символу Т2, у трех (7,5%) - ТЗ и у четырех (10%) - Т4. Метастазы рака в лимфатические узлы шеи до лечения были выявлены у девяти (22,5%) больных и в шести случаях степень распространения метастатического поражения соответствовала символу N2. Показанием к проведению сочетанной лучевой терапии являлось наличие у больного опухоли размером более 4 см в наибольшем измерении, а также меньших размеров, но не имеющей четких контуров с инфильтративной формой роста, или с вовлечением в процесс соседних органов. На первом этапе проводили дистанционную лучевую терапию на область первичного опухолевого очага в режиме ускоренного фракционирования двумя фракциями по 1 и 1,5 Гр с интервалом между ними не менее четырех часов до суммарных очаговых доз 40-44 Гр. Облучение лимфатических узлов шеи проводили в традиционном режиме фракционирования по 2 Гр пять раз в неделю до суммарной дозы 40 Гр. Внутритканевую терапию источниками калифорния-252 осуществляли на втором этапе через 7-12 дней после окончания дистанционного облучения. Очаговые дозы нейтронного излучения составляли от 3,5 до 5 Гр.

Распределение пациентов в сравниваемых подгруппах и группах с учетом таких показателей, как возраст, стадия заболевания и гистологическая форма опухоли, по результатам многофакторного дисперсионного анализа было однотипным и статистически достоверно не отличалось (р>0,05).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Непосредственные результаты

Поскольку основной целью лучевой терапии злокачественных новообразований является разрушение опухоли с минимальным воздействием на окружающие ткани, а эффективность лечения оценивается не только по результатам резорбции опухоли, но и по степени лучевых реакций окружающих тканей, особое внимание в исследовании мы уделяли оценке сопутствующих комплексной терапии побочных явлений и поздних осложнений. Так, в процессе проведения дистанционной лучевой терапии в группе I явления мукозита 2 степени отмечались у 114 (52,5%) больных на 12-14 день лучевой терапии. Развитие сливного мукозита 3 степени отмечено у 77 (35,5%) пациентов. Лишь в одном наблюдении (0,5%) тяжесть лучевой реакции соответствовала мукозиту 4 степени. В контрольной группе в ходе проведения лучевой терапии явления островкового и сливного эпителиита (мукозит 2 и 3 степени) отмечались у 33 (82,5%) больных на 12-14 день лучевой терапии. Вследствие развития лучевых реакций у 241 (93,8%) больного (контрольная и I группа) в проведении лучевой терапии был сделан перерыв в лечении, причем в 10 (3,9%) случаях дважды. Средняя продолжительность первого перерыва составляла 8,2 ± 4,0 дня, второго - 11,6 ± 4,6 дня. Очаговые дозы, на которых делали перерыв в лечении, варьировали от 22 до 52 Гр (в среднем - 34,8 ± 6,6 Гр). На фоне симптоматического лечения сглаживание симптомов, сопровождающих мукозиты, происходило на 4-14 сутки. При анализе течения лучевых реакций в контрольной и исследуемой группе не выявлено статистически достоверных различий (р>0,05) в степени выраженности, характере и продолжительности реактивных изменений. Основные периоды развития и регрессии мукозитов практически были равноценны (табл. 1). Таким образом, переносимость лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования с дневным дроблением дозы в сочетании с одновременной химиотерапией оказалась вполне удовлетворительной.

Таблица 1. Степень лучевых реакций в контрольной и I группах

Группа, подгруппа (доза разовая, Гр) Степень лучевых реакций Итого

мукозит 1 степени мукозит 2 степени мукозит 3 степени мукозит 4 степени

I 1а (1+1.5 Гр) (% в подгруппе) 23 (13,3%) 98 (56,6%) 52 (30,1%) - 173 (100%)

1Ь (1+2 Гр) (% в подгруппе 2 (4,5%) 16(36,4%) 25 (65,8%) 1 (2,3%) 44 (100%)

Итого (% в группе) 25(11,5%) 114(52,5%) 77 (35,5%) 1 (0,5%) 217(100%)

Контрольная (2 Гр) (% в подгруппе) 7(17,5%) 30 (70,0%) 3 (7,5%) - 40 (100%)

После окончания внутритканевой терапии в группе II на 2-3 сутки после извлечения источников капифорния-252 отмечалось появление очажков муко-зита 2 степени. На 4-6 сутки наблюдалось развитие мукозита 3 степени с максимальным развитием реакции на 10-13 сутки после окончания лечения. Полное стихание лучевой реакции с эпителизацией области бывшей опухоли наблюдалось на 42-48 сутки.

На фоне проведения первого этапа сочетанной лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования в группе III мукозиты 2 и 3 степени отмечались у четырех (10%) и пяти (12,5%) больных, соответственно. Средняя продолжительность перерыва в лечении составила 7±2,7 дня, а подведенная очаговая доза на этот момент равнялась в среднем 25,8±5,1 Гр (в диапазоне от 20 до 32 Гр, медиана 26,5 Гр). Проявления и характер изменений на слизистой оболочке после внутритканевого этапа сочетанной лучевой терапии были аналогичны наблюдаемым в группе II и существенно не отличались по продолжительности и срокам их реализации (р>0,05).

Как видно из представленных данных, больные всех изучаемых групп продемонстрировали хорошую переносимость одновременного химиолучевого воздействия. Возникавшие лучевые реакции не носили затяжного характера и не препятствовали проведению запланированного курса лечения в полном объеме.

Непосредственные результаты лечения больных оценивались с учетом степени регрессии первичного опухолевого очага и регионарных метастазов согласно «Критериям оценки ответа при солидных опухолях» (МОБТ), версии 1.1 (2009) ^¡вепЬаиег Е.А., 2009]. Клиническую регрессию оценивали объективным, эндоскопическим, рентгенологическим (компьютерная томография) или ультразвуковым методами. Во всех наблюдениях, независимо от локализации и степени распространенности опухоли, а также выбранного метода лечения отмечен клинический эффект в виде полной/частичной регрессии или стабилизации опухоли, исчезновения или уменьшения болевого синдрома, улучшения общего состояния. Полная регрессия первичного опухолевого очага зарегистрирована у 285 (83,3%), частичная - у 54 (15,8%) и стабилизация - у трех (0,9%) больных. Общий ответ на лечение составил 99,1%. Среди 130 пациентов, имевших на момент начала лечения поражение шейных лимфатических узлов, полной регрессии регионарных метастазов удалось достичь у 52 (40%), частичной - у 73 (56,2%) и стабилизации - у двух (1,5%) больных, т.е. общий ответ на лечение со стороны метастазов составил 96,2%.

Для оценки эффективности изучаемых методик был проведен анализ различных факторов, оказывающих возможное влияние на непосредственные результаты лечения. Учитывались морфологическая структура опухоли, локализация и степень распространения первичного новообразования и регионарных метастазов, а также выбранная схема химиолучевой терапии. Помимо подсчета собственно процента полных и частичных регрессий, принимался во внимание

12

такой параметр, как их количественное соотношение. По нашему мнению, подобный критерий позволяет более детально оценить непосредственный ответ опухолевого процесса на оказываемое воздействие. Выявлено, что соотношение полных и частичных ответов на лечение первичной опухоли при плоскоклеточных низкодифференцированных раках оказалось лучше, чем при высокодиффе-ренцированных (88% / 10,7% и 81,5% / 17,7%, соответственно). В то же время, соотношение полных и частичных регрессий регионарных метастазов при низкодифференцированных раках было примерно сопоставимо - 44,7% / 52,6%, а при высокодифференцированных опухолях полная регрессия метастазов отмечалась почти в два раза реже, чем частичная (34,5% / 60,9%, соответственно) (р>0,05).

Не удалось выявить значимой корреляции между непосредственными результатами лечения и таким фактором, как локализация новообразования (р>0,05). Соотношение полных и частичных регрессий первичного очага при всех поражениях было приблизительно одинаковым. При этом отмечен лучший показатель отношения регрессий со стороны опухолей нижней губы (90,5% / 9,5%), и хуже - при раках слизистой оболочки щеки (54,5% / 36,4%), хотя из-за небольшого количества наблюдений (11) данные статистически недостоверны. В то же время, показатель соотношения полных и частичных регрессий регионарных метастазов оказался достоверно лучше при локализации первичной опухоли в области дна полости рта и ротоглотки (р<0,05).

Степень распространения первичного очага достоверно влияла на ближайшие результаты лечения (табл. 2). Уровень непосредственного ответа мест-нораспространенных (ТЗ-Т4) и рецидивных новообразований был значимо хуже, чем при начальных стадиях (Т1-Т2). Так, если полных регрессий при ограниченных опухолях (Т1-Т2) удалось достичь более чем в 90% случаев, то при распространенных (Т4) и рецидивных процессах уровень полных регрессий не превышал 80% (р<0,05).

Таблица 2. Степень регрессии первичной опухоли в зависимости от распространенности (Т)

Распространенность первичной опухоли Степень регрессии первичной опухоли Итого

полная регрессия частичная регрессия стабилизация

Т1 (% в Т1) 18(94,7%) 1 (5,3%) - 19 (100%)

Т2 (% в Т2) 126 (92,6%) 9 (6,6%) 1 (0,7%) 136 (100%)

ТЗ (% в ТЗ) 56 (82,4%) 12 (17,6%) - 68 (100%)

Т4 (% в Т4) 65 (72,2%) 23 (25,6%) 2 (2,2%) 90 (100%)

Рецидивные (% в рецидивных) 20 (69,0%) 9(31,0%) - 29 (100%)

Всего (% общий) 285 (83,3%) 54 (15,8%) 3 (0,9%) 342 (100%)

Наиболее существенное влияние на непосредственные результаты лечения оказывало наличие регионарных метастазов (табл. 3). Показатель соотношения полных и частичных ответов на химиолучевую терапию был значимо хуже (р<0,05) при множественном поражении лимфатических узлов (30,2% / 67,4%). Кроме того, не удалось добиться полной регрессии метастазов в лимфатические узлы при их размерах более 6 см.

Таблица 3. Степень регрессии регионарных метастазов _в зависимости от распространенности (]Ч)_

Распространенность регионарных метастазов Степень регрессии регионарных метастазов Итого

полная регрессия частичная регрессия стабилизация прогрес-сирование

N1 (% в N1) 21 (51,2%) 19 (46,3%) 1 (2,4%) - 41 (100%)

N2а (% в N2a) 10 (40,0%) 15(60,0%) - - 25 (100%)

N2b (% в N2b) 13 (30,2%) 29 (67,4%) 1 (2,3%) - 43 (100%)

N2с (% в N2c) 8 (44,4%) 7 (38,9%) - 3 (16,7%) 18(100%)

N3 (% в N3) - 3 (100%) - - 3 (100%)

Всего (% общий) 52 (40%) 73 (56,2%) 2 (1,5%) 3 (2,3%) 130 (100%)

При анализе непосредственных результатов лечения больных первой группы принимался во внимание тот факт, что пациенты были разделены на две подгруппы согласно выбранному режиму фракционирования дистанционной лучевой терапии. Соотношение полных и частичных регрессий в изучаемых подгруппах было практически одинаковым - 80,9% / 17,9% (подгруппа 1а) и 88,6% / 11,4% (подгруппа 1Ь), соответственно (р>0,05). Достоверно лучшие показатели соотношения полных и частичных регрессий со стороны первичного опухолевого очага получены в группе I по сравнению с контрольной (р=0,05). Т.е. полные регрессии наблюдались значимо чаще у больных, получавших лучевую терапию в режиме ускоренного фракционирования (I группа), по сравнению с показателями больных, облучавшихся в режиме традиционного фракционирования (контрольная группа) - 82,5% / 16,6% против 62,5% / 37,5%, соответственно. Схожие результаты отмечены при анализе непосредственных результатов лечения регионарных метастазов. Соотношение полных и частичных регрессий пораженных лимфатических узлов так же было значимо лучше в I группе - 50,0% / 48,9%, чем в контрольной - 15,0% / 45,0%, соответственно (р=0,05).

Полученные данные позволили констатировать, что степень непосредственного ответа на лечение как первичной опухоли, так и регионарных метастазов, существенно зависела от выбранного режима фракционирования. Полные регрессии регистрировались достоверно чаще в группе больных, получивших лучевую терапию в режимах нетрадиционного фракционирования (I группа).

Отдаленные результаты лечения

Анализ отдаленных результатов вначале проведен для всей совокупности клинических наблюдений, а затем с учетом выбранного варианта лучевого воздействия. Помимо этого, мы попытались выявить основные факторы, оказывающие наиболее значимое влияние на исходы лечения, а, значит, и на показатели локально-регионального контроля, общей и безрецидивной выживаемости. Для проведения многомерного анализа пациенты были категоризированы согласно таким факторам, как пол, возраст, распространенность первичного очага, наличие и размеры регионарных метастазов, ответ опухоли на лечение, концентрация гемоглобина, степень выраженности лучевой реакции в процессе облучения. Многофакторная модель пропорциональных рисков Кокса и лог-ранк тест были использованы для проверки каждого из выбранных потенциальных факторов прогноза. Статистическая значимость была определена как р <0,05.

Медиана продолжительности динамического наблюдения за больными в изучаемых группах составила 25,5 месяцев (в среднем 33,7±1,4 месяца, диапазон от 8 до 129 месяцев). Общая пятилетняя выживаемость, независимо от локализации, степени распространения опухолевого процесса и методики лечения, составила 64,0±3,2%, а среднее время дожития 88,8±3,4 месяца. Показатели общей пятилетней выживаемости и среднего времени дожития пациентов в изучаемых группах (I, II и III) более чем в два раза превышали показатели выживаемости больных в контрольной группе - 68,4±3,1% и 92,4±3,5 месяца против 27,6±10,2% и 32,4±5,9 месяца, соответственно (р<0,05).

Достоверной зависимости отдаленных результатов лечения от морфологической структуры и локализации опухоли во всех исследуемых группах не выявлено (р>0,05). Пациенты с различной степенью дифференцировки и локализацией новообразований демонстрировали близкие показатели общей выживаемости в течение пяти лет. Вместе с тем, максимальная пятилетняя выживаемость отмечалась при локализации первичного очага в области нижней губы -81,0±8,6%. При раке языка и опухолях ротоглотки общая пятилетняя выживаемость составила 67,1±4,9% и 65,5±6,3%, а при раке дна полости рта -59,8±6,5%, соответственно (р>0,05). Поражение слизистой оболочки щеки приводило к неблагоприятным результатам независимо от варианта лечения - пятилетняя выживаемость составила лишь 20,0±16,1% с медианой времени дожития 15,0±2,4 месяца, но из-за небольшой численности наблюдений данные статистически не достоверны.

Значимость такого фактора, как степень распространенности опухолевого процесса, отмеченная при анализе непосредственных результатов лечения, нашла подтверждение и при сопоставлении показателей общей выживаемости. Во всех группах прослеживается отчетливая зависимость отдаленных результатов лечения от стадии заболевания (табл. 4). Общая пятилетняя выживаемость при 1-Й стадии была достоверно выше по сравнению с местнораспространенными (Ш-1У стадии) и рецидивными новообразованиями (р<0,05).

15

Таблица 4. Выживаемость больных в зависимости _от стадии опухолевого процесса_

Стадия опухолевого процесса Число больных Общая пятилетняя выживаемость

I 17 83,3±11,2%

II 99 86,6±4,0%

III 65 63,0±9,3%

IV 132 50,7±5,2%

рецидивные 29 39,4±10,0%

Поскольку обнаружена двухсторонняя значимая корреляция на уровне р=0,01 между. И-стадией и размером первичной опухоли (Т-стадией), анализ зависимости отдаленных результатов лечения выполнен с учетом каждого из этих факторов. Пациенты с начальными стадиями первичного очага демонстрировали достоверно лучшую пятилетнюю выживаемость (р<0,05). Так, при опухолях, соответствующих символу Т1 и Т2, выживаемость составила 78,5±11,3% и 82,2±4,0%, при ТЗ и Т4 - 54,6±8,7% и 48,9±6,1%, соответственно. Наиболее низкие результаты отмечены в случае рецидивных новообразований -39,4±10,0% с медианой времени дожития 18,0±3,1 месяцев, тогда как для больных с Т4 опухолевым поражением медиана времени дожития составила 53,0±4,6 месяца.

Наличие и степень распространения регионарных метастазов, диагностированных до начала лечения, также значимо влияло на отдаленные результаты (табл. 5). Во всех группах показатели общей пятилетней выживаемости больных без метастазов были лучше - 72,8±3,7% против 52,8±5,2% у пациентов с наличием метастазов (р<0,05). Установлена связь между объемом метастатического поражения регионарных лимфатических узлов и отдаленными результатами лечения. Общая выживаемость больных с двухсторонними метастазами (N20) составила лишь 18,9±9,8% с медианой времени дожития 16,0±2,9 месяцев, в то время как выживаемость больных с множественным, но односторонним поражением (Ы2Ь) была почти в два раза выше - 55,1±9,1% (р<0,05).

Таблица 5. Выживаемость больных в зависимости от степени поражения регионарных лимфатических узлов (14)

Распространенность регионарных метастазов Число больных Общая пятилетняя выживаемость

N0 212 72,8±3,7%

N1 41 67,0±7,8%

N23 25 50,4±12,0%

ШЬ 43 55,1±9,1%

N20 18 18,9±9,8%

N3 3 66,7±27,2%

Во всех клинических группах пациентам с неполной регрессий или рецидивом регионарных метастазов выполнялись в плановом порядке шейная лим-фаденэктомия или операция Крайла. Всего был прооперирован 91 (26,6%) больной. В результате общая пятилетняя выживаемость пациентов, подвергшихся хирургическим вмешательствам на лимфатических узлах шеи, сравнялась с показателями выживаемости неоперированных больных и составила 63,4±5,9% и 65,7±3,6%, соответственно (р>0,05).

Общая пятилетняя выживаемость больных второй и третьей групп была практически идентичной и оказалась достоверно выше по сравнению с показателем выживаемости пациентов первой группы (86,1±5,9%, 84,1±5,9% против 61,1±4,0%, соответственно) (р<0,05). В свою очередь эти результаты значимо превышали показатели пациентов в контрольной группе, где общая пятилетняя выживаемость составила только 27,6±10,2% (р<0,05).

Наряду с этим следует отметить, что статистически достоверной корреляции показателей общей выживаемости и степенью распространенности первичного очага во второй группе не получено (р>0,05). Пациенты с ограниченными опухолями (Т1 и Т2) и рецидивными новообразованиями демонстрировали схожие показатели выживаемости в течение пяти лет - 74,2±12,2%, 94,7±5,1% и 83,3±15,2%, соответственно. Аналогичные результаты зарегистрированы и в третьей группе - показатели общей выживаемости пациентов с начальными (Т2) и местнораспространенными (Т4) стадиями были близки - 87,1±6,0% и 75,0±17,7% (р>0,05). Обнаруженные закономерности могут свидетельствовать о том, что одновременное применение контактной нейтронной терапии и поли-химиотерапевтического воздействия оказывает нивелирующий эффект на такой важный в прогностическом значении фактор, как степень распространенности первичного очага.

Наиболее значимо показатели выживаемости зависели от степени регрессии опухоли. У пациентов, имевших после завершения химиолучевой терапии полную регрессию первичного очага, показатели общей пятилетней выживаемости оказались практически в два раза выше по сравнению с показателями больных с частичной регрессией - 72,6±3,5% против 22,8±6,3%, соответственно (р<0,05). При этом среднее время дожития пациентов, полностью ответивших на лечение, более чем в два раза превышало время дожития пациентов с неполной регрессией - 99,4±3,5 против 29,1±4,8 месяцев, соответственно. Общая пятилетняя выживаемость тех больных, у которых в результате химиолучевой терапии достигнута полная регрессия метастазов в регионарные лимфатические узлы, так же оказалась выше показателей выживаемости больных с частичной регрессией - 68,0±8,0% против 45,4±6,5%, соответственно (р<0,05).

Особую значимость представляют выявленные в контрольной и первой группах зависимости отдаленных результатов лечения от реакции местных тканей на оказываемое химиолучевое воздействие и выбранной методики облучения. У пациентов с мукозитами 3 и 2 степени пятилетняя выживаемость была

17

выше, чем и у пациентов с мукозитами 1 степени (64,9+6,3%, 56,9±5,2% против 39,8±10,5%, соответственно) (р<0,05). А применение методики нетрадиционного фракционирования (1+1,5 Гр или 1+2 Гр) в группе I позволило достичь значимо лучших результатов общей выживаемости, чем в случаях выбора режима традиционного фракционирования (контрольная группа) - 60,4+4,5% и 63,3+8,2% против 27,6+10,2%, соответственно (р<0,05). Т.е. интенсификация режима химиолучевой терапии привела к существенному терапевтическому выигрышу и являлась значимым предиктором отдаленных результатов лечения.

В процессе динамического наблюдения рецидив опухолевого процесса отмечен у 125 (36,5%) больных. Рецидив первичной опухоли зарегистрирован у 79 из 125 (63,2%), а рецидив метастазов в лимфатических узлах шеи у 56 из 125 (44,8%) пациентов. В 12 наблюдениях рецидив в области первичной опухоли сопровождался рецидивом в зоне регионарного метастазирования и в девяти случаях отдаленным метастазированием в легкие, кости и головной мозг.

Безрецидивная пятилетняя выживаемость пациентов всех групп составила 55,7+3,2%. Данные, полученные при анализе безрецидивной выживаемости и среднего времени безрецидивного дожития показали, что совокупные результаты в изучаемых группах (I, II и III) были более чем в два раза лучше, чем в контрольной группе - 57,9+3,4% и 78,0+4,6 месяцев против 20,8+8,6% и 24,9+5,3 месяцев, соответственно (р<0,05).

Статистически значимой зависимости безрецидивной выживаемости от пола и возраста больных, а также морфологической структуры опухоли не выявлено (р>0,05). Обнаруженное отсутствие корреляции между показателями общей выживаемости и локализацией опухоли отмечено и в отношении безрецидивной выживаемости. Между тем, отмечалось повышение безрецидивной выживаемости (так же, как и общей) у пациентов с локализацией первичного очага в области нижней губы и дна полости рта - 71,0+14,5% и 70,5+5,5%, соответственно. При поражении слизистой оболочки щеки безрецидивная выживаемость оказалась наименьшей - 57,1+16,4%, а при раке языка и при опухолях ротоглотки была практически идентичной - 69,9+5,4% и 67,8+5,9%, соответственно^^,05).

Анализ отдаленных результатов лечения выявил влияние на показатели общей выживаемости такого фактора, как степень распространенности первичного очага. Подобная корреляция отмечена и в отношении безрецидивной выживаемости. В группе I при ограниченных (Т2) новообразованиях безрецидивная выживаемость была значимо лучше, чем при местнораспространенных (ТЗ, Т4) - 71,2+6,7% против 53,5+8,0% и 44,7+6,7%, соответственно (р<0,05). В контрольной группе пятилетняя безрецидивная выживаемость больных с местно-распространенными опухолями составила только 16,7+15,2% (р<0,05). Показатели безрецидивной выживаемости оказались достоверно хуже в случаях рецидивных опухолей - всего лишь 8,7+8,2% с медианой времени безрецидивного дожития 12,0+2,7 месяцев в группе I. В контрольной группе этот показатель

18

оказался еще ниже - медиана времени безрецидивного дожития составила только 9,8±4,2 месяца. Лишь в третьей группе степень распространения первичной опухоли не влияла на показатели безрецидивной выживаемости. У пациентов с ограниченными (Т2) и местнораспространенными (Т4) опухолями наблюдались сходные значения безрецидивной выживаемости в течение пяти лет - 74,4±8,9% и 75,0±21,2%, соответственно (р<0,05).

Наличие регионарных метастазов оказывало статистически достоверное влияние на показатели безрецидивной пятилетней выживаемости только у пациентов третьей группы — лучшие результаты отмечены у больных без метастазов - 80,2±8,4%, хуже в случаях регионарного метастатического поражения -51,9±17,6% (р<0,05). В то время как, в контрольной и первой группах у больных без регионарного метастатического поражения и у пациентов с метастазами показатели безрецидивной выживаемости оказались схожими и составили 54,2±5,1% и 42,9±5,4%, соответственно. Этот факт становится понятным, если вспомнить, что после хирургических вмешательств на лимфатических узлах шеи у пациентов с неполной регрессий или рецидивом регионарных метастазов удалось достичь показателей общей пятилетней выживаемости, сходных с показателями выживаемости неоперированных больных - 63,4±5,9% и 65,7±3,6%, соответственно (р>0,05).

Влияние на отдаленные результаты степени регрессии опухоли после завершения лечения подтверждено и в отношении показателей безрецидивной выживаемости. Выявлена достоверная корреляция последних с уровнем ответа злокачественного новообразования. Пациенты с полной регрессией первичной опухоли демонстрировали статистически значимо лучшую безрецидивную выживаемость в течение пяти лет по сравнению с больными, у которых была достигнута частичная регрессия - 74,0±3,3% против 40,1±9,1%, соответственно (р<0,05).

При анализе безрецидивной выживаемости больных во второй группе обнаружена тенденция к обратной зависимости последней от степени распространения первичного очага. Оказалось, что рецидивы, как в области первичного очага, так и в регионарных лимфатических узлах, выявлялись чаще в случаях опухолевого поражения, соответствующего стадии Т1. Безрецидивная пятилетняя выживаемость этих больных составила 45,3±20,5%, а показатели пациентов с первичными Т2 и рецидивными новообразованиями были выше и составили 90,6±6,3% и 66,7±19,2%, соответственно (р<0,5). Столь высокий процент рецидивов первичного очага и, соответственно, низкие показатели безрецидивной выживаемости в случаях опухолевого поражения, соответствующего стадии Т1, объясняется, по-видимому, недооценкой степени распространенности и, в большей степени, агрессивности первичной опухоли малых размеров на этапе планирования внутритканевой нейтронной терапии в самостоятельном варианте. Кроме того, подобная тенденция отмечена и при анализе зависимости безрецидивной выживаемости от поражения регионарных лимфатических узлов.

19

Рецидивы метастазов в группе II выявлены только у пациентов, не имевших на момент начала лечения вторично измененных регионарных лимфатических узлов (N0), соответственно безрецидивная пятилетняя выживаемость составила 71,5±11,3% для больных без метастазов (N0) и 100% для пациентов с метастазами (№,N2) (р<0,5). Обнаруженные тенденции объясняются, скорее всего, тем, что дистанционное облучение зон регионарного лимфатического оттока с превентивной целью во второй группе не проводили, в отличие от схем лечения пациентов первой и третьей групп. Полученные результаты диктуют в будущем необходимость более детальной оценки степени распространенности первичного опухолевого очага на основе данных компьютерной или магнитно-резонансной томографии и включения в схему лечения обязательного превентивного облучения зон регионарного лимфатического оттока при планировании внутритканевой терапии в самостоятельном варианте.

Поскольку, медиана продолжительности динамического наблюдения за больными в подгруппе «Эрбитукс» составила 18,5 месяцев (диапазон от 6 до 33 месяцев), показатели выживаемости рассчитывались за трехлетний период. Все пациенты этой подгруппы живы и продолжают наблюдаться, для сравнения показатель общей трехлетней выживаемости для больных I группы, не получавших Эрбитукс, составил 61,2±3,6% (р<0,05). Рецидив опухолевого процесса в течение первого года наблюдения отмечен в пяти (41,6%) случаях. Безрецидивная трехлетняя выживаемость в подгруппе «Эрбитукс» составила 50,0±13,8% и оказалась немного ниже, чем в первой группе больных - 54,1±3,6%, хотя разница статистически не достоверна (р>0,05). Локальные рецидивы у больных именно этой подгруппы были ограниченными, а регионарные рецидивы отмечались только в единичном лимфатическом узле. Все это позволило выполнить органосохраняющие и экономные хирургические вмешательства, не вызвавшие нарушения функции дыхания, жевания, речи и не обезобразившие лицо. Принимая во внимание, что подгруппу «Эрбитукс» составляли больные преимущественно с местнораспространенными и рецидивными опухолями, когда возможности других методов радикального лечения были исчерпаны или невозможны, то полученные результаты можно расценить как вполне удовлетворительные. Безусловно, необходимость повсеместного применения ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста требует дальнейшего изучения и нуждается в дальнейшем уточнении.

Обобщенные результаты лечения больных, включенных в исследование, с учетом общей и безрецидивной выживаемости представлены в табл. 6.

Таблица 6. Отдаленные результаты лечения больных в зависимости __от примененных методик лечения_

Группа/ /подгруппа больных Всего больных Общая пятилетняя выживаемость Безрецидивная пятилетняя выживаемость

Контроль 40 27,6+10,2% 20,8+8,6%

I 1а 217 173 61,1+4,0% 60,4+4,5% 52,6+3,9% 52,5+4,3%

1Ь 44 63,3+8,2% 53,5+9,4%

II 45 86,1+5,9% 72,4+9,1%

III 40 84,1+5,9% 73,6+8,0%

Итого 342 64,0+3,2% 55,7+3,2%

Примечание: контрольная группа - дистанционная лучевая терапия в режиме традиционного фракционирования (2 Гр) с одновременной полихимиотерапией; I группа - дистанционная лучевая терапия в режиме ускоренного фракционирования с дневным дроблением дозы на две фракции (1+1,5 Гр в подгруппе 1а) или (1+2 Гр в подгруппе 1Ь) с одновременной полихимиотерапией; II группа — внутритканевая терапия источниками калифор-ния-252 с одновременной полихимиотерапией; III группа - внутритканевая терапия источниками калифорния-252 в сочетании с дистанционной лучевой терапией в режиме ускоренного фракционирования с дневным дроблением дозы на две фракции (1+1,5 Гр) и комбинацией с одновременной полихимиотерапией.

Осложнения лечения

Современные схемы комбинированного лечения плоскоклеточного рака головы и шеи сопровождаются усилением сопутствующей токсичности, а более широкое использование сочетанного облучения и химиотерапевтических агентов приводит к увеличению числа осложнений [Bentzen S.M., 2007; Corvo R., 2007; Machtay M., 2008]. Поэтому изучение частоты и степени тяжести осложнений, возникающих после проведения внутритканевой и сочетанной лучевой терапии, представляет значительный интерес. Клиническая картина лучевых повреждений слизистой оболочки и мягких тканей полости рта и ротоглотки у наблюдаемых больных была разнообразна. Она проявлялась от ксеростомйи до эрозий и лучевых язв, вовлекающих в процесс подлежащие мышцы. Те или иные местные лучевые осложнения имели место в 32 (9,4%) наблюдениях (табл. 7). Наиболее часто они возникали у пациентов с опухолями дна полости рта - у 15 (16,9%) из 89 больных, реже в случаях поражения языка и ротоглотки - у 6 (4,74%) из 129 и у 10 (10,8%) из 92 пациентов. Сроки появления лучевых повреждений мягких тканей варьировали от 3 месяцев до двух лет. У большинства больных осложнения были диагностированы в ближайшие 12 месяцев после окончания лечения, и в одном наблюдении в течение третьего года наблюдения.

Таблица 7. Количество и характер лучевых повреждений в зависимости от методики лечения_

Лучевые повреждения

Группа больных лучевая язва остеомиелит нижней челюсти тризм Итого

1 ст. 2 ст. Зет. 1 ст. 2 ст. 3 ст. 1 ст. 2 ст.

контроль 1 1 - 1 1 - - 4 (10,0%)

I 1 2 6 6 3 2 1 21 (9,7%)

II — 1 - 1 - - - - 2 (4,4%)

III 2 2 - - - 1 - - 5 (12,5%)

Всего 3 4 3 7 7 5 2 1 32 (9,4%)

Остеонекрозы нижней челюсти возникли у 19 (5,6%) больных в сроки от 3 месяцев до 4 лет после окончания лечения. У всех пациентов имело место сочетание лучевого повреждения нижней челюсти и слизистой оболочки альвеолярного отростка. В зависимости от локализации первичной опухоли остеомиелиты нижней челюсти возникали чаще у больных после лечения рака дна полости рта (16,9%), чем после лечения других локализаций. Это обусловлено, по-видимому, близостью нахождения опухолевого очага от нижней челюсти.

Первая степень остеонекроза была выявлена у семи больных: из них после лечения рака языка - у одного, дна полости рта - у двух, ротоглотки - у трех пациентов первой группы и у одного больного во второй группе после лечения рака дна полости рта. Течение остеонекроза, развившегося после лечения рака ротоглотки, во всех наблюдениях осложнялось тризмом 1-2 степени. Консервативные мероприятия и антибактериальная терапия способствовали полному заживлению язвы в течение 6-8 недель.

Лучевые повреждения нижней челюсти, соответствующие второй степени, были выявлены у одного больного в контрольной группе и у шести пациентов в группе I, из них после лечения опухолей дна полости рта - у пяти, языка -у одного, и ротоглотки - у одного пациента. Лечение лучевого повреждения нижней челюсти второй степени включало в себя удаление зубов с обнаженным участком альвеолярного отростка и кортикальной пластинки нижней челюсти в области повреждения с последующей антибактериальной и консервативной терапией. Заживление, как правило, наблюдалось в сроки от 2 до 4 месяцев.

Остеонекрозы третьей степени были выявлены у пяти больных: из них в контрольной группе у одного и в первой группе у трех после лечения рака дна полости рта и в одном случае после лечения рака нижней губы, а так же в третьей группе после лечения опухоли дна полости рта у одного пациента. Во всех случаях вначале проводилось консервативное лечение, а затем выполнялось хирургическое вмешательство. У одного больного была произведена краевая резекция нижней челюсти и у трех пациентов резекция половины нижней челюсти.

Основными проявлениями токсичности были тошнота и рвота. Слабая и умеренная тошнота (1-2 степени) отмечена у 108 (31,6%) больных. Слабая и умеренная рвота (1-2 степени - от одного до пяти раз в сутки) наблюдалась у 92 (26,9%) пациентов, сильная рвота (3 степени - более шести раз в сутки) отмечалась у четырех (1,2%) больных.

В процессе лечения у больных всех исследуемых групп выявлялись нарушения состава периферической крови (табл. 8). Средние показатели количества лейкоцитов, эритроцитов и концентрации гемоглобина у всех больных до начала лечения составляли 6,6±0,1*Ю9/л, 4,5±0,01хЮ12/л и 136,7±1,1 г/л, соответственно. Непосредственно после завершения химиолучевой терапии отмечено незначительное снижение этих показателей до величин - 5,1±0,2><109/л, 4,0±0,04х101::/л и 123,4±1,1 г/л, соответственно. В процессе динамического наблюдения у всех больных наблюдалось восстановления нормальных показателей состава периферической крови до нормальных значений без лекарственной коррекции.

Таблица 8. Средние показатели периферической крови до и после лечения в клинических группах больных

Гематологические показатели Группа больных

контроль I II III

Лейкоциты (хЮ9/л) до лечения 7,0±0,5 6,6±0,2 6,9±0,4 6,4±0,3

после лечения 4,5±0,5 4,9±0,2 7,6±1,2 4,9±0,4

Эритроциты (хЮ|2/л) до лечения 4,2±0,1 4,4±0,04 4,7±0,1 4,5±0,08

после лечения 3,9±0,1 3,9±0,04 4,4±0,1 4,0±0,1

Гемоглобин (г/л) до лечения 134,4±3,6 135,4±1,2 141,2±3,7 141,5±2,5

после лечения 124,0±3,6 121,8±1,3 134,0±3,9 126,1±2,4

Из представленных данных видно, что частота и степень тяжести токсических проявлений свидетельствуют о достаточной толерантности так называемых «критических» органов и систем к изучаемым методикам одновременной химиолучевой терапии.

Изучение частоты и степени тяжести осложнений, возникающих после одновременного химиолучевого воздействия, и сопоставление их с непосредственными результатами излечения опухоли позволяет наиболее полно оценить фактическую пользу клинического применения различных стратегий химиолучевого лечения. В этой связи понятие терапевтического индекса химиолучевой терапии (т.е. отношение показателя излеченности опухоли к показателю развившихся серьезных осложнений) представляет значительный интерес. При расчете терапевтического индекса лечебных методик, примененных в работе, в качестве показателя излеченности использовался уровень полных регрессий первичного очага, поскольку анализ отдаленных результатов лечения выявил наиболее значимую зависимость отдаленной выживаемости от степени регрессии опухоли. Оценка возникших побочных реакций и осложнений у больных

23

изучаемых групп позволила при определении терапевтического индекса принять в расчет количество серьезных осложнений (как местных, так и общих), соответствующих второй степени и выше по шкале СТСАЕ.

Таблица 9. Значения терапевтического индекса в группах/подгруппах больных

Показатели Группы больных

контроль I II III

1а lb

Количество полных регрессий 25 140 39 45 36

179

Местные осложнения + общая токсичность 34 153 | 59 8 27

212

Терапевтический индекс 0,7 0,9 | 0,7 5,6 1,3

0,8

Как видно из представленных в табл. 9 данных, наименьшие значения терапевтического индекса отмечаются у больных контрольной, I и III групп - 0,7, 0,8 и 1,3, соответственно, а для пациентов второй группы этот показатель оказался выше почти в четыре раза - 5,6. Данный факт может быть обусловлен тем, что в группе II проводился единственный цикл полихимиотерапии, в то время как в контрольной, первой и третьей группах было проведено по два цикла полихимиотерапии. Т.е. проявления токсичности однократного химиоте-рапевтического воздействия были минимальными. Кроме того, при проведении внутритканевой терапии в самостоятельном варианте высокая доза облучения избирательно подводится исключительно к очагу опухолевого поражения, что позволяет щадить окружающие ткани и значительно снижает выраженность местных лучевых реакций и количество поздних лучевых повреждений. Значения терапевтического индекса в контрольной группе и подгруппах больных первой группы (1а и lb) оказались практически идентичны - 0,7, 0,9 и 0,7, соответственно. Т.е. при хороших показателях эффективности лечения риск развития тяжелых сопутствующих осложнений после лучевой терапии с измененными режимами фракционирования не превышает риска развития осложнений в случаях выбора режима традиционного фракционирования.

Прогностические факторы

В настоящее время проводятся активные исследования, направленные на разработку индивидуальных критериев прогноза исхода заболевания и эффективности лечения больных злокачественными новообразованиями органов головы и шеи, однако, при этом до сих пор в широкой клинической практике не всегда принимается во внимание состояние адаптационных возможностей организма, играющих ключевую роль во взаимодействии опухоли и организма-опухоленосителя в процессе лечения [Гранов A.M., 2002]. С этой точки зрения

актуальным представляется изучение параметров, характеризующих индивидуальный уровень физиологического ресурса конкретного пациента.

Наиболее доступным и простым показателем, способным охарактеризовать общее состояние онкологического больного, является уровень гемоглобина. Именно поэтому при анализе результатов представляемого исследования пациенты были условно стратифицированы с учетом исходного уровня гемоглобина как больные с анемией (гемоглобин <130 г/л у мужчин и <120 г/л у женщин) или без анемии (гемоглобин >130 г/л у мужчин и >120 г/л у женщин). Многомерный анализ показал, что концентрация гемоглобина является независимым прогностическим фактором, статистически значимо влияющим на уровень локально-регионарного контроля и показатели выживаемости.

У пациентов с нормальным уровнем гемоглобина уровень общего ответа на лечение был почти в два раза выше, чем у больных с анемией (75,3% против 23,5%), а полная регрессия опухоли регистрировалась более чем в три раза чаще - 65,4% против 17,6%, соответственно (р<0,05). Показатели общей пятилетней выживаемости больных с анемией оказались значимо хуже по сравнению с пациентами, имеющими нормальный уровень гемоглобина - 50,7±7,6% против 67,7±3,8%, соответственно (р<0,05). Безрецидивная пятилетняя выживаемость больных с нормальным базовым уровнем гемоглобина также оказалась лучше, чем у пациентов с анемией - 58,5±4,0% против 41,1±7,7%, но разница статистически не достоверна (р>0,05).

Помимо этого, обнаружено, что кроме исходного значения концентрации гемоглобина, величина снижения его уровня после лечения также значимо влияет на показатели общей выживаемости. Больные, имевшие нормальную концентрацию гемоглобина на момент выписки, демонстрировали пятилетнюю общую выживаемость на уровне 75,7±5,6%, в то время как пациенты с показателями гемоглобина ниже нормы, но больше 80 г/л, только 57,8±6,1% (р<0,05). При этом среднее время дожития больных с нормальным уровнем гемоглобина составило 102,8±5,9 месяца, а пациентов с уровнем гемоглобина менее 80 г/л всего лишь 11,0±1,2 месяцев.

На основе приведенных данных видно, что концентрация гемоглобина является значимым прогностическим фактором для показателей выживаемости больных плоскоклеточным раком органов полости рта и ротоглотки. Кроме того, низкий исходный уровень гемоглобина служит еще и отрицательным прогностическим фактором для ответа опухоли на лечение, особенно на химиолу-чевую терапию. Концентрация гемоглобина может представлять собой параметр, который следует рассматривать как дополнительный критерий выбора степени интенсивности химиолучевого воздействия индивидуально для каждого пациента.

Относительно недавно было показано, что опухоли выделяют ряд факторов, обладающих свойством изменять миграцию стволовых клеток костного мозга и накапливать их в опухолевой ткани. Известно, что ряд стволовых гемо-

25

поэтических клеток человека характеризуются экспрессией CD34 - мембранного белка, молекулы межклеточной адгезии, играющей роль на ранних этапах гемопоэза. Актуальность определения у онкологических больных именно CD34+ клеток обусловлена представлением о влиянии стволовых гемопоэтиче-ских клеток на различные стороны опухолевого процесса - формирование локального иммунитета в первичном очаге, участие в васкуляризации опухоли, образование преметастатических ниш и т.д. [Ogawa Y., 1998; Young M.R., 1999; Lathers D.M., 2001].

Среди пациентов, включенных в исследование, у 42 больных выполнено определение количества гемопоэтических стволовых клеток в периферической крови до и после лечения и проведен анализ корреляции полученных данных с отдаленными результатами. В качестве контроля была использована периферическая кровь 83 практически здоровых лиц сходного возраста. Исследование крови контрольных лиц выполнялось в то же время, что и онкологических больных (в течение 2005 - 2011 годов). Количество CD34highCD451ow клеток в крови больных до лечения достоверно не отличалось от такового у здоровых лиц (по i-критерию для независимых выборок р=0,66), но оказалось несколько выше и составляло в среднем 23,82±36,47><105/л (диапазон 1,92 - 221,34) против 21,64±18,57х105/л (диапазон 1,46-92,88).

Уровень абсолютного содержания CD34highCD45low клеток в крови больных до лечения не коррелировал ни со стадией заболевания (Т- и N-), ни со степенью последующей регрессии опухоли и регионарных метастазов, ни с показателями общей выживаемости. Безрецидивная трехлетняя выживаемость пациентов, имевших до начала лечения сниженный (ниже 20x105/л) уровень CD34highCD451ow клеток составила 57,0±14,2% и оказалась ниже показателей безрецидивной выживаемости больных с повышенным или нормальным уровнем - 71,4±13,2% и 100%, соответственно, но разница статистически не достоверна (р>0,05). Количество циркулирующих CD34highCD451ow клеток после завершения химиолучевой терапии оказалось достоверно ниже, чем до лечения (р<0,05) и составила в среднем 11,77±13,98><105/л (диапазон 0,33 - 62,65). Сопоставление результатов безрецидивной трехлетней выживаемости выявило более низкие показатели (57,0±15,7%) у пациентов, имевших на момент завершения лечения пониженный уровень количества CD34highCD45Iow клеток, по сравнению с показателями больных с нормальным или повышенным уровнем (100%) (р=0,086).

Следует отметить предварительный характер полученных результатов в отношении прогностического значения количества CD34+ гемопоэтических клеток у онкологических больных и необходимость подтверждения этого параметра на больших выборках. Вместе с тем, данные о худших показателях безрецидивной выживаемости пациентов, имеющих пониженный уровень CD34+ гемопоэтических клеток в периферической крови, согласуются с отмеченными зависимостями отдаленных результатов лечения от уровня гемоглобина. По-

26

скольку снижение уровня этих показателей может быть косвенным признаком миелосупрессии, можно сделать вывод о неблагоприятном влиянии последней на прогноз заболевания и отдаленные результаты лечения.

Представленные совокупные результаты лечения больных злокачественными опухолями орофарингеальной зоны позволяют считать полученные данные положительными, а предложенные методики химиолучевого воздействия перспективными. Несомненным достоинством является органосохраняющая направленность и удовлетворительная переносимость разработанных схем комбинированного воздействия. Примененные методики лучевой терапии в измененных режимах фракционирования в комбинации с одновременным введением химиопрепаратов позволили добиться хороших непосредственных и отдаленных результатов лечения. Использование разработанных методик комбинированной терапии больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки приводит к терапевтическому выигрышу и способствует повышению продолжительности и повышению качества жизни больных изучаемой группы.

выводы

1. Разработанная методика дистанционной лучевой терапии в режимах нетрадиционного фракционирования (1+1,5 Гр или 1+2 Гр) с одновременным поли-химиотерапевтическим воздействием при лечении больных плоскоклеточным раком органов орофарингеальной области позволяет существенно улучшить результаты общей пятилетней выживаемости по сравнению с методикой традиционного фракционирования - 60,4+4,5%, 63,3+8,2% против 27,6+10,2%, соответственно (р<0,05).

2. Применение дистанционной лучевой терапии в режиме нетрадиционного фракционирования в сочетании с внутритканевой нейтронной терапией и одновременной полихимиотерапией позволяет достичь показателей общей пятилетней выживаемости на уровне 84,1+5,9%.

3. В результате использования одновременной химиолучевой терапии уровень общего ответа на лечение (сумма полных и частичных регрессий первичного очага) составил 99,1%. Наиболее значимое влияние на непосредственные результаты лечения оказывала степень распространенности опухолевого процесса. Количество полных регрессий при ограниченных опухолях (Т1-Т2) достигнуто более чем в 90% случаев, а при распространенных (Т4) и рецидивных процессах уровень полных регрессий не превышал 80% (р^3,05).

4. Применение методики одновременного химиолучевого воздействия при лечении больных плоскоклеточным раком органов орофарингеальной области позволяет добиться излечения более 60% больных при сроках наблюдения пять и более лет. Показатель общей пятилетней выживаемости независимо от варианта лучевой терапии составил 64,0+3,2%, а показатель безрецидивной пятилетней выживаемости пациентов всех групп - 55,7+3,2%.

5. Наиболее значимо показатели выживаемости зависели от степени регрессии опухоли. У пациентов, имевших после завершения химиолучевой терапии полную регрессию первичного очага, показатели общей пятилетней выживаемости оказались более чем в два раза выше показателей выживаемости больных с частичной регрессией - 72,6+3,5% против 22,8+6,3%, соответственно (р<0,05). При этом среднее время дожития пациентов, полностью ответивших на лечение, существенно превышало время дожития пациентов с неполной регрессией — 99,4+3,5 против 29,1+4,8 месяцев, соответственно.

6. Одновременное применение контактной нейтронной терапии, дистанционного облучения и полихимиотерапевтического воздействия оказывает нивелирующий эффект на такой важный в прогностическом значении фактор, как степень распространенности первичного очага. Пациенты с ограниченными (Т1 и Т2), местнораспространенными (Т4) и рецидивными новообразованиями демонстрировали схожие показатели общей выживаемости в течение пяти лет -76,4+12,2%, 90,4+4,1%, 75,0+12,7% и 83,3+15,2%, соответственно (р>0,05).

7. При анализе течения лучевых реакций в исследуемых и контрольной группах не выявлено статистически значимых различий (р>0,05) в степени выраженности, характере и продолжительности реактивных изменений слизистой оболочки полости рта и ротоглотки. Степень выраженности лучевой реакции на химиолучевое воздействие статистически значимо коррелирует с показателями общей выживаемости. У пациентов с мукозитами третьей и второй степени пятилетняя выживаемость была выше, чем и у пациентов с мукозитами первой степени (64,9±6,3% и 56,9±5,2% против 39,8±10,5%, соответственно) (р<0,05).

8. Анализ частоты и степени тяжести токсических проявлений показал достаточную толерантность так называемых "критических" органов и систем к одновременному химиолучевому воздействию. Значения терапевтического индекса у больных контрольной и первой групп оказались практически идентичными -0,7 и 0,8, соответственно. Т.е. при высоких показателях эффективности лечения риск развития тяжелых сопутствующих осложнений после лучевой терапии с измененными режимами фракционирования не превышает риска развития осложнений в случаях выбора режима традиционного фракционирования.

9. Одновременное применение химиопрепаратов и облучения, в том числе и контактного нейтронного, не приводит к повышению частоты местных лучевых повреждений - осложнения развились у 9,4% (32) больных. Комплексная терапия позволила излечить лучевые повреждения у 87,5% (28) пациентов только консервативным методом, и у четырех (12,5%) больных были выполнены хирургические вмешательства.

10. Концентрация гемоглобина является независимым прогностическим фактором, статистически значимо влияющим на уровень локально-регионарного контроля и показатели выживаемости. У пациентов с нормальным исходным уровнем гемоглобина общий ответ на лечение был более чем в два раза выше, чем у больных с анемией (75,3% против 23,5%), а полная регрессия опухоли регистрировалась в три раза чаще - 65,4% против 17,6%), соответственно (р<0,05). Показатели общей пятилетней выживаемости больных с анемией оказались значимо хуже по сравнению с пациентами, имеющими нормальный уровень гемоглобина - 50,7±7,6% против 67,7±3,8%, соответственно (р<0,05).

11. Установлено прогностическое значение количества циркулирующих СБ34+ клеток у больных плоскоклеточным раком органов орофарингеальной области. Показатели безрецидивной трехлетней выживаемости пациентов с пониженным количеством СБ34+ гемопоэтических клеток в крови, в том числе и после завершения лечения, оказались ниже показателей больных, имевших нормальное или повышенное количество таких клеток - 57,0±14,1% против 71,4±13,2% и 100%, соответственно (р=0,086).

Практические рекомендации

1. Одновременная химиолучевая терапия является основным методом выбора для лечения больных плоскоклеточным раком органов орофарингеальной области.

2. Внутритканевая нейтронная терапия в самостоятельном варианте показана в случаях первичной или рецидивной опухоли слизистой оболочки полости рта, имеющей четкие границы и размеры, не превышающие 4 см в наибольшем измерении, и доступной для выполнения всех манипуляций, связанных с внедрением интрастатов и нейтронных источников излучения.

3. При планировании внутритканевой терапии в самостоятельном варианте необходима более детальная оценка степени распространенности первичного опухолевого очага на основе данных компьютерной или магнитно-резонансной томографии и включение в схему лечения обязательного превентивного облучения зон регионарного лимфатического оттока.

4. Показанием к проведению сочетанной лучевой терапии является наличие у больного опухоли размером более 4 см в наибольшем измерении, а так же меньших размеров, но не имеющей четких контуров с инфильтративной формой роста, или с вовлечением в процесс соседних органов, доступной для выполнения всех манипуляций, связанных с внедрением интрастатов и нейтронных источников.

5. Дистанционная лучевая терапия в самостоятельном варианте показана при наличии у больного опухоли размером более 4 см в наибольшем измерении, а так же меньших размеров, но с вовлечением в процесс подлежащих костей и хрящей, крупных сосудов, т. е. в случаях невозможности размещения источников нейтронного излучения во всем объеме опухоли.

6. В рамках одновременной химиолучевой терапии больных плоскоклеточным раком органов орофарингеальной области дистанционное облучение следует проводить в режимах ускоренного фракционирования, поскольку интенсификация лучевого воздействия приводит к существенному терапевтическому выигрышу и является значимым предиктором отдаленных результатов лечения.

7. Для улучшения отдаленных результатов лечения местнораспространенного и рецидивного плоскоклеточного рака органов головы и шеи целесообразно включение ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (эрбитукса) в первую линию химиолучевой терапии.

8. Концентрацию гемоглобина необходимо рассматривать как дополнительный критерий выбора степени интенсивности терапевтического воздействия индивидуально для каждого пациента.

Список основных публикаций по теме диссертации

1. Максимов, С.А. Мегавольтная лучевая терапия местно-распространенного рака ротоглотки / С.А. Максимов, Ю.С. Мардынский, B.C. Медведев, И.А. Гу-лидов, Д.Ю. Семин // Российский онкологический журнал. - 2004. - № 2. -С, 18-22.

2. Семин, Д. Ю. Химиолучевое лечение рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки / Д.Ю. Семин, Б.М. Втюрин, B.C. Медведев, П.А. Исаев // Российский онкологический журнал. - 2004. - № 6. - С. 19-23.

3. Исаев, П.А. Непосредственные и отдаленные результаты пластического восстановления мягких тканей области головы и шеи после расширенного хирургического вмешательства по поводу новообразований и лучевых повреждений / П.А. Исаев, B.C. Медведев, В.В. Пасов, Д.Ю. Семин, В.И. Пличко, Д.Н. Дербу-гов // Вопросы онкологии. - 2005. - Т. 51, № 6. - С. 662-666.

4. Семина, О.В. Тимодепрессин ингибирует миграцию CD34+ - клеток из костного мозга при нормальном и стимулированном гранулоцитарным КСФ кроветворении /О.В. Семина, Т.Н. Семенец, И.А. Замулаева, Е.И. Селиванова, Т.П. Ильина, Я.В. Малютина, Д.Ю. Семин, В.И. Дейгин, A.C. Саенко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144, № 12. - С. 682-686.

5. Исаев, П.А. Пластическое замещение поздних лучевых повреждений области головы и шеи после лучевого и комбинированного лечения злокачественных новообразований / П.А. Исаев, Б.М. Втюрин, B.C. Медведев, В.В. Пасов, Д.Ю. Семин, В.И. Пличко, Д.Н. Дербугов // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2007. - № 2. - С. 5-9.

6. Семина, О.В. Дипептид ГАММА-D-GLU-D-TRP (ТИМОДЕПРЕССИН) ингибирует миграцию CD34+ - клеток из костного мозга в периферическую кровь в процессе роста опухоли /О.В. Семина, Т.Н. Семенец, И.А. Замулаева, Е.И. Селиванова, Т.П. Ильина, Я.В.Малютина, Д.Ю. Семин, В.И. Дейгин, A.C. Саенко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 146, № 7. -С. 105-108.

7. Семин, Д.Ю. Одновременная химиолучевая терапия рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки / Д.Ю.Семин, B.C. Медведев, Ю.С. Мардынский, И.А. Гулидов, П.А. Исаев, М.У. Раджапова, Д.Н. Дербугов, В.В. Полькин // Вопросы онкологии. - 2010. - Т. 56, № 5. - С. 544-547.

8. Исаев, П.А. Местные лучевые повреждения после лучевого и комбинированного лечения злокачественных новообразований области головы и шеи / П.А. Исаев, B.C. Медведев, В.В. Пасов, Д.Ю.Семин, Д.Н. Дербугов, В.В. Полькин // Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра «Радиация и риск». - 2010. - Т. 19, № 4. - С. 30-44.

9. Семин, Д.Ю. Комплексное лечение опухолей орофарингеальной зоны /Д.Ю. Семин, B.C. Медведев, Ю.С. Мардынский, И.А. Гулидов, П.А. Исаев, М.У. Раджапова, Д.Н. Дербугов, В.В. Полькин // Бюллетень Национального радиаци-

онно-эпидемиологического регистра «Радиация и риск». - 2010. - Т. 19, № 4. -С. 72-79.

10. Исаев, П.А. Хирургическая реабилитации больных с остеорадионекрозом нижней челюсти / П.А. Исаев, B.C. Медведев, В.В. Пасов, Д.Ю. Семин, Д.Н. Дербугов, В.В. Полькин // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2010. - № 2. - С. 33-38.

11. Исаев, П.А. Ранние лучевые реакции и повреждения при лечении злокачественных новообразований головы и шеи / П.А. Исаев, B.C. Медведев, В.В. Пасов, Д.Ю. Семин, Д.Н. Дербугов, В.В. Полькин // Вопросы онкологии. - 2010. -Т. 56, № 5. - С. 552-557.

12. Раджапова, М.У. Сравнительная оценка реакций слизистой оболочки при разнофракционной химиолучевой терапии рака полости рта и ротоглотки / М.У. Раджапова, Ю.С. Мардынский, И.А. Гулидов, B.C. Медведев, Д.Ю. Семин, И.Н. Иванова, Д.Н. Дербугов, П.А. Исаев, В.В. Полькин // Сибирский онкологический журнал. - 2011. -№ 1 (43).-С. 11-15.

13. Раджапова М.У. Химиолучевая терапия больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки с использованием неравномерного дробления дневной дозы / М.У. Раджапова, Ю.С. Мардынский, И.А. Гулидов, B.C. Медведев, Д.Ю. Семин, И.Н. Иванова // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - № 3 (45). - С. 35-39.

14. Полькин, В.В. Фото динамическая терапия при комплексном лечении рака слизистой оболочки полости рта / В.В. Полькин, М.А. Каплан, B.C. Медведев, Д.Ю. Семин, В.Н. Капинус, И.С. Спиченкова, П.А. Исаев, Д.Н. Дербугов, A.M. Шубина // Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра «Радиация и риск». - 2011. - Т. 20, № 1. - С. 41-50.

15. Раджапова, М.У. Сравнительная оценка разнофракционной химиолучевой и лучевой терапии больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки по критерию «эффективность-токсичность» /М.У. Раджапова, И.А. Гулидов, Ю.С. Мардынский, Д.Ю. Семин, B.C. Медведев, И.Н. Иванова // Российский онкологический журнал. - 2012. -№ 1. - С. 4-7

Заказ № 1310. Тираж 100 экз. Объём 1,5 п.л. Формат 60x84 '/16. Печать офсетная.

Отпечатано в МП «Обнинская типография» 249035 Калужская обл., г. Обнинск, ул. Комарова, 6.