Значение особенностей лимфогенного метастазирования при хирургическом лечении гастроэзофагеального рака

Порембская, Ольга Ярославна

Диссертации по медицине → Хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Значение особенностей лимфогенного метастазирования при хирургическом лечении гастроэзофагеального рака

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Порембская, Ольга Ярославна Санкт-Петербург 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.17

Автореферат диссертации по медицине на тему Значение особенностей лимфогенного метастазирования при хирургическом лечении гастроэзофагеального рака

На правах рукописи

Порембская Ольга Ярославна

ЗНАЧЕНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОГО РАКА.

14.01.17 - хирургия 14.03.02 - патологическая анатомия

4857430

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 С ОКТ 2011

Санкт-Петербург 2011 г.

4857430

Работа выполнена на кафедрах факультетской хирургии и патологической анатомии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Седов Валерий Михайлович;

доктор медицинских наук, профессор Рыбакова Маргарита Григорьевна.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Королев Михаил Павлович; член-корреспондент РАМН, з.д.н. РФ, доктор медицинских наук, профессор Аничков Николай Мильевич

Ведущая организация - Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Защита диссертации состоится «_»_2011г. в «_» часов

на заседании диссертационного совета Д.208.090.05 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д.6/8) в зале заседаний Ученого Совета.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Минздравсоцразвития РФ.

Автореферат разослан «_»_2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, доцент

М.О. Мясникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. Проблема диагностики и лечения гастроэзофагеального рака не теряет своей актуальности на протяжении последних 15-20 лет. Именно за этот период времени во всех странах Европы и Америки определяется четкая тенденция к повышению удельного веса опухолей зоны пищеводно-желудочного перехода (Armstrong R.W., 1996, Lord R.V., 1998). Многие исследователи указывают на менее благоприятный прогноз гастроэзофагеального рака по сравнению с изолированными опухолями пищевода и желудка (Pedrazzani С., 2007; Давыдов М.И., 2008).Уже в течение первых 11 месяцев после операции у значительного числа пациентов развивается рецидив заболевания, который в 15,3 - 56% случаях проявляется отдаленными гематогенными метастазами, а в 22 - 29% возобновлением опухолевого роста в зоне операции (Hulscher J.B., 2000; Wayman J., 2002; Manzoni G., 2003). Сложившаяся ситуация требует уточнения объемов оперативного вмешательства при гастроэзофагеальном раке.

В настоящее время многие аспекты хирургического лечения гастроэзофагеального рака остаются предметом дискуссий. Наиболее спорной является необходимость выполнения медиастинальной лимфодиссекции. Споры между авторами основаны на противоположных представлениях об условиях метастазирования опухолей зоны пищеводно-желудочного перехода в лимфатические коллекторы нижнего средостения. Часть исследователей отстаивает точку зрения о необходимости выполнения медиастинальной лимфодиссекции в объеме радикальной операции. Обоснованием, по их мнению, является возможность метастазирования опухоли в коллекторы данного бассейна с началом лимфогенной диссеминации (Grotenhius В.А., 2009; Leers J.M., 2009). Их оппоненты полагают, что метастазирование гастроэзофагеального рака в коллекторы нижнего средостения происходит лишь на поздних стадиях, в связи с чем, удаление их играет роль диагностической манипуляции, необходимой для уточнения стадии заболевания (Omloo J.M., 2007; Pedrazzani С., 2007).

В последние годы многие исследователи указывают на необходимость оценки выраженности иммунного ответа в регионарных для опухоли лимфатических узлах, который во многом определяет характер течения заболевания (Schumacher К., 2001; Cho Y., 2003; Nozoe Т., 2005). Утрата барьерной функции лимфатических узлов создает благоприятные условия для роста опухолевых клеток и связана с высоким риском рецидива рака (Hirakawa S., 2009; Ma J., 2010). Этот факт необходимо учитывать при оценке прогноза и выборе тактики лечения гастроэзофагеального рака.

Цель исследования: повышение эффективности хирургического лечения больных гастроэзофагеальным раком.

Задачи исследования:

1. Исследовать зоны лимфогенной диссеминации гастроэзофагеального рака. Оценить особенности лимфооттока с помощью интраоперационного окрашивания лимфатических путей.

2. Изучить условия метастазирования гастроэзофагеального рака в нижние параэзофагеальные лимфатические узлы.

3. Обосновать выбор объема лимфодиссекции при хирургическом лечении каждого из трех типов гастроэзофагеального рака.

4. Изучить гистологическую структуру и иммуногистохимические показатели регионарных лимфатических узлов при трех типах гастроэзофагеального рака.

5. Оценить возможность использования морфологических характеристик лимфатических узлов при гастроэзофагеальном раке в качестве дифференциально-диагностических критериев их противоопухолевой активности.

Научная новизна исследования. Изучены и определены зоны лимфогенной диссеминации гастроэзофагеального рака. Обоснованы объемы лимфодиссекции в брюшной полости при трех типах гастроэзофагеального рака. Доказана необходимость выполнения медиастинальной лимфодиссекции до уровня нижних легочных вен в объеме радикального оперативного вмешательства при I и II типах опухоли. Показано, что при гастроэзофагеальном раке в регионарных лимфатических узлах могут развиваться как синусный гистиоцитоз, так и дегенеративный гистиоцитоз синусов, которые являются морфологическим отражением их функционального состояния. Установлено, что угнетение противоопухолевой активности лимфатических узлов предшествует развитию в них метастазов.

Практическая значимость исследования. Доказано, что удаление нижних параэзофагеальных лимфатических узлов является обязательным этапом операции при I и II типах гастроэзофагеального рака. Доказана необходимость выполнения экстирпации желудка при III типе гастроэзофагеального рака. Показана целесообразность выявления дополнительных путей лимфооттока с помощью интраоперационного окрашивания и включение их в объем лимфодиссекции при гастроэзофагеальном раке для обеспечения радикальности оперативного вмешательства.

Показана возможность использования синусного гистиоцитоза и дегенеративного синусного гистиоцитоза регионарных лимфатических узлов в качестве дифференциально-диагностических критериев активации и угнетения противоопухолевого иммунного ответа.

Положения, выносимые на защиту: 1. Три типа гастроэзофагеального рака отличаются зонами метастазирования в перигастрапьные лимфатические узлы. Наиболее широкая зона лимфогенной диссеминации характерна для III типа

гастроэзофагеального рака, что определяет необходимость выполнения экстирпации желудка при данном типе опухоли.

2. Метастазирование I и II типов гастроэзофагеального рака в лимфатические коллекторы нижней параэзофагеальной группы наблюдается на ранних этапах лимфогенной диссеминации, что определяет необходимость их удаления в объеме радикального оперативного вмешательства.

4. При гастроэзофагеальном раке отмечаются качественные изменения в синусах регионарных лимфатических узлов, которые могут использоваться как дифференциально-диагностические критерии для оценки состояния противоопухолевого регионарного иммунного ответа. Угнетение противоопухолевой активности регионарных лимфатических узлов при гастроэзофагеальном раке предшествует развитию в них метастазов.

Личный вклад диссертанта в проведение исследования. Диссертант принимала участие в отборе и обследовании всех больных, включенных в исследование, начиная с 2008г., готовила их к операции, в качестве ассистента участвовала в оперативном лечении и ведении этих больных в послеоперационном периоде. Автор провела анализ архивных историй болезни, морфологическое исследование всех гистологических и иммуногистохимических препаратов, их морфометрию, статистическую обработку полученных данных.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в практику лечебно-диагностического и учебного процессов кафедры и клиники факультетской хирургии и кафедры патологической анатомии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (СПб, ул. Льва Толстого, 6/8).

Апробация диссертации и публикации. Результаты исследования обсуждались на совместном заседании кафедры факультетской хирургии и проблемной комиссии «Хирургия и онкология» (2009, 2011 гг.), а также на заседании кафедры патологической анатомии и проблемной комиссии «Патология» (2011). По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе две статьи в журнале, входящем в список, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 155 страницах текста, состоит из 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 205 источника, из них 22 на русском языке и 183 на английском. Работа иллюстрирована 25 рисунками, текст пояснен 20 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследования. В исследование были включены пациенты, находившиеся на лечении в клинике факультетской хирургии в период с января 2000 г. по март 2011 г. За этот период было обследовано 64 пациента, 46 (71,9%) мужчин и 18 (28,1%) женщин. Возраст их колебался в пределах 50-88 лет, в среднем составляя 66,5±8,8 лет. Все больные были обследованы по стандартной программе с применением общепринятых клинико-лабораторных и инструментальных методов. Оценка локализации опухоли производилась на основании данных рентгеноскопии пищевода и желудка, фиброэзофагогастродуоденоскопии с биопсией, которые выполнялись всем больным. 8 пациентам проведена эндоскопическая ультрасонография радиальным ультразвуковым видеоскопом с углом сканирования 360° и акустической частотой 7,5-12 МГц. У 24 больных обследование дополнялось компьютерной томографией органов брюшной и грудной полостей.

Включение больных в группу гастроэзофагеального рака и определение стадии опухолевого роста производилось в соответствии с седьмой редакцией TNM-классификации (2009-2010гг.). При разделении опухолей на три типа использовали классификацию J.R.Siewert (1997г.): I тип с эпицентром опухоли в пределах 5 см выше ПЖП, II тип с эпицентром опухоли в пределах 1 см проксимальнее и 2 см дистальнее ПЖП, III тип с эпицентром опухоли в пределах 2 - 5 см дистальнее ПЖП.

IV стадия заболевания была диагностирована у 19 больных (30,2%) с гастроэзофагеальным раком. Операция выполнена 56 пациентам. 9 из них произведена эксплоративная лапаротомия, 3 - формирование гастростомы. Удалить первичный опухолевый очаг оказалось возможным у 43 больных, у 41 их них отсутствие отдаленных метастазов позволило оценить выполненную операцию как радикальную.

V 23 больных во время операции производилось интраоперационное картирование лимфатических путей по разработанной в клинике факультетской хирургии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова методике. Для визуализации путей лимфоотока использовали 1% водный раствор метиленового синего. До пересечения сосудов у нижнего края опухоли в неизмененную стенку желудка субсерозно вводили от 2 до 3 мл красителя из 1-2 вколов.

У 43 больных выполнены следующие оперативные вмешательства: проксимальная резекция желудка и резекция нижнегрудного отдела пищевода (39,5%), проксимальная резекция желудка и резекция нижне- и среднегрудного отделов пищевода (11,6%), экстирпация желудка и резекция нижнегрудного отдела пищевода (44,2%), экстирпация культи желудка и резекция нижнегрудного отдела пищевода (4,7%).

У 26 больных для оценки зон лимфогенного метастазирования гастроэзофагеального рака исследовались ЛУ в соответствии с бассейнами лимфооттока, не менее 15 ЛУ. При разделении ЛУ по бассейнам

использовалась вторая редакция японской классификации рака желудка (JCGC, 2 ed., 1998).

Для изучения характера изменений в регионарных ЛУ производилось их морфологическое исследование. Диагноз формулировали в соответствии с классификацией, предложенной В.Л.Беляниным и Д.Э.Цыплаковым (1999). У 33 больных проведено гистологическое исследование всех удаленных при лимфодиссекции ЛУ с морфометрической оценкой следующих показателей: площади мозговых синусов, количества клеток в синусах в поле зрения, относительной площади, занятой клетками в синусах, относительной площади, занятой микроциркуляторным руслом, митотического индекса и интенсивности апоптоза в светлых центрах фолликулов. У 23 больных проведен иммуногистохимический анализ 1 из ближайших к опухоли лимфатических узлов без метастазов. Оценивались уровни экспрессии специфических антигенов клеток-эффекторов иммунного ответа CD-20 (В-лимфоциты), CD-3 (Т-лимфоциты), CD-4 (Т-хелперы/индукторы), CD-8 (цитотоксические лимфоциты), CD-68 (макрофаги), а также экспрессия маркеров эндотелиальных (CD-34) и опухолевых клеток (MNF 1166; панцитокератин) и пролиферативного антигена (Ki-67).

Полученные в процессе исследования данные обрабатывались с использованием интегрированной программной системы STATIST1CA for Windows (версия 8). Сравнение частотных характеристик качественных показателей проводилось с помощью непараметрических методов %2, %2 с поправкой Йетса (для малых групп), критерия Пирсона, критерия Фишера. Анализ изучаемых количественных параметров в исследуемых группах осуществлялся с использованием критериев Манна-Уитни, медианного хи-квадрат, Вальда и модуля ANOVA. Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждения. У абсолютного большинства больных, которым выполнены радикальные операции, опухоль выявлялась на поздних стадиях: I стадия - 5,4%, II стадия - 24,3%, III стадия - 70,3%. Позднее выявление опухолей пищеводно-желудочного перехода обусловило низкий процент их резектабельности - 75%.

У 26 больных исследовали зоны лимфогенного метастазирования брюшной полости в соответствии с бассейнами лимфооттока. Опухоль I типа была диагностирована у 4 пациентов, II типа - у 14, III типа - у 8 пациентов.

При I типе гастроэзофагеального рака метастатическое поражение регионарных ЛУ выявлено в 50% (2 больных). У обоих пациентов метастазы обнаруживались в коллекторах паракардиального бассейна. У одного из пациентов пораженными оказались ЛУ двух уровней лимфооттока. Во всех 4 случаях глубина инвазии опухоли оказалась одинаковой. Опухоль прорастала за пределы мышечного слоя (рТЗ).

При II типе гастроэзофагеального рака у 2 пациентов (14,3%) на момент хирургического лечения не было получено данных о лимфогенной диссеминации опухоли (pT3N0M0). В остальных 12 случаях (85,7%) в

регионарных ЛУ выявлены метастазы. У 3 больных (25%) метастазы определялись в ЛУ двух уровней лимфооттока. Частота лимфогенного метастазирования в ЛУ перигастральных бассейнов I и II уровней лимфооттока оказалась следующей: паракардиальные (правые и левые) -57,1%, малой кривизны желудка - 57,1%, левой желудочно-сальниковой -12,5%, левой желудочной - 25%. В ЛУ бассейнов правой желудочно-сальниковой, общей печеночной и селезеночной артерий, а также парапилорических узлах и ворот селезенки метастазы у данных больных не определялись.

Из 8 больных с III типом ГЭР только у 1 пациента (12,5%) не было получено данных о лимфогенной диссеминации опухоли (pT4N0(0/13)M0G2R0). У 7 больных лимфогенное метастазирование в ЛУ перигастральных бассейнов I и II уровней лимфооттока наблюдалось со следующей частотой: паракардиальные (правые и левые) - 87,5%, малой кривизны желудка - 87,5%, левой желудочной - 71,4%. В отличие от больных с опухолями II типа метастазы у пациентов с III типом ГЭР выявлялись в лимфатических узлах бассейнов правой желудочно-сальниковой (40%), общей печеночной и селезеночной артерий (12,5%) и в парапилорических коллекторах (12,5%). В ЛУ вдоль левой желудочно-сальниковой артерии и в воротах селезенки метастазов выявлено не было.

При всех трех типах ГЭР метастазы в ЛУ второго уровня лимфооттока выявлялись только при наличии лимфогенной диссеминации в ЛУ первого уровня. «Прыгающих» метастазов не наблюдалось.

Для Ш типа ГЭР в отличие от I и II типов были характерны широкая зона метастазирования и более агрессивное течение заболевания. По сравнению со II типом ГЭР при III типе преобладали местно распространенные опухоли с метастатическим поражением более 6 ЛУ (pN3) (28,6% и 50%, соответственно), лимфогенная диссеминация охватывала ЛУ двух уровней лимфооттока (25% и 75%), метастазы определялись в ЛУ большой кривизны желудка.

Наряду с исследованием лимфатических узлов брюшной полости у 15 больных отдельно оценивались ЛУ нижней параэзофагеапьной группы. Общее количество ЛУ, удаленных при лимфодиссекции в брюшной и грудной полости превышало 15, что позволяло наиболее точно определить степень лимфогенной диссеминации опухоли. Распространение красителя с током лимфы из места введения в эти коллекторы отмечалось при протяженности опухолевого поражения стенки пищевода в 1 см и более. При этом метастазы выявлялись лишь у 4 из 15 больных. Распространение опухоли вдоль стенки пищевода во всех 4 случаях превышало 3 см. Стадии заболевания у этих больных оказались следующими: pT3N2(3/24)M0, pT3N2(3/41 )М0, pT3N3(18/27)M0, pT3N3(12/30)MO. Только в двух случаях метастазы в параэзофагеальные ЛУ сочетались с метастазами в ЛУ II уровня лимфооттока. В обоих случаях степень лимфогенной диссеминации соответствовала pN3.

Анализ полученных результатов позволяет заключить, что главным условием метастазирования опухоли в медиастинальные коллекторы являлся уровень поражения стенки пищевода, а не степень лимфогенной диссеминации. Метастазирование в медиастинальные ЛУ может происходить с началом лимфогенного распространения опухоли. Выполнение таким больным адекватной лимфодиссекции, включающей удаление ЛУ выше диафрагмы, является одним из условий радикального оперативного вмешательства. Более подробно судить об условиях вовлечения этих коллекторов в процесс лимфогенного распространения позволило сопоставление данных о частоте метастазирования в них с результатами дальнейших морфологических исследований.

Гистологическое исследование регионарных лимфатических узлов при гастроэзофагеальном раке позволило обнаружить два типа изменений в их синусах: синусный гистиоцитоз и дегенеративный синусный гистиоцитоз. Отличия заключались в изменениях, происходящих в синусах ЛУ, которые в обеих группах оставались широкими. Основными гистологическими характеристиками синусного гистиоцитоза были: высокая клеточность синусов, среди которых значительная доля приходилась на клетки моноцитарного ряда, равномерное распределение клеток в пространстве синусов. Дегенеративный синусный гистиоцитоз отличало запустение синусов за счет уменьшения общего количества клеток в них (р<0,05), сокращения числа макрофагов (р<0,05) и утраты равномерности клеточного распределения из-за потери клетками цитоплазматических отростков. На поздних этапах дегенеративной трансформации синусов в них появлялись фибробластические ретикулярные клетки, и наблюдался склероз синусов (у 2 больных). Часто ДГ сочетался с признаками лимфостаза.

В ЛУ обеих групп отмечалась фолликулярная гиперплазия. Различия наблюдались в пролиферативной активности в светлых центрах увеличенных фолликулов. Количество лучистых метафазных фигур и число клеток, экспрессирующих Ki-67, оказывалось достоверно выше при ДГ, чем при СГ (р<0,05). Интенсивность апоптоза не менялась (р»0,05). Активация гуморального звена иммунитета на поздних стадиях многими авторами объясняется его негативной ролью для организма из-за участия в иммунорезистности к опухолевому росту.

Площадь сосудов микроциркуляторного русла оказалась достоверно более широкой в гистологических препаратах лимфатических узлов с дегенеративным гистиоцитозом (р<0,05).

Достоверные различия выявлялись также между уровнями экспрессии специфических антигенов клеток-эффекторов в иммуногистохимических препаратах лимфатических узлов двух групп. При СГ в синусах среди клеток преобладали макрофаги (р<0,05), число В- и Т-лимфоцитов достоверно не различалось (р»0,05). При ДГ в синусах происходило перераспределение клеток в сторону В-лимфоцитов (р<0,05), уровень экспрессии CD8 снижался по сравнению с его значением при СГ (р<0,05).

В паракортикальной зоне уровень экспрессии CD3 Т-лимфоцитов оказывался достоверно выше при ДГ, чем при СГ (р<0,05). Разница объяснялась большим числом CD8+ клеток (р<0,05) при ДГ; число клеток CD4+ в двух группах не различалось (р»0,05). Наиболее высокие уровни экспрессии CD8 в паракортикальной зоне наблюдались на поздних стадиях лимфогенной диссеминации опухоли, что сочеталось с минимальной экспрессией данного антигена в синусах ЛУ.

Увеличение количества ЦТЛ (CD8+) в паракортикальной зоне на фоне прогрессирования заболевания, и, вместе с тем, отсутствие миграции этих клеток в синусы ЛУ свидетельствуют об их анергии и неспособности участвовать в противоопухолевой защите. Отсутствие активации CD8+ ЦТЛ, вероятно, является одним из механизмов иммуносупрессии при гастроэзофагеальном раке.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что морфологические характеристики ЛУ являются отражением происходящих в них иммунологических процессов: синусный гистиоцитоз оказывается признаком активации клеточного звена иммунитета, дегенеративный синусный гистиоцитоз - его угнетения.

Появление дегенеративного гистиоцитоза в регионарных ЛУ у 9 больных наблюдалось еще до начала лимфогенного метастазирования. По уровням экспрессии всех исследуемых антигенов эти ЛУ достоверно различались (р<0,05) от ЛУ с синусным гистиоцитозом. Наоборот, по иммуногистохимическому статусу они соответствовали (р»0,05) лимфатическим узлам с ДГ у больных с ограниченным лимфогенным распространением (pNl), различаясь с ними по единственному показателю -уровню экспрессии CD68 в синусах (р<0,05).

Синусный гистиоцитоз в большинстве регионарных ЛУ I уровня лимфооттока был обнаружен у 4 больных (12,1%). У двух из них метастазов в ЛУ не определялось. У 1 больного в 1 ЛУ малого сальника был выявлен метастаз аденокарциномы, занимавший около 70% площади узла. Изменения в трех лимфатических узлах, окружавших метастатически пораженный, соответствовали дегенеративному синусному гистиоцтиозу. В остальных 19 ЛУ I уровня лимфооттока у пациента сохранялся СГ.

Только у 1 из 4 больных метастаз в 1 ЛУ определялся на фоне сохраняющегося СГ во всех исследованных ЛУ. Опухолевый очаг занимал 2% от площади ЛУ, в ткани которого выявлялись расширенные полнокровные сосуды. Полученные результаты не противоречат данным других авторов, которые указывают на то, что в 10-20% случаев, несмотря на развитие метастазов, в лимфатических узлах может сохраняться противоопухолевый иммунный ответ, что является благоприятным прогностическим фактором.

У 29 пациентов в ЛУ бассейнов I уровня лимфооттока выявлялись дегенеративные изменения. Степень лимфогенной диссеминации у 4 из них соответствовала критерию pNl, у 7 - pN2, у 9 - pN3. У 9 больных метастазов

в ЛУ выявлено не было (рШ); при этом у 2 из них в ЛУ II уровня лимфооттока сохранялся СГ, у 7 отмечались дегенеративные изменения.

Статистический анализ не обнаружил связи характера изменений в синусах ЛУ с глубиной инвазии опухоли (рТ), степенью ее дифференцировки (в), размерами, а также длительностью заболевания и возрастом больных. Корреляция этого показателя определяется только со степенью лимфогенной диссеминации опухоли. На поздних стадиях лимфогенного метастазирования (рЫ2-рЮ) у всех больных выявлялась дегенеративная трансформация синусов ЛУ.

Выявленные закономерности изменений в ЛУ использовались для изучения состояния ЛУ параэзофагеального бассейна и бассейнов желудочно-сальниковых артерий. Целью являлась оценка всей зоны распространения опухолевых воздействий при гастроэзофагеальном раке.

У 15 больных с изолированным кардиальным раком были изучены морфологические особенности параэзофагеальных ЛУ. В отличие от перигастральных коллекторов для них были характерны более широкие мозговые синусы (р<0,05) и менее выраженный кортикальный слой с низкой пролиферативной активностью в светлых центрах фолликулов, не достигающей, однако, статистической значимости (р<0,08). В синусах и в паракортикальной зоне ЛУ выявлялось большое количество макрофагов и дендритных клеток со значительным объемом цитоплазмы. У большинства больных в макрофагах содержался пигмент (угольная пыль). Эти особенности прослеживались у всех пациентов с изолированным кардиальным раком и у 6 больных гастроэзофагеальным раком без метастазов в ЛУ параэзофагеального бассейна.

У 4 больных с метастазами в параэзофагеальные ЛУ в последних наблюдались стереотипные для дегенеративного гистиоцитоза изменения. Сокращалось общее количество клеток в синусах (р<0,05) и уменьшалась площадь синусов, занятая клетками (р<0,05). Макрофаги приобретали округлую форму. Появлялись признаки активации гуморального иммунного ответа, что проявлялось развитием фолликулярной гиперплазии с увеличением количества, рядности и величины фолликулов, а также усилением пролиферативной активности в их светлых центрах (р<0,05). В паракортикальной зоне увеличивалась площадь сосудов микроциркуляторного русла (р<0,05).

У 3 больных дегенеративный гистиоцитоз синусов параэзофагеальных ЛУ отмечался при отсутствии в них метастазов.

Наиболее характерными дегенеративные изменения лимфатических узлов оказались для I типа ГЭР. У 4 из 5 больных выявлен ДГ параэзофагеальных ЛУ: у 2 пациентов ДГ прослеживался еще до начала метастазирования (рМО), у 2 других - на фоне метастазов в параэзофагеальных и перигастральных ЛУ. Во всех 4 случаях в перигастральных ЛУ I уровня также отмечался ДГ. У 1 из этих пациентов ДГ параэзофагеальных ЛУ сочетался с синусным гистиоцитозом в ЛУ II уровня

лимфооттока. В 3 других случаях наблюдалась дегенеративная трансформация синусов ЛУ обоих уровней лимфооттока. Синусный гистиоцитоз в параэзофагеальных ЛУ обнаружен только у 1 больного с I типом ГЭР (pNO). Во всех перигастральных ЛУ у него также наблюдался СГ. Протяженность опухоли вдоль стенки пищевода среди всех 5 больных составляла более 3 см.

При ГЭР II типа выявлялись иные закономерности развития изменений в коллекторах параэзофагеального бассейна. Оценка полученных результатов позволяет заключить, что их функциональное состояние при данном типе ГЭР зависело от протяженности поражения стенки пищевода.

Дегенеративный гистиоцитоз параэзофагеальных ЛУ был выявлен у 3 больных со II типом ГЭР: у 2 пациентов на фоне метастазов в околопищеводные ЛУ, у одного - до начала метастазирования в них. Протяженность поражения стенки пищевода во всех случаях составляла от 3 до 5 см. У всех пациентов в перигастральных ЛУ были обнаружены метастазы. Однако у 2 больных общее число вовлеченных в метастазирование ЛУ соответствовало критериям pN 1(2/15) и pN2(3/41). Это не позволяло судить о процессах в параэзофагеальных коллекторах как о следствии широкой лимфогенной диссеминации. Только у 1 больного метастазы в параэзофагеальных ЛУ сочетались с лимфогенным распространением в коллекторы двух уровней лимфооттока брюшной полости: pN3( 12/30).

Синусный гистиоцитоз отмечался у 5 больных со II типом ГЭР в параэзофагеальных ЛУ. У 4 пациентов опухоль вдоль пищевода распространялась не более чем на 2 см. У 2 из них во всех перигастральных ЛУ также был выявлен СГ. У 2 других больных в перигастральных ЛУ двух уровней лимфооттока обнаружены метастазы (pN3) на фоне ДГ. Только у одного из 5 пациентов синусный гистиоцитоз в параэзофагеальных ЛУ сохранялся, не смотря на протяженность опухоли вдоль пищевода в 4 см и широкую лимфогенную диссеминацию в перигастральные ЛУ (pN3(15/39)).

ЛУ бассейна правой желудочно-сальниковой артерии исследованы у 10 больных (5 больных со II, и 5 больных с III типами ГЭР). У 4 из 5 больных с III типом ГЭР в исследованных ЛУ обнаружен ДГ, у 2 из них - в сочетании с метастазами. Нижняя граница опухоли у всех 5 больных находилась дистальнее субкардиального отдела желудка. Из 5 больных со II типом ГЭР у 3 наблюдался ДГ в ЛУ бассейна правой желудочно-сальниковой артерии. У всех 3 пациентов нижняя граница опухоли локализовалась в верхней трети тела желудка. У других 2 больных в ЛУ бассейна правой желудочно-сальниковой артерии отмечался СГ. Опухоль в обоих случаях не распространялась за пределы субкардиального отдела желудка.

Использование интраоперационного окрашивания лимфатических путей у 23 больных позволило выявить особенности лимфооттока при ГЭР. У 15 (65,2%) пациентов распространение красителя наблюдалось к паракардиальным ЛУ и коллекторам малого сальника. У 8 больных (34,8%)

отмечалось появление нескольких дополнительных векторов выведения красителя, что характеризовало расширение зоны лимфоттока. У 1 пациента краситель дренировался по лимфатическим путям до супрапилорических ЛУ. У 7 больных краситель распространился в коллекторы большой кривизны желудка: в 3 случаях - вдоль коротких артерий желудка, в 1 - к коллекторам левой желудочно-сальниковой артерии, у 1 пациента - к ЛУ бассейна правой желудочно-сальниковой артерии. Еще в 2 случаях произошло наиболее широкое распределение красителя, что проявилось в одном случае дополнительным окрашиванием инфрапилорических ЛУ, в другом - ЛУ брыжейки поперечно-ободочной кишки.

Распространение красителя в ЛУ бассейна правой желудочно-сальниковой артерии отмечено только у больных с III типом ГЭР. При II типе ГЭР наиболее широкая зона лимфооттока включала по большой кривизне желудка ЛУ бассейна левой желудочно-сальниковой артерии. При I типе ГЭР во всех случаях выведение красителя происходило лишь в ЛУ паракардиального бассейна и малого сальника.

Гистологическое исследование окрашенных ЛУ позволило выявить следующие особенности. У двух пациентов в окрашенных инфрапилорических ЛУ, бассейна правой желудочно-сальниковой артерии и брыжейки поперечно-ободочной кишки были обнаружены метастазы. В обоих случаях имелась выраженная лимфогенная опухолевая диссеминация, превышавшая 16 ЛУ (pN3). Метастазы занимали более 90% площади всех исследованных ЛУ, что, в данном случае, могло привести к блоку оттока лимфы по ближайшим коллекторам и расширению зоны дренирования лимфы.

У 1 больной в синусах ЛУ малого сальника наблюдалось разрастание грубоволокнистой соединительной ткани, занимавшей основную часть всей площади синусов. Вместе с тем в большинстве паракардиальных ЛУ выявлялись метастазы, составлявшие более 50% площади ЛУ. Сочетание подобных изменений в ближайших к опухоли ЛУ могло послужить причиной компенсаторного вовлечения дополнительных коллекторов большой кривизны желудка в дренирование лимфы.

У 1 пациента широкая область лимфооттока могла быть обусловлена анатомическими особенностями - малым количеством регионарных лимфатических узлов. Общее число удаленных при экстирпации желудка ЛУ оказалось равным 13 (pNO). Диаметр большинства из них не превышал 3-4мм, при этом размеры опухоли в препарате достигали 9x7 см. Гистологическое исследование выявило, что из 13 удаленных ЛУ 4 структуры представляли собой очаги разрастания лимфоидной ткани в жировой клетчатке. Располагались они вдоль большой кривизны желудка в бассейнах желудочно-сальниковых артерий. Об участии выявленных очагов лимфоидной ткани в лимфооттоке и необходимости их удаления свидетельствовало распространение в них красителя из места его введения.

У 4 пациентов (17,4%) с широкой зоной лимфооттока не было обнаружено морфологических особенностей регионарных ЛУ. У одного больного метастазов в ЛУ не определялось (рЫО), у 3 других лифогенная диссеминация соответствовала критерию рШ (3-6 ЛУ). В непораженных метастазами ЛУ большой и малой кривизны желудка у больных отмечался дегенеративный гистиоцитоз. Объяснением расширения зоны дренирования лимфы в описанных случаях можно считать анатомические особенности строения лимфатической системы желудка у больных, что согласуется и с данными других авторов.

Для определения оптимального доступа для внутригрудного этапа операции и границ резекции пищевода при гастроэзофагеальном раке провели ретроспективный анализ частоты выявления опухолевых клеток в крае резекции у 22 больных, оперированных в клинике с 2001 по 2008 гг. включительно. По данным, полученным из историй болезни, границы резекции пищевода у больных проходили в пределах 2-3 см выше проксимального опухолевого края. Частота выявления опухолевых клеток в крае резекции (Ш) составила 27,3%. Наиболее часто резидуальная опухоль наблюдалась при протяженности опухолевого поражения пищевода в 3 см и более и достигала 62,5%. При протяженности менее Зсм этот показатель не превышал 9,1%. Во всех случаях критерий Ш сочетался с признаками поздних стадий заболевания рТЗ-4ЮМ0.

Тактика хирургического лечения больных гастроэзофагеальным раком была изменена в период с 2009 по 2011гг. Более широкое использование получила трансторакальная резекция пищевода у больных с протяженностью опухолевой инфильтрации пищевода в 3 см и более. Это позволяло расширить границы резекции пищевода до 4-5 см, что привело к снижению частоты выявления резидуапьной опухоли в крае удаленного пищевода до 10%.

выводы.

1. Три типа гастроэзофагеалыюго рака отличаются зонами метастазирования в абдоминальные лимфатические коллекторы. Наиболее широкая зона лимфогенной диссеминации характерна для III типа гастроэзофагеального рака, при котором радикальность операции обеспечивается выполнением экстирпации желудка с удалением всех перигастральных коллекторов большой и малой кривизны желудка I и II уровней лимфооттока. Проксимальная резекция желудка с лимфодиссекцией в объеме 132 является оправданным объемом радикальной операции лишь при I и II типах гастроэзофагеального рака.

2. Метастазирование I и II типов гастроэзофагеального рака в лимфатические узлы нижнего параэзофагеального бассейна наблюдается на начальных этапах лимфогенной диссеминации опухоли. Медиастинальная лимфодиссекция до уровня нижних легочных вен является обязательным этапом радикальной операции при данных двух типах гастроэзофагеального рака.

3. При гастроэзофагеальном раке в 34,8% случаев интраоперационное окрашивание позволяет выявить аберрантные пути оттока лимфы от опухоли. Удаление дополнительных коллекторов, не входящих в общепринятый объем лимфодиссекции, обеспечивает радикальность оперативного вмешательства.

4. Гистологическое строение лимфатических узлов при гастроэзофагеальном раке полиморфно и является морфологическим отражением происходящих в них иммунологических процессов. Дегенеративный гистиоцитоз синусов может использоваться в качестве дифференциально-диагностического критерия угнетения противоопухолевого иммунитета в лимфатических узлах.

5. Фолликулярная гиперплазия лимфатических узлов сохраняется на всех стадиях лимфогенной диссеминации, вне зависимости от выраженности клеточных иммунных реакций и не является признаком сохранения противоопухолевой активности регионарного иммунитета в лимфатических узлах.

6. Качественные преобразования в лимфатических узлах предшествуют развитию в них метастазов и проявляются дегенеративной трансформацией синусов, усилением пролиферативной активности в светлых центрах фолликулов, расширением площади сосудов микроциркуляторного русла, а также изменением уровней экспрессии специфических антигенов клеток-эффекторов клеточного звена иммунитета.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При гастроэзофагеальном раке III типа экстирпация желудка обеспечивает радикальность хирургического лечения.

2. Медиастинальную лимфодиссекцию до уровня нижних легочных вен необходимо выполнять в объеме радикального оперативного вмешательства при всех типах гастроэзофагеального рака. При этом выполнение этого этапа из абдоминомедиастинального доступа допустимо лишь при протяженности опухолевого поражения стенки пищевода, не превышающей 3 см при II и III типах опухоли. В остальных случаях для обеспечения радикальности операции показано трансторакальное удаление лимфатических коллекторов данного бассейна из-за высокого риска метастазирования в них опухоли.

3. Применение интраоперационного картирования лимфатических путей помогает выявить аберрантные пути лимфатического оттока и позволяет оптимизировать объем лимфодиссекции.

4. При гистологическом исследовании регионарных лимфатических узлов наряду с оценкой их метастатического поражения необходимо уделять внимание характеру их морфологических изменений, которые позволяют судить о выраженности противоопухолевого иммунного ответа в лимфатических узлах.

5. При отсутствии гистологически верифицируемых метастазов дегенеративный гистиоцитоз синусов лимфатических узлов является показанием для дополнительных морфологических исследований на наличие микрометастазов в них с целью уточнения стадии заболевания.

6. Вследствие ступенчатости лимфогенного распространения гастроэзофагеального рака синусный гистиоцитоз лимфатических узлов II уровня лимфооттока может являться одним из критериев радикальности выполненного оперативного вмешательства.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Седов В.М., Морозов В.П., Порембская О.Я. Принципы хирургического лечения кардиоэзофагеального рака. II Вестник хирургии им. И.И.Грекова. - 2009. - Т.168, №6. - С. 93-96. (из списка ВАК)

2. Порембская О.Я., Морозов В.П. Проксимальные границы резекции и роль медиастинальной лимфодиссекции в хирургическом лечении гастроэзофагеального рака. // Вестник хирургии им. И.И.Грекова. - 2011. - Т. 169, №3. - С. 40-43. (из списка ВАК)

3. Седов В.М., Морозов В.П., Порембская О.Я., Абдо Хамид. Хирургическая тактика при злокачественных гастроэзофагеальных опухолях. // Материалы всероссийской конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора A.A. Русанова «Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии». - Санкт-Петербург. -2009. - С.24-25.

4. Седов В.М., Морозов В.П., Порембская О.Я., Абдо Хамид. Особенности хирургической тактики при различных формах злокачественных опухолей пищевода. Сборник научных трудов, посвященный 90-летию профессора М.И.Лыткина «Актуальные вопросы хирургии: применение высокотехнологичных методов лечения хирургических больных». - Санкт-Петербург. - 2010. - С.74-77.

5. Данилов И.Н., Порембская О.Я., Гринев И.А. Особенности лимфодиссекции у больных с поздними стадиями гастроэзофагеального рака. // Сборник тезисов десятой юбилейной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». - Санкт-Петербург. - 2010. - С. 234-235.

6. Порембская О.Я. Особенности лимфооттока при кардиоэзофагеальном раке. Материалы XIV съезда хирургов Республики Беларусь «Актуальные вопросы хирургии». - Витебск. - 2010. - С.251.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ: ГЭР - гастроэзофагеальный рак, ПЖП - пищеводно-желудочный переход, ЛУ - лимфатические узлы, СГ - синусный гистиоцитоз, ДГ - дегенеративный гистиоцитоз синусов, ЦТЛ - цитотоксические лимфоциты

Подписано в печать 26.11.2010г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 2230.

Отпечатано в ООО «Издательство "JIEMA"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru http ://www. lemaprint.ru

Оглавление диссертации Порембская, Ольга Ярославна :: 2011 :: Санкт-Петербург

Введение.

Глава I. Нерешенные и спорные вопросы хирургического лечения больных с гастроэзофагеальным раком (обзор литературы).

Глава II. Материал и методы исследования.

Глава III. Особенности местного и отдаленного распространения гастроэзофагеального рака.

Глава IV. Морфологические особенности регионарных лимфатических узлов при гастроэзофагеальном раке.

Введение диссертации по теме "Хирургия", Порембская, Ольга Ярославна, автореферат

Актуальность темы. Проблема диагностики и лечения гастроэзофагеального рака не теряет своей актуальности в течение последних 15-20 лет. Именно за этот период времени во всех странах Европы и Америки отмечаются изменения в структуре заболеваемости злокачественными опухолями верхних отделов желудочно-кишечного тракта и определяется четкая тенденция к повышению удельного веса опухолей зоны пищеводно-желудочного перехода (Armstrong R.W., 1996, Lord R.V., 1998). По опубликованным за последнее время данным количество случаев выявления аденокарциномы дистального отдела пищевода в Европе увеличилось с 1970-х годов на 350%, в Америке - на 600% (Souza R.F., 2005 г.). Доля рака кардии также растет и достигает схожих показателей (Devesa S.S., 1998г., Marsman W.A., 2005г.). Многие исследователи указывают на менее благоприятный прогноз гастроэзофагеального рака по сравнению с изолированными опухолями пищевода и желудка (Давыдов М.И., 2008).

Большинство опухолей области пищеводно-желудочного перехода диагностируются на поздних стадиях, что определяет плохой прогноз в отношении их рецидива и продолжительности жизни больных (Pedrazzani С., 2007). Уже в течение первых 11 месяцев после операции у значительного числа пациентов развивается рецидив заболевания, который в 15,3 - 56% случаях проявляется отдаленными гематогенными метастазами, а в 22 - 29% возобновлением опухолевого роста в зоне операции (Hulscher J.B., 2000; Wayman J., 2002; Manzoni G., 2003). Сложившаяся ситуация требует усовершенствования методов диагностики и уточнения объемов оперативного вмешательства при гастроэзофагеальном раке.

В настоящее время многие аспекты хирургического лечения гастроэзофагеального рака остаются предметом дискуссий. Основным из них является необходимость выполнения медиастинальной лимфодиссекции.

Споры между авторами основаны на противоположных представлениях об 2 условиях метастазирования опухолей зоны пищеводно-желудочного перехода в лимфатические коллекторы нижнего средостения. Часть исследователей отстаивает точку зрения о необходимости выполнения медиастинальной лимфодиссекции в объеме радикальной операции. Обоснованием, по их мнению, является возможность метастазирования опухоли в коллекторы данного бассейна с началом лимфогенной диссеминации (Grotenhius В.А., 2009; Leers J.M., 2009). Их оппоненты придерживаются противоположного мнения, полагая, что метастазирование гастроэзофагеального рака в коллекторы нижнего средостения происходит лишь на поздних стадиях, в связи с чем, их удаление играет роль диагностической манипуляции, необходимой для уточнения стадии заболевания (Omloo J.M., 2007; Pedrazzani С., 2007).

Актуальной проблемой остается выбор адекватного доступа при гастроэзофагеальном раке, позволяющем выполнить радикальную операцию с минимальным риском развития послеоперационных осложнений (Sasako М., 2006; Leers J.M., 2009).

Значительное внимание в оценке прогноза заболевания уделяется характеру регионарного иммунного ответа (Schumacher К., 2001; Cho Y., 2003; Nozoe Т., 2005). Утрата барьерной функции лимфатических узлов создает благоприятные условия для роста опухолевых клеток и связана с высоким риском рецидива рака (Hirakawa S., 2009; Ma J., 2010). По мнению ряда авторов, это определяет необходимость оценки иммунологического статуса регионарных коллекторов при выборе тактики лечения.

Цель исследования: повышение эффективности хирургического лечения больных гастроэзофагеальным раком.

Задачи исследования:

Положения, выносимые на защиту:

1. Три типа гастроэзофагеального рака отличаются зонами метастазирования в перигастральные лимфатические узлы. Наиболее широкая зона лимфогенной диссеминации характерна для III типа гастроэзофагеального рака, что определяет необходимость выполнения экстирпации желудка при данном типе опухоли.

3. У ряда больных гастроэзофагеальным раком существуют аберрантные пути лимфооттока от опухоли, выявить которые позволяет интраоперационное окрашивание лимфатических путей. Их обнаружение является показанием для расширения зоны лимфодиссекции. 4. При гастроэзофагеальном раке отмечаются качественные изменения в синусах регионарных лимфатических узлов, которые могут использоваться как дифференциально-диагностические критерии для оценки состояния противоопухолевого регионарного иммунного ответа. Угнетение противоопухолевой активности регионарных лимфатических узлов при гастроэзофагеальном раке предшествует развитию в них метастазов.

Научная новизна исследования.

Изучены и определены зоны лимфогенной диссеминации гастроэзофагеального рака. Обоснованы объемы лимфодиссекции в брюшной полости при трех типах гастроэзофагеального рака. Доказана необходимость выполнения медиастинальной лимфодиссекции до уровня нижних легочных вен в объеме радикального оперативного вмешательства при I и II типах опухоли. Показано, что при гастроэзофагеальном раке в регионарных лимфатических узлах могут развиваться как синусный гистиоцитоз, так и дегенеративный гистиоцитоз синусов, которые являются морфологическим отражением функционального состояния лимфатических узлов. Установлено, что угнетение противоопухолевой активности лимфатических узлов предшествует развитию в них метастазов.

Практическая значимость исследования.

Доказано, что удаление нижних параэзофагеальных лимфатических узлов является обязательным этапом операции при I и II типах гастроэзофагеального рака. Доказана необходимость выполнения экстирпации желудка при III типе гастроэзофагеального рака. Показана целесообразность выявления дополнительных путей лимфооттока с помощью интраоперационного окрашивания и включение их в объем 5 лимфодиссекции при гастроэзофагеальном раке для обеспечения радикальности оперативного вмешательства.

Показана возможность использования синусного гистиоцитоза и дегенеративного синусного гистиоцитоза регионарных лимфатических узлов при гастроэзофагеальном раке в качестве дифференциально-диагностических критериев противоопухолевой иммунной активности и ее угнетения.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты диссертационной работы внедрены в практику лечебно-диагностического и учебного процессов кафедры и клиники факультетской хирургии и кафедры патологической анатомии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (СПб, ул. Льва Толстого, 6/8).

Личный вклад диссертанта в проведение исследования.

Диссертант принимала участие в отборе и обследовании больных, подготовке их к операции, участвовала в оперативном лечении и ведении больных в послеоперационном периоде, а также производила анализ архивных историй болезни. Автор осуществляла морфологическое исследование гистологических и иммуногистохимических препаратов, морфометрию, статистическую обработку данных.

Апробация диссертации и публикации.

Результаты исследования обсуждались на совместном заседании кафедры факультетской хирургии и проблемной комиссии «Хирургия и онкология» (2009, 2011 гг.). По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе две статьи в журнале входящем в список, рекомендованных ВАК.

Заключение диссертационного исследования на тему "Значение особенностей лимфогенного метастазирования при хирургическом лечении гастроэзофагеального рака"

выводы.

1. Три типа гастроэзофагеального рака отличаются зонами метастазирования в абдоминальные лимфатические коллекторы. Наиболее широкая зона лимфогенной диссеминации характерна для III типа гастроэзофагеального рака, при котором радикальность операции обеспечивается выполнением экстирпации желудка с удалением всех перигастральных коллекторов большой и малой кривизны желудка I и II уровней лимфооттока. Проксимальная резекция желудка с лимфодиссекцией в объеме D2 является оправданным объемом радикальной операции лишь при I и II типах гастроэзофагеального рака.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Порембская, Ольга Ярославна

1. Алов И.А., Аспиз М.Е., Казанцева И.А. Определение митотического режима ткани в патологической диагностике предраковых процессов и рака. Методические указания. Москва. - 1973. - С. 14.

2. Аничков Н.М., Кветной И.М, Коновалов С.С. Биология опухолевого роста (молекулярно-медицинские аспекты). СПб. «Прайм-Еврознак» -2004.-С. 216.

3. Белянин В.Л., Цыплаков Д.Э. Диагностика реактивных гиперплазий лимфатических узлов. СПб. - Казань. - 1999. - С. 328.

4. Бердов Б.А., Скоропад В.Ю., Цыб А.Ф., Мардынский Ю.С. Комбинированное лечение рака желудка с пред- и интраоперационным облучением. Москва. «Медицина» - 2009. - С. 254.

5. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. -Киев. «Наукова думка». 2005. - С. 791.

6. Боровиков В. П. "STATISTICА: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов" СПб. "Питер" - 2001. - С. 656.

7. Бугров В.В., Абсалямова О.В., Савкова Р.Ф., Козлова Н.М. Т-клеточный и В-клеточный иммунный ответ лимфатических узлов, иммуносупрессия и их связь с метастазированием рака желудка. // Вопросы онкологии. 2008. - Т.54, № 2. - С. 216-219.

8. Ганцев Ш.Х., Камалетдинова Ю.Ю., Ганцев К.Ш. и др. Дифференциальная диагностика грыж пищеводного отверстия диафрагмы и кардиоэзофагеального рака. // Вопросы онкологии. 2005. - Том 51, № 5. -С. 595-598.

9. Давыдов М.И., Стилиди И.С. Рак пищевода. Москва. «Практическая медицина» - 2007. - С. 392.

10. Давыдов М.И., Тер-Ованесов M.Д. Рак проксимального отдела желудка: современная классификация, тактика хирургического лечения, факторы прогноза. // РМЖ. 2008. - Т. 16., № 13. - С. 914-920.

11. Лойт A.A., Гуляев A.B., Михайлов Г.А. Рак желудка. Лимфогенное метастазирование. Москва. «МЕДпресс-информ» - 2006. - С. 56.

12. Мирошников Б.И., Лабазанов М.М., Павелец К.В. и др. Операбельность и резектабельность при раке пищевода. 1998. - Т. 157, №2.-С. 14-17.

13. Мирошников Б.И., Лебединский K.M. Хирургия рака пищевода. СПб. «Фолиант» - 2002. - С. 303.

14. Петерсон Б.Е., Чиссов В.И., Пачес А.И. Атлас онкологических операций. Москва. Медицина. - 1987. - С. 304-348.

15. Реброва О.В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика». Москва. Медиа Сфера. - 2002. - С. 380.

16. Русанов A.A. Рак пищевода. М: Медицина. - 1974 г. - С. 5-24.

17. Симбирцев С.А., Гуляев A.B., Лойт A.A. и др. Особенности лимфатического оттока от желудка и характеристика групп регионарных лимфатических узлов. // Вестник хирургии. 2004. - Т. 163, №6. - С. 21-25.

18. Стилиди И.С., Рябов А.Б., Бохян В.Ю. и др. Оптимизированный абдоминомедиастинальный доступ в хирургии рака желудка с переходом на пищевод. // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2006. - Т. 17, №4. -С. 47-51.

19. Цыплаков Д.Э., Петров C.B. Гиперпластическая фолликулярная реакция регионарных лимфатических узлов при раке (иммуногистохимия, ультраструктура, прогностическое значение) // Архив патологии 1997. -Т. 59, № 4 - С. 55-60.

20. Чиссов В.И., Вашакмадзе Л.А., Сидоров Д. В., Хомяков В. М. и др. Рак проксимального отдела желудка: современные подходы к диагностике и лечению. // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 2003. - Т. 14, №1. -С. 91-95.

21. Шойхет Я.Н., Нечунаев В.П., Агеев А.Г. и др. Двухзональная лимфодиссекция как стандарт хирургического лечения кардиоэзофагеального рака. // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. -2007. Т. 18, №4. - С. 59-64.

22. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов. -СПб. ВМедА. 2005. - С. 294.

23. Aikou Т., Natugoe S., Tenabe G. et al. Lymph drainage originating from the lower esophagus and gastric cardia as measured by radioisotope uptake in the regional lymph nodes following lymphoscintigraphy. // Lymphology. 1987. Vol. 20, №3.-P. 145-151.

24. Aikou Т., Shimazu H. Difference in main lymphatic pathways from the lower esophagus and gastric cardia. // Jpn Surg. 1989. - Vol. 19, № 3. - P. 290295.

25. AJCC. Cancer staging handbook. 7-th ed. Springer. - 2009. - P. 129-152.

26. Altman D.G., Bland J.M. Diagnostic tests. 1: Sensitivity and specificity. // BMJ. 1994. - Vol. 308, № 6943. - P. 1552.

27. Arima H., Natsugoe S., Uenosono Y. et al. Area of nodal metastasis and radioisotope uptake in sentinel nodes of upper gastrointestinal cancer. // J Surg Res. 2006. - Vol. 135, № 2. - P. 250-254.

28. Armitage R.J., Tough T.W., Macduff B.M. et al. CD40 ligand is a T cell growth factor. // Eur J Immunol. 1993. - Vol. 23, № 9. - P. 2326-2331.

29. Armstrong R.W., Borman B. Trends in incidence rates of adenocarcinoma of the oesophagus and gastric cardia in New Zealand, 1978-1992. // Int J Epidemiol. 1996. - Vol. 25, № 5. p. 941-947.

30. Banchereau J., Palucka A.K., Dhodapkar M. et al. Immune and clinical responses in patients with metastatic melanoma to CD34(+) progenitor-derived dendritic cell vaccine. // Cancer Res. 2001. - Vol. 61, № 17. - P. 6451-6458.

31. Barbour A.P., Rizk N.P., Gonen M. et al. Adenocarcinoma of the gastroesophageal junction: influence of esophageal resection margin and operative approach on outcome. // Ann Surg. 2007. - Vol. 246, № 1. - P. 1-8.

32. Biondi A., Persiani R., Cananzi F. et al. R0 resection in the treatment of gastric cancer: room for improvement. // World J Gastroenterol. 2010. - Vol. 16, №27.-P. 3358-3370.

33. Birla R., Iosif C., Mocanu A. et al. Long-term survival after eso-gastrectomy for esophagogastric junction adenocarcinoma-prospective study. // Chirurgia (Bucur). 2008. - Vol. 103, № 6. - P. 635-642.

34. Botterweck A.A., Schouten L.J., Volovics A., Dorant E., van Den Brandt P.A. Trends in incidence of adenocarcinoma of the oesophagus and gastric cardia in ten European countries. // Int J Epidemiol. 2000. - Vol. 29, № 4. - P. 645654.

35. Bozzetti F., Bignami P., Bertario L. et al. Surgical treatment of gastric cancer invading the oesophagus // Eur J Surg Oncol. 2000. - Vol. 26, № 8. - P. 810-814.

36. Bozzetti F., Bonfanti G., Bufalino R. et al. Adequacy of Margins of Resection in Gastrectomy for Cancer // Ann Surg 1982. - Vol. 196, № 6. - P. 685-690.

37. Boyle G.M., Pedley J., Martyn A.C. et al. Macrophage inhibitory cytokine-1 is overexpressed in malignant melanoma and is associated with tumorigenicity. // J Invest Dermatol. 2009. - Vol. 219, № 2. - P. 383-391.

38. Burian M., Stein H.J., Sendler A. et al. Sentinel node detection in Barrett's and cardia cancer. // Ann Surg Oncol. 2004. - Vol. 11, № 3. - P. 255S-258S.

39. Buskens C.J., Ten Kate F.J.W., Obertop H. et al. Analysis of micrometastatic disease in histologically negative lymph nodes of patients with adenocarcinoma of the distal esophagus or gastric cardia. // Dis Esophagus. -2007. Vol. 21, № 6. - P. 488-495.

40. Chadburn A., Knowles D.M. Paraffin-resistant antigens detectable byantibodies L26 and polyclonal CD3 predict the B- or T-cell lineage of 95% of137diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphomas. // Am J Clin Pathol. 1994. - Vol. 102, №3.-P. 284-291.

41. Carboni F., Lorusso R., Santoro R., et all. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction: the role of abdominal-transhiatal resection.// Ann Surg Oncol. 2009. - Vol. 16, № 2. - P. 304-310.

42. Carlini M., Lonardo M.T., Carboni F. et al. Transhiatal surgical resection for adenocarcinoma of the cardia. // J Exp Clin Cancer Res. 2002. - Vol. 21, №1. -P. 15-21.

43. Casadevall A., Pirofski L.A. New concepts in antibody-mediated immunity. // Infect Immun. 2004. - Vol. 72, № 11. - P. 6191-6196.

44. Cascinu S., Giordani P., Catalano V. et al. Resection-line Involvement in Gastric Cancer Patients Undergoing Curative Resections: Implications for Clinical Management // Jpn J Clin Oncol 1999. - Vol. 29, № 6. - P. 291-293.

45. Casson A.G., Darnton S.J., Subramanian S., Hiller L. What is the optimal distal resection margin for esophageal carcinoma? // Ann Thorac Surg 2000. -Vol. 69, №1.-P. 205-209.

46. Cense H.A., Sloof G.W., Klaase J.M. et al. Lymphatic Drainage Routes of the Gastric Cardia Visualized by Lymphoscintigraphy. // J NuclMed. 2004. -Vol. 45, №2. - P. 247-252.

47. Chalkiadakis G.E., Ziogas D. Progress and limitations of surgery in improving outcomes of esophagogastric junction cancer. // Ann Surg Oncol. -2009. Vol. 16, № 7. - P. 2074-2075.

48. Chen S.L., Iddings D.M., Scheri R.P., Bilchik A.J. Lymphatic mapping and sentinel node analysis: current concepts and applications. // CA Cancer J Clin. -2006. Vol. 56, № 5. - P. 292-309.

49. Chen Z., Hou J., He Y., Wang S. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction: a new topic for the tumor registry. // Ch J Clin Oncol. 2007. - Vol.4, №6.-P. 438-441.

50. Cheuk A.T., Mufti G.F., Guinn B.A. Role of 4-lBB:4-lBB ligand in cancer immunotherapy. // Cancer Gene Ther. 2004. - Vol. 11, № 3. - P. 215-226.

51. Cho B.C., Jeung H.C., Choi H.J. et al. Prognostic impact of resection margin involvement after extended (D2/D3) gastrectomy for advanced gastric cancer: a 15-year experience at a single institute. // J Surg Oncol. 2007. - Vol. 95, № 6. -P. 461-468.

52. Cho Y., Miyamoto M., Kato K. et al. CD4+ and CD8+ T cells cooperate to improve prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma. // Cancer Res. 2003. - Vol. 63, № 7. - P. 1555-1559.

53. Ciriza-de-los-Rios C. Barrett s esophagus a review. // Rev Esp Enferm Dig. -2010.-Vol. 102, №4. -P. 257-269.

54. Clark E.A., Lane P.J. Regulation of human B-cell activation and adhesion. // Annr Rev Immunol. 1991. - Vol. 9. - P. 97-127.

55. Clark G.W., Peters J.H., Ireland A.P. et al. Nodal metastasis and site of recurrence after en bloc esophagectomy for adenocarcinoma. // Ann Thorac Surg. 1994. - Vol. 58, № 3. - P. 646-653.

56. Cochran A.J., Morton D.L., Stern S., et al. Sentinel lymph nodes show profound downregulation of antigen-presenting cells of the paracortex: implications for tumor biology and treatment. // Mod Pathol. 2001. - Vol. 14, №6. - P. 604-608.

57. Cragg M.S., Walshe C.A., Ivanov A.O., Glennie M.J. The biology of CD20 and its potential as a target for mAb therapy. // Curr Dir Autoimmun. 2005. -Vol. 8.-P. 140-174.

58. DeMeester S.R. Adenocarcinoma of the esophagus and cardia: a review of the disease and its treatment // Ann Surg Oncol. 2006. - Vol. 13, №1. - P.12-30.

59. Devesa S.S., Blot W.J., Fraumeni J.F. Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States. // Cancer 1998. - Vol. 83, № 10-P. 2049-2053.

60. Devesa S.S., Fraumeni J.F. The rising incidence of gastric cardia cancer. // J Natl Cancer Inst. 1999. - Vol. 91. - № 9. - P. 747-749.

61. Di Giorgio A., Botti C., Mingazzini P. et al. Gastric cancer: prognosis and lymph node reactivity. // Eur J Surg. 1995. - Vol. 161, № 8. - P. 575-580.

62. Di Martino N., Izzo G., Cosenza A. et al. Surgical therapy of adenocarcinoma of the esophagogastric junction: analysis of prognostic factors. // Hepatogastroenterology. 2005. - Vol. 52, № 4. - P. 1110-1115.

63. Di Musto P.D., Orringer M.B. Transhiatal esophagectomy for distal and cardia cancers: implications of a positive gastric margin. // Ann Thorac Surg. -2007. Vol. 83, № 6. - 1993-1999.

64. Dresner S.M., Lamb P.J., Bennett M.K. et al. The pattern of metastatic lymph node dissemination from adenocarcinoma of the esophagogastric junction. // Surgery. 2001. -Vol.129, № 1. - P. 103-109.

65. Ebata T., Mogi S., Hata Y. et al. Rapid induction of CD95 ligand and CD4+ T cell-mediated apoptosis by CD137 (4-1BB) costimulation. // Eur J Immunol. -2001.-Vol. 31, №5.-P. 1410-1416.

66. Fagarasan S., Honjo T. T-Independent immune response: new aspects of B cell biology. // Science. 2000. - Vol. 290, № 5489. - P. 89-92.

67. Falini B., Flenghi L., Pileri S. et al. PG-M1: a new monoclonal antibody directed against a fixative-resistant epitope on the macrophage-restricted form of the CD68 molecule. // Am J Pathol. 1993. - Vol. 142, № 5. - P. 1359-1372.

68. Feith M., Stein H.J., Siewert J.R. Pattern of lymphatic spread of Barrett's cancer. // World J Surg. 2003. - Vol. 27, № 9. - P. 1052-1057.

69. Filaci G., Fravega M., Negrini S. et al. Nonantigen specific CD8+ T suppressor lymphocytes originate from CD8+CD28- T cells and inhibit both T-cell proliferation and CTL function. // Hum Immunol. 2004. - Vol. 65, № 2. -P.142-156.

70. Gall C.A., Rieger N.A., Wattchow D.A. et al. Positive proximal resection margins after resection for carcinoma of the oesophagus and stomach: effect on survival and symptom recurrence. // Aust N Z J Surg. 1996. - Vol. 66, № 11.-P. 734-737.

71. Gao X.S., Qiao X., Wu F. et al. Pathological analysis of clinical target volume margin for radiotherapy in patients with esophageal and gastroesophagealjunction carcinoma. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007. - Vol. 67, № 2. - P. 389-396.

72. Gockel I., Pietzka S., Gonner U. et al. Subtotal or total gastrectomy for gastric cancer: impact of the surgical procedure on morbidity and prognosis-analysis of a 10-year experience. // Langenbecks Arch Surg. 2005. - Vol. 390, №2.-P. 148-155.

73. Grotenhius B.A., Wijnhoven B.P., van Marion R. et al. The sentinel node concept in adenocarcinomas of the distal esophagus and gastroesophageal junction. // J Thorac Cardiovasc Surg. 2009. - Vol. 138, № 3. - P. 608-612.

74. Harrison L.E., Karpeh M.S., Brennan M.F. Proximal gastric cancers resected via a transabdominal-only approach. Results and comparisons to distal adenocarcinoma of the stomach. // Ann Surg. 1997. - Vol. 225, № 6. - P. 678685.

75. Hartgrink H.H., van de Velde C.J., Putter H. et al. Extended lymph node dissection for gastric cancer: who may benefit? Final results of the randomized Dutch gastric cancer group trail. // J Clin Oncol. 2004. - Vol. 22, № 11. - P. 2069-2077.

76. Hayashi H., Ochiai T., Mori M. et al. Sentinel lymph node mapping for gastric cancer using a dual procedure with dye- and gamma probe-guided techniques. // J Am Coll Surg. 2003. - Vol. 196, № 1. - P. 68-74.

77. He Y.T., Hou J., Chen Z.F. et al. Trends in incidence of esophageal and gastric cardia cancer in high-risk areas in China. // Eur J Cancer Prev. 2008. -Vol. 17, №2.-P. 71-76.

78. He B., Santamaría R., Xu W. et al. The transmembrane activator TACI triggers immunoglobulin class switching by activating B cells through the adaptor MyD88. // Nat Immunol. 2010. - Vol. 11, № 10. - P. 836-845.

79. Herskovic A., Martz K., al-Saraf M. et al. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. // N Engl J Med. 1992. - Vol. 326, № 24. - P. 1593-1598.

80. Hill S., Cahill J., Wastell C. et al. The right approach to carcinoma of the cardia: preliminary results. // EurJ Surg Oncol. 1992. - Vol. 18, № 3. - P. 282286.

81. Hirakawa S. From tumor lymphangiogenesis to lymphvascular niche. // Cancer Sci. 2009. - Vol. 100, №6. - P. 983-989.

82. Hirakawa S., Kodama S., Kunstfeld R. et al. VEGF-A induces tumor and sentinel lymph node lymphangiogenesis and promotes lymphatic metastasis. // J Exp Med. 2005. - Vol. 201, № 7. - P. 1089-1099.

83. Hirota T., Nishimaki T., Suzuki T. et al. Esophageal intramural metastasis from an adenocarcinoma of the gastric cardia: report of a case. // Surg Today. -1998.-Vol. 28, № 11.-P. 1160-1162.

84. Hofstetter W., Correa A.M., Bekele N. et al. Proposed Modification of Nodal Status in AJCC Esophageal Cancer Staging System // Ann Thorac Surg. -2007. Vol. 84, № 2. - P. 365-375.

85. Hosch S.B., Stoecklein N.H., Pichlmeier U. et al. Esophageal cancer: the mode of lymphatic tumor cell spread and its prognostic significance. // J Clin Oncol.-2001.-Vol. 19, №7.-P. 1970-1975.

86. Hsu C.P., Wu C.C., Chen C.Y. et al. Clinical experience in radical lymphadenectomy for adenocarcinoma of the gastric cardia. // J Thorac Cardiovasc Surg. 1997. - Vol. 114, № 4. - P. 544-551.

87. Hulscher J.B., van Lanschot J.J. Individualised surgical treatment of patients with an adenocarcinoma of the distal oesophagus or gastro-oesophageal junction // Dig Surg. 2005. - Vol. 22, №3. - P. 130-134.

88. Hulscher J.B., van Sandick J.W., de Boer A.G. et al. Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the esophagus. // N Engl J Med. 2002. - Vol. 347, № 21. - P. 1662-1669.

89. Hulscher J.B., van Sandick J.W., Tijssen J.G. et al. The recurrence pattern of esophageal carcinoma after transhiatal resection. // J Am Coll Surg. 2000. - Vol. 191, №2.-P. 143-148.

90. Hulscher J.B., Tijssen J.G., Obertop H., van Lanschot J.J. Transthoracic versus transhiatal resection for carcinoma of the esophagus: a meta-analysis. // Ann Thorac Surg. 2001. - Vol. 72, № 1. - P. 306-313.

91. Ichikura T., Ogawa T., Kawabata T. et al. Is adenocarcinoma of the gastric cardia a distinct entity independent of subcardial carcinoma. // World J Surg. -2003. Vol. 27, № 3. - P. 334-338.

92. Ielpo B., Pernaute A.S., Elia S. et al. Impact of number and site of lymph node invasion on survival of adenocarcinoma of esophagogastric junction. // Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2010. - Vol. 10, № 5. - P 704-708.

93. Ishigami S., Natsugoe S., Hokita S. et al. Intranodal antitumor immunocyte infiltration in node-negative gastric cancers. // Clin Cancer Res. 2000. - Vol. 6, №7.-P. 2611-2617.

94. Ishigami S., Natsugoe S., Tokuda K. et al. Clinical impact of intratumoral natural killer cell and dendritic cell infiltration in gastric cancer. // Cancer Lett. -2000.-Vol. 159, №1.- P. 103-108.

95. Ito H., Clancy T.E., Osteen T.E. et al. Adenocarcinoma of the gastric cardia: what is the optimal surgical approach? // J Am Coll Surg. 2004. - Vol. 199, № 6.-P. 880-886.

96. Jacobi C.A., Zeiren H.U., Muller J.M., Pichlmaier H. Surgical therapy of esophageal carcinoma: the influence of surgical approach and esophageal resection on cardiopulmonary function. // Eur J Cardiothorac Surg. 1997. - Vol. 11, № l.-p. 32-37.

97. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese Classification of Gastric Carcinoma 2nd English Edition // Gastric Cancer - 1998. - Vol.1 - P. 10-24.

98. Kaplan R.N, Riba R.D., Zacharoulis S. et al. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. // Nature. 2005. - Vol. 438, № 7069. - P. 820-827.

99. Kawai O., Ishii G., Kubota K. et al. Predominant infiltration of macrophages and CD8(+) T Cells in cancer nests is a significant predictor of survival in stage IV nonsmall cell lung cancer. // Cancer. 2008. - Vol. 113, № 6. - P. 1387-1395.

100. Kodama I., Kofuji K., Yano S. et al. Lymph node metastasis and lymphadenectomy for carcinoma in the gastric cardia: clinical experience. // Int Surg. 1998. - Vol. 83, № 3. - P. 205-209.

101. Koufuji K., Shirouzu K., Aoyagi K. et al. Surgery and clinicopathological features of gastric adenocarcinoma involving the esophago-gastric junction.// Kurume Med J. 2005. - Vol. 52, №3.- P.73-79.

102. Kurihara H., Ikeda Y., Morita N. et al. Esophageal skip metastasis from an adenocarcinoma of the gastric cardia. // Asia-Pacific J Clin Oncol. 2006. Vol. 2, № 3. - P. 150-152.

103. Lagarde S.M., Cense H.A., F.Hulscher J.B. et al. Prospective analysis of patients with adenocarcinoma of the gastric cardia and lymph node metastasis in the proximal field of the chest.// Br J Surg. 2005. - Vol. 92, № 11. - P. 14041408.

104. Lagarde S.M., ten Kate F.J.W., Reitsma J.B. et al. Prognostic factors in adenocarcinoma of the esophagus or gastroesophageal junction // J Clin Oncol. -2006. Vol. 24, № 26. - P. 4347-4355.

105. Larkin J.O., Collins C.G., Martin S.T. et al. Paraesophageal lymph node metastasis from prostatic adenocarcinoma in a patient with esophageal squamous carcinoma. // Dis Esophagus. 2005. - Vol. 18, № 2. - P. 124-126.

106. Li B., Guo Q., Yang H. et al. Left Thoracoabdominal Approach in Surgical Treatment of Adenocarcinoma of the Esophagogastric Junction in the Northern Henan Province of China. // Dig Surg. 2011. - Vol. 28, № 1. - P. 2-8.

107. Li F., Tiede B., Massague J., Kang Y. Beyond tumorigenesis: cancer stem cells in metastasis. // Cell Res. 2007. - Vol. 17, № 1. - P. 3-14.

108. Liu C., Zhang R., Lu Y. et al. Prognostic role of lymphatic vessel invasion in early gastric cancer: a retrospective study of 188 cases. // Surg Oncol. 2010. -Vol. 19, №1.-P. 4-10.

109. Lord R.V., Law M.G., Ward R.L. et al. Rising incidence of oesophageal adenocarcinoma in men in Australia. // J Gastroenterol Hepatol. 1998. - Vol. 13, №4.-P. 356-362.

110. Lorenz M., Roukos D.H., Karakostas K. et al. Accurate prediction of site-specific risk of recurrence after curative surgery for gastric cancer. // Gastric. Breast. Cancer. 2002. - Vol. 1, № 1. - P. 23-32.

111. Lores B., Garcia-Estevez J.M., Arias C. Lymph nodes and human tumors (review). // Int J Mol Med. 1998. - Vol. 1, № 4. - P. 729-733.

112. Lores-Vazquez B., Pacheco-Carracedo M., Oliver-Morales J. et al. Lymphocyte subpopulations of regional lymph nodes in human colon and gastric adenocarcinomas. // Cancer Immunol Immunother. 1996. - Vol. 42, №6. - P. 339-342.

113. Ma J., Frank M.H. Tumor initiation in human malignant melanoma and potential cancer therapies. // Anticancer Agents Med Chem. 2010. - Vol. 10, №2.-P. 131-136.

114. Manzoni G., Morgagni P., Roviello F. et al. Nodal abdominal spread in adenocarcinoma of the cardia. Results of a multicenter prospective study. // Gastric cancer. 1998. - Vol. 1, №2. - P. 146-151.

115. Manzoni G., Pedrazzani C., Pasini F. et al. Pattern of recurrence after surgery in adenocarcinoma of the gastro-oesophageal junction. // Eur J Surg Oncol. 2003. - Vol. 29, № 6. - P. 506-510.

116. Manzoni G., Pedrazzani C., Pasini F. et al. Results of surgical treatment of adenocarcinoma of the gastric cardia // Ann Thorac Surg 2002. - Vol. 73, №4. -P. 1035-1040.

117. Mariette C., Castel B., Balon J.M. et al. Extent of oesophageal resection for adenocarcinoma of the oesophagogastric junction. // Eur J Surg Oncol. 2003. -Vol. 29, №7.-P. 588-593.

118. Mariette C., Castel B., Toursel H. et al. Surgical management of and long-term survival after adenocarcinoma of the cardia. // Br J Surg. 2002. - Vol. 89, №9.-P. 1156-1163.

119. Marsman W.A., Tytgat G.N., ten Kate F.J., van Lanschot J.J. Differences and similarities of adenocarcinomas of the esophagus and esophagogastric junction. // J Surg Oncol. 2005. - Vol. 92, № 3 - P. 160-168.

120. Maruyama K., Gunven P., Okabayashi K. et al. Lymph node metastases of gastric cancer. General pattern in 1931 patients. // Ann Surg. 1989. - Vol. 210, №5.-P. 596-602.

121. Marzo A.L., Lake R.A., Lo D. et al. Tumor antigens are constitutively presented in the draining lymph nodes. // J Immunol. 1999. - Vol. 162, № 10. -P. 5838-5845.

122. Mason D.Y., Cordell J.L., Gaulard P. et al. Immunohistological detection of human cytotoxic/suppressor T cells using antibodies to a CD8 peptide sequence. // J Clin Pathol.-1992.-Vol. 45, № 12.-P. 1084-1088.

123. Meyer W., Popp M., Klinger L. et al. Results of surgical therapy of adenocarcinomas of the esophagogastric junction according to a standardized surgical resection technique. // Dig Surg. 2002. - Vol. 19, № 4. - P. 269-274.

124. Misumi A., MuracamiA., Harada K. et al. Definition of carcinoma of the gastric cardia. // Langenbecks Arch Chir. 1989. - Vol. 374, № 4. - P. 221-226.

125. Monig S.P., Baldus S.E., Zirbes T.K. Topographical distribution of lymph node metastasis in adenocarcinoma of the gastroesophageal junction. // Hepatogastroenterology. 2002. - Vol. 49, № 44. - P. 419-422.

126. Morita D., Tsuda H., Ichikura T. et al. Analysis of sentinel node involvement in gastric cancer. // Clin Gastroenterol Hepatol. 2007. - Vol. 5, № 9. - P. 10461052.

127. Most R.G., Currie A., Robinson B.W., Lake R.A. Cranking the immunologic engine with chemotherapy: using context to drive tumor antigen cross-presentation towards useful antitumor immunity. // Cancer Res. 2006. - Vol. 66, №2.-P. 601-604.

128. Mueller J.D., Stein H.J., Oyang T. et al. Frequency and clinical impact of lymph node micrometastasis and tumor cell microinvolvement in patients with adenocarcinoma of the esophagogastric junction. // Cancer. 2000. - Vol. 89, № 9.-P. 1874-1882.

129. Nakane Y., Okamura S., Boku T. et al. Prognostic differences of adenocarcinoma arising from the cardia and the upper third of the stomach. // Am Surg. 1993. - Vol.59, № 7. - 423-429.

130. Natsugoe S. Experimental and clinical study on the lymphatic pathway draining from the distal esophagus and gastric cardia. // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 1989. - Vol. 90, № 3. - P. 364-376.

131. Negin B., Panka D., Wang W. et al. Effect of melanoma on immune function in the regional lymph node basin. // Clin Cancer Res. 2008. - Vol. 14, № 3. - P . 654-659.

132. Nelson D.J., Mukherjee S., Bundell C. et al. Tumor progression despite efficient tumor antigen cross-presentation and effective "arming" of tumor antigen-specific CTL. // J Immunol 2001. - Vol. 166, № 9. - P. 5557-5566.

133. Nielsen J.S., McNagny K.M. Novel functions of the CD34 family. // J Cell Sci. 2008. - Vol. 121, № 22. - P. 3683-3692.

134. Nigro J.J., DeMeester S.R., Hagen J.A. et al. Node status in transmural esophageal adenocarcinoma and outcome after en bloc esophagectomy. // J Thorac Cardiovasc Surg. Vol. 117, № 5. - P. 960-968.

135. Nozoe T., Maehara Y., Sugimachi K. Preoperative sorting of circulating T lymphocytes in patients with esophageal squamous cell carcinoma: its prognostic significance. // World J Gastroenterol. 2005. - Vol. 11, № 42. - P. 6689-6693.

136. Oka M., Yoshino S., Hazama S. et al. Prognostic significance of regional lymph node reaction after curative resection of advanced gastric cancer. // Br J Surg. 1992. - Vol. 79, №10. - P. 1091-1094.

137. Orringer M.B., Marhsall B., Lannettoni M.D. Transhiatal esophagectomy: clinical experience and refinements. // Ann Surg. 1999. - Vol. 230, № 3. - P. 400-403.

138. O'Sullivan G.C., Corbett A.R., Shanahan F., Collins J.K. Regional immunosuppression in esophageal squamous cancer: evidence from functional studies with matched lymph nodes. // J Immunol. 1996. - Vol. 157, № 10. - P. 4717- 4720.

139. Papachristou D.N., Agnanti N., D'Agostino H., Fortner J.G. Histologically positive esophageal margin in the surgical treatment of gastric cancer.// Am J Surg. 1980. - Vol. 139, №5. - P. 711-713.

140. Parekh V.V., Prasad D.V., Baneijee P.P. et al. B cells activated by lipopolysaccharide, but not by anti-Ig and anti-CD40 antibody, induce anergy in CD8+ T cells: role of TGF-beta 1. // J Immunol. 2003. - Vol. 170, № 12. - P. 5897-5911.

141. Pedrazzani C., Bernini M., Giacopuzzi S. et al. Evaluation of Siewert classification in gastro-esophageal junction adenocarcinoma: What is the role of endoscopic ultrasonography. // J Surg Oncol. 2005. - Vol. 91, № 4. - P. 226231.

142. Pedrazzani C., Manzoni G., Marrelli D. et al. Lymph node involvement in advanced gastroesophageal junction adenocarcinoma // J Thorac Cardiovasc Surg 2007. - Vol. 134, № 2 - P. 378-385.

143. Pedrazzani C., Manzoni G., Marrelli D., Roviello F. It Is time for a proper staging system for adenocarcinoma of the gastroesophageal junction // J Clin Oncol. 2007. - Vol 25, № 7. - P. 907-908.

144. Pohl H., Welch H.G. The role of overdiagnosis and reclassification in the marked increase of esophageal adenocarcinoma incidence. // J Natl Cancer Inst. -2005. Vol. 97, № 2. - P. 142-146.

145. Polak M.E., Borthwick N.J., Gabriel F.G. et al. Mechanisms of local immunosuppression in cutaneous melanoma. // Br J Cancer. 2007. - Vol. 96, №12. -P. 1879-1887.

146. Puli S.R., Reddy J.B., Bechtold M.L. et al. Staging accuracy of esophageal cancer by endoscopic ultrasound: a meta-analysis and systematic review. // World J Gastroenterol. 2008. - Vol. 14, № 10. - P. 1479-1490.

147. Qin Z., Richter G., Schuler T. et al. B cells inhibit induction of T cell-dependent tumor immunity. // Nat Med. 1998. - Vol. 4, № 5. - P. 627-630.

148. Rahden B.H., Stein H.J., Siewert J.R. Surgical management of esophagogastric junction tumors.// World J Gastroenterol. 2006.- Vol.12, №41 - P. 6608-6613.

149. Rahmanzadeh R, Hiittman G., Gerdes J., Scholzen T. Chromophore-assisted light inactivation of pKi-67 leads to inhibition of ribosomal RNA synthesis. // Cell Prolif. 2007. - Vol. 40, № 3. - P. 422-430.

150. Rizk N.P., Bach P.B., Schraq D., et al. The impact of complications on outcomes after resection for esophageal and gastroesophageal junction carcinoma. // J Am Coll Surg. 2004. - Vol. 198, № 1. - P. 42-50.

151. Rubio C.A., Aberg B. Further studies on the musculo-fibrous anomaly of the Barrett's mucosa in esophageal carcinomas. // Pathol Res Pract. 1991. Vol. 187, № 8. P. 1009-1013.

152. Sasako M., Saka M., Fukagawa T. et al. Surgical treatment of advanced gastric cancer: Japanese perspective. // Dig Surg. 2007. - Vol. 24, №2. - P. 101-107.

153. Sasako M., Sano T., Yamamoto S. et al. Left thoracoabdominal approach versus abdominal-transhiatal approach for gastric cancer of the cardia or subcardia: a randomised controlled trial. // Lancet Oncol. 2006. - Vol. 7, № 8. -P. 644-651.

154. Sauvanet A., Mariette C., Thomas P. et al. Mortality and morbidity after resection for adenocarcinoma of the gastroesophageal junction: predictive factors. // J Am Coll Surg. 2005. - Vol. 201, № 2. - P. 253-262.

155. Schatton T., Frank N.Y. Antitumor immunity and cancer stem cells. // Ann N Y Acad Sci. 2009. -Vol. 1176.-P. 154-169.

156. Schatton T., Murphy G.F., Frank N.Y. et al. Identification of cells initiating human melanomas. // Nature. 2008. - Vol. 451, № 7176. - P. 345-349.

157. Schatton T., Schiitte U., Frank N.Y. Modulation of T-cell activation by malignant melanoma initiating cells. // Cancer Res. 2010. - Vol. 70. № 2. - P. 697-708.

158. Schmidt S.C., Schlechtweg N., Veltzke-Schlieker W. et al. Clinical and pathological prognostic factors for cancers of the esophagogastric junction. // Zentralbl Chir. 2009. - Vol. 134, № 5. - P. 455-461.

159. Scholzen T., Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown. // J Cell Physiol. 2000. - Vol. 182, № 3. - P. 311-322.

160. Schumacher G., Schmidt S.C., Schlechtweg N. et al. Surgical results of patients after esophageal resection or extended gastrectomy for cancer of the esophagogastric junction. // Dis Esophagus. 2009. - Vol. 22, № 5. - P. 422-426.

161. Schumacher K., Haensch W., Roefzaad C, Schlag P. Prognostic significance of activated CD8(+) T cell infiltrations within esophageal carcinomas. // Cancer Res. 2001. - Vol. 61, № 10. - P. 3932-3936.

162. Schurr P.G., Yekebas E.F., Kaifi J.T., et al. Lymphatic spread and microinvolvement in adenocarcinoma of the esophago-gastric junction. // J Surg Oncol. 2006. - Vol. 94, № 4. - 307-315.

163. Shen J.G., Cheong J.H., Hyung W.J. et al. Influence of a microscopic positive proximal margin in the treatment of gastric adenocarcinoma of the cardia. // World J Gastroenterol. 2006. - Vol. 12, № 24. - P. 3883-3886.

164. Siewert J.R., Feith M., Stein H.J. Biologic and clinical variations of adenocarcinoma at the esophago-gastric junction: relevance of a topographic-anatomic subclassification. // J Surg Oncol. 2005. - Vol. 90, № 3. - P. 139-146.

165. Siewert J.R., Feith M., Werner M., Stein H.J. Adenocarcinoma of the Esophagogastric Junction Results of Surgical Therapy Based on

166. Anatomical/Topographic Classification in 1,002 Consecutive Patients // Ann Surg 2000. - Vol. 232, № 3. - P. 353-361.

167. Siewert J.R., Stein H.J., Feith M. Adenocarcinoma of the esophago-gastric junction. // Scand J Surg. 2006. - Vol. 95, № 4. - P. 260-269.

168. Siu K.F., Cheung H.C., Wong J. Shrinkage of the esophagus after resection for carcinoma. // Ann Surg. 1986. - Vol. 203, № 2. - P. 173-176.

169. Slaughter N., Laux I., Tu X. et al. The flotillins are integral membrane proteins in lipid rafts that contain TCR-associated signaling components: implications for T-cell activation. // Clin Immunol. 2003. - Vol. 108, № 2. - P. 138-151.

170. Souza R.F., Spechler S.J. Concepts in the prevention of adenocarcinoma of the distal esophagus and proximal stomach. // CA Cancer J Clin. 2005. - Vol. 55, № 6 -P.334-351.

171. Stein H.J., Feith M., Bruecher B.L. et al. Early esophageal cancer: pattern of lymphatic spread and prognostic factors for long-term survival after surgical resection. // Ann Surg. 2005. - Vol. 242, № 4. - P. 566-575.

172. Stein H.J., Feith M., Siewert J.R. Cancer of the esophagogastric junction. // Surg Oncol. 2000. - Vol. 9, № 1. - P. 35-41.

173. Suttie S.A., Li S.A., Quinn M. The impact of operative approach on outcome of surgery for gastro-oesophageal tumours. // World J Surg Oncol. 2007. - Vol. 20, №5.- P. 95-104.

174. Szanto I., Voros A., Nagy P. et al. Esophageal intramural metastasis from adenocarcinoma of the gastroesophageal junction. // Endoscopy 2002. - Vol. 34, №5.-P. 418-420.

175. Tachimori Y., Kato H., Watanabe H. et al. Difference between carcinoma of the lower esophagus and the cardia. // World J Surg. 1996. - Vol. 20, № 4. -P.507-510.

176. Takeuchi H., Kitajima M., Kitagawa Y. Sentinel lymph node as a target of molecular diagnosis of lymphatic micrometastasis and local immunoresponse to malignant cells. // Cancer Sci. 2008. - Vol. 99, № 3. - P.441-450.

177. TNM Classification of malignant tumors. 7th ed. UICC. Willey-Blackwell. -2009. -P.66-73.

178. Tobler N.E., Detmar M. Tumor and lymph node lymphangiogenesis—impact on cancer metastasis. // J Leukoc Biol. 2006. - Vol. 80, № 4. - P.691-696.

179. Tseng S.Y., Otsuji M., Gorski K. et al. B7-DC, a new dendritic cell molecule with potent costimulatory properties for T cells. // J Exp Med. 2001. - Vol. 193, №7.-P. 839-846.

180. Tsujitani S., Okuyama T., Orita H. et al. Margins of resection of the esophagus for gastric cancer with esophageal invasion // Hepatogastroenterology -1995. Vol. 42, № 6. - P. 873-877.

181. Vasovic L.V., Dyall R., Clynes R.A. et al. Synergy between an antibody and CD8+ cells in eliminating an established tumor. // Eur J Immunol. 1997. -Vol.27, №2.-P. 374-382.

182. Vliet E.P., Steyerberg E.W., Eijkemans M.J. et al. Detection of distant metastases in patients with oesophageal or gastric cardia cancer: a diagnostic decision analysis. // Br J Cancer. 2007. - Vol. 97, № 7. - P. 868-876.

183. Volpe C.M., Driscoll D.L., Douglass H.O. Outcome of patients with proximal gastric cancer depends on extent of resection and number of resected lymph nodes. // Ann Surg Oncol. 2000. - Vol. 7, № 2. - P. 139-144.

184. Wakatsuki K., Takayama T., Ueno M., Matsumoto S., Enomoto K., Tanaka T., Nakajama Y. Characteristics of gastric cancer with esophageal invasion and aspects of surgical treatment. // World J Surg. 2009. - Vol.33, № 7 -P. 1446-1453.

185. Walker P.R., Calzascia T., Schnuriger V. et al. The brain parenchyma is permissive for full antitumor CTL effector function, even in the absence of CD4 T cells. // J Immunol. 2000. - Vol. 165, № 6. - P. 3128-3135.

186. Wang L.D., Zheng S., Zheng Z.Y., Casson A.G. Primary adenocarcinomas of lower esophagus, esophagogastric junction and gastric cardia: in special reference to China. // World J Gastroenterol.- 2003.-Vol.9, № 6 P. 1156-1164.

187. Wang X.L., Fang J.P., Tang R.R., Chen X.M. Different significance between intratumoral and peritumoral lymphatic vessel density in gastric cancer: a retrospective study of 123 cases. // BMC. 2010. - Vol. 10. - P. 299-309.

188. Wayman J., Bennett M.K., Raimes S.A., Griffin S.M. The pattern of recurrence of adenocarcinoma of the oesophago-gastric junction.// Br J Cancer. -2002. Vol.86, № 8. - P. 1223-1229.

189. Whitfield G.A., Jackson A., Moore C., Price P. Radical chemoradiotherapy for adenocarcinoma of the distal oesophagus and ©esophagogastric junction: what planning margins should we use? // Br J Radiol. 2008. - Vol. 81, № 972. - P. 921-934.

190. Williamson S.L., Steward M., Milton I. et al. New monoclonal antibodies to the T cell antigens CD4 and CD8. Production and characterization in formalin-fixed paraffin-embedded tissue. // Am J Pathol. 1998. - Vol. 152, № 6. - P. 1421-1426.

191. Wojtukiewicz M.Z., Sierko E., Zacharski L.R. et al. Tissue factor-dependent coagulation activation and impaired fibrinolysis in situ in gastric cancer. // Semin Thromb Hemost. 2003. - Vol. 29, № 3. - P. 291-300.

192. World Health Organization. Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. Lyon, IARCPress. - 2000. -P.32-36.

193. Wu L.F., Wang B.Z., Feng J.L. et al. Preoperative TN staging of esophageal cancer: comparison of miniprobe ultrasonography, spiral CT and MRI. // World J Gastroenterol. 2003. - Vol. 9, № 2. - P. 219-224.

194. Yokota T., Sawai K., Yamaguchi T. et al. Resection margin in patients with gastric cancer associated with esophageal invasion: clinicopathological study. // J Surg Oncol. 1993. - Vol. 53, № 1. - P. 60-63.

195. Yuasa N., Miyake H., Yamada T. et al. Clinicopathologic comparison of Siewert type II and III adenocarcinomas of the gastroesophageal junction. // World J Surg. -2006. Vol. 30, № 3. p. 364-371.

196. Zhao X., Liu X., Tang P. et al. The extent and value of lymphadenectomy in the surgical treatment of gastroesophageal junction carcinoma. // Chinese-German J Clin Oncol. 2009. - Vol. 8, №. 8. - P. 438-442.