Значение нейродегенеративных и сосудистых факторов в развитии постинсультных когнитивных расстройств

Чердак, Мария Алексеевна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Значение нейродегенеративных и сосудистых факторов в развитии постинсультных когнитивных расстройств

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Чердак, Мария Алексеевна Москва 2013 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.11

Автореферат диссертации по медицине на тему Значение нейродегенеративных и сосудистых факторов в развитии постинсультных когнитивных расстройств

На правах рукописи

ЧЕРДАК Мария Алексеевна

ЗНАЧЕНИЕ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ И СОСУДИСТЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ ПОСТИНСУЛЬТНЫХ КОГНИТИВНЫХ

РАССТРОЙСТВ

14.01.11 - Нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 ЯНВ 2013

Москва - 2013

005048494

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель:

академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Яхно Николай Николаевич

Официальные оппоненты:

Калашникова Людмила Андреевна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник III неврологического отделения ФГБУ Научный центр неврологии РАМН

Левин Олег Семенович - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры неврологии ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

Защита диссертации состоится «/3 »^а2013 г. в « //( » часов на заседании Диссертационного совета Д 208.040.07 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова (119991, г. Москва, ул Б.Пироговская, д.2, стр.3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49). Автореферат разослан « 6 »ЯЛС^л/Ьи2013 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Дамулин Игорь Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Инсульт является одной из ведущих причин инвалидизации и смертности в развитых странах. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется 15 — 20 млн., в России — более 400 тыс. новых случаев инсультов [ВОЗ, 2004 г.; Варакин Ю.Я., 2005]. Эти цифры отражают далеко не полную картину, учитывая высокую частоту «немых» инфарктов головного мозга. Помимо выраженного физического дефекта, сосудистое поражение головного мозга часто сопровождается нарушением когнитивных функций.

Когнитивные расстройства (КР) широко распространены в популяции лиц пожилого возраста и имеют высокую клиническую и социальную значимость [Яхно Н.Н., 2006]. По тяжести КР было предложено разделять на легкие, умеренные и тяжелые, соответствующие степени деменции [Захаров В.В., Яхно Н.Н., 2004; Локшина А.Б., 2008; Petersen R.C. et al, 2005]. Наиболее частыми причинами КР являются нейродегенеративные и цереброваскулярные заболевания [Дамулин И.В., Яхно Н.Н., 2001]. Постинсультные когнитивные расстройства (ПИКР) являются одним из вариантов сосудистых КР [Дамулин И.В., 2002; Калашникова Л.А., 2005]. Показано, что те или иные КР отмечаются у 35 — 83% пациентов, перенесших инсульт [Jonkman E.J., 1998; Barba R. et al, 2000; Leys D. et al, 2005; Henon H., 2006; Вербицкая C.B. и соавт., 2008; Вахнина Н.В. и соавт., 2008; Климов Л.В. и соавт., 2006; Левин О.С. и соавт., 2009]. У 6 — 32% из них КР достигают степени деменции [Madureira S., 2001, Henon H., 2006]. ПИКР вносят существенный вклад в инвалидность и социальную дезадаптацию пациентов, в части случаев играя большую роль, чем собственно неврологический дефицит [Oksala N.K. et al.., 2009]. Помимо КР, инсульт может осложняться развитием других нервно-психических нарушений эмоционально-аффективного и поведенческого характера, что создает дополнительные трудности в проведении реабилитационных мероприятий и терапии КР [Dafer R.M. et al, 2008; Kaplan A., 2005; Кадыков A.C. и соавт., 2009; Скворцова В.И. и соавт., 2010].

В основе ПИКР может лежать мультиинфарктное поражение головного мозга, одиночный инфаркт «стратегической» зоны или сочетание инфаркта головного мозга с диффузным поражением мозгового вещества различного генеза (сосудистого, дисметаболического, токсического,

нейродегенеративного) [Левин О.С. и соавт., 2009; Erkinjuntti Т. et al, 2002]. У таких пациентов инсульт может не столько сам по себе являться причиной КР, но демаскировать латентно протекающий патологический процесс. В экономически развитых странах у 19 — 61% пациентов с постинсультной деменцией в дальнейшем развивается типичная клиническая картина болезни Альцгеймера (БА) [Mackowiak-Cordoliani М.А. et al, 2005, Henon Н., 2006], это позволяет включить их в группу больных смешанной деменцией, прижизненная диагностика которой сложна. По данным аутопсии в группе больных с вероятной Б А у 16 — 48% выявляются лакунарные инфаркты и лейкоареоз, в то же время, у 77% больных с диагнозом сосудистой деменции при вскрытии выявляются признаки дегенеративного процесса типичного для БА [Barker W.W. et al, 2002; Fu С. et al, 2004; Jellinger K.A., 2007]. Имеются данные об общности факторов риска при БА и сосудистой деменции [Chertkow Н. 2008; Patterson С. et al, 2007; Matsui Т., 2005]. Более того, сосудистые факторы риска могут ускорять развитие клинически выраженной БА и усугублять её течение [Мхитарян Э.А., 2004; Kalaria R.N. et al, 1999; Regan С. et al, 2006]. В последние годы были разработаны различные (нейрохимические, нейровизуализационные, генетические) биомаркеры БА, что позволяет диагностировать данное заболевание на ранней, додементной стадии [Dubois В. et al, 2009; Яхно Н.Н. и соавт., 2010], в то же время, значимость их в диагностике ПИКР не ясна.

Таким образом, учитывая высокий процент КР, имеющих место после инсульта, представляется целесообразной разработка методов, способствующих проведению ранней и, по возможности, точной дифференциальной диагностики ПИКР с определением вклада в их развитие сосудистого и нейродегенеративного процессов с целью их ранней

фармакологической коррекции и профилактики дальнейшего прогрессирования.

Цель исследования

Изучить значение нейродегенеративных и сосудистых факторов в развитии постинсультных когнитивных расстройств, исходя из качественной и количественной оценки нейропсихологических изменений, неврологических, генетических, нейровизуализационных и нейрохимических показателей и их взаимоотношений у больных с постинсультными когнитивными нарушениями.

Задачи исследования

1. Исследовать клинический и нейропсихологический статус больных с постинсультными когнитивными нарушениями.

2. Проанализировать доинсультные нарушения когнитивных функций.

3. Изучить нейровизуализационные изменения головного мозга у больных с постинсультными когнитивными нарушениями.

4. Провести лабораторное исследование биохимических маркеров нейродегенеративного процесса в ликворе (бета-амилоида (1-42), фосфорилированного и общего тау-протеина) и биомаркеров поражения микроциркуляторного русла в периферической крови (предшественника предсердного натрийуретического пептида и эндотелина-1).

5. Исследовать аллельный полиморфизм гена АпоЕ у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями.

6. Сопоставить выраженность когнитивных и некогнитивных эмоционально-аффективных и поведенческих нервно-психических расстройств у пациентов с ишемическим инсультом.

Научная новизна

1. Установлена высокая частота КР в остром периоде ишемического инсульта, выделены основные факторы, оказывающие влияние на тяжесть КР, среди которых исходное (доинсультное) состояние когнитивного статуса, локализация инфаркта, возраст и продолжительность образования.

2. Комплексное клиническое, нейропсихологическое,

нейровизуализационное, нейрохимическое и генетическое обследование пациентов с ПИКР позволило установить, что у трети больных в развитии КР значимую роль играет нейродегенеративный процесс, характерный для БА. Наличие его характеризуется типичными нейропсихологическими (нарушения памяти «гиппокампального типа»), нейрохимическими (снижение концентрации Абета, повышение концентрации Фтау), нейровизуализационными (атрофия медиальных отделов височных долей и гиппокампов) и генетическими изменениями (носительство гена АпоЕ4).

3. Показано, что роль сосудистого компонента в развитии ПИКР обусловлена постинфарктными очаговыми изменениями вещества головного мозга (включая «немые» инфаркты), распространенным поражением белого вещества глубоких отделов головного мозга и атрофическим процессом.

4. Когнитивные расстройства ассоциированы с сопутствующими поведенческими и эмоциональными нарушениями, ведущими из которых являются депрессия, тревога и апатия. Нервно-психические расстройства у пациентов с ишемическим инсультом являются самостоятельным фактором инвалидизации пациентов, независимо от выраженности других неврологических нарушений.

Практическая значимость

Показана высокая распространенность когнитивных и некогнитивных нервно-психических расстройств у пациентов, перенесших ишемический инсульт, а также их влияние на выраженность инвалидизации и качество жизни пациентов, что необходимо учитывать при лечении, реабилитации больных и формировании прогноза течения заболевания.

Разработана методика комплексного качественного и количественного нейропсихологического, нейровизуализационного и нейрохимического обследования, позволяющего выявлять пациентов с предположительно смешанной нейродегенеративно-сосудистой этиологией постинсультных когнитивных нарушений.

Предложен алгоритм клинического нейропсихологического и нейровизуализационного обследования пациентов с ишемическим инсультом при ведении подобных больных в условиях обычного неврологического стационара, а также установлен необходимый объем нейрохимического исследования биомаркеров нейродегенерации в цереброспинальной жидкости при проведении клинических исследований постинсультных когнитивных расстройств.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Когнитивные расстройства той или иной выраженности развиваются у большинства больных с ишемическим инсультом и ассоциированы с развитием эмоциональных и поведенческих расстройств, важнейшими из которых являются депрессия, тревога, апатия. Нервно-психические расстройства оказывают существенный вклад в инвалидизацию пациентов.

2. ГТИКР гетерогенны, морфологической основой для их формирования является доинсультное диффузное и очаговое поражение вещества головного мозга сосудистой этиологии. У трети больных в генезе ПИКР принимает участие нейродегенеративный процесс альцгеймеровского типа. Его наличие определяет более выраженную тяжесть КР в остром периоде инсульта.

3. Комплексная оценка клинических, нейропсихологических, нейровизуализационных и нейрохимических показателей позволяет уже в конце острого периода инсульта выделить лиц с возможным смешанным характером ПИКР. Высокой чувствительностью в диагностике сопутствующего нейродегенеративного процесса обладают тест «12 слов»; нейрохимические маркеры нейродегенерации в ЦСЖ (концентрация фосфорилированного тау-протеина(181) и бета-амилоида(1-42); нейровизуализационные изменения (двусторонняя атрофия глубоких отделов височных долей и гиппокампов).

Внедрение результатов исследования в практику Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры нервных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ

им.И.М.Сеченова, а также в лечебный процесс неврологического отделения ГКБ №61, г.Москва (база кафедры нервных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова).

Апробация

Основные положения и результаты исследования были представлены в виде постерных и устных докладов и обсуждались на конференциях: Итоговая Всероссийская научная конференция молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, 2011 г), XXI Meeting of the European Neurological Society (Лиссабон, 2011 г.), XXII Meeting of the European Neurological Society (Прага, 2012 г.), Российско-французская научно-практическая конференция «Когнитивные и другие нервно-психические нарушения» (Москва, 2011 г.), XVI Международная научно-практическая Конференция "Пожилой больной. Качество жизни" (Москва, 2011 г.), а также в рамках 7-го международного конгресса «Vascular dementia» (Рига, 2011 г.), X Всероссийского съезда неврологов (Нижний Новгород, 2012 г.), заседания Московского общества неврологов (28.03.2012 г.). Диссертационная работа была апробирована и рекомендована к защите на заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова (протокол № 4 от 27.09.2012 г.).

Личный вклад автора Автору принадлежит ведущая роль в проведении исследования на всех его этапах: диагностической, лечебной работы с пациентами (включая проведение нейропсихологического обследования, забор образцов крови и цереброспинальной жидкости, участие в проведении лабораторных исследований, анализ данных МРТ исследования головного мозга) статистической обработки полученных данных. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведены лечебно-диагностические мероприятия, аналитическая и статистическая обработка результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: постановки задач, их решения, обсуждения результатов в

научных публикациях, разработки практических рекомендаций.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 — в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 144 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Библиографический указатель включает 94 работы отечественных авторов и 270 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 14 рисунками, 15 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Обследованы 120 пациентов, перенесших ишемический инсульт (ИИ) (64 женщины, 56 мужчин), в возрасте от 55 до 85 лет (средний возраст 70,9 ± 7,4 года). Набор больных осуществлялся в период с 2009 по 2011 г. на базе скоропомощного неврологического отделения ГКБ №61, г Москва (база кафедры нервных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова). Критерии включения в исследование включали наличие ИИ, отсутствие декомпенсированных соматических и психических заболеваний, а также афазии или выраженных неврологических расстройств, затрудняющих проведение нейропсихологического обследования. Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, подписали информированное согласие. Диагноз ИИ устанавливался на основании клинической картины и данных нейровизуализационного исследования. Первым (клинически) инсульт являлся у 55 (45,8%) человек. У 17,5% в анамнезе отмечались ТИА, у 36,7% - 1 инсульт или более. У 29,2% пациентов ИИ развивался в бассейне правой внутренней сонной артерии, у 34,9% - в бассейне левой внутренней сонной артерии. В 35,2% случаев ИИ развивался в вертебро-базилярном бассейне (среди них у 12,5% пациентов отмечался инфаркт ствола мозга или мозжечка).

Всем пациентам проводилось клинико-неврологическое обследование с количественной оценкой неврологических симптомов по шкале тяжести инсульта NIH-NINDS [Goldstein L.B. etal, 1989]. Выраженность инвалидизации и социальной дезадаптации оценивались с использованием индекса Бартел [Mahoney F.I., Barthel D.W., 1965] и модифицированной шкалы Ренкина [Farrell В. et al, 1991]. У всех пациентов оценивался образовательный статус, наличие сосудистых факторов риска: гипертонической болезни, сахарного диабета, атеросклероза магистральных артерий головы, гиперхолестеринемии, мерцательной аритмии, ишемической болезни сердца, курения, злоупотребления приемом алкоголя в анамнезе. Для оценки вклада цереброваскулярных расстройств в развитие когнитивных нарушений использовалась ишемическая шкала Хачинского [Hachinski V., 1975]. При нейропсихологическом обследовании с качественной и количественной оценкой полученных результатов использовались следующие методы: краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС) [Folstein M.F. et al., 1975], батарея тестов для оценки лобной дисфункции (БТЛД) [Dubois В. et al., 2000], тест рисования часов (ТРЧ) [Lezak M.D., 1995], тест вербальных ассоциаций [Lezak M.D., 1983], бостонский тест называния (БТН) [Kaplan E.F. et al., 1978], тест заучивания и воспроизведения 12 слов (ТГБ) [Grober Е., Bushke Н., 1988], тест последовательного соединения цифр и букв (ТСЦБ) [Gaudino Е.А., 1995; Reitan R.M., 1958], тест Струпа (ТС) [Stroop J.R., 1935]. В соответствии с критериями, предложенными Яхно Н.Н. [Яхно Н.Н., 2006] по тяжести КР подразделялись на легкие (JIKP), умеренные (УКР) и тяжелые (ТКР). ТКР диагностировались если: балл по КШОПС составлял менее 25 и/или балл по БТЛД составлял менее 12. УКР диагностировались если балл по КШОПС составлял от 25 до 29 б. и/или по БТЛД от 12 до 17 б. Критерии ЛКР: КШОПС 30 б., БТЛД 18 б. при наличии погрешностей при выполнении прочих нейропсихологических тестов в отсутствии жалоб на расстройства когнитивной сферы или наличие жалоб когнитивного характера в отсутствии каких-либо отклонений при нейропсихологическом тестировании.

Когнитивный статус пациентов до инсульта оценивался с использованием Опросника информантов о когнитивном снижении у пожилых (ОИКСП) [Jorm A.F. et al., 1989]. Для оценки других некогнитивных нервно-психических расстройств использовались гериатрическая шкала депрессии (ГШД) [Yesavage J.A. et al., 1983], госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии (ГШТД) [Zigmond A.S. et al., 1983] и нейропсихиатрический опросник (НПО) [Cummings J. etal., 1994].

24 пациентам было проведено МРТ исследование головного мозга на аппарате "Simens Magnetom Verio ЗТ" открытого типа с напряжённостью магнитного поля 3 Тл. Исследование проводилось в режимах Т1 (аксиальная, сагиттальная и фронтальная плоскости), Т2 (аксиальная плоскость) и FLAIR (аксиальная плоскость) с оценкой желудочковой системы (индекс передних рогов, бифронтальный индекс, бикаудатный индекс, индекс тел желудочков), атрофии височных долей (минимальная толщина средней височной извилины, межункальное расстояние) и гиппокампа (по шкале Шелтенса [Scheltens Ph. et al., 1992]), перивентрикулярного и субкортикального лейкоареоза, а также количества постинсультных очагов.

У 30 пациентов проводилось исследование цереброспинальной жидкости с определением концентрации бета-амилоида(1-42) (Абета), общего тау-протеина (Отау) и фосфорилированного тау-протеина 181 (Фтау), исследование крови с определением концентрации эндотелина-1 (ЕТ-1) и предшественника предсердного натрийуретического пептида (проНУП). Исследования проводились при помощи твердофазного иммуноферментного анализа1. При анализе показателей микроциркуляторной дисфункции была использована контрольная группа, включавшая 10 человек (3 мужчины, 7 женщин), сопоставимых с основной популяцией по возрасту, без когнитивных расстройств и некоррегированных сердечнососудистых заболеваний. Кроме того, у данных пациентов был исследован аллельный полиморфизм гена

Исследование проводилось совместно с д.б.н. Н.Н.Белушкиной, д.б.н. Ю.Н.Хомяковым

аполипопротеина Е (АпоЕ)2. После определения концентрации маркеров ЦСЖ производился расчет индекса Фтау/Абета [Tapióla Т. et al., 2009]. Вывод о наличии сопутствующего нейродегенеративного процесса альцгеймеровского типа делался при Фтау/Абета >0,0867.

37 пациентов были обследованы повторно через 3 месяца от развития инсульта (средний возраст 71,6 ± 7,3 лет, 21 женщина, 16 мужчин) с оценкой динамики когнитивных и некогнитивных нервно-психических расстройств. Исследованные в динамике пациенты были сопоставимы с основной популяцией по возрасту, полу, уровню образования и тяжести когнитивных расстройств.

Статистическая обработка данных с использованием параметрических и непараметрических методов проводилась с помощью программного пакета SPSS v.17.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Анализ данных клинического и нейропсихологического обследования в остром периоде инсульта

Тяжесть инсульта по шкале NIH-NINDS составляла от 1 до 12 б. (в среднем 4,9 ± 2,9 б.). В соответствии с индексом социальной дезадаптации Бартел у 95,8% пациентов зависимость от окружающих была легкой или умеренно выраженной (>60 б), средний балл индекса Бартел составил 88,9± 12,8. Выраженность инвалидизации по шкале Ренкина у 43,3% пациентов соответствовала 1 ст., у 35,8% - 2 ст., у 15,8% - 3 ст., 5,0% - 4 ст. Средний балл по шкале Ренкина составил 1,8 ± 0,9. Таким образом, для включенных в исследование пациентов были характерны невысокая тяжесть инсульта при легкой или умеренной инвалидизации.

Данные нейропсихологического исследования

КР той или иной выраженности были выявлены у 96,7% пациентов. Из них у 16,7% были диагностированы ЛКР, у 36,7% - УКР, у 56,4% - ТКР.

2 Исследование проводилось на базе лаборатории молекулярной генетики человека НИИ молекулярной

медицины.

Жалобы на когнитивную сферу активно предъявляли только 65,8% пациентов. Связь между развитием ИИ и нарушениями памяти отметили 66 человек (55,0%). При этом у 55% пациентов с JIKP, 27,3% пациентов с УКР, и почти 29,6% с ТКР субъективные жалобы когнитивного характера отсутствовали. Отсутствие жалоб когнитивного характера коррелировало с тяжестью КР (r=0,279; р = 0,002), выраженностью дизрегуляторных нарушений (БТЛД, r=-0,273; р = 0,009), апатии (r=0,221; р = 0,015), импульсивности (r=0,236; р = 0,009), злоупотреблением приемом алкоголя в анамнезе (г=0,343; р < 0,001). У пациентов с наличием активных жалоб на нарушения памяти их выраженность коррелировала с тяжестью депрессии по ГШД (г=0,338, р<0,001).

Тяжесть КР в остром периоде инсульта коррелировала с возрастом (i=0,330, р<0,001) и продолжительностью образования в раннем периоде жизни (i=-0,379, р<0,001). КР были достоверно тяжелее при поражении левого полушария (р = 0,02) и при наличии нескольких клинически значимых эпизодов ОНМК в анамнезе (р=0,01). Была установлена корреляция между выраженностью КР в остром периоде инсульта и тяжестью неврологического дефицита по шкале NIH-NINDS (г=0,204, р=0,025), а также выраженностью инвалидизации по шкале Ренкина (г=-0,481, р<0,001) и индексу Бартел (г=0,488, р<0,001). Тяжесть КР коррелировала со следующими неврологическими показателями: псевдобульбарный синдром (г=0,491, р<0,001), гипокинезия (г=0,286, р=0,002) и апраксия ходьбы (г=0,317, р=0,001).

В соответствии с опросником информантов о когнитивном снижении у пожилых наличие КР до развития инсульта можно было предположить у 41,7% пациентов; из них у 17 пациентов (14,2%) выраженность КР соответствовала деменции. Отмечалась взаимосвязь между выраженностью КР в доинсультном периоде и остром периоде инсульта (г=0,524, р<0,001).

Общая характеристика некогнитивных нервно-психических расстройств

Оценка некогнитивных нервно-психических расстройств с использованием нейропсихиатрического опросника показала, что наиболее

часто в остром периоде ишемического инсульта встречались нарушения сна (70,8%), эмоциональная лабильность (63,3%), тревога (65,0%), депрессия (58,3%) и апатия (44,2%).

При сопоставлении выраженности некогнитивных HI IP с неврологическими расстройствами было установлено, что апатия имела статистически значимую корреляционную связь с выраженностью псевдобульбарного синдрома (г=0,372, р<0,001), гипокинезии (г=0,323, р<0,001) и апраксии ходьбы (г=0,359, р<0,001). Тяжесть КР имела взаимосвязь с выраженностью некогнитивных HI IP. Наиболее значимые корреляции отмечались между тяжестью КР и выраженностью апатии (г=0,559, р<0,001) и депрессии (г=0,335, р<0,001).

Анализ пациентов с сопутствующим нейродегенеративным процессом

По данным нейрохимического исследования ЦСЖ с определением индекса Фтау/Абета наличие альцгеймеровского процесса (АП) можно было предположить у 9 (АП+) из 30 обследованных пациентов (30,0%). Группы АП+ и АП- не различались по полу, социальному статусу до инсульта, уровню образования в раннем периоде жизни, сосудистым факторам риска и вредным привычкам, выраженности отдельных неврологических синдромов. Группы АП+ и АП- не имели достоверных отличий по наличию жалоб когнитивного характера, баллу по ишемической шкале Хачинского и выраженности когнитивных расстройств до инсульта. Хотя доля лиц с деменцией до инсульта в группе АП+ была выше, средние баллы по опроснику ОИКСП в группах практически не отличались: (3,6±0,5 б. в группе АП+ против 3,5±0,2 б. в группе АП-, р=0,45). Деменция в доинсультном периоде у пациентов обеих групп имела легкую степень. При обследовании в остром периоде ИИ в группе АП+ ТКР встречались достоверно чаще, чем в группе АП- (р=0,007). У всех пациентов из группы АП+ в остром периоде ишемического инсульта имели место нарушения памяти «гиппокампального типа» в виде дефекта отсроченного воспроизведения и низкой эффективности подсказок в тесте «12 слов». Кроме этого, для данных пациентов были характерны снижение

семантической беглости речи, а также меньшая эффективность как семантических, так и фонематических подсказок в Бостонском тесте называния.

Исследование ЦСЖ показало, что в остром периоде ИИ в обеих группах отмечалось существенное увеличение уровня Отау, причем, достоверные различия между группам АП+ и АП- по концентрации Отау отсутствовали. Анализ ликвора пациентов, обследованных в динамике через 3 -6 месяцев от развития инсульта показал снижение концентрации Отау в ЦСЖ вне зависимости от генеза ПИКР с появлением, в то же время, достоверных различий между группами АП+ и АП- по концентрации Отау. Уровень Абета, а

также Фтау с течением времени существенно не менялся (табл.1).

Таблица 1. Динамика нейрохимических показателей у пациентов различных нейрохимических групп

Период Показатели Группа Средняя концентрация (пг/мл, М±т) Р

2-3 недели от развития инсульта Абета АП+ 446,72±141,13 <0,001

АП- 940,36±159,76

Отау АП+ АП- 824,20±637,70 403,59±272,50 0,115

Фтау АП+ АП- 65,41±21,41 50,66±10,49 0,073

3-6 месяцев после развития инсульта Абета АП+ АП- 617,24±126,73 925,50±184,43 0,002

Отау АП+ АП- 371,40±63,00 241,74±121,79 0,007

Фтау АП+ АП- 63,08±8,04 49,19± 17,96 0,026

Исследование маркеров микроциркуляции (про-НУП и ЕТ-1), а также индекса про-НУП/ЕТ-1 не выявило достоверных различий между группами АП+ и АП-. При сопоставлении данных по концентрации маркеров микроциркуляции с контролем отмечались статистически значимые различия по концентрации ЕТ-1, значения которой у больных были выше, чем в группе контроля (0,899±0,530 фмоль/л против 0,470±0,251 фмоль/л; р=0,039). Корреляционный анализ показал, что индекс проНУП/ЕТ-1 коррелировал с тяжестью КР в остром периоде ИИ (г=0,670, р=0,009), в частности с

показателями регуляторной дисфункции (БТЛД (г=-0,563, р=0,036), беглость речи (г=-0,551, р=0,041), количество ошибок в тесте Струпа (г=0,617, р=0,025)), а также с выраженностью лейкоареоза по данным МРТ (г=0,578, р=0,03). Исследование показателей микроциркуляторной дисфункции крови через 3 месяца после развития инсульта выявило взаимосвязь величины вазодилататор-вазоконстрикторного индекса с выраженностью дизрегуляторных нарушений (БТЛД: г=-0,477, р=0,045; индекс интерференции в тесте Струп: г=-0,456, р=0,05).

Исследование аллельного полиморфизма АпоЕ показало, что аллель АпоЕ4 в группе АП+ присутствовал у 5 из 9 пациентов, в группе АЛ- у 5 из 16 пациентов, таким образом, отмечалась тенденция к более высокой частоте носительства АпоЕ4 у пациентов с возможным сопутствующим АП, хотя различия не достигали уровня статистической значимости (р=0,178).

По данным нейровизуализационного исследования группа АП+ характеризовалась достоверно более выраженной атрофией височных долей и гиппокампов. Расширение желудочковой системы было характерно для обеих групп, для пациентов АП- было характерно более значимое расширение передних рогов (табл. 2).

Таблица 2. Сравнение нейровизуализационных показателей у пациентов различных нейрохимических групп (см, М±га)

Нейровизуализационные показатели АП+ АП- Р

Индекс передних рогов 0,25±0,02 0,27±0,03 0,013

Бифронтальный индекс 0,22±0,02 0,25±0,02 0,04

Бикаудатный индекс 0,17±0,02 0,18±0,03 0,59

Индекс тел желудочков 0,36±0,01 0,37±0,02 0,203

Мин. толщина средней височной извилины 0,93±0,28 1,56±0,27 0,001

Межункальное расстояние 2,78±0,27 2,45±0,33 0,033

Индекс Шелтенса 3,00±0,82 1,28±0,97 0,001

Кроме того, анализ данных МРТ показал, что в группе АП+ число лиц с повторными инфарктами головного мозга (33,3%) было существенно меньше, чем в группе АП- (89,5%; р=0,002).

2. Динамика когнитивных расстройств через 3 месяца после развития инсульта

Через 3 месяца после развития инсульта отмечалась положительная динамика тяжести КР (р<0,001). Из 14 пациентов с УКР - у 5 человек при обследовании в динамике КР соответствовали легким. Из 19 пациентов с ТКР, наличие деменции через 3 месяца после развития инсульта отмечено у 13 человек. Нарастание общей выраженности когнитивных расстройств наблюдалось только у одного из пациентов, обследованных в динамике. Тяжесть КР при повторном обследовании коррелировала с тяжестью КР как в остром периоде инсульта (г=0,824, р<0,001), так и в доинсультном периоде (i=0,505, р=0,001). Такая же связь была характерна для различных нейропсихологических показателей: КШОПС (г=0,696, р<0,001), БТЛД (г=0,676, р<0,001), ТРЧ (г=0,655, р<0,001), общий балл в тесте «12 слов» (г=0,673, р<0,001), общий балл в БТН (г=0,824, р<0,001), индекс интерференции в тесте Струп (г=0,409, р=0,015). Статистически значимая положительная динамика (р<0,05) отмечалась со стороны нейродинамических и исполнительных функций (батарея тестов для оценки лобной дисфунции, тест вербальных ассоциаций, тест соединения цифр и букв), зрительно-пространственных показателей (тест рисования часов, число семантических подсказок в Бостонском тесте называния) и памяти (общее число слов в тесте «12 слов») (табл.3).

У пациентов из группы АП+, обследованных в динамике (6 человек), выявлялись тенденции к положительной динамике, характерные для популяции в целом. Однако, статистически достоверными (р<0,05) являлись только изменения со стороны беглости речи и ее номинативной функции.

Таблица 3. Нейроисихологические показатели в остром периоде инсульта и при обследовании в динамике (в баллах, М±т)

Нейропсихологический Срок от развития инсульта Значимость

показатель 2-3 недели 3 месяца (Р)

БТЛД 12,92±3,30 14,16±2,99 0,005

ТЛА 7,68±3,84 9,24±4,95 0,006

ТКА 10,32±6,12 12,22±6,22 0,008

ТРЧ 6,49±2,96 7,22±2,68 0,038

БТН: неправильно с подсказками 2,78±3,56 1,81 ±2,27 0,011

БТН: общее число подсказок 5,19±3,71 3,32±3,14 <0,001

ТГБ: общее количество слов 18,19±5,92 19,41±5,95 0,019

ТСЦ 94,90±51,50 69,97±39,49 0,035

БТЛД — батарея тестов для оценки лобной дисфункции, ТЛА — тест литеральных ассоциаций, ТКА — тест категориальных ассоциаций, ТРЧ -тест рисования часов, БТН — бостонский тест называния, ТСЦ — тест последовательного соединения цифр

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование позволило установить высокую частоту когнитивных расстройств у пациентов, перенесших ишемический инсульт. Анализ зависимости тяжести КР от различных факторов показал, что развитие их определяется не только очаговым постинфарктным повреждением головного мозга и его локализацией, но также исходным, доинсультным состоянием вещества головного мозга. Важными предикторами ПИКР являлись возраст и образование пациентов. Ключевую роль в формировании ПИКР у большинства пациентов играет диффузное поражение глубоких отделов белого вещества головного мозга сосудистой этиологии. Этому соответствует установленная корреляционная связь между тяжестью КР и определенными неврологическими расстройствами (псевдобульбарный

синдром, апраксия ходьбы), указывающими на повреждение лобно-подкорковых связей, показателями микроциркуляторной дисфункции (повышенная концентрация эндотелина-1, являющегося вазоконстрикторным агентом), ишемической шкалой Хачинского. Важным фактором ПИКР является высокая распространенность "немых" инфарктов головного мозга.

У трети пациентов, прошедших нейрохимическое обследование, согласно критериям Tapióla Т. и соавт. (2009) можно предположить наличие сопутствующего нейродегенеративного процесса, характерного для болезни Альцгеймера (пациенты АП+). Развитие ИИ у данных пациентов сопровождалось более выраженным нарастанием тяжести КР. При этом "немые" инфаркты в группе АП+ встречались достоверно реже, что косвенно свидетельствует о том, что нейродегенеративная патология является частичной морфологической основой развития КР. Использование нейрохимических маркеров нейродегенерации в ЦСЖ позволило установить другие признаки смешанных ПИКР. Во-первых, это особенности нейропсихологического статуса, важнейшим из которых является наличие мнестического дефекта первичного "гиппокампального" типа. Подобные нарушения памяти имели место у всех пациентов АП+, поэтому использование данного метода можно рекомендовать для выделения лиц с потенциальным сопутствующим альцгеймеровским процессом, в том числе как кандидатов для нейрохимического обследования в рамках клинических исследований. Во-вторых, лиц с ПИКР смешанного генеза отличает характерная нейровизуализационная картина в виде атрофии медиальных отделов височных долей и гиппокампов. В отличие от пациентов с повреждением указанных областей головного мозга сосудистого генеза, для пациентов из группы АП+ характерна большая выраженность атрофии, наличие двусторонних изменений. Кроме того, в группе АП+ несколько чаще встречалось носительство аллеля АпоЕ4. Однако, учитывая, что АпоЕ4 относится к факторам риска как БА, так и сосудистой деменции, обнаружение его не позволяет однозначно судить о характере ПИКР. Анализ функционального и нейропсихологического статуса

показал, что ПИКР являются независимым фактором инвалидизации пациентов, перенесших ИИ. У пациентов с ПИКР часто отмечались некогнитивные НПР, среди которых наибольшую взаимосвязь с КР имели депрессия и апатия. Около трети пациентов с УКР и ТКР не предъявляли каких-либо жалоб на когнитивную сферу, что как минимум отчасти может быть объяснено сопутствующими эмоциональными и поведенческими расстройствами. Это указывает на необходимость активного выявления как когнитивных, так и некогнитивных НПР у всех лиц, перенесших ишемический инсульт.

Выводы

1. В остром периоде клинически нетяжелого ишемического инсульта КР отмечаются у 96,1% пациентов. На их развитие, тяжесть и течение влияние оказывают исходное (доинсультное) состояние когнитивного статуса, локализация инфаркта, возраст и продолжительность образования.

2. Роль сосудистого компонента в развитии ПИКР обусловлена очаговыми постинфарктными изменениями и диффузным поражением белого вещества глубоких отделов головного мозга. Установленная связь между тяжестью КР и псевдобульбарным синдромом и апраксией ходьбы подтверждает роль в развитии КР повреждения белого вещества лобных долей.

3. У трети больных в развитии ПИКР обнаружена значимая роль нейродегенеративного (альцгеймеровского) процесса, проявляющегося типичными нейропсихологическими характеристиками (нарушения памяти «гиппокампального типа»), нейрохимическими показателями (снижение концентрации Абета, повышение концентрации Фтау) и данными нейровизуализационного исследования (атрофия медиальных отделов височных долей и гиппокампов). Среди таких пациентов чаще встречается носительство гена АпоЕ4.

4. По данным МРТ у пациентов с ПИКР без сопутствующего альцгеймеровского процесса чаще выявляются «немые» инфаркты головного

мозга. Независимо от наличия нейродегенеративного процесса у всех пациентов с ПИКР выявляется расширение желудочковой системы, указывающее на наличие атрофического процесса и коррелирующее с выраженностью КР.

5. По данным исследования маркеров микроциркуляторной дисфункции, для пациентов с ПИКР, вне зависимости от тяжести КР, характерно преобладание процессов вазоконстрикции. Выраженность вазоконстрикции имеет связь с тяжестью КР, преимущественно с их дизрегуляторной составляющей и выраженностью лейкоареоза по данным МРТ, что указывается на важную роль дисфункции микроциркуляторного русла в формировании ПИКР.

6. Для пациентов с ПИКР по данным скрининговых шкал в первые 3 месяца от развития инсульта по сравнению с острым периодом характерно наличие положительной динамики КР, вне зависимости от наличия или отсутствия сопутствующего нейродегенеративного процесса.

7. Для КР, выявляемых после инсульта, характерна ассоциация с некогнитивными нервно-психическими расстройствами, из которых наиболее часто отмечаются нарушения сна, эмоциональная лабильность, тревога, депрессия и апатия. Наибольшую взаимосвязь с тяжестью КР имеет синдром апатии.

8. КР оказывают выраженное влияние на инвалидизацию и социальную дезадаптацию пациентов после ишемического инсульта независимо от двигательных, речевых и сенсорных расстройств.

Практические рекомендации

а. Оценку доинсультной выраженности КР (ОИКСП)

b. Оценку текущей выраженности КР (минимальный объем) — КШОПС, БТЛД, ТРЧ.

c. Оценку выраженности сопутствующих некогнитивных НИР: ГШТД, НПО.

2. Для выявления лиц с предположительно смешанной нейродегенеративно-сосудистой этиологией КР в условиях обыкновенной врачебной практики высокую информативность имеют

a. Нейропсихологическое исследование с обязательным проведением теста на запоминание и воспроизведение 12 слов по модифицированной методике Гробера и Бушке;

b. Нейровизуализационное обследование (МРТ головного мозга) с определением межункального расстояния, минимальной толщины средней височной извилины, степени атрофии гиппокампа по шкале Шелтенса (во фронтальных срезах);

При проведении научных работ по ПИКР и клинических исследований терапии ПИКР дополнительно целесообразно проведение нейрохимического исследования ЦСЖ с определением концентраций Фтау-181 и Абета(1-42), которое может выполняться в остром периоде инсульта.

3. Всем пациентам с ТКР следует проводить лекарственную терапию когнитивных нарушений. Принимая во внимание данные о возможных нейропротективных свойствах препаратов мемантина, можно думать о целесообразности их назначения у лиц с возможным смешанным характером ПИКР.

4. Высокая распространенность когнитивных и некогнитивных нервно-психических расстройств, сопровождающихся снижением критики к своему состоянию, требуют обязательного участия в лечебном процессе родственников или прочих ухаживающих лиц, с разъяснением им сути состояния пациента.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чердак М.А., Успенская О.В. Сосудистая деменция // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2010 г. - №1. - С. 30 — 37.

2. Cherdak М.А., Yakhno N.N. Spectrum of cognitive disorders in stroke patients // J. Neurol. - 2011. - Vol. 258 (Suppl. 1). - S241.

3. Чердак M.A. Биомаркеры нейродегенерации у больных с постинсультными когнитивными нарушениями // Когнитивные и другие нервно-психические нарушения: Сборник тезисов российско-французской научно-практической конференции. Москва, 22 — 23 июня 2011 г. — С.129 —

130.

4. Чердак М.А. Постинсультные когнитивные нарушения // Клиническая геронтология - 2011. - №7-8, Т.17. - С.50 -58.

5. Чердак М.А., Парфенов В.А. Когнитивные расстройства у пациентов, перенесших ишемический инсульт // Неврологический журнал. — 2011. — №6, Т.16. - С.37 - 45.

6. Чердак М.А. Маркеры нейродегенерации в диагностике постинсультных когнитивных расстройств // Аспирантские и докторантские чтения: дерзания нового времени — поиск инноваций: Сборник тезисов научно-практической конференции. Москва, 8 февраля 2012 г., С.199-200.

7. Чердак М.А., Яхно H.H., Хомяков Ю.Н. Нейрохимические аспекты различных типов постинсультных когнитивных расстройств // Молекулярная медицина. - 2012. - № 3. -С.13 - 16.

8. Cherdak М.А., Yakhno N.N. Alzheimer's disease biomarkers in diagnosis of poststroke cognitive impairment // J. Neurol. - 2012. - Vol. 259 (Suppl. 1). - S130 -

131.

9. Чердак M.A., Яхно H.H. Характеристика различных патогенетических вариантов постинсультных когнитивных расстройств // Тезисы X всероссийского съезда неврологов с международным участием, Нижний Новгород, 2012 г., С.498-499.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ Абета - бета-амилоид (1-42) АП — альцгеймеровский процесс БА — болезнь Альцгеймера

БТЛД — батарея тестов для оценки лобной дисфункции

БТН — Бостонский тест называния

ИИ — ишемический инсульт

КР — когнитивные расстройства

JIKP — легкие когнитивные расстройства

МРТ — магнитно-резонансная томография

НПР - нервно-психические расстройства

Отау — общий тау-протеин

ПИКР — постинсультные когнитивные расстройства

УКР — умеренные когнитивные расстройства

ТИА — транзиторная ишемическая атака

ТКА — тест категориальных ассоциаций

ТКР — тяжелые когнитивные расстройства

TJIA — тест литеральных ассоциаций

ТС — тест Струпа

ТСЦ — тест последовательного соединения цифр Фтау — фосфорилированный тау-протеин ЦСЖ - цереброспинальная жидкость

Подписано в печать. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 Экз. Заказ № 3752 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39

Оглавление диссертации Чердак, Мария Алексеевна :: 2013 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА.

1.2 ТЕРМИНОЛОГИЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ.

1.3 ПАТОГЕНЕЗ ПОСТИНСУЛЬТНЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ.

1.4 СМЕШАННЫЕ ФОРМЫ ПОСТИНСУЛЬНЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ.

1.5 КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ПОСТИНСУЛЬТНЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ.

1.6 ДИАГНОСТИКА ПОСТИНСУЛЬТНЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ.

1.7 СОВРЕМЕННАЯ ДИАГНОСТИКА БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА.

1.8 БИОМАРКЕРЫ СОСУДИСТЫХ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ. 35 1.9. ЛЕЧЕНИЕ ПОСТИНСУЛЬНЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ.

2.2 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2.1 Клинические методы исследования.

2.2.2 Оценка когнитивных расстройств до и после развития инсульта и нейропсихологические методы исследования.

2.2.3 Нейровизуализационное исследование.

2.2.4 Нейрохимическое исследование.

2.3 СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 АНАЛИЗ КОГНИТИВНЫХ И НЕКОГНИТИВНЫХ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИНСУЛЬТА.

3.1.1 Клиническая характеристика больных.

3.1.2 Анализ сосудистых факторов риска.

3.1.3 Данные нейропсихологического исследования.

3.1.3.1 Общая тяжесть когнитивных расстройств в остром периоде инсульта.

3.1.3.2 Анализ отдельных нейропсихологических показателей в остром периоде инсульта.

3.1.3.3 Анализ связи тяжести КР в остром периоде инсульта от различных факторов.

3.1.3.4 Оценка выраженности когнитивных расстройств в доинсультном периоде.

3.1.4 Анализ некогнитивных нервно-психических расстройств в остром периоде инсульта.

3.1.4.1 Общая характеристика некогнитивных нервно-психических расстройств.

3.1.4.2 Анализ нейропсихологических характеристик при наличии клинически значимых нервно-психических расстройств.

3.1.5 Анализ пациентов с нарушениями памяти «гиппокампального типа».

3.1.5.1 Общая характеристика пациентов с нарушениями памяти «гиппокампального типа».

3.1.5.2 Анализ когнитивных расстройств у пациентов с нарушениями памяти «гиппокампального типа».

3.1.5.3 Анализ некогнитивных нервнопсихических расстройств у пациентов с нарушениями памяти «гиппокампального типа».

3.1.6 Анализ данных нейрохимических, нейровизуализационных и генетических исследований.

3.1.6.1 Общая характеристика обследованных пациентов.

3.1.6.2 Анализ нейропсихологических характеристик с учетом профиля маркеров нейродегенерации цереброспинальной жидкости.

3.1.6.3 Сравнение показателей цереброспинальной жидкости и крови у пациентов различных нейрохимических групп.

3.1.6.4 Сравнение нейровизуализационных показателей у пациентов различных нейрохимических групп.

3.1.7 Анализ результатов исследования пациентов с нарушениями памяти «гиппокампального» типа, но без сопутствующего альцгеймеровского процесса.

3.2 ДИНАМИКА КОГНИТИВНЫХ И НЕКОГНИТИВНЫХ ННПР ЧЕРЕЗ

МЕСЯЦА ПОСЛЕ РАЗВИТИЯ ИНСУЛЬТА.

3.2.1 Сопоставление нейропсихологических показателей в исходном периоде и при динамическом наблюдении.

3.2.1.1 Анализ популяции в целом.

3.2.1.2 Анализ динамики когнитивных расстройств с учетом нейрохимического профиля ЦСЖ.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Чердак, Мария Алексеевна, автореферат

Инсульт является одной из ведущих причин инвалидизации и смертности в развитых странах. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется 15 — 20 млн, в России — более 400 тыс новых случаев инсультов [6, 21, 301, 341]. По всей видимости, эти цифры отражают далеко не полную картину, учитывая высокий процент «немых» инфарктов головного мозга [352], когда больные не обращаются за медицинской помощью. Помимо выраженного физического дефекта, поражение головного мозга часто сопровождается нарушением психических функций [43].

Когнитивные расстройства (КР) широко распространены в популяции лиц пожилого возраста и имеют высокую клиническую и социальную значимость. Наиболее тяжелой формой КР, приводящих к профессиональной, бытовой и социальной дезадаптации человека, является деменция. В основе деменции могут лежать различные этиологические факторы. Наиболее частой причиной деменции являются нейродегенеративный процесс (50 — 60% случаев) и КР сосудистой этиологии (10 — 15%). Сосудистые КР представляет собой не однородное состояние, а различные патоморфологические и патогенетические синдромы, которые объединяет связь когнитивных расстройств с цереброваскулярной патологией [22, 67, 184, 209]. Среди людей в возрасте 65 лет сосудистой деменцией страдают от 1 до 4%, причем ее распространенность повышается вдвое с увеличением возраста на каждые 5 — 10 лет [209]. Одним из вариантов сосудистых КР являются постинсультные когнитивные расстройства (ПИКР), в основе которых лежит поражение головного мозга при острой недостаточности мозгового кровообращения. Было установлено, что те или иные КР отмечаются у 35 — 83% пациентов, перенесших инсульт [12, 107, 194, 213, 234]. У 6 — 32% из них КР достигают степени деменции [194, 242]. ПИКР вносят существенный вклад в инвалидность и социальную дезадаптацию пациентов, в части случаев играя большую роль, чем собственно неврологический дефицит [265]

С точки зрения патоморфологии в основе ПИКР может лежать мультиинфарктное поражение головного мозга, одиночный инфаркт «стратегической» для когнитивной деятельности зоны, сочетание инфаркта головного мозга с диффузным поражением мозгового вещества различного генеза (сосудистого, дисметаболического, токсического, нейродегенеративного). У таких пациентов инсульт может не столько сам по себе являться причиной КР, но демаскировать латентно протекающий патологический процесс. В развитых странах у 19 — 61% пациентов с постинсультной деменцией в дальнейшем развивается болезнь Альцгеймера (БА) [194, 241], это позволяет включить их в группу больных смешанной деменцией. Прижизненная постановка диагноза смешанной деменции сложна. По данным аутопсии в группе больных с вероятной БА у 16 — 48% выявляются лакунарные инфаркты и лейкоареоз, в то же время у 77% больных с диагнозом сосудистой деменции при вскрытии выявляются признаки дегенеративного процесса типичного для БА [108; 209].

Имеются данные об общности факторов риска при БА и сосудистой деменции (СД), в частности речь идёт о таких состояниях как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, генотип АПОЕ, уровень гомоцистеина и сердечная недостаточность [3, 19, 132, 246, 278]. Более того, сосудистые факторы риска могут ускорять развитие клинически выраженной Б А и усугублять её течение [57,219].

В последние годы активно ведутся исследования в области профилактики и лечения деменции. Постулируется как можно более раннее начало терапии. Исходя из этих позиций, большое внимание уделяется недементным расстройствам — легким (ЛКР) и умеренным (УКР) когнитивным расстройствам [40, 53, 283]. С одной стороны, часть пациентов с УКР имеет высокий риск скорого развития деменции, но с другой — их когнитивные нарушения могут оставаться стабильным в течение длительного времени или даже регрессировать [58, 88]. Учитывая высокий процент КР, имеющих место после инсульта [12, 104, 213, 313], целесообразным представляется проведение их ранней и по возможности точной дифференциальной диагностики с определением вклада в их развитие сосудистого и нейродегенеративного процессов. Таким образом, разработка новых диагностических методов и критериев, способных пролить свет на структуру постинсультных когнитивных расстройств, а так же определение возможностей их ранней фармакологической коррекции и профилактики дальнейшего прогрессирования представляются особенно важными.

Цель исследования:

Изучить значение нейродегенеративных и сосудистых факторов в развитии постинсультных когнитивных расстройства, исходя из качественной и количественной оценки нейропсихологических изменений, неврологических, генетических, нейровизуализационных и нейрохимических показателей и их взаимоотношений у больных с постинсультными когнитивными нарушениями.

Задачи исследования:

2. Проанализировать доинсультные нарушения когнитивных функций.

5. Исследовать аллельный полиморфизм гена АпоЕ у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями.

Научная новизна:

2. Комплексное клиническое, нейропсихологическое, нейровизуализационное, нейрохимическое и генетическое обследование пациентов с ПИКР позволило установить, что у трети больных в развитии КР значимую роль играет нейродегенеративный процесс, характерный для БА. Наличие его характеризуется типичными нейропсихологическими (нарушения памяти «гиппокампального типа»), нейрохимическими (снижение концентрации Абета, повышение концентрации Фтау), нейровизуализационными (атрофия медиальных отделов височных долей и гиппокампов) и генетическими изменениями (носительство гена АпоЕ4).

Практическая значимость:

Предложен алгоритм клинического нейропсихологического и нейровизуализационного обследования пациентов с ишемическим инсультом при ведении подобных больных в условиях обычного неврологического стационара, а также установлен необходимый объем нейрохимического исследования биомаркеров нейродегенерации в ЦСЖ при проведении клинических исследований ПИКР.

Основные положения, выносимые на защиту:

2. ПИКР гетерогенны, морфологической основой для их формирования является доинсультное диффузное и очаговое поражение вещества головного мозга сосудистой этиологии. У трети больных в генезе ПИКР принимает участие нейродегенеративный процесс альцгеймеровского типа. Его наличие определяет более выраженную тяжесть КР в остром периоде инсульта.

Заключение диссертационного исследования на тему "Значение нейродегенеративных и сосудистых факторов в развитии постинсультных когнитивных расстройств"

ВЫВОДЫ

1. В остром периоде клинически нетяжелого ишемического инсульта КР отмечаются у 96,7% пациентов. На их развитие, тяжесть и течение влияние оказывают исходное (доинсультное) состояние когнитивного статуса, локализация инфаркта, возраст и продолжительность образования.

4. По данным МРТ у пациентов с ПИКР без сопутствующего альцгеймеровского процесса чаще выявляются «немые» инфаркты головного мозга. Независимо от наличия нейродегенеративного процесса у всех пациентов с ПИКР выявляется расширение желудочковой системы, указывающее на наличие атрофического процесса и коррелирующее с выраженностью КР.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У всех больных в остром периоде ишемического инсульта необходимо оценивать когнитивный статус, вне зависимости от жалоб и общего впечатления. Рекомендуемый алгоритм обследования включает: a. Оценку доинсультной выраженности КР (ОИКСП) b. Оценку текущей выраженности КР (минимальный объем) -КШОПС, БТЛД, ТРЧ. c. Оценку выраженности сопутствующих некогнитивных HI IP: ГШТД, НПО.

2. Для выявления лиц с предположительно смешанной нейродегенеративно-сосудистой этиологией КР в условиях обыкновенной врачебной практики высокую информативность имеют a. Нейропсихологическое исследование с обязательным проведением теста на запоминание и воспроизведение 12 слов по модифицированной методике Гробера и Бушке; b. Нейровизуализационное обследование (МРТ головного мозга) с определением межункального расстояния, минимальной толщины средней височной извилины, степени атрофии гиппокампа по шкале Шелтенса (во фронтальных срезах);

3. При проведении научных работ по ПИКР и клинических исследований терапии ПИКР дополнительно целесообразно проведение нейрохимического исследования ЦСЖ с определением концентраций Фтау-181 и Абета(1-42).

4. Всем пациентам с ТКР следует проводить лекарственную терапию когнитивных нарушений. Принимая во внимание данные о возможных нейропротективных свойствах препаратов мемантина, можно думать о целесообразности их назначения у лиц с возможным смешанным характером ПИКР.

5. Высокая распространенность когнитивных и некогнитивных нервнопсихических расстройств, сопровождающихся снижением критики к своему состоянию, требуют обязательного участия в лечебном процессе родственников или прочих ухаживающих лиц, с разъяснением им сути состояния пациента.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2013 года, Чердак, Мария Алексеевна

1. Артемьев Д.В., Захаров В.В., Левин О.С. Старение и нейродегенеративные расстройства: когнитивные и двигательные нарушения в пожилом возрасте. М.: 2005.- 48 с.

2. Боголепова А. Н., Чуканова Е. И., Смирнова М. Ю. Опыт применения вальдоксана в терапии постинсультной депрессии // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2011. - Том 111, N 4. - С. 42 - 46.

3. Брацун А.Л. Факторы риска по деменциям альцгеймеровского типа. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1998. - Т.98, №7. - С. 16-20.

4. Бугрова С.Г. Магнитно-резонансная томография в диагностике когнитивных расстройств при дисциркуляторной энцефалопатии // Клин, геронтология. 2009. - Т. 15, № 10-11. - С. 29-31.

5. Бурбаева Г.Ш., Бокина И.С., Прохорова Т.А. Фосфорилирование белков в нервной системе в норме и при болезни Альцгеймера. // Вестник Рос. АМН. 1996. - №4. - С.13-18.

6. Варакин Ю.Я. Эпидемиология сосудистых заболеваний головного мозга // Очерки ангионеврологии. Под ред. Суслиной З.А. М.: «Атмосфера», 2005. С. 66 — 83.

7. Вартанян И.А. Физиология сенсорных систем: Руководство/Серия "Мир медицины". СПб., Лань 1999. 224 с. (Глава 3.2. Эмоции)

8. Вахнина Н.В., Захаров B.B. Опыт применения ривастигмина (экселона) в лечении постинсультных когнитивных нарушений. //Неврологический журнал. -2009. №.4. -С.42-46.

9. Вахнина Н.В., Никитина Л.Ю., Парфенов В.А. И др. Постинсультные когнитивные нарушения // Инсульт. 2008. - №22. - С. 16-21

10. Ю.Вахнина Н.В., Парфенов В.А., Никитина Л.Ю. Когнитивные нарушения при инсульте и их лечение мемантином. // Клиническая геронтология. 2005. - № 8, Т.П. - С. 49-52.

11. П.Вахнина Н.В., Старчина Ю.А. Обозрение материалов V международного конгресса по сосудистой деменции (Будапешт, 8-11 ноября 2007 г.). // Неврологический журнал. -2008. -Т.13. -№.4. -С.54-59

12. Вербицкая C.B., Парфенов В.А. Клинический опыт применения мемантина при постинсультной деменции // Неврологический журнал. 2008. — Т. 4. —С. 45—48.

13. З.Виноградова О.С. Гиппокамп и память. М.: «Наука», 1975. 334 С.

14. Вознесенская Т.Г. Депрессия при цереброваскулярных заболеваниях. // Ж. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. -2009.- № 2 С.9-12.

15. Вознесенская Т.Г., Медведева A.B., Яхно H.H. Некогнитивные нейропсихические расстройства при болезни Апьцгеймера и их коррекция. // Неврологический журнал. -2010. № 4.- С. 18-24.

16. Вознесенская Т.Г. Некогнитивные нервно-психические расстройства при когнитивных нарушениях в пожилом возрасте // Неврологический журнал. 2010. - №2. - С. 4 - 18.

17. Вознесенская Т.Г. Эмоционально-аффективные и поведенческие нарушения при легких и умеренных когнитивных расстройствах. Опыт применения мемантина//Неврологический журнал. 2009. - Т. 14, №3. - С. 49-55.

18. Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера: современные представления о диагностике и терапии. // Русск. мед. журн. 2000. - 5, №2. - С.45-47.

19. Гаврилова С.И., Брацун A.JI. Болезнь Альцгеймера: эпидемиология и факторы риска. // Вестник Рос. АМН. 1999. - №1. - Q. 39-46.

20. Гердт А. М., Губарева Е.А., Крамарчук М.В. Эффективность и безопасность препарата Вальдоксан у пациентов с постинсультной депрессией // Психиатрия и психофармакотерапия. Журнал имени П. Б. Ганнушкина. 2011. - Т. 13, № 6. - С. 22-26.

21. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская JI.B. Проблема инсульта в Российской Федерации: время активных совместных действий. // Журн. неврол. и психиатр. 2007. - №8. - С. 4-10.

22. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция / Под ред. Н. Н. Яхно. —М., 2002.

23. Дамулин И.В., Захаров В.В., Мхитарян Э.А., Коберская H.H. Опыт применения галантамина (реминила) при сосудистой и смешанной деменции. Неврол. журн. 2005.- Т. 10, №5. -С.30-35

24. Дамулин И.В. Лечение сосудистых нарушений при болезни Альцгеймера. // Журн. невролог, и психиатр. -2005. Т. 105, №12. -С.49-54

25. Дамулин И.В. Сосудистая деменция // Неврол. журн. — 1999. — №3. -С.4- 11.

26. Дамулин И.В. Сосудистая деменция // РМЖ. 2007. - Т. 15, № 28. - С. 2118-2123.

27. Дамулин И.В., Яхно H.H. Дегенеративные заболевания с когнитивными расстройствами / В кн.: "Болезни нервной системы. Руководство для врачей". Под ред. H.H. Яхно, Д.Р. Штульмана. М.: Медицина.- 2001.- С. 176-195.

28. Деменции. Руководство для врачей / H.H. Яхно, В.В. Захаров, А.Б. Локшина. — М.: МЕДпресс-информ, 2010. — 264 С.

29. Диагностика и лечение деменции в клинической практике / О.С.Левин. — М.: МЕДпресс-информ, 2010. — С. 73 — 76.

30. Дударова М.А. Динамика когнитивных нарушений у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне: Дис. . канд. мед. наук. —М., 2010.

31. Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В., Гришина Д.А. Постинсультная депрессия. Взгляд невролога.//Атмосфера. Нервные болезни. 2009. - №4. -С.41-42.

32. Калын Я. Б. Психическое здоровье населения пожилого и старческого возраста (клинико-эпидемиологическое исследование). Автореферат на соискание уч.степени д. м. н. — М., 1999.

33. Климов Л.В., Парфенов В.А. Когнитивные нарушения в остром периоде ишемического инсульта // Неврол. журн. — 2006. — Т.П., №1. С. 53-57

34. Колыханов И.В. Клинико-томографические корреляции при различных типах начала болезни Альцгеймера. // Социальная и клиническая психиатрия. 1993. - №3. - С.20-25.

35. Коробков М.Н., Петрова А.В., Полонский ЕЛ. Нейропсихологические исследования больных цереброваскулярными заболеваниями // Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии. — СПб., 2003.-С.317-318.

36. Левин О.С., Дударова М.А., Усольцева Н.И. Диагностика и лечение постинсультных когнитивных нарушений // Consilium Medicum. 2010. - Т. 12, №2. - С.5 - 12.

37. Левин О.С., Дударова М.А., Усольцева Н.И. Когнитивные нарушения в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. // Российскиймедицинский журнал. 2009.-N 4.-С.20-24.

38. Левин О.С. Клинико-магниторезонансно-томографическое исследование дисциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. М.: 1996.

39. Левин О.С., Усольцева Н.И., Юнищенко Н.А. Постинсультные когнитивные нарушения: механизмы развития и подходы к лечению // Трудный пациент. 2007. - №8 — С. 26 — 29.

40. Локшина А.Б. Лёгкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. М.: 2005.

41. Локшина А.Б. Распространенность и лечение недементных когнитивных расстройств в пожилом возрасте. // Consilium medicum. 2008. -№10.-С. 76-80.

42. Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии // Неврол. журн. — 2006. — Т.11.-№1.-С. 57-63.

43. Лурия А.Р. Высшие корковые функции. // М.: Академический проект. 2000.- С.357-383.

44. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. (МКБ-10). Женева, 1995. — Т.1,4.1. — С. 510 — 551.

45. Мхитарян Э.А. Значение сосудистых церебральных нарушений при болезни Альцгеймера: Дис. канд. мед. наук. —М., 2004.

46. Мхитарян Э.А., Преображенская И.С. Болезнь Альцгеймера и цереброваскулярные расстройства // Неврол. журн. — 2006. — Т.П. -№1. -С. 31-36.

47. Новиков А.Е., Бугрова С.Г. Когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии: нейропсихологическое тестирование //

48. Парфенов В.А., Белавина Г.Р., Вахнина Н.В. с соавт. Клинический опыт применения омарона у больных с постинсультным когнитивным расстройством // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова 2009. - N.6. -С.39-44.

49. Парфенов В.А., Старчина Ю.А. Сосудистая деменция. // Клиническая геронтология. 2005. - № 1. - С.32-37.

50. Пилипонич A.A., Захаров В.В., Дамулин И.В. Лобная дисфункция при сосудистой деменции. // Клиническая геронтология. 2001. — Т.5. — № 6. —С.35-41.

51. Преображенская И.С., Яхно H.H. Сосудистые когнитивные расстройства: клинические проявления, диагностика, лечение // Неврол. журн. — 2007. — Т.12. -№5. -С.45-50.

52. Преображенская И.С., Яхно H.H., Чехонин В.П. Проницаемость гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера и паркинсонизме с когнитивными нарушениями. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2001. - №5 - С. 37-40.

53. Рогаев Е.И. Генетическая природа болезни Альцгеймера и других деменций и перспективы молекулярной диагностики // Вестник РАМН. -1999. №1. - С.33-39.

54. Рухманов A.A. Дисциркуляторные энцефалопатии при гипертонической болезни и атеросклерозе (клинические, электроэнцефалографичекие и компьютерно-томографичекие исследования) // Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук. М.: 1991.

55. Селезнева Н.Д., Колыханов И.В., Никифорук Н.М. Клинико-томографические корреляции при болезни Альцгеймера. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1994. - №1. - С.65-69.

56. Скворцова В.И., Концевой В.А., Петрова У.А., Савина М.А. Депрессия и парадепрессивные расстройства при церебральном инсульте // Журн. неврол. и психиатр. — 2009. — Т. 109, № 9. — С. 4—11.

57. СкворцоваВ. И., Концевой В. А., Савина М. А. Постинсультное генерализованное тревожное расстройство: эпидемиология, диагностика, клиническая типология // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. 2010. - Т. 110, № 9. - С. 4-7.

58. Терновой С.К., Дамулин И.В. Количественная оценка компьютерно-томографических характеристик головного мозга при нейрогериатрических заболеваниях. // Мед. радиология. -1991. №7. - С.21-26.

59. Успенская О.В. Уточнение критериев ранней диагностики болезни Альцгеймера. // Автореф. дис. .к.м.н., Москва, 2009.

60. Хомская Е.Д. Хрестоматия по нейропсихологии // Москва: РПО. 1999.- С.491-492.

61. Чарвей А. Когнитивный вызванный потенциал Р 300 у пациентов с лёгкими и умеренными когнитивными расстройствами при дисциркуляторной энцефалопатии // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. М.: 2006.-143 с.

62. Челышева И.А. Когнитивные и эмоциональные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии : дис. д-ра мед. наук : Иваново, 2004. -347 с.

63. ШмидтЕ.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга. // Журнал неврол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1985. -№9. - С.1281-1289.

64. Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н.В. Дисциркуляторная энцефалопатия // Сосудистые заболевания головного и спинного мозга. М.: 1976. С.227-244.

65. Янакаева Т.А. Сравнительный анализ аффективных и когнитивных расстройств при дисциркуляторной энцефалопатии, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера. // автореф. дисс. .к.м.н., Москва -1999.

66. Яхно H.H. Актуальные вопросы нейрогериатрии. // В сб.: H.H. Яхно, И.В. Дамулин (ред.): Достижения в нейрогериатрии. Москва. 1995. С.9-29.

67. Яхно H.H., Белушкина H.H., Успенская О.В. Нейрохимические маркеры нейродегенерации в ранней диагностике болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции. // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова, 2010.- N 8.-С.36-40.

68. Яхно H.H., Захаров В.В. Легкие когнитивные нарушения в пожилом возрасте // Неврол. журн. — 2004. — №1. -С. 4-8.

69. Яхно H.H., Дамулин И.В., Захаров В.В., Левин О.С., Елкин М.Н. Опыт применения высоких доз церебролизина при сосудистой деменции. // Использование церебролизина в неврологической и психологической практике. Унтерах, 1998. -С.36-45.

70. Яхно H.H., Дамулин И.В. Неврологическая характеристика церебральной атрофии у пациентов старших возрастных групп. // Журналневрол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1990. - 90, № 9. - С.30—35.

71. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике // Неврол. журн. — 2006. — Т.П., Прил. №1 с.4- 12.

72. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства и кардионеврология // Труды I Национального Конгресса «Кардионеврология». — 2008. — С. 17 —18.

73. Яхно Н.Н., Лавров А.Ю. Изменения центральной нервной системы при старении // Нейродегенеративные болезни и старение (Руководство для врачей) / Под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Яхно, С.И. Гавриловой. М.: 2001.-С.242-261.

74. Яхно. Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 1: двигательные нарушения // Неврол. журн. — 2001. — Т.6., №2. С. 10-15.

75. Яхно. Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2: когнитивные нарушения // Неврол. журн. — 2001. — Т.6., №3. С. 10-19.

76. Яхно Н.Н., Парфенов В.А., Климов Л.В. Когнитивные расстройства при ишемическом инсульте в каротидной системе. // Журн. неврол. и психиат. им. С.С.Корсакова. Инсульт. Прилож. к журн., 2003. №9. - С. 171.

77. Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Болезнь Апьцгеймера: патогенез, клиника, лечение. // Русск. мед. журн. 2002. - №10. - С. 1143-1146.

78. Abraham C.R., Selkoe D.J., Potter Н. Immunochemical identification of serine protease inhibitor a-l-antichymotrypsin in the brain amyloid deposits of Alzheimer's disease. // Cell. 1988. - Vol.52. P. 487-501.

79. Alexopoulos GS., Meyers B.S., Lavretsky H. et al Depressive disorders and cerebrovascular disease // Vascular disease and Affective Disorders / Eds E.

80. Chiu et al. London: Martin Dunitz, 2002. - Ch. 9. - P. 127 - 143.

81. Almkvist O. Cognitive syndrome(s) in preclinical and clinical vascular dementia. // Int. Psychogeriatr. -2003. Vol.15, Suppl. 1. P.127-131.

82. Altieri M., Di Piero V., Pasquini M. Delayed poststroke dementia: a 4-year follow-up study. // Neurology. — 2004. — Vol.62, N12. — P. 2193 — 2197.

83. Alzheimer's Association. 2009 Alzheimer's disease facts and figures // Alzheimers Dement. 2009. — Vol.5, N3. — P. 234 — 270.

84. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. — Washington. American Psychiatric Association, 1994.

85. Ando J., Ono Y., Wright M.J. Genetic structure of spatial and verbal working memory. // Behavioral Genetics. 2001. - Vol. 31(6). P.615-624.

86. Ballard C., Stephens S., Kenny R., et al. Profile of neuropsychological deficits in older stroke survivors without dementia. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2003. - Vol.16, N1, P.52-56.

87. Barba R., Castro M.D., del Mar Morín M. Prestroke dementia. // Cerebrovasc. Dis. — 2001. — Vol.11, N3. — P.216 — 224.

88. Barba R., Martínez-Espinosa S., Rodríguez-García E. Poststroke dementia : clinical features and risk factors. // Stroke. — 2000. — Vol.31, N7. — P.1494—1501.

89. Blennow K., de Leon M. J., Zetterberg H. Alzheimer's disease. // Lancet. -2006. Vol.368. - P.387-403.

90. Blennow K., Hampel H. CSF markers for incipient Alzheimer's disease. // Lancet Neurol. 2003. - Vol.2. - P.605-613.

91. Blennow K., Vanmechelen E., Hampel H. CSF total tau, Abeta42 and phosphorylated tau protein as biomarkers for Alzheimer's disease. // Mol. Neurobiol. 2001. - Vol.24. - P.87-97.

92. Blennow K., Wallin A., Agren H., Spenger C., Siegfried J., Vanmechelen E. Tau protein in cerebrospinal fluid: a biochemical marker for axonal degeneration in Alzheimer disease? // Mol-Chem-Neuropathol. 1995. -Vol.26.-P.231-245.

93. Bonafe J.L., Cambon L., Ousset P.J. Abnormal hair samples from patients with Alzheimer disease.//Dermatol. 1998.-Vol.134.-P.1300.

94. Bosman G.J., Bartholomeus I.G, De Man A.J. Erythrocyte membrane characteristics indicate abnormal cellular aging in patients with Alzheimer's disease. //Neurobiol. Aging. -1991.- Vol.12.-P.13-18.

95. Bour A., Rasquin S., Boreas A., et al. How predictive is the MMSE for cognitive performance after stroke? // Journal of Neurology. 2010. - Vol. 257, N4.- P. 630-637.

96. Bowler J., Hachinski V.: Vascular dementia. Cerebrovascular Disease: pathophysiology, diagnosis, and management. // Science Ltd. 1998. - P. 11261144.

97. Braak H., Braak E. Alzheimer's disease: striatal amyloid deposits and neurofibrillary changes. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1990. - Vol.49. - P.215-224.

98. Braak H., Braak E., Bohl J. Staging of Alzheimer-related cortical destruction. // Eur. Neurol. 1993. - Vol.33. - P.403-408.

99. Braak H., Griffing K., Braak E. Neuroanatomy of Alzheimer's disease. // Alzheimer's Research. 1997. - Vol.3. -P.235-247.

100. Buee L., Bussiere T., Buee-Scherrer V. Tau protein isoforms, phosphorylation and role in neurodegenerative disorders // Brain Res. Rev. 2000.- Vol.33.-P.95-130.

101. Buerger K., Ernst A., Ewers M., et al. Blood based microcirculation markers in Alzheimer's disease diagnostic value of the MR-proANP / CT-proET-1 ratio. // Biol Psychiatry. - 2009.- Vol.65. P.979-984.

102. Buerger K., Otto M., Teipel S.J., et al. Dissociation between CSF total tau and tau protein phosphorylated at threonine 231 in Creutzfeldt-Jakob disease. // Neurobiol Aging. 2006. - Vol.27. - P.10-15

103. Büerger K., Zinkowski R., Teipel S.J., et al. Differential diagnosis of Alzheimer disease with cerebrospinal fluid levels of tau protein phosphorylated at threonine 231. // Arch. Neurol. 2002. - Vol.59. - P. 1267-1272.

104. Campbell S.K., Switzer R.C.I., Martin T.L. Alzheimer's plaques and tangles: a controlled and enhanced silver staining method. // Society of Neurosciences Abstracts. 1987. - Vol.13. - P.678.

105. Caplan L.R., Schmahmann J.D., Kase C.S.et al. Caudate infarcts. // Arch. Neurol. 1990. - Vol.47(2). - P.133-143.

106. Caramelli P., Robitaille Y., Laroche-Cholette A., et al. Structural correlates of cognitive deficits in a selected group of patients with Alzheimer's disease. //Neuropsychiatry Neuropsychol. Behav. Neurol. 1998. - Vol.11. -P. 184-190.

107. Carrera E., Michel P., Bogousslavsky J. Anteromedian, central and posterolateral territory infarcts. Three variant types. // Stroke. 2004. - Vol.35. P.2826-2834.

108. Chapman P.F., White G.L., Jones M.W., et al. Impaired synaptic plasticity and learning in aged amyloid precursor protein transgenic mice. // Nat. Neurosci. 1999. - Vol.2. - P.271-276.

109. Chertkow H., Massoud F., Nasreddine Z. Diagnosis and treatment of dementia: 3. Mild cognitive impairment and cognitive impairment without dementia. // CMAJ. — 2008. — Vol.178, N10. — P.1273 — 1285.

110. Clark, C. M. et al. Biochemical biomarkers of latelife dementia. // Alzheimers Dement. 2006. - Vol.2. - P.287-293.

111. Colciaghi F. et al. Platelet APP, ADAM 10 and BACE alterations in the early stages of Alzheimer disease. // Neurology. 2004. - Vol.62. - P. 498-501.

112. Cummings J.L., Mackell J., Kaufer D. Behavioral effects of current Alzheimer's disease treatments: a descriptive review. // Alzheimers Dement. -2008. Vol.4, N1.-P. 49-60.

113. Cummings J.L., Mega M., Gray K., et al. The Neuropsychiatry Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia. // Neurology. 1994. - Vol.44. -P.2308-2314.

114. Dafer R.M., Rao M., Shareef A., Sharma A. Poststroke depression. // Top Stroke Rehabil. -2008. Vol.l5(l). - P.13-21.

115. Davis P.C., Mirra S.S., Alazraki N. The brain in older persons with and without dementia: findings on MR, PET, and SPECT images. // AJR Am. J. Roentgenol. 1994. - Vol. 162(6). - P.1267-1278.

116. DeCarli C., Murphy D.G.M., Tranh M., et al. The effect of white matter hyperintensity volume on brain structure, cognitive performance, and cerebral metabolism of glucose in 51 healthy adults. // Neurology. 1995. - Vol.45. -P.2077-2084.

117. Devanand D.P., Liu X., Tabert M.H., et al. Combining Early Markers Strongly Predicts Conversion from Mild Cognitive Impairment to Alzheimer's Disease. // Biol Psychiatry. 2008. - Vol.64. - P. 871-879.

118. Di Luca, M. et al. Differential level of platelet amyloid p precursorprotein isoforms: an early marker for Alzheimer disease. //Arch. Neurol. 1998. -Vol.55.-P. 1195-2000.

119. Dubois B., Picard G., Sarazin M. Early detection of Alzheimer's disease: new diagnostic criteria. // Dialogues Clin Neurosci. 2009. Vol. 11.-P. 135-139.

120. Dubois B., Slachevsky A., Litvan I., Pillon B. A frontal assessment battery at bedside. // Neurology. 2000. - Vol.55. - P. 1621-1626.

121. Dong Y., Sharma V.K., Chan B.P., et al. The Montreal Cognitive Assessment (MoCA) is superior to the Mini-Mental State Examination (MMSE) for the detection of vascular cognitive impairment after acute stroke. // J. Neurol. Sci.-2010.-Vol.299.-P. 15-18.

122. Engelhart M.J., Geerlings M.I., Meijer J, et al. Inflammatory Proteins in Plasma and the Risk of Dementia: The Rotterdam Study. //Arch. Neurol. 2004. -Vol.61. -P.668-672.

123. Erkinjuntti T., Gauthier S., editors. Vascular cognitive impairment. London: Martin Dunitz; 2002.

124. Erkinjuntti T., Inzitari D., Pantoni L. Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials. // J. Neural. Transm. — 2000. — Vol.59, Suppl 2. —P.23 —30.

125. Erkinjuntti T. Vascular cognitive deterioration and stroke. // Cerebrovasc Dis. 2007. Vol.24, Suppl. 1. - P. 189-194.

126. Ewers M., Mielke M., Hampel H Blood-based Biomarkers of Microvascular Pathology in Alzheimer's disease. // Exp. Gerontol. 2010. -Vol.45.-P. 75 -83.

127. Ewers M., Zhong Z., Burger K., et al. Increased CSF-BACE 1 activity is associated with ApoE-epsilon 4 genotype in subjects with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. // Brain. 2008. - Vol. 131. - P. 1252-1258.

128. Farrell B., Godwin J., Richards S., Warlow C., et al. The United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1991. - Vol.54. - P. 1044-1054.

129. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. Mini-mental-state: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. // J. Psychiatr. Res. 1975.-Vol.12.-P.189-198.

130. Formichi P., Parnetti L., Radi E. et al. CSF biomarkers profile in CADASIL-A model of pure vascular dementia: usefulness in differential diagnosis in the dementia disorder. // Int. J. Alzheimers Dis. 2010. - pii: 959257.

131. Förstl H., Sattel H., Sarochan M., et al. Alzheimer dementia and normal aging. Clinical, neuroradiologic, neurophysiologic and molecular biology follow-up data. // Nervenarzt. 1996. - Vol.67. - P.730-738.

132. Frank R.A. et al. Biological markers for therapeutic trials in Alzheimer's disase — Proceedings of The Biological measures Working Group: NIA Initiative on Neuroimaging in Alzheimer's Disease. Neurobiol. // Aging. 2003. - Vol.24. -P. 521-536.

133. Fratiglioni L. Epidemiology of Alzheimer's disease and current possibilities. //ActaNeurol. Scand. Suppl. 1996. - Vol.165. - P.33-40.

134. Fratiglioni L., Viitanen M., von Strauss E., et al. Very old women at highest risk of dementia and Alzheimer's disease. // Neurology. 1997. - Vol.48. P.132-138.

135. Frisoni GB., Henneman W.J., Weiner M.W., et al. The pilot European Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative of the European Alzheimer's Disease Consortium. //Alzheimers Dement. 2008. - Vol.4. - P.255-264.

136. Frisoni GB., Padovani A., Wahlund L.O. The predementia diagnosis of Alzheimer disease. //Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2004. - Vol.18. - P.51-53.

137. Frisoni GB., Testa C., Zorzan A., et al. Detection of grey matter loss in mild Alzheimer's disease with voxel based morphometry. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2002. - Vol.73. - P.657-664.

138. Galasko D., Chang L., Motter R., al. e. High cerebrospinal fluid tau and low amyloid 1342 levels in the clinical diagnosis of Alzheimer disease and relation to apogene E genotype. //Arch. Neurol. 1998. - Vol.55. - P.937-945.

139. Gaudino E.A., Geisler M.W., Squires N.K. Construct validity in the Trail Making Test: What makes Part B harder? // J. Clin. Exp. Neuropsychol. -1995.-Vol.17.-P.529-535.

140. Ghiso J., Frangione B. Amyloidosis and Alzheimer's disease. // Adv Drug Deliv Rev. 2002. - Vol.54. - P. 1539-1551.

141. Ghiso J., Frangione B. Cerebral amyloidosis, amyloid angiopathy, and their relationship to stroke and dementia. // J Alzheimers Dis. 2001. - Vol.3. -P.65-73.

142. Goldstein L.B., Bertels C., Davis J.N. Interrater reliability of the NIH stroke scale. // Archives of Neurology. 1989. - Vol.46. - P.660-662.

143. Goos J.D., Kester M.I., Barkhof F. Patients With Alzheimer Disease With Multiple Microbleeds. Relation With Cerebrospinal Fluid Biomarkers and Cognition. // Stroke. — 2009. — Vol.40, N11. — P.3455 — 3460.

144. Grober E., Bushke H., Crystal H. Screening for dementia by memorytesting. // Neurology. 1988. - Vol.38. - P.900-903.

145. Guo Z., Cupples L.A., Kurz A., Auerbach S.H., Volicer L., Chui H., et al. Head injury and the risk of AD in the MIRAGE study. // Neurology. 2000. -Vol.54.-P.1316-1323.

146. Hachinski V., Iadecola C., Petersen R.C. et al. National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards. // Stroke. — 2006. — Vol.37, N9. — P.22202241.

147. Hachinski V.C., Iliff L.D., Zilhka E., et al. Cerebral blood flow in dementia. //Arch. Neurol. 1975. - Vol.32. - P.632-637.

148. Hachinski V. Vascular dementia: a radical redefinition. // Dementia. — 1994. — Vol.5. — P. 130 — 132.

149. Hachinski V. Stroke: a global agenda (Victor and Clara Soriano Award Lecture) // Journal of the Neurological Sciences. 2009. — Vol. 285, Suppl. 1. — P. SI.

150. Hamel E, Nicolakakis N, Aboulkassim T Oxidative stress and cerebrovascular dysfunction in mouse models of Alzheimer's disease.// Exp. Physiol.-2008. Vol.93. -P.l 16-120.

151. Hampel H., Buerger K., Teipel S.J., Bokde A.L., Zetterberg H., Blennow K. Core candidate neurochemical and imaging biomarkers of Alzheimer's disease. //Alzheimers Dement. 2008. - Vol.4. - P.38-48.

152. Hampel H. et al. Discriminant power of combined cerebrospinal fluid tau protein and soluble gp 130 in the diagnosis of Alzheimer's disease. // Brain Res.- 1999. Vol.823. - P. 104-112.

153. Hampel H., Goernitz A., Buerger K. Advances in the development of biomarkers for Alzheimer's disease: from CSF total tau and Abeta( 1-42) proteins to phosphorylated tau protein. // Brain Res Bull. 2003. - Vol.61. - R243-253.

154. Hampel H., Teipel S .J., Fuchsberger T., et al. Value of CSF beta-amyloidl-42 and tau as predictors of Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment. // Mol Psychiatry. 2004. - Vol.9. - P.705-710.

155. Hansson O. et al. Association between CSF biomarkers and incipient Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment: a follow-up study. // Lancet Neurol. 2006. - Vol.5. - P.228-234.

156. Hardy J.A., Higgins GA. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis. // Science. 1992. - Vol.256. - P. 184-185.

157. Henon H., Durieu I., Guerouaou D. et al. Poststroke dementia: incidence and relationship to prestroke cognitive decline // Neurology — 2001. Vol.57. - P. 1216-1222.

158. Henon H., Pasquier F., Leys D. Poststroke dementia. // Cerebrovasc. Dis. — 2006. — Vol.22, N 1. — P.61 — 70.

159. Hesse C., Rosengren L., Andreasen N., et al. Transient increase in total tau but not phospho-tau in human cerebrospinal fluid after acute stroke. // Neurosci. Lett. 2001. - Vol.297. - P. 187-190.

160. Hesse C., Rosengren L., Vanmechelen E. et al. Cerebrospinal fluid markers for Alzheimer's disease evaluated after acute ischemic stroke. // J. Alzheimers Dis -. 2000. Vol.2. - P. 199-206.

161. Heyman A., Fillenbaum GG, Welsh-Bohmer K.A. Cerebral infarcts in patients with autopsy-proven Alzheimer's disease: CERAD, part XVIII. Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease. // Neurology. — 1998. — Vol.51, N1. — P. 159 — 162.

162. Hirono N., Kitagaki H., Kazui H., Hashimoto M., Mori E. Impact of white matter changes on clinical manifestation of Alzheimer's disease: A quantitative study. // Stroke. 2000. - Vol.31. - P.2182-2188.

163. Holmberg B., Johnels B., Blennow K. Cerebrospinal fluid Abeta42 is reduced in multiple system atrophy but normal in Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy. // Mov. Disord. 2003. - Vol.18. - P. 186-190.

164. Holtzman, D. M., Fagan A. M. & Han, X. CSF sulfatide levels: a possible biomarker for Alzheimer's disease at the earliest clinical stages. // Neurology. 2002. - Vol.5, Suppl. 3. - A 361.

165. Jarrett J.T., Berger E.P., Lansbury P.TJ. The C-terminus of the beta protein is critical in amyloidogenesis. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993. - Vol.21. -P.144-148.

166. Jernigan T.L., Salmon D.P., Butters N., Hesselink J.R. Cerebral structure on MRI, part II:specific changes in Alzheimer's and Huntington's disease. // Biol. Psychiatry. -1991. Vol.29. - P.68-81.

167. Jin Y.P., Di Legge S., Ostbye T. et al. The reciprocal risks of stroke and cognitive impairment in an elderly population. // Alzheimers Dement. 2006. -Vol.2. -P.171-178.

168. Jorge R.E., Starkstein S.E., Robinson R.G. Apathy following stroke. // Can. J. Psychiatry. 2010. - Vol.55. - P.350-354.

169. Jorm A.F., Jacomb P.A. The Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE): Socio-demographic correlates, reliability, validity and some norms. // Psychological Medicine. 1989. - Vol.19. - P. 10151022.

170. Katzman R., Terry R., DeTeresa R., et al. Clinical, pathological, and neurochemical changes in dementia: a subgroup with preserved mental status and numerous neocortical plaques. // Annals of Neurology. 1988. - Vol.23. - P.138-144.

171. Katzman R. Education and the prevalence of dementia and Alzheimer's disease. //Neurology. 1993. - Vol.43. - P.13-20.

172. Kalaria R.N. Cerebral vessels in ageing and Alzheimer's disease. // Pharmacol. Ther. 1996. - Vol.72. - P. 193-214.

173. Kalaria R.N. The role of cerebral ischemia in Alzheimer's disease. // Neurobiol. Aging. 2000. - Vol.21. -P.321-330.

174. Kaplan A. Nueropsychiatric symptoms in post-stroke patients. // Psychiatric Times. 2005. - P.22.

175. Kaplan E.F., Goodglass H., Weintraub S. The Boston Naming Test. Boston. 1978.

176. Kavirajan H., Schneider L.S. Efficacy and adverse effects of cholinesterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analysis of randomised controlled trials. // Lancet Neurol. —2007. — Vol.6, N9. — P.782 — 792.

177. Kawabata K., Tachibana H., Sugita M., Fukuchi M. A comparative 1-123 IMP SPECT study in Binswanger's disease and Alzheimer's disease. // Clin. Nucl. Med. 1993.-Vol.18.-P.329-336.

178. Kawamura J., Meyer J.S., Ichijo M., Kobari M., Terayama Y., Weathers S. Correlations of leuko-araiosis with cerebral atrophy and perfusion in elderly normal subjects and demented patients. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993. -Vol.56.-P. 182-187

179. Killiany R.J., Hyman B.T., Gomez-Isla T., et al. MRI measures of entorhinal cortex vs hippocampus in preclinical AD. // Neurology. 2002. - Vol.58. -P.1188-1196.

180. Kimberly W.T., Gilson A., Rost N.S. Silent ischemic infarcts are associated with hemorrhage burden in cerebral amyloid angiopathy. // Neurology. — 2009. — Vol.72, N14. — P. 1230 — 1235.

181. Kohnken R., Buerger K., Zinkowski R., et al. Detection of tau phosphorylated at threonine 231 in cerebrospinal fluid of Alzheimer's disease patients. //Neurosci. Lett. 2000. - Vol.287. - P. 187-190.

182. Kooten F., Koudstaal P. J. Epidemiology of post-stroke dementia // Haemostasis. — 1998. — Vol. 28, N 3—4. — P. 124—133.

183. Kumral E., Evyapan D., Balkir K. Acute caudate vascular lesions. // Stroke. 1999. - Vol.30. - P. 100-108.

184. Laws S.M., Hone E., Gandy S. Expanding the association between the APOE gene and the risk of Alzheimer's disease: possible roles for APOE promoter polymorphisms and alterations in APOE transcription. // J. Neurochem. 2003. -Vol.84.-P.1215-1236.

185. Lewczuk P., Kornhuber J., Vanderstichele H. et al. Multiplexed quantification of dementia biomarkers in the CSF of patients with early dementias and MCI: a multicenter study. // Neurobiol. Aging. 2008. - Vol.29. - P.812-818.

186. Leys D., Henon H., Mackowiak-Cordoliani M.A., Pasquier F. Poststroke dementia. // Lancet Neurol. — 2005. — Vol. 4, N11. — P.752 — 759.

187. Lezak M.D. Neuropsychological Assessment. New York, N.Y.: Oxford University Press, 1995.

188. Libon D., Scanlon M., Swenson R. et al. Binswanger's disease: some Neuropsychological Considerations. // Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology. 1990. - Vol.3. - P.31-40.

189. Licastro F. et al. Increased plasma levels of IL 1, IL 6 and a-1-antichymotrypsin in patients with Alzheimer's disease: peripheral inflammation or signals from the brain? // J. Neuroimmunol. 2000. - Vol.103. - P.97-102.

190. Licastro F. et al. a-l-antichymotrypsin and oxidative stress in the peripheral blood from patients with probable Alzheimer disease: a short-term longitudinal study. //Alzheimer Dis. Assoc. Disord. -2001. Vol.15. - P. 51-55.

191. Lim J.S., Kwon H.M. Risk of "silent stroke" in patients older than 60 years: risk assessment and clinical perspectives. // Clin. Interv. Aging. 2010. -Vol.5.-P.239-251.

192. Linder J., Nolgard P., Nasman B. Decreased peripheral glucocorticoid sensitivity in Alzheimer's disease // Gerontology. 1993. - Vol.39. - P.200-206.

193. Mackowiak-Cordoliani M.A., Bombois S., Memin A. Poststroke dementia in the elderly. // Drugs Aging. 2005. - Vol.22, N(6). - P. 483-493.

194. Madureira S., Guerreiro M., Ferro J.M. Dementia and cognitive impairment three months after stroke. // Eur. J. Neurol. — 2001. — Vol. 8, N6. — P.621 — 627.

195. Mahoney F.I., Barthel D.W. Functional evaluation: the Barthel Index. // Md. State. Med. J. 1965. - Vol.14. -P.61-65.

196. Marianetti M, Izzo C, Fratino M. et al. Single strategic infarct dementia mimicking dementia with Lewy bodies. // J. Am. Geriatr. Soc. 2010. - Vol.58. -P.2432-2433.

197. Masters C.L., Simms G., Weinman N.A. Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1985. -Vol.82.-P.4245-4249.

198. Matsui T., Nemoto M., Maruyama M. Plasma homocysteine and risk of coexisting silent brain infarction in Alzheimer's disease. // Neurodegener. Dis. — 2005. — Vol.2, N6. — P.299 — 304.

199. Mattsson N., Zetterberg H., Hansson O. et al. CSF biomarkers and incipient Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment. // JAMA. 2009. - Vol.302. - P.385-393.

200. Mayo N.E., Wood-Dauphinee S., Cote R., et al. Activity, participation, and quality of life 6 months poststroke. //Arch. Phys. Med. Rehabil. 2002. - Vol. 83,N8.-P. 1035-1042.

201. Mehta P.D., Pirttila T., Patrick B.A., Barshatzky M., Mehta S.P. Amyloid beta protein 1-40 and 1-42 levels in matched cerebrospinal fluid and plasma from patients with Alzheimer disease. // Neurosci Lett. 2001. - Vol.304. -P. 102-106.

202. Mielke R., Pietrzyk U., Jacobs A., et al. HMPAO SPET and FDG PET in Alzheimer's disease and vascular dementia: comparison of perfusion and metabolic pattern. // Eur. J. Nucl. Med. 1994. - Vol.21. - P.1052-1060.

203. Mielke M.M., Bandaru V.V., Haughey N.J., et al. Serum sphingomyelins and ceramides are early predictors of memory impairment. // Neurobiol. Aging. -2010. -Vol.31. -P. 17-24.

204. Mielke M.M.; Bandaru V.V.; Haughey N.J. et al. Blood-based Lipid Biomarkers and DTI as Indicators of Alzheimer's Disease Progression. // International College of Geriatric Psychoneuropharmacology (ICGP) conference; Sydney, Australia. 2008.

205. Miller D.L., Papayannopoulos I.A., Styles J. Peptide compositions of the cerebrovascular and senile plaque core amyloid deposits of Alzheimer's disease. //Arch. Biochem. Biophys. 1993. - Vol.15. - P.41-52.

206. Möbius HJ., Stöffler A. Memantine in vascular dementia. // Int. Psychogeriatr. — 2003. — Vol.15, Suppl. 1. — P.207 — 213.

207. Mok V., Leung E.Y., Chu W., et al. Pittsburgh compound B binding in poststroke dementia. // Neurol Sei. 2010. - Vol.290. - P.135-137.

208. Morgenthaler N.G., Struck J., Alonso C., Bergmann A. Measurement of midregional proadrenomedullin in plasma with an immunoluminometric assay. // Clin Chem. 2005. - Vol.51. - P. 1823-1829.

209. Morgenthaler N.G., Struck J., Thomas B., Bergmann A. Immunoluminometric assay for the midregion of pro-atrial natriuretic peptide in human plasma. // Clin Chem. 2004. - Vol.50. - P.234-236.

210. Mulder C., Scheltens P., Visser J.J., van Kamp GJ., Schutgens R.B.H. Genetic and biochemical markers for Alzheimer's disease: recent developments. // Annals of Clinical Biochemistry. 2000. - Vol.37. - P.593-607.

211. Muneoka K., Igawa M., Kida J. et al. In a case of Alzheimer's disease, aggressiveness disappeared after an infarction in the anterior thalamic nucleus. // Cerebrovasc. Dis. 2008. - Vol.26. - P.664-665.

212. Nägga K., Gottfries J., Blennow K., Marcusson J. Cerebrospinal Fluid Phospho-Tau, Total Tau and ß-Amyloidl-42 in the Differentiation between Alzheimer's Disease and Vascular Dementia. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord.2002. -Vol.14. -P.l83-190.

213. Nolan K.A., Lino M.M., Seligmann A.W. Absence of vascular dementia in an autopsy series from a dementia clinic. // J. Am. Geriatr. Soc. — 1998. — Vol.46, N5. — P.597 — 604.

214. Nys G.M., van Zandvoort M.J., de Kort P.L., et al. Cognitive disorders in acute stroke: prevalence and clinical determinants. // Cerebrovasc. Dis. 2007. -Vol.23.-P.408-416.

215. Padovani, A. et al. Abnormalities in the pattern of platelet amyloid precursor protein forms in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer disease. // Arch. Neurol. 2002. - Vol.59. - P. 71-75.

216. Palmert M.R., Usiak M., Mayeux R. Soluble derivatives of the beta amyloid protein precursor in cerebrospinal fluid: alterations in normal aging and in Alzheimer's disease. // Neurology. 1990. - Vol.40. - P. 1028-1034.

217. Papez J.W. A proposed mechanism of emotion. 1937. // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 1995. - Vol.7. - P.103-112.

218. Pappata S., Mazoyer B., Tran Dinh S., et al. Effects of capsular or thalamic stroke on metabolism in the cortex and cerebellum: a positron tomography study. // Stroke. 1990. - Vol.21. - P.519-524.

219. Parkin A.J., Rees J.E., HunkinN.M., Rose P.E. Impairment of memory following discrete thalamic infarction. // Neuropsychologia. 1994. - Vol.32. -P.39-51.

220. Park K.-C., Yoon S.-S., Chang D. et al. Amnesic syndrome in a mammillothalamic tract infarction. // J. Korean. Med. Sci. 2007. - Vol.22. -P. 1094-1097.

221. Pasquier F, Henon H, Leys D. Risk factors and mechanisms of post-stroke dementia. // Rev. Neurol. (Paris). 1999. - Vol.155, N9. - P.749-753.

222. Pasquier F., Leys D. Why are stroke patients prone to develop dementia? // J. Neurol. 1997. - Vol.244. - P. 135-142.

223. Patterson C., Feightner J.W., Garcia A., Hsiung G.Y., MacKnight C., Sadovnick A.D. Diagnosis and treatment of dementia: 1. Risk assessment and primary prevention of Alzheimer disease. // Cmaj. 2008. - Vol.178. - P.548-556.

224. Pendlebury S.T., Rothwell P.M. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and metaanalysis. // Lancet Neurol. 2009. - Vol.8, N11. - P. 1006-1018.

225. Perrin R.J., Fagan A.M., Holtzman D.M. Multi-modal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer's disease // Nature. 2009. - Vol.461. - P. 916-922.

226. Petersen R.C. Alzheimer's Disease: Early Diagnosis NIH State-of-the-Science Conference:Preventing Alzheimer's Disease and Cognitive Decline April 26-28, 2010 Bethesda, Maryland

227. Petersen R.C., Touchon J. Consensus on mild cognitive impairment. // Research and Practice in Alzheimer's Disease. 2005. - Vol.10. - P.24-32.

228. Pirttila T., Mattinen S., Frey H. The decrease of CD8-positive lymphocytes in Alzheimer's disease. //J. Neurol. Sci. 1992. - Vol.107. -P. 160165.

229. Pohjasvaara T., Mantyla R., Salonen O. MRI correlates of dementia after first clinical ischemic stroke. // J. Neurol. Sci. 2000. - Vol.181. - P.l 11-117.

230. Pohjasvaara T., Mantyla R., Salonen O,. et al. How complex interactions of ischemic brain infarcts, white matter lesions. // Arch. Neurol. 2000. - Vol.57. -P.1295-1300.

231. Price D.T., Loscalzo J. Cellular adhesion molecules and atherogenesis. // The American Journal of Medicine. 1999. - Vol.107. - P.85-97.

232. Rahme R., Moussa R., Awada A., et al. Acute Korsakoff-like amnestic syndrome resulting from left thalamic infarction following a right hippocampal hemorrhage. // AJNR Am. J. Neuroradiol. 2007. - Vol.28. - P.759-760.

233. Reitz C., Bos M.J., Hofman A. Prestroke cognitive performance, incident stroke, and risk of dementia: the Rotterdam Study. // Stroke. 2008. -Vol.39, N1.-P. 36-41.

234. Reitz C., Luchsinger J., Tang M., Mayeux R. Stroke and memory performance in elderly without dementia. // Arch. Neurol. 2006. - Vol.63. - P. 571-576.

235. Richards M., Sacker A. Lifetime antecedents of cognitive reserve. // Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology. 2003. - Vol.25. - P.614-624.

236. Riepe M.W., Riss S., Bittner D., Huber R. Screening for cognitive impairment in patients with acute stroke. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2004. -Vol.17.-P.49-53.

237. Riley K.P., Snowdon D.A., Desrosiers M.F., Markesbery W.R. Early life linguistic ability, late life cognitive function, and neuropathology: Findings from the Nun Study. // Neurobiology of Aging. 2005. - Vol.26. - P.341-347.

238. Robinson R.G., Spalletta G. Poststroke depression: a review. // Can. J. Psychiatry. 2010. - Vol.55. - P.341-349.

239. Roman G.C. «Historical evolution of the concept of dementia: a systematic review from 2000 ВС to AD 2000» / из книги под ред. Qizilbash N., Schneider L.S., Kaye J. Evidence-based Dementia Practice. NJ: WileyBlackwell. -2008. 928 c.

240. Roman GC., Tatemichi Т.К., Erkinjuntti T. et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop //Neurology — 1993. Vol. 43. - P. 250-260.

241. Roman G.C. Vascular dementia. Advances in nosology, diagnosis,treatment and prevention. // Panminerva Med. — 2004. — Vol. 46, N 4. — P.207215.

242. Rosamond W., Flegal K., Furie K. Heart disease and stroke statistics — 2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. 2008. — Vol.117, N4. — P.25146.

243. Sachdev P.S., Brodaty H., Valenzuela M.J. Clinical determinants of dementia and mild cognitive impairment following ischaemic stroke: the Sydney Stroke Study. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2006. - Vol.21. - P. 275-283.

244. Sachdev P.S., Brodaty H., Valenzuela M.J. et al. The neuropsychological profile of vascular cognitive impairment in stroke and TIA patients. // Neurology. -2004. Vol.62. - P. 912 -919.

245. Salat D.H., Greve D.N., Pacheco J.L. et al. Regional white matter volume differences in nondemented aging and Alzheimer's disease. // Neuroimage.2009. Vol.44. - P. 1247-1258.

246. Santos S., Alberti O., Corbalan T., Cortina M.T. Stroke-psychosis. Description of two cases. // Actas Esp. Psiquiatr. 2009. - Vol.37. - P.240-242.

247. Sawa GM., Stephan B.C.; Alzheimer's Society Vascular Dementia Systematic Review Group. Epidemiological studies of the effect of stroke on incident dementia: a systematic review. // Stroke. 2010. - Vol.41, N1. - P. 41-46.

248. Schipke C.G., Prokop S., Heppner F.L. Comparison of immunosorbent assays for the quantification ofbiomarkers for Alzheimer's disease in human cerebrospinal fluid. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2011. - Vol.31. - P. 139145.

249. Schmidt H., Schmidt R. Genetic factors / In Vascular Cognitive Impairment Edited by: Erkinjuntti T., Gauthier S. London: Martin Dunitz Ltd; 2002. P.85-100.

250. Sennvik, K. et al. Levels of a- and p-secretase cleaved amyloid precursor protein in the cerebrospinal fluid of Alzheimer's disease patients. // Neurosci. Lett. 2000. - Vol.278. - P.169-172.

251. Serrano S., Domingo J., Rodrigez-Garcia E. et al. Frequency of cognitive impairment without dementia in patients with stroke: a two-year follow-up study // Stroke — 2007. Vol.38. - P. 105 — 110.

252. Seubert P., Vigo-Pelfrey C., Esch F. Isolation and quantification of soluble Alzheimer's beta-peptide from biological fluids. // Nature. 1992. -Vol.359. - P.325-327.

253. Sjogren M., Davidsson P., Tullberg M. Both total and phosphorylated tau are increased in Alzheimer's disease. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2001. Vol.70. - P.624-630.

254. Sjogren M., Minthon L., Davidsson P., et al. CSF levels of tau, beta-amyloid(l-42) and GAP-43 in frontotemporal dementia, other types of dementia and normal aging. // J. Neural Transm. 2000. - Vol.107. - P.563-579.

255. Sjogren M., Vanderstichele H., Agren H., et al. Tau and Abeta42 in cerebrospinal fluid from healthy adults 21-93 years of age: establishment of reference values. // Clin Chem. 2001. - Vol.47. - P.1776-1781.

256. Shaw L.M., Korecka M., Clark C.M. Biomarkers of neurodegeneration for diagnosis and monitoring therapeutics. // Nat. Rev. Drug Discov. — 2007. — Vol.6, N4. — P.295 — 303.

257. Shi M., Caudle W. M., Zhang J. et al. Biomarker Discovery in Neurodegenerative Diseases: A Proteomic Approach // Neurobiol. Dis. 2009. -Vol.35.-P. 157-164.

258. Shim Y.S., Kim J.S., Shon Y.M. et al. A serial study of regional cerebral blood flow deficits in patients with left anterior thalamic infarction: anatomical and neuropsychological correlates. // J. Neurol. Sci. 2008. - Vol.266. - P.84-91.

259. Shimoda K., Robinson R.G. The relationship between poststroke depression and lesion location in long-term follow-up. // Biol. Psychiatry. 1999. -Vol.45,N2.-P. 187-192.

260. Skovronsky, D. M., Lee, V. M.-Y., Trojanowski, J. Q. Neurodegenerative diseases: new concepts of pathogenesis and their therapeutic implications. //Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2006. - Vol.1. - P. 151-170.

261. Smyth M. D. et al. Decreased levels of Clq in cerebrospinal fluid of living Alzheimer patients correlate with disease state. // Neurobiol. Aging. 1994. -Vol.15. -P.609-614.

262. Snowdon D.A., Greiner L.H., Mortimer J.A. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease. The Nun Study. // JAMA. — 1997. — Vol.277, N10. — P.813 — 817.

263. Soininen H., Syijanen S., Neittaanmaki H. Amyloid beta-protein deposition in skin of patients with dementia. // Lancet. 1992. - Vol.339. - P.245.

264. Sonnen J.A., Montine K.S., Quinn J.F., et al Biomarkers for cognitive impairment and dementia in elderly people // Lancet Neurol. 2008. - Vol.7, №8. - P. 704-714.

265. Srikanth V.K., Quinn S.J., Donnan G.A., et al. Long-term cognitive transitions, rates of cognitive change, and predictors of incident dementia in a population-based first-ever stroke cohort. // Stroke. 2006. - Vol.37, N10. - P. 2479-2483.

266. Stefani A., Bernardini S., Panella M. et al. AD with subcortical white matter lesions and vascular dementia: CSF markers for differential diagnosis. // J. Neurol. Sci. 2005. - Vol.237. - P.83-88.

267. Stephens S., Kenny R.A., Rowan E., et al. Neuropsychological characteristics of mild vascular cognitive impairment and dementia after stroke.// Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2004. - Vol.19, N11. - P.1053-1057.

268. Stroop J.R. Studies of interference in serial verbal reactions. // J. Experiment. Psychology. 1935. - Vol.18. -P.643-662.

269. Strozyk D., Blennow K., White L.R., Launer L.J. CSF Abeta 42 levels correlate with amyloid-neuropathology in a population-based autopsy study. // Neurology. 2003. - Vol.60. - P.652-656.

270. Sunderland T., Mirza N., Putnam K.T. et al. Cerebrospinal fluid betaamyloidl-42 and tau in control subjects at risk for Alzheimer's disease: the effect of APOE epsilon4-allele. // Biol. Psychiatry. 2004. - Vol.56. - P. 670-676.

271. Swan G.E., Carmelli D. Evidence for genetic mediation of executive control: a study of aging male twins. // Journals of Gerontology Series B: Psychological Sciences and Social Sciences. 2002. - Vol.57. - P.133-143.

272. Tatemichi T.K., Desmond D.W., Prohovnik I., et al. Confusion and memory loss from capsular genu infarction: a thalamocortical disconnection syndrome? // Neurology. 1992. -Vol.42. - P.1966-1979.

273. TapiolaT., Alafuzoff I., Herukka S.K. etal. Cerebrospinal fluid {beta}-amyloid 42 and tau proteins as biomarkers of Alzheimer-type pathologic changes in the brain. //Arch. Neurol. 2009. - Vol.66. - P. 382-389.

274. Tapiola T., Overmyer M., Lehtovirta M. et al., The level of cerebrospinal fluid tau correlates with neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease. //Neuro. Report. 1999. - Vol. 8, №18. - P. 3961-3963.

275. Terao Y., Bandou M., Nagura H., et al. Persistent amnestic syndrome due to infarction of the genu of the left internal capsule. // Rinsho Shinkeigaku. -1991.-Vol.31. P. 1002-1006.

276. Thal, L. J. et al. The role of biomarkers in clinical trials for Alzheimer disease. //Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2006. - Vol.20. - P.6-15.

277. The Atlas of Heart Disease and Stroke. / Mackay J., Mensah G. World Health Organisation. - 2004.

278. Thomas S.J., Grossberg G.T. Memantine: a review of studies into its safety and efficacy in treating Alzheimer's disease and other dementias. // Clin. Interv. Aging. — 2009. — Vol.4. — P.367 — 377.

279. Tierney M.C., Fisher R.H., Lewis A.J., et al. The NINCDS-ADRDA Work Group criteria for the clinical diagnosis of probable Alzheimer's disease: a clinicopathologic study of 57 cases. //Neurology. 1988. - Vol.38. - P.359-364.

280. Tucker-Drob E.M., Johnson K.E., Jones R.N. The cognitive reserve hypothesis: A longitudinal examination of age-associated declines in reasoning and processing speed. // Developmental Psychology. 2009. - Vol.45. - P.431-446.

281. Tucker A.M., Stern Y. Cognitive reserve in aging. // Curr. Alzheimer. Res. 2011. - №8. -P.354-360.

282. Uspenskaya O., Heinzel S., Teipel S.J. Longitudinal changes of cerebrospinal fluid biomarkers in patients with Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2008. - Vol.11, Suppl.l. - P.228-229.

283. Vanderstichele H., De Meyer G., Andreasen N., et al. Amino-truncated beta-amyloid42 peptides in cerebrospinal fluid and prediction of progression of mild cognitive impairment. // Clin. Chem. 2005. - Vol.51. - P. 1650-1660.

284. Vanderstichele H., Van Kerschaver E., Hesse C., et al. Standardization of measurement of beta-amyloid(l-42) in cerebrospinal fluid and plasma. // Amyloid. 2000. - Vol.7. - P.245-258.

285. Van der Werf Y.D., Scheltens P., Lindeboom J., et al. Deficits of memory, executive functioning and attention following infarction in the thalamus;a study of 22 cases with localised lesions. // Neuropsychologia. 2003. - Vol.41. -P. 1330-1344.

286. Van Zandvoort M.J., Kessels R.P., Nys G.M. et al. Early neuropsychological evaluation in patients with ischaemic stroke provides valid information. // Clin. Neurol. Neurosurg. 2005. - Vol.107. - P.385-392.

287. Varga D., Neuropsychiatry complications after stroke. // Ideggyogy Sz. -2002.-Vol.55.-P. 128-136.

288. Vermeer S.E., Koudstaal P.J., Oudkerk M., et al. Prevalence and risk factors of silent brain infarcts in the population-based Rotterdam Scan Study. // Stroke. 2002. - Vol.33, N1. - P. 21-25.

289. Victor M. The amnesic syndrome and its anatomical basis. // Can. Med. Assoc. J. 1969. - Vol.100. - P.l 115-1125.

290. Wagle J., Farner L., Flekkoy K. et al. Early post-stroke cognition in stroke rehabilitation patients predicts functional outcome at 13 months. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2011. - Vol.31. - P.379-387.

291. Wahlund L.O., Julin P., Johansson S.E., Scheltens P. Visual rating and volumetry of the medial temporal lobe on magnetic resonance imaging in dementia: a comparative study. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000. -Vol.69. -P.630-635.

292. Webster S., Rogers J. Relative efficacies of amyloid-P peptide (AP) binding proteins in AP aggregation. // J. Neurosci. Res. 1996. - Vol.46. - P. 5866.

293. Whyte E.M., Mulsant B.H., Vanderbilt J. et al. Depression after stroke: a prospective epidemiological study. // J.Am.Geriatr.Soc. 2004. - Vol.52. - P.774-778.

294. Wiltfang J., Esselmann H., Bibl M., et al. Amyloid beta peptide ratio 42/40 but not A beta 42 correlates with phospho-Tau in patients with low- and high-CSF A beta 40 load. // J. Neurochem. 2007. - Vol.101. - P.1053-1059.

295. Wiltfang J., Esselmann H., Smirnov A., et al. Beta-amyloid peptides in cerebrospinal fluid of patients with Creutzfeldt-Jakob disease. // Ann Neurol. -2003. Vol.54. - P.263-267.

296. Xu W., Caracciolo B., Wang H.X., et al. Accelerated progression from mild cognitive impairment to dementia in people with diabetes. // Diabetes. 2010 - Vol.59, N11.-P.2928-2935.

297. Yesavage J.A., Brink T.L., Rose T.L. Development and validation of geriatric depression scale: a preliminary report. // J. Psychiatr. 1983. - Vol.17. -P.8-15.

298. Yoneoka Y., Takeda N., Inoue A., et al. Acute Korsakoff syndrome following mammillothalamic tract infarction. // AJNR Am. J. Neuroradiol. 2004. -Vol.25. -P.964-968.

299. Zigmond A.S, Snaith R.P. The hospital anxiety and depression scale. // Acta Psychiatrica Scandinavica. 1983. - Vol. 67. - P. 361-370.

300. Zuliani G., Cavalieri M., Galvani M., et al. Markers of endothelial dysfunction in older subjects with late onset Alzheimer's disease or vascular dementia. // Journal of the Neurological Sciences. 2008. - Vol.272. - P.164-170.