Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:СОЧЕТАННАЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ И ЛАЗЕРНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ У БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ КОЖИ

На правах рукописи

Окушко Антон Николаевич

СОЧЕТАННАЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ И ЛАЗЕРНАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ У БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ КОЖИ

14.01.12. — онкология

2 5 ОКТ 2012

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва —2012

005053744

005053744

Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном учреждении "Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, (директор - академик РАМН, профессор В.И. Чиссов)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, Филоненко Елена Вячеславовна Официальные оппоненты:

Пак Дингир Дмитриевич, профессор, доктор медицинских наук, руководитель IV хирургического отделения ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А.Герцена»

Попучиев Виктор Васильевич, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела лазерной и фотодинамической терапии ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздравсоцразвития России.

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития России.

Защита диссертации состоится «16» октября 2012 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздравсоцразвития России (125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, д.З)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России (125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, д.З)

Автореферат разослан_сентября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Завалншина Лариса Эдуардовна

Общая характеристика работы Актуальность темы

Злокачественные опухоли кожи представляют собой сочетание и первичного рака кожи, и метастатических опухолей, представляющих собой обширную группу злокачественных опухолей различных локализаций: рак молочной железы, рак желудка, меланома, рак яичников, рак легкого, рак почки [Гьяндони, 1999г]. Злокачественные опухоли внутренних органов в кожу метастазируют достаточно редко. Они отмечаются в 0,7-9% случаев, большинство из которых приходится на поздний период развития болезни [Гьяндони, 1999г].

Ведущей локализацией в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России является кожа (11,9%) [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2009г]. Причем на долю первично-множественного рака кожи приходится 14,4% [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2009г]. Прирост заболеваемости злокачественными опухолями кожи в период 1999-2009 год составил 20%, что говорит о высоком темпе роста заболеваемости [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2009г].

Метастазы в кожу, как правило, соответствует плохому прогнозу, и этот симптом обычно свидетельствует об уже имеющихся множественных метастазах внутренних органов [Ламоткин И.А., 2006г]. По данным различных авторов, средняя продолжительность жизни больных при метастатическом поражении кожи, например, при немелкоклеточном раке легкого составляет 6-9 мес. [Wemer-Wasik М., Scott С., Сох J.D., 2000г]. Исключением является рак молочной железы, при котором продолжительность жизни может быть значительно больше (4-10 лет) [Чигринова Е.В., Бокин И.И., Жорданиа К.И., 2007г].

Большинство пациентов, страдающих раком кожи, это больные пожилого и старческого возраста, которым во многих случаях невозможно проведение оперативного лечения из-за высокого оперативно-анестезиологического риска. Именно они нуждаются в лечении другими альтернативными методами, а также пациенты, с рецидивными формами базально-клеточного рака после ранее проведенного противоопухолевого лечения. Высокая заболеваемость, рецидивирующий характер течения, локализация на открытых участках кожного покрова, особенно на лице, недостаточная эффективность методов проведенного лечения, значимые косметические дефекты, все это определяет поиск новых альтернативных методов лечения данных больных.

При метастатических злокачественных опухолях кожи применяют хирургическое

лечение, которое не всегда возможно в связи с множественным характером поражения или же

большой распространенностью процесса, а возможности лучевого лечения ограничены

множественным обширным характером внутрикожного метастазирования и невозможностью

3

проведения повторных курсов. Основным методом лечения больных с внутрикожными метастазами остается химио- или гормонотерапия с многократным повторением курсов лечения, однако положительный эффект полихимиотерапии с применением стандартных схем лечения (полная или частичная регрессия) при метастазах рака молочной железы в кожу и мягкие ткани достигается в 22-27 % случаях со сроком ремиссии 2-3 месяца [Моисеенко В. М., Орлова Р. В., 1999г]. Помимо этого, данный вид лечения сопровождается развитием токсических реакций, риском развития тяжелых осложнений и снижением качества жизни больных.

В последние годы в литературе появились публикации, посвященные фотодинамической терапии (ФДТ) при лечении злокачественных опухолей кожи, в которых показана эффективность этого метода. Все публикации, в основном, посвящены лечению первичного рака кожи поверхностной формы роста, в то время как опыт лечения рецидивного рака кожи и рака кожи узловой формы роста отражен лишь у некоторых авторов.

Основное ограничение метода ФДТ - глубина действия лазерного излучения. Узловые и рецидивные злокачественные опухоли кожи как правило имеют или большую толщину опухолевой ткани, или глубокое подкожное расположение, при котором применение только одной ФДТ может оказать недостаточным для реализации полноценного лечебного эффекта. В связи с этим, необходим поиск и отработка новых методик лечения больных с вышеописанными нозологиями, уточнение показаний к их использованию при первичном и метастатическом поражении кожи и отработке оптимального алгоритма лечения. Перспективным является использование фотодинамической терапии в сочетании с лазерной гипертермией, реализуемая путем использования инфракрасного излучения с длиной волны 808-1024нм. Сочетанная ФДТ и ЛГ может решить проблему лечения глубоко расположенных или больших узловых форм злокачественных опухолей кожи, совместное применение которых более эффективно, чем при использовании каждого метода в отдельности при лечении больных первичными и метастатическими опухолями кожи.

Таким образом, проблема лечения онкологических больных со злокачественными опухолями кожи остается актуальной, нерешенной, что диктует необходимость дальнейшего научного поиска более эффективных методов лечения.

Цель и основные задачи исследования

Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения больных первичными и метастатическими злокачественными опухолями кожи путем разработки методик сочетанного применения фотодинамической терапии и лазерной гипертермии.

В соответствии с поставленной целью предполагается решить следующие задачи:

4

1 )Определить эффективность разработанной методики дистанционной пролонгированной сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии у больных с внутрикожными метастазами рака молочной железы по типу опухолевого лимфангита.

2)Определить эффективность разработанных методик внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии у больных с узловыми формами внутрикожно и подкожно расположенных опухолей.

3)Изучить характер и частоту местных и общих осложнений при использовании методик сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии.

4)Определить показания и критерии отбора больных со злокачественными опухолями кожи для лечения методами сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии.

Научная новизна исследования

Разработаны методика дистанционной пролонгированной сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии у больных со злокачественными опухолями кожи поверхностно-инфильтративной формой роста большой площади и методика внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии у больных с узловыми формами внутрикожно и подкожно расположенных злокачественных опухолей кожи с применением фотосенсибилизатора фотосенс. Оценены непосредственные и ближайшие результаты лечения. Проведен анализ эффективности сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии при лечении злокачественных опухолей кожи.

Научно-практическое значение работы

В результате проведенного исследования разработаны методика дистанционной пролонгированной сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии у больных со злокачественными опухолями кожи поверхностно-инфильтративной формой роста и методика внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии у больных с узловыми формами внутрикожно и подкожно расположенных злокачественных опухолей кожи с применением фотосенсибилизатора фотосенс. Определены показания и противопоказания к ее использованию. Разработаны практические рекомендации для внедрения данного метода в широкую клиническую практику.

Положения, выносимые на защиту

1.Внутритканевая сочетанная ФДТ и ЛГ является эффективным и безопасным методом лечения больных с узловыми злокачественными опухолями кожи.

2.Внутритканевая сочетанная ФДТ и ЛГ является альтернативой традиционным

методам в лечении больных с узловыми злокачественными опухолями кожи и позволяет

5

улучшить показатели посттерапевтической и социальной реабилитации у данной категории пациентов.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на межотделенческой конференции ФГБУ «Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России 18 июня 2012г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 2 статьи в центральной (рекомендованной ВАК) печати, 1 патент.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, заключения, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 25 рисунков. Список литературы включает 73 отечественных и 75 зарубежных литературных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В основе настоящей работы лежат результаты анализа данных 70 пациентов, которым в ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России с 2008 по 2011 годы включительно проведено лечение по поводу злокачественных опухолей кожи с использованием сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии, которые в зависимости от формы роста опухолей и применяемых методик разделены на две группы.

В первую группу включена 31 пациентка с внутрикожными опухолями поверхностно-инфильтративной формы роста, представленные опухолевым лимфангитом рака молочной железы, которым с 2008 по 2011гг. была проведена дистанционная пролонгированная сочетанная фотодинамическая терапия и лазерная гипертермия с использованием фотосенсибилизатора Фотосенс.

Вторую группу составили 39 пациентов с узловыми формами злокачественных опухолей кожи, которым с 2009 по 2011 гг. была проведена внутритканевая сочетанная фотодинамическая терапия и лазерная гипертермия с использованием фотосенсибилизатора Фотосенс.

Из 70 пациентов обеих групп - 31 больной I группы женского пола, во второй группе из 39 пациентов мужчин было 19 (48,7%), женщин -20(51,3%).

Возраст больных колебался от 40 до 90 лет. Средний возраст больных в I группе составил 64,8 лет, средний возраст больных во II группе - 69,2 года.

У всех больных I группы с внутрикожными метастазами рака молочной железы опухоль локализовалась на коже грудной стенки и была представлена в виде поражения по типу опухолевого лимфангита у всех больных. Площадь поражения варьировала от 12 см2 до 2400см2: площадь поражения до 12 см2 была у 1 (3,2%) больной, от 13 до 80 см2 - у 8 (25,8%), от 81 до 180 см2 - у 3 (9,7%), от 181 до 250 см2 - у 12 (38,7%), от 251 до 2400 см2 - у 7 (22,6%). Наибольшую группу (38,7%) составили пациентки с опухолевым поражением от 181 до 250 см2.

Во II группу вошли больные раком кожи и больные с внутрикожными и подкожными метастазами рака молочной железы узловой формы роста. У больных II группы гистологическая структура рака кожи представлена базально-клеточным, метатипическим и плоскоклеточным раком кожи. Наибольшее количество пациентов (28 человек) имело базально-клеточный рак, у 2 пациентов верифицирован плоскоклеточный рак кожи, у 1 больного - метатипический рак кожи, 8 больных были с внутрикожными и подкожными метастазами рака молочной железы.

Во II группу вошли пациенты, у которых злокачественные опухоли кожи представлены очагами узловой формой роста. Первичный рак кожи выявлен у 22 пациентов, рецидив рака кожи после проведенного специфического противоопухолевого лечения диагностирован у 9 пациентов, внутрикожные и подкожные узловые метастазы рака молочной железы - у 8 больных. Рецидив рака кожи возник у 1 больного после хирургического лечения, после криодеструкции - у 1 больного, после хирургического и лучевого лечения - у 1 пациента, после фотодинамической терапии - у 2 пациентов, после криодеструкции и фотодинамической терапии - у 1 пациента, после хирургического лечения и фотодинамической терапии — у 2 пациентов, после последовательного применения криодеструкции, фотодинамической терапии и хирургического лечения - у 1 пациента.

В подгруппе больных с метастазами рака молочной железы у 2 (25%) больных опухолевый процесс был ограничен кожей. У 6 больных (75,0%) помимо метастазов в кожу определялись и другие метастазы в органы и системы: у 2 (25%) больных метастазы в регионарные лимфатические узлы, у 4 (50%) больных метастазы в кости и плевру.

У всех пациентов перед проведением сочетанной ФДТ + ЛГ диагноз подтвержден морфологически. У всех 31 больного раком кожи было по одной опухоли, таким образом, у 31 больного с диагнозом рак кожи зарегистрирована 31 опухоль.

У 8 больных с внутрикожно и подкожно расположенными метастазами рака молочной железы узловой формы выявлена 31 опухоль. У одной больной диагностировано 6 опухолевых узлов, у двух пациенток — по 5, у двух - по 4 опухолевых узла, у двух - по 3, и у одной - 1 опухолевый узел.

У всех больных II группы размер опухолей колебался от 0,5 до 6,0 см: размер опухоли до 1 см наблюдался в 15 случаях с диагнозом базально-клеточный рак и 21 случае метастазов в кожу рака молочной железы; от 1,1 до 1,5 см - в 4 и 2 случаях соответственно; от 1,6 до 2,0 см - в 1 случае плоскоклеточного рака кожи и 2 случаях метастазов в кожу рака молочной железы; от 2,1 до 4,0 см - в 6 случаях базально-клеточного рака кожи, по 1 -плоскоклеточного и метатипического рака кожи и 4 случаях метастазов в кожу рака молочной железы, размеры опухоли свыше 4 см наблюдались у 3 больных базально-клеточным раком кожи и у 2 больных с метастазами рака молочной железы.

Рак кожи локализовался в основном на коже головы - в 28 (90,3%) из 31 опухолевых очагов, из них на коже лица — 25 (80,8%) опухолей, волосистой части головы — 2 (6,4%) опухоли, на коже ушной раковины - 1 (3,2%) опухоль. На коже шеи - 1 (3,2%) опухоль, туловища - 2 (6,5%) опухолевых очага. У больных с метастазами рака молочной железы в кожу опухолевые очаги локализовались на коже волосистой части головы в 2 случаях, в коже передней грудной стенки - 12 (38,7%) опухолевых очагов, в коже спины - 17 (54,9%) опухолевых очагов.

Методика дистанционной пролонгированной сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии у больных с внутрикожными метастазами рака молочной железы

по типу опухолевого лимфангита

В МНИОИ им. П.А. Герцена разработана методика дистанционной пролонгированной сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии.

Перед началом сеанса лечения пациентке вводили фотосенсибилизатор. Доза фотосенса рассчитывалась в соотношении 0,4 мг на кг веса тела больной, фотосенс разводился в 100-150 мл физиологического раствора, после чего производилась однократная инфузия внутривенно капельно в условиях полузатемненной палаты. Учитывая длительный период полувыведения фотосенса, больным рекомендовали строго соблюдать световой режим в течение 4-6 недель после введения препарата.

Первый сеанс сочетанной ФДТ+ЛГ выполняли через 2 часа после введения фотосенса, последующие сеансы лечения проводились с интервалом в 24 часа. В качестве источника света мы использовали лазерный аппарат «ЛГФ», сочетающий в себе источники света как для ФДТ, так и для ЛГ. Для доставки световой энергии от лазерного аппарата к опухоли используется гибкий моноволоконный световод с макролинзой на дистальном конце, проксимальный же конец посредством резьбового соединения подключается к лазерному аппарату. Макролинза фиксируется к подвижному штативу и в зависимости от размеров

опухолевого поражения производится фокусировка светового пятна размерами от 6,0 до 10,0 см на поверхность кожи.

Лазерная гипертермия проводится сочетанно с ФДТ, для её осуществления поддерживали температуру в опухоли не менее 42°С для развития тканевых изменений, а именно перестройки микроциркуляторного русла с последующим развитием патофизиологических процессов в них. Для поддержания оптимальной гипертермии в опухоли в пределах 42-43°С нами использовался прибор для бесконтактного измерения температуры в опухоли — пирометр.

Проведение курса дистанционной пролонгированной сочетанной ФДТ+ЛГ осуществляли подведением энергии лазерного облучения для каждой позиции во время сеанса сочетанной ФДТ+ЛГ 20 Дж/см2 с поддержанием температуры в опухоли в диапазоне 42-43°С; интервал между сеансами составлял 24 часа, всего проводили 10 сеансов за один курс.

Методика внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии у больных с узловыми внутрикожными и подкожными злокачественными

опухолями.

В МНИОИ им. П.А. Герцена разработана методика внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии, которая представлена двумя способами подведения световой энергии:

- неинвазивная внутритканевая сочетанная фотодинамическая терапия и лазерная гипертермия с низкотемпературной протекцией здоровых тканей (патент на изобретение № 2424009 «Устройство для проведения внутритканевой лазерной гипертермии и фотодинамической терапии и способ их осуществления», дата регистрации 20 июля 2011 г) с использованием оригинального устройства.

- инвазивная внутритканевая сочетанная фотодинамическая терапия и лазерная гипертермия с использованием сапфировых игл.

Метод внутритканевой сочетанной ФДТ+ЛГ на этапах введения фотосенсибилизатора и его накопления в опухоли осуществляется аналогично по сравнению с дистанционной пролонгированной сочетанной фотодинамической терапией и лазерной гипертермией. При проведении сеанса внутритканевой сочетанной ФДТ+ЛГ в качестве источника света используют лазерные аппараты «ЛФТ-БИОСПЕК» (ООО «Биоспек», Россия) с длиной волны 675нм для ФДТ; «Кристалл» или «Биоспек» с длиной волны 808нм для ЛГ.

Методика неинвазивной внутритканевой сочетапной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии с низкотемпературной протекцией здоровых тканей у больных с узловыми внутрикожнъши и подкожными злокачественными опухолями

Эта методика применялась у больных II группы. При неинвазивной внутритканевой сочетанной ФДТ+ЛГ с низкотемпературной протекцией здоровых тканей используется оригинальное устройство. Устройство содержит источник лазерного излучения, соединенный с ним световод, охлаждающий узел для контактного охлаждения поверхности ткани, средство подачи охлаждающей жидкости и инфракрасную камеру для регистрации температуры. Инфракрасная камера подключается к компьютеру со средством отображения и обработки информации, благодаря которому рассчитывается температура на заданной глубине непосредственно под охлаждающим узлом, тем самым возможно управлять мощностью источника лазерного излучения и скоростью подачи охлаждающей жидкости для регулировки температуры в опухоли.

Охлаждающий узел выполнен в виде герметичного блока с двумя сапфировыми окнами. Между ними находится полость для подачи охлаждающей жидкости. Световод установлен с возможностью крепления на герметичном боксе втулкой посредством резьбового соединения. На поверхности ткани регистрируют температуру по периметру охлаждающего узла и/или на некотором расстоянии от него.

При узловом поражении кожи как первичного, так и метастатического генеза необходимо четко объективизировать распространенность опухолевого процесса и морфологически верифицировать диагноз для правильного определения лечебной стратегии. При узловых формах опухолей необходимо перед лечением проводить ультразвуковое исследование для измерения глубины и расположения опухоли для планирования лечения и дозы света и правильной установки оригинального устройства.

При узловых метастазах рака молочной железы, особенно при глубоком их расположении под кожей или в подкожно-жировой клетчатке необходимо проводить их разметку на коже под контролем УЗИ. После морфологической верификации диагноза и объективизации распространенности опухолевого процесса по коже больным из II группы проводили курс лечения методом неинвазивной внутритканевой сочетанной ФДТ+ЛГ с низкотемпературной протекцией здоровых тканей.

Для доставки света от источников лазерного излучения к оригинальному устройству для низкотемпературной протекции здоровых тканей используют световод с диаметром дистальной части волокна 600 мкм, имеющий 2 проксимальных конца, подключаемых к аппаратам ФДТ и лазерной гипертермии и один дистальный конец, фиксирующийся к

оригинальному устройству. Оно устанавливается врачом на кожу в проекцию расположения опухолевых узлов.

Известно, что возможности ФДТ и ЛГ значительно ограничиваются при расположении опухоли на некоторой глубине. Основная задача, возникающая в случае неинвазивного внутритканевого облучения, связана с созданием необходимой плотности световой энергии на глубине в мягких тканях без повреждения внешних слоев кожи. Биологические ткани, как оптические среды, являются сильно рассеивающими и обладают высоким поглощением излучения различных длин волн. Это приводит к поглощению основной части излучения в приповерхностном слое, энергия которого преобразуется в тепло, и является причиной быстрого затухания распространяющегося вглубь ткани излучения. Выделяющееся тепло может привести к термическому ожогу кожи или поверхности органа и длительным болевым ощущениям после процедуры, при наличии остаточной концентрации ФС в коже возможен нежелательный эффект в приповерхностных слоях здоровой ткани. Поэтому во время проведения сеанса лечения установка устройства производится под достаточным давлением для компрессии здоровых тканей. Тем самым уменьшается расстояние между опухолевым очагом и сапфировой линзой со сдавлением кровеносных сосудов, что делает здоровые ткани над опухолевым очагом более «прозрачными» для лазерного излучения.

Для защиты кожи используют её охлаждение, которое проводится во время сеанса лечения с помощью циркуляции охлаждающей жидкости через прозрачные окна из сапфира оригинального устройства. Охлаждение поверхности не только повышает болевой порог, но и позволяет смещать область некротического перегрева вглубь ткани, позволяя разрушать подкожные патологии с сохранением кожи. В качестве охлаждающей жидкости используется этиловый спирт с температурой -15°С на воздухе. В результате применения данной методики возможно проведение лечения без развития болевых реакций с дозами лазерного облучения для ФДТ: плотность энергии 764 Дж/см2, плотность мощности 1273 мВт/см2; для лазерной гипертермии: мощность лазера 6 Вт, плотность мощности 10184 мВт/см2, плотность энергии 6110 Дж/см2.

Температура поверхности сапфировой линзы на воздухе составляет -15°С, в зоне контакта с кожей 4°С, что обеспечивает безболезненность процедуры, защиту поверхности кожи от высоких доз лазерного излучения. При увеличении глубины происходит нарастание температуры тканей в результате лазерной гипертермии и она достигает своего максимума 55°С на глубине 3 мм, далее температура снижается, это связано с поглощением тканями лазерного излучения и снижения его интенсивности при увеличении глубины. Однако терапевтический интервал при применении данной методики весьма широк и температура не ниже 42°С варьирует в пределах глубины от 0,3мм до 13,3мм. При дистанционном варианте

11

лазерной гипертермии максимальную световую нагрузку получает кожный покров, большая часть светового пучка поглощается эпидермисом, часть излучения отражается от поверхности кожи и на глубину тканей доходит с большими потерями, в связи с чем, при данной методике возможно лечение опухолей, расположенных на поверхности кожи, а не подкожно.

В зависимости от размеров опухоли, количество позиций облучения варьировали у каждого пациента и рассчитывалось по 1 позиции на каждый 1см2 поверхности опухоли, учитывая что площадь сапфирового окна составляет 1см2. Длительность одной позиции - 10 минут. Курс лечения варьировал от 4 до 10 сеансов в зависимости от размеров опухолевого узла.

Методика ипвазивной внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии с использованием сапфировых иглу больных с узловыми злокачественными опухолями кожи

В отличие от вышеописанных методик, данная методика предполагает инвазивный способ подведения световой энергии, поэтому перед выполнением процедуры производится обработка операционного поля антисептическими средствами и стерилизация сапфировых игл.

Для выбора режимов лазерного излучения для подведения лазерной гипертермии нами была проанализирована литература по исследованию развития зоны некроза в зависимости от подаваемой лазерной энергии на примере биологических моделей. В работе Лощенова В.Б. в качестве модели выбрана печень свиньи, в которую устанавливались сапфировые иглы с внутренним цилиндрическим диффузором длиной 22мм. Источником лазерной гипертермии является лазерный свет с длиной волны 81 Онм.

В данной работе показано влияние лазерного излучения с режимами 6,0; 8,0; и 10,0Вт на биологические ткани и как изменяются оптические свойства тканей во времени в зависимости от мощности лазерного излучения. В результате которого при воздействии лазерным излучением мощностью 6,0Вт происходит поражение тканей диаметром 13мм без признаков карбонизации, т.е. изменения их оптических свойств и тем самым к равномерному распределению световой энергии на требующийся объем тканей, в отличии от остальных режимов лазерного излучения, при которых распределение энергии шло неравномерно.

Таким образом, нами бьи выбран режим лазерного излучения с мощностью 6,0 Вт для лазерной энергии, при котором возможно создавать в опухоли достаточную плотность лазерного излучения и тем самым температуру в опухоли для развития в ней патофизиологических процессов. При этом, используя данную мощность, возможно равномерно и контролируемо воздействовать на опухолевую ткань на всем ее протяжении,

12

что позволяет эффективно проводить лечение. Использование же более высоких доз лазерного излучения привело бы к неравномерному распределении лазерной энергии и формированию зон карбонизации ткани опухоли, которая становится непроницаемой для лазерного излучения и тем самым привело бы к нерадикальному лечению.

При разработанной нами методике инвазивной внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии, лазерное излучение подводится к опухолевым очагам при помощи гибкого моноволоконного световода с сапфировой иглой на дистальном конце. Длина рабочей части иглы варьирует от 0,5 до 4,0см, выбор которой определяется в зависимости от размеров опухоли для распределения света по всему объему опухоли. Также в зависимости от размеров опухолевого очага требуется от одной до нескольких игл. Сапфировые иглы вводятся чрескожно в опухоль параллельно друг другу под контролем УЗИ на расстоянии не более 1,0см друг от друга. Проксимальный конец световода подключается к аппарату для сочетанной ФДТ+ЛГ.

Проводилось лечение в течение 5 минут с мощностью лазерной энергии: для ФДТ 500 мВт, энергия излучения 150 Дж, для лазерной гипертермии 6,0 Вт, энергия излучения 1800 Дж.

Результаты исследования

С использованием разработанных методик была выполнена сочетанная ФДТ+ЛГ и оценены ее результаты в двух группах больных:

• первую группу составила 31 пациентка с внутрикожными метастазами рака молочной железы по типу опухолевого лимфангита.

• во второй группе было 39 пациентов с узловыми формами базально-клеточного рака кожи и внутрикожными и подкожными метастазами рака молочной железы.

Результаты лечения больных с внутрикожными метастазами рака молочной железы по типу лимфангита методом дистанционной пролонгированной сочетанной ФДТ и ЛГ

В таблице №1 представлены непосредственные результаты лечения 31 пациентки. У 4 (12,9%) больных с опухолевым лимфангитом после проведения лечения методом дистанционной пролонгированной сочетанной ФДТ и ЛГ получена полная регрессия опухолевого процесса. У 11 (35,5%) пациенток зарегистрирована частичная регрессия. В остальных случаях - у 16 (51,6%) пациенток после проведенного лечения эффект оценен как стабилизация опухолевого процесса.

Непосредственные результаты дистанционной пролонгированной сочетанной ФДТ и ЛГ с препаратом Фотосенс у больных с внутрикожными метастазами рака молочной железы по

типу опухолевого лимфангита

Диагноз Результат ФДТ ВСЕГО больных

ПР 4P СБ

Внутрикожные метастазы рака молочной железы 4(12,9%) 11(35,5%) 16(51,6%) 31 (100%)

Нами проведен анализ эффективности дистанционной пролонгированной сочетанной ФДТ и ЛГ в зависимости от площади опухолевого лимфангита. Распределение больных оказалось довольно равномерным, в группе как с минимальной опухолевой площадью, так и с болыцой площадью опухолевого поражения наблюдались как полная и частичная регрессии, так и стабилизация опухолевого процесса. С площадью опухолевого процесса менее 12см2 была одна пациентка, у которой зарегистрирована частичная регрессия, в группе от 13 до 80см2 объективный эффект получен у 5 из 8 пациенток (62,5%), в группе от 81 до 180см2 - у 3 из 3 пациенток (100%), в группе от 181 до 250см2 - у 3 из 12 пациенток (33,3%), в группе от 251 до 2400см2 - у 3 из 7 пациенток (42,9%), (таб.2). Поэтому можно сделать вывод о том, что площадь опухолевого поражения не является прогностическим фактором для эффективности проведения сочетанной ФДТ и ЛГ (р=0,384).

Таблица 2

Эффективность дистанционной пролонгированной сочетанной ФДТ и ЛГ в зависимости от площади опухолевого лимфангита

Площадь Результат ФДТ ВСЕГО

лимфангита ПР 4P СБ больных

до 12см2 - 1 - 1

от 13 до 80см2 1 4 3 8

от 81 до 180см2 1 2 - 3

от 181 до 250см2 1 2 9 12

от 251 до 2400см2 1 2 4 7

Всего 4(12,9%) 11(35,5%) 16(51,6%) 31 (100%)

Нам удалось проследить отдаленные результаты лечения у 27из 31 (87,1%) больных I группы, которым проведена дистанционная пролонгированная сочетанная ФДТ и ЛГ.

При оценке отдаленных результатов принимали во внимание продолжительность жизни больных после проведенного курса лечения методом дистанционной пролонгированной сочетанной ФДТ и ЛГ.

Общая выживаемость всех прослеженных больных из основной группы представлена на рис. 1.

Выживаемость о Завершенные Незавершенные

Время (мес.)

Рисунок 1. Выживаемость больных после дистанционной пролонгированной сочетанной ФДТ и ЛГ.

Как видно из графика, построенному по методу Kaplan-Meier, после дистанционной пролонгированной сочетанной ФДТ и ЛГ, 6 мес. пережили 26 больных (96,3%); 12 мес. - 20 больных (74,1%); 18 мес. - 15 больных (55,6%); 24 мес. - 14 (51,9%); и более 30 мес. - 10 (37,0%) больных. Средний срок наблюдения за пациентами составил 20,4 мес., максимальный срок наблюдения - 40 мес.

В настоящее время живы 10 больных, 5 из которых имели только внутрикожные метастазы, двое больных имели метастазы в плевру с клиникой накопления плевральной жидкости, в настоящее время - без динамики накопления жидкости в плевральную полость. У 3 больных выявлены метастазы в регионарные лимфатические узлы, которым в последующем выполнено хирургическое удаление пораженных лимфатических узлов.

Единственной причиной смерти было прогрессирование опухолевого процесса, несмотря на проведение дополнительного противоопухолевого лечения (полихимиотерапии) у больных этой группы.

Результаты лечения больных с узловыми злокачественными опухолями кожи методом внутритканевой сочетанной фотодинамической терапией и лазерной

гипертермией

В таблице 3 представлены непосредственные результаты лечения 39 больных методом внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии. Сроки наблюдения от 1 до 3 месяцев.

Таблица 3

Непосредственные результаты лечения больных с узловыми злокачественными опухолями

кожи методом внутритканевой сочетанной ФДТ+ЛГ

Диагноз Результат сочетанной ФДТ и ЛГ ВСЕГО опухолевых очагов

ПР ЧР СБ

очагов (%)/больных (%) очагов (%)/больных (%) очагов (%)/больных (%) очагов (%)/больных (%)

Рак кожи 31 (100%)/ 31 (100%) - - 31 (100%)/ 31 (100%)

Внутрикожные и подкожные метастазы рака молочной железы 8 (25,8%)/ 2 (25,0%) 9(29,0%)/ 6(75,0%) 14(45,2%)/ 4 (50,0%) 31 (100%)/ 8 (100%)

ВСЕГО 39 (62,9 %)/ 33 (84,6%) 9 (14,5 %)/ 6(15,4%) 14(22,6%)/ 4(10,3%) 62 (100%)/ 39 (100%)

В эту группу из 39 больных вошли 31 пациент с диагнозом рак кожи и 8 пациенток с метастазами рака молочной железы. В подгруппе больных раком кожи количество больных соответствовало количеству очагов рака кожи, в результате лечения в 100% случаях была достигнута полная регрессия опухолевых узлов. В подгруппе больных с внутрикожными и подкожными метастазами рака молочной железы у 8 пациенток лечению подвергся 31 метастатический узел, 8 (25,8%) из которых у 2 больных подверглись полной регрессии, 9 (29,0%) у 6 больных - частичной регрессии, 14 (45,2%) у 4 больных - стабилизации.

Эффективность лечения в зависимости от размера представлена в табл.4.

Таблица 4

Эффективность лечения больных с узловыми злокачественными опухолями кожи методом сочетанной ФДТ+ЛГ в зависимости от размера опухолевых узлов

Размеры опухолевых узлов Результат сочетанной ФДТ и ЛГ ВСЕГО опухолевых очагов

ПР ЧР СБ

Рак кожи Метаста зы РМЖ Рак кож и Метаста зы РМЖ Рак кожи Метаста зы РМЖ

до 1см 18 (46,2%) 6 (15,4%) - 7 (17,9%) - 8 (20,5%) 39(100%)

Итого 24(61,6%) 7(17,9%) 8 (20,5%)

от 1,1 до 1,5см 5 (71,4%) - - 2 (28,6%) - - 7 (100%)

Итого 5 (71,4%) 2 (28,6%) -

от 1,6 до 2,0см 3 (100%) - - - - - 3 (100%)

Итого 3 (100%) - -

от 2,1 до 4,0см 3 (33,3%) 2 (22,2%) - - - 4 (44,4%) 9(100%)

Итого 5 (55,6%) - 4 (44,4%)

от 4,1 до 6,0см 2 (50,0%) - - - - 2 (50,0%) 4(100%)

Итого 2 (50,0%) - 2 (50,0%)

ВСЕГО 39(62,9 %) 9 (14,5 %) 14(22,6%) 62(100%)

В группе больных с размерами опухолевых узлов до 1,0см процент полных регрессий составляет 61,6%, частичных регрессий 17,9%, стабилизации 20,5%, в группе больных с размерами опухолей от 1,1 до 1,5см - 71,4% полных регрессий и 28,6% частичных регрессий, с размерами от 1,6 до 2,0см - 100% полных регрессий, с размерами от 2,1 до 4,0см - 55,6% полных регрессий и 44,4% стабилизации, с размерами от 4,1 до 6,0см - полных регрессий и стабилизации по 50%. Таким образом, не получено достоверных различий в эффективности разработанных методик в зависимости от размеров опухолевых узлов (р=0,286).

Проанализировав глубину расположения опухолевых узлов, мы пришли к выводу, что полные регрессии - 39 (100%) получены при расположении опухолевых узлов на глубине до 1,5см, при более глубоком расположении - только частичная регрессия (9 узлов) и стабилизация (14 узлов), которая наблюдалась независимо от глубины их залегания (табл.5). Таким образом, чем более поверхностно в коже располагается опухолевый узел, тем выше эффективность лечения при использовании данной методики.

Эффективность лечения больных с узловыми злокачественными опухолями кожи методом сочетанной ФДТ+ЛГ в зависимости от глубины расположения опухолевых узлов

Глубина расположения опухолевых узлов Результат сочетанной ФДТ и ЛГ ВСЕГО опухолевы х очагов

ПР ЧР СБ

Рак кожи Метаста зы РМЖ Рак кожи Метаста зы РМЖ Рак кожи Метастаз ы РМЖ

от 0 до 1,0см 29 (60,4%) 6 (12,5%) - 6 (12,5%) - 7 (14,6%) 48 (100%)

Итого 35 (72,9%) 6 (12,5%) 7(14,6%)

от 1,0 до 1,5см 2 (22,2%) 2 (22,2%) - 1 (11,1%) - 4 (44,4%) 9(100%)

Итого 4 (44,45%) 1 (11,1%) 4 (44,45%)

от 1,5 до 2,0см - - - 2 (40,0%) - 3 (60,0%) 5 (100,0%)

Итого - 2 (40,0%) 3 (60,0%)

ВСЕГО 39 (62,9 %) 9 (14,5 %) 14 (22,6%) 62 (100%)

Нами были проанализированы результаты лечения в зависимости от глубины и размеров отдельно для различных подгрупп больных:

- больных, которым лечение проведено с использованием инвазивной внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии с использованием сапфировых игл (у 4 больных раком кожи)

больных, которым лечение проведено с использованием неинвазивной внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии с низкотемпературной протекцией здоровых тканей (у 27 больных раком кожи и 8 больных с внутрикожными и подкожными метастазами рака молочной железы)

Оценка эффективности инвазивной внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии с использованием сапфировых игл

В данную группу вошли 4 больных раком кожи узловой формой роста, размеры опухолевых узлов варьировали от 1,5 до 3,5см, у 3 больных опухоль располагалась внутрикожно, у 1 больной опухоль представлена как внутрикожным компонентом, так и подкожным с нижним краем опухоли на глубине 1,1см.

Эффективность лечения больных раком кожи методом инвазивной внутритканевой сочетанной ФДТ+ЛГ с использованием сапфировых игл в зависимости от глубины расположения и размеров опухолевых узлов

Глубина расположения опухолевых узлов Размеры опухолевых узлов Результат сочетанной ФДТ и ЛГ ВСЕГО

ПР ЧР СБ

Внутрикожно от 2,0 до 2,5см 2 - - 2

3,0х 3,5см 1 - - 1

От 0 до 1,1см 2,0x1,6см 1 - - 1

ВСЕГО 4 4

Таким образом, при применении методики внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии с использованием сапфировых игл эффективность применяемой методики не зависит от глубины и размеров опухолевых узлов -во всех случаях получена полная регрессия опухолевых узлов.

Оценка эффективности неинвазивной внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии с низкотемпературной протекцией здоровых тканей

В данную группу вошли 27 больных раком кожи и 8 больных с внутрикожными и подкожными метастазами рака молочной железы узловой формой роста.

В подгруппе больных раком кожи размеры опухолевых узлов варьировали от 0,8см до 6,0см: до 1см - 18 (66,7%) опухолевых узлов, от 1,1 до 1,5см - 5 (18,5%) опухолевых узлов, от 1,6 до 2,0см - 2 (7,4%) узла, от 4,1 до 6,0см - 2 (7,4%) опухолевых узла.

При этом у 26 больных из 27 опухоль локализовалась внутрикожно, у одного больного опухоль прорастала подлежащие ткани с нижним краем опухоли на глубине 1,5см по данным УЗИ.

У 25 из 27 пациентов достигнута полная регрессия опухоли после первого курса лечения, у 2 пациентов с размерами опухоли от 3,5 до 6,0 см для достижения полного лечебного эффекта потребовалось проведения 2 курсов лечения. Все очаги рака кожи вне зависимости от размеров опухоли подверглись полной регрессии.

Эффективность лечения больных раком кожи методом неинвазивной внутритканевой сочетанной ФДТ+ЛГ с низкотемпературной протекцией здоровых тканей в зависимости от глубины расположения и размеров опухолевых узлов

Глубина расположения опухолевых узлов Размеры опухолевых узлов Результат сочетанной ФДТ и ЛГ ВСЕГО

ПР ЧР СБ

Внутрикожно до 1 см 18 - - 18

от 1,1 до 1,5см 5 - - 5

от 1,6 до 2,0см 2 - - 2

3,5x4,5см 1 - - 1

От 0 до 1,5см 5,Ох 6,0см 1 - - 1

ВСЕГО 27 - - 27

В подгруппе больных с внутрикожными и подкожными метастазами рака молочной железы у 8 больных лечению подвергся 31 опухолевый узел. В этой группе больных 23 (74,2%) опухолевых узла располагались на глубине до 1см, при этом размеры 19 (61,2%) узлов составили до 1см, 4 (12,9%) - от 2,1 до 4,0см. На глубине от 0,5 до 1,5см располагались 6 (19,3%) опухолевых узлов, из них размерами до 1см были 4 (12,9%) узла, размерами от 1,1 до 1,5см - 2 (6,5%) опухолевых узла. Глубина расположения 2 (6,5%) опухолевых узлов составила от 1,6 до 2,0см, при этом их размеры варьировали от 4,1 до 6,0см.

Таблица 8

Эффективность лечения больных с внутрикожными и подкожными метастазами рака молочной железы методом внутритканевой неинвазивной сочетанной ФДТ+ЛГ с низкотемпературной протекцией здоровых тканей в зависимости от глубины расположения и

размеров опухолевых узлов

Глубина расположени я опухолевых узлов Размеры опухолевых узлов Результат сочетанной ФДТ и ЛГ ВСЕГО

ПР ЧР СБ

Внутрикожно до 1 см 6(31,6%) 6(31,6%) 7 (36,8%) 19 (100%)

От 0,5 до 1,5см до 1,0см 2 (33,3%) 1 (16,7%) 1 (16,7%) 6(100%)

от 1,1 до 1,5см 2 (33,3%) -

От 1,6 до 2,0см от 2,1 до 4,0см 4 (66,7%) 6(100%)

от 4,1 до 6,0см 2 (33,3%)

100 90 -80 70 60 50 40 30 -20 10 0 -

внутрикожно 0,5-1,5см 1,6-2,0см

Рисунок 2. Эффективность лечения больных с внутрикожными и подкожными метастазами рака молочной железы методом внутритканевой неинвазивной сочетанной ФДТ+ЛГ с низкотемпературной протекцией здоровых тканей в зависимости от глубины расположения и размеров опухолевых узлов.

ОПР

■ ЧР □ СБ

Таким образом, процент полных и частичных регрессий сопоставим в группах внутрикожного расположения и расположения до 1,5см опухолевых узлов, эффективность проведения данной методики лечения не зависит от размеров опухолевых узлов при их неглубоком расположении (до 1,5см), (р=0,184). Однако при увеличении глубины опухолевых

узлов более 1,5см происходит снижение эффективности методики, где получена только стабилизация опухолевого процесса (р=0,021).

Нам удалось проследить отдаленные результаты лечения у 31 (100,0%) больного с диагнозом рак кожи узловой формы роста, которым проведена внутритканевая неинвазивная и инвазивная сочетанная ФДТ и ЛГ. При оценке отдаленных результатов принимали во внимание продолжительность периода без рецидива опухоли. У 2 (6,5%) больных из 31 рецидив опухоли в зоне лечения реализовался на сроке 6 и 17 месяцев после проведения внутритканевой сочетанной ФДТ и ЛГ (первоначальные размеры опухолей были 2,0 и более 5 см соответственно).

Безрецидивная выживаемость всех прослеженных больных с диагнозом рак кожи представлена на рис. 3.

Безрецидивная выживаемость о Завершенная

Безрецидивная выживаемость (мес.)

Рисунок 3. Безрецидивная выживаемость больных раком кожи после внутритканевой сочетанной ФДТ и ЛГ.

Прослежены отдаленные результаты лечения у 8 (100,0%) больных с узловыми метастазами рака молочной железы в кожу, которым проведена неинвазивная внутритканевая сочетанная ФДТ и ЛГ.

Общая выживаемость всех прослеженных больных изображена на рис. 19.

Как видно из графика, построенному по методу Kaplan-Meier, после внутритканевой неинвазивной сочетанной ФДТ и ЛГ, 6 мес. пережили 6 пациенток (75,0%); 14 мес. - 3 больных (37,5%). Средний срок наблюдения за пациентами группы составил 15 мес., максимальный срок наблюдения - 32 мес. При этом живы в настоящее время 3 больных: 2 больных с изолированными метастазами в кожу и 1 больная с метастазами рака молочной железы в кожу и кости.

Общая выживаемость

Незавершенная

Время (мае.)

Рисунок 4. Общая выживаемость больных с метастазами рака молочной железы после внутритканевой сочетанной ФДТ и ЛГ.

Во II группу больных раком кожи вошли 70% пациентов старше 70 лет. Благодаря применению у такой возрастной группы внутритканевой сочетанной ФДТ и ЛГ возможно проведение эффективного противоопухолевого лечения без риска развития осложнений, связанных с тяжелой сопутствующей патологией. Этот метод лечения является легкопереносимым с удовлетворительными косметическими результатами, который позволяет отказаться от проведения обширных операций с длительным периодом послеопреационной реабилитации.

Побочные эффекты и осложнения Осложнения, связанные с кожной фототоксичностью зарегистрированы у 3 пациенток в виде покраснения и отека открытых участков кожи (лицо, кисти рук) при нарушении светового режима.

Выводы

1. Методика дистанционной пролонгированной сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии при внутрикожных метастазах рака молочной железы по типу опухолевого лимфангита позволяет добиться объективного противоопухолевого эффекта у 48,4% больных и улучшить качество их жизни.

2. Добавление лазерной гипертермии в режимах 42-43°С к дистанционной пролонгированной фотодинамической терапии не влияет на непосредственные результаты и не увеличивает эффективность лечения больных с внутрикожными метастазами рака молочной железы по типу опухолевого лимфангита.

3. Методики внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии являются высокоэффективными при внутрикожных и подкожно расположенных злокачественных опухолях кожи узловой формы роста, позволяют добиться полного удаления опухолевых очагов рака кожи в 100%, метастазов рака молочной железы в кожу - в 25,8% наблюдений, при объеме опухолевых образований до 43,6см3.

4. Эффективность разработанной методики инвазивной внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии с использованием сапфировых игл не зависит от диаметра и глубины расположения опухолевого узла и составляет 100%.

5. Эффективность разработанной методики неинвазивной внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии с низкотемпературной протекцией здоровых тканей зависит от глубины расположения опухолевого узла, при глубине до 1,5см количество полных регрессий - 62,9%, более 1,5см - 0%.

6. Методики сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии являются хорошо переносимыми и безопасными. У 3 (4,3%) больных отмечены солнечные ожоги I степени открытых участков кожи, связанные с нарушением светового режима в процессе сочетанной ФДТ и ЛГ, не потребовавшие медицинской помощи.

7. Внутритканевая сочетанная фотодинамическая терапия и лазерная гипертермия показана больным со злокачественными опухолями кожи с узловой формой роста как метод выбора наряду с традиционными методами лечения, а в случае локализации опухолей на голове и шее или больных с наличием выраженной сопутствующей патологией его применение становится приоритетным.

Практические рекомендации

1. Для выполнения сочетанной ФДТ и ЛГ рекомендовано использование фотосенса в дозе 0,4 мг/кг массы тела.

2. Перед проведением сеанса неинвазивной сочетанной ФДТ и ЛГ необходимо проводить разметку расположения опухолевых узлов под контролем УЗИ.

3. Перед проведением инвазивной сочетанной ФДТ и ЛГ необходимо устанавливать сапфировые иглы в опухоль под контролем УЗИ.

4. Во время сеанса проведения внутритканевой неинвазивной сочетанной ФДТ и ЛГ при любом расположении опухоли оригинальное устройство необходимо устанавливать на кожу в зоне проекции опухоли с достаточной компрессией.

5. Необходимо соблюдение светоохранительного режима в течение 6-8 недель после введения препарата Фотосенс.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.0кушко А.Н. - Неинвазивная внутритканевая сочетанная фотодинамическая терапия и лазерная гипертермия у больных с внутрикожными метастазами рака молочной железы / Филоненко Е.В., Лощенов В.Б., Окушко А.Н., Сухин Д.Г., Савельева Т.А., Крылова Г.П. -Материалы научно-практической конференции «Новые технологии в диагностике и лечении рака молочной железы и меланомы кожи», 16-17 декабря 2010г., Москва, сборник тезисов -с.46.

2.0кушко А.Н. - Interstitial photodynamic therapy and laser hyperthermia in patient with intradermal metastases of breast cancer / E.V.Filonenko, V.B.Loschenov, A.N.Okushko,

D.G.Sukhin, O.A.Savelieva, G.P.Krilova - Materials of 13 IPA World Congress of the international photodynamic association, May 10-14, Innsbruck, Austria, Abstract book: p.53.

3.Окушко А.Н. - Сочетанная фотодинамическая терапия и лазерная гипертермия с низкотемпературной протекцией здоровых тканей у больных с узловыми формами злокачественных опухолей кожи / Филоненко Е.В., Лощенов В.Б., Окушко А.Н., Сухин Д.Г., Савельева Т.А., Крылова Г.П. - Материалы научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию ФГУ «ГНЦ лазерной медицины ФМБА России», 8-9 июня 2011г, г.Москва, Научно-практический журнал «Лазерная медицина» Том 15 / Выпуск 2: стр.75.

4-Окушко А.Н. - Сочетанная фотодинамическая терапия и лазерная гипертермия с низкотемпературной протекцией здоровых тканей у больных с узловой формой базально-клеточного рака кожи головы / Филоненко Е.В., Лощенов В.Б., Окушко А.Н., Сухин Д.Г., Савельева Т.А., Крылова Г.П. - Материалы IV Международного конгресса «Опухоли головы и шеи», Научно-практический журнал «Онкохирургия» 2011г.: стр.52.

5.0кушко А.Н. - Фотодинамическая терапия в сочетании с лазерной гипертермией больных с узловыми формами злокачественных опухолей кожи / Филоненко Е.В., Окушко А.Н., Сухин Д.Г. - Материалы XI Всероссийской конференции молодых учёных «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», Научно-практический журнал «Онкохирургия» Том 3 4'2011г.: стр.48.

б.Окушко А.Н. - Флюоресцентная диагностика метастатического поражения лимфатических узлов / Филоненко Е.В., Пак Д.Д., Барсамян Г.С., Окушко А.Н., Франк Г.А., Волченко Н.В. -VI Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы диагностики и лечения больных раком молочной железы и меланомы» 1-2 декабря 2011г, Москва, сборник тезисов с - 11.

7.0кушко А.Н. - Пролонгированная сочетанная фотодинамическая терапия и лазерная гипертермия у больных с внутрикожными метастазами рака молочной железы / Филоненко

E.В., Сухин Д.Г, Окушко А.Н., Крылова Г.П. - VI Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы диагностики и лечения больных раком молочной железы и меланомы» 1-2 декабря 2011г, Москва, сборник тезисов с - 14.

8.0кушко А.Н. - Сочетанная фотодинамическая терапия (ФДТ) и лазерная гипертермия (ЛГ) с низкотемпературной протекцией здоровых тканей у больных с узловыми формами злокачественных опухолей кожи / Филоненко Е.В., Лощенов В.Б., Окушко А.Н., Сухин Д.Г., Савельева Т.А., Крылова Г.П. - Выставка-семинар по Программе Правительства Москвы «

Разработка и практическое освоение в здравоохранении новых методов и средств профилактики, диагностики и лечения онкологических, инфекционных и других опасных заболеваний», 22.12.11г., Москва.

9.0кушко А.Н. - Устройство для проведения внутритканевой лазерной гипертермии и фотодинамической терапии и способ их осуществления / В.Н.Курлов, В.БЛощенов, Т.А.Савельева, В.В.Соколов, ВЛ.Филинов, Е.В.Филоненко, С.А.Шевчик, И.А.Шикунова, А.Н.Окушко / Изобретения. Полезные модели: Официальный бюллетень Российского агенства по патентам и товарным знакам. - 20.07.2011, №20.

Ю.Окушко А.Н. - Метод фотометрии в ранней диагностике меланомы кожи / Филоненко Е.В., Ханмурзаева А.Г., Окушко А.Н. - Сибирский онкологический журнал №3, 2012, стр. 50-53.

П.Окушко А.Н. - Фотодинамическая терапия с фотосенсом и лазерная гипертермия с низкотемпературной протекцией здоровых тканей при лечении больных с внутрикожными метастазами рака молочной железы / Филоненко Е.В., Окушко А.Н., Сухин Д.Г., Лощенов В.Б. / Научно-практический журнал «Лазерная медицина» Том 16 / Выпуск 2: стр.45-48.

12.0кушко А.Н. - Light and heat propagation in biological tissues. Methods of their control and evaluation of tissue critical states / P.V.Grachev, M.N.Holodcova, K.G.Lincov, A.N.Okushko, E.V.Filonenko - Materials of 15 International conference on laser optics «L0-2012», June 25-29, Saint-Petersburg, Abstract book: p.86.

Для заметок

Для заметок

Для заметок

Актуальность проблемы

Злокачественные опухоли кожи представляют собой сочетание и первичного рака кожи, и метастатических опухолей, представляющих собой обширную группу злокачественных опухолей различных локализаций: рак молочной железы, рак желудка, меланома, рак яичников, рак легкого, рак почки [16]. Злокачественные опухоли внутренних органов в кожу метастазируют достаточно редко. Они отмечаются в 0,7-9% случаев, большинство из которых приходится на поздний период развития болезни [16].

Ведущей локализацией в общей структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России является кожа (11,9%) [68]. Причем на долю первично-множественного рака кожи приходится 14,4% [68]. Прирост заболеваемости злокачественными опухолями кожи в период 1999-2009 год составил 20%, что говорит о высоком темпе роста заболеваемости [68].

Метастазирование в кожу - клиническое проявление опухолевого процесса почти всех локализаций и является, как правило, конечной стадией развития, за исключением опухолей головного мозга.

Метастазы в кожу, как правило, соответствует плохому прогнозу, и этот симптом обычно свидетельствует об уже имеющихся множественных метастазах внутренних органов [28]. По данным различных авторов, средняя продолжительность жизни больных при метастатическом поражении кожи, например, при немелкоклеточном раке легкого составляет 6-9 мес. [145]. Исключением является РМЖ, при котором продолжительность жизни может быть значительно больше (4-10 лет) [65].

Большинство пациентов, страдающих раком кожи, это больные пожилого и старческого возраста, которым во многих случаях невозможно проведение оперативного лечения из-за высокого оперативно-анестезиологического риска. Именно они нуждаются в лечении другими альтернативными методами, а также пациенты, с рецидивными формами базально-клеточного рака после ранее проведенного противоопухолевого лечения. Высокая заболеваемость, рецидивирующий характер течения, локализация на открытых участках кожного покрова, особенно на лице, недостаточная эффективность методов проведенного лечения, значимые косметические дефекты, все это определяет поиск новых альтернативных методов лечения данных больных.

При метастатических злокачественных опухолях кожи применяют хирургическое лечение, которое не всегда возможно в связи с множественным характером поражения или же большой распространенностью процесса, а возможности лучевого лечения ограничены множественным обширным характером внутрикожного метастазирования и невозможностью проведения повторных курсов. Основным методом лечения больных с внутрикожными метастазами остается химио- или гормонотерапия с многократным повторением курсов лечения, однако положительный эффект ПХТ с применением стандартных схем лечения (полная или частичная регрессия) при метастазах рака молочной железы в кожу и мягкие ткани достигается в 22-27 % случаях со сроком ремиссии 2-3 месяца [34]. Помимо этого, данный вид лечения сопровождается развитием токсических реакций, риском развития тяжелых осложнений и снижением качества жизни больных.

В последние годы в литературе появились публикации, посвященные фотодинамической терапии (ФДТ) при лечении злокачественных опухолей кожи, в которых показана эффективность этого метода. Все публикации, в основном, посвящены лечению первичного рака кожи поверхностной формы роста, в то время как опыт лечения рецидивного рака кожи и рака кожи узловой формы роста отражен лишь у некоторых авторов. В данных работах показано, что процент полной регрессии при лечении рецидивных опухолей кожи и рака кожи узловой формы ниже, чем при использовании в лечении поверхностных форм опухолей и при использовании различных фотосенсибилизаторов и методик колеблется от 87 до 70%.

Основное ограничение метода ФДТ - глубина действия лазерного излучения. Используемые в настоящее время в клинике препараты имеют спектр фотодинамического воздействия с максимумами в области 630 - 675 нм. Проницаемость биологических тканей в этом диапазоне не так велика. Известно, что максимальная проницаемость тканей находится в дальней красной и ближней ИК области 750 - 1500 нм и соответствует диапазону генерации эффективных, надежно работающих и доступных лазеров. Узловые и рецидивные злокачественные опухоли кожи как правило имеют или большую толщину опухолевой ткани, или глубокое подкожное расположение, при котором применение только одной ФДТ может оказать недостаточным для реализации полноценного лечебного эффекта. В связи с этим, необходим поиск и отработка новых методик лечения больных с вышеописанными нозологиями, уточнение показаний к их использованию при первичном и метастатическом поражении кожи и отработке оптимального алгоритма лечения. Перспективным является использование фотодинамической терапии в сочетании с лазерной гипертермией, реализуемая путем использования инфракрасного излучения с длиной волны 808-1024нм, имеющая достаточную глубину проникновения в ткани. Сочетанная ФДТ и ЛГ может решить проблему лечения глубоко расположенных или больших узловых форм злокачественных опухолей кожи, совместное применение которых более эффективно, чем при использовании каждого метода в отдельности при лечении больных первичными и метастатическими опухолями кожи.

Таким образом, проблема лечения онкологических больных со злокачественными опухолями кожи остается актуальной, нерешенной, что диктует необходимость дальнейшего научного поиска более эффективных методов лечения.

Цель и основные задачи исследования

Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения больных первичными и метастатическими злокачественными 7 опухолями кожи путем разработки методик сочетаиного применения фотодинамической терапии и лазерной гипертермии.

В соответствии с поставленной целью предполагается решить следующие задачи:

1)Определить эффективность разработанной методики дистанционной пролонгированной сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии у больных с внутрикожными метастазами рака молочной железы по типу опухолевого лимфангита.

2)Определить эффективность разработанных методик внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии у больных с узловыми формами внутрикожно и подкожно расположенных опухолей.

3)Изучить характер и частоту местных и общих осложнений при использовании методик сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии.

4)Определить показания и критерии отбора больных со злокачественными опухолями кожи для лечения методами сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии.

Научная новизна исследования

Разработаны методика дистанционной пролонгированной сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии у больных со злокачественными опухолями кожи большой площади и методика внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии у больных с узловыми формами внутрикожно и подкожно расположенных злокачественных опухолей кожи с применением фотосенсибилизатора фотосенс. Оценены непосредственные и ближайшие результаты лечения. Проведен анализ эффективности сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии при лечении злокачественных опухолей кожи.

Научно-практическое значение работы

В результате проведенного исследования разработаны методика дистанционной пролонгированной сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии у больных со злокачественными опухолями кожи и методика внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии у больных с узловыми формами внутрикожно и подкожно расположенных злокачественных опухолей кожи с применением фотосенсибилизатора фотосенс. Определены показания и противопоказания к ее использованию. Разработаны практические рекомендации для внедрения данного метода в широкую клиническую практику.

Положения, выносимые на защиту

1 .Внутритканевая сочетанная ФДТ и ЛГ является эффективным и безопасным методом лечения больных с узловыми злокачественными опухолями кожи.

2.Внутритканевая сочетанная ФДТ и ЛГ является альтернативой традиционным методам в лечении больных с узловыми злокачественными опухолями кожи и позволяет улучшить показатели посттерапевтической и социальной реабилитации у данной категории пациентов.

Реализация результатов исследования

Результаты настоящего исследования внедрены в практику отделения реабилитации и физических методов диагностики и лечения МНИОИ им. П.А.Герцена. Практические выводы работы применяются в учебном процессе на кафедре онкологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, а также при проведении выездных сертификационных циклов по онкологии.

Апробация работы

Апробация работы проведена 18 июня 2012 года на клинической конференции МНИОИ им. П.А. Герцена, в состав которой входили врачи отделений реабилитации и физических методов диагностики и лечения, торакальной хирургии, торакоабдоминальной хирургии, эндоскопии, онкогинекологии, онкоурологии, опухолей головы и шеи, общей онкологии, онкоортопедии, химиотерапии, лучевой терапии, центра паллиативной помощи онкологическим больным.

Материалы работы доложены и обсуждены на конференциях «Новые технологии в диагностике и лечении рака молочной железы и меланомы кожи» 16 декабря 2010 г.; «Инновационные технологии в лазерной медицине» 8 июня 2011г.; «Актуальные вопросы в диагностике и лечении больных раком молочной железы и меланомой кожи» 1 декабря 2011 г.; на выставке-семинаре по программе Правительства Москвы «Разработка и практическое освоение в здравоохранении новых методов и средств профилактики, диагностики и лечения онкологических, инфекционных и других опасных заболеваний» 22 декабря 2011 года.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 2 статьи в центральной медицинской печати (рекомендованной ВАК), получен патент «Устройство для проведения внутритканевой лазерной гипертермии и фотодинамической терапии и способ их осуществления» №2424009.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 130 листах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 25 рисунков. Список литературы включает 73 отечественных и 75 зарубежных литературных источников.

Выводы

1. Методика дистанционной пролонгированной сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии при внутрикожных метастазах рака молочной железы по типу опухолевого лимфангита позволяет добиться объективного противоопухолевого эффекта у 48,4% больных и улучшить качество их жизни.

2. Добавление лазерной гипертермии в режимах 42-43°С к дистанционной пролонгированной фотодинамической терапии не влияет на непосредственные результаты и не увеличивает эффективность лечения больных с внутрикожными метастазами рака молочной железы по типу опухолевого лимфангита.

3. Методики внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии являются высокоэффективными при внутрикожных и подкожно расположенных злокачественных опухолях кожи узловой формы роста, позволяют добиться полного удаления опухолевых очагов рака кожи в 100%, метастазов рака молочной железы в кожу - в 25,8% наблюдений, при объеме опухолевых образований до 43,6см3.

4. Эффективность разработанной методики инвазивной внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии с использованием сапфировых игл не зависит от диаметра и глубины расположения опухолевого узла и составляет 100%.

5. Эффективность разработанной методики неинвазивной внутритканевой сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии с низкотемпературной протекцией здоровых тканей зависит от глубины расположения опухолевого узла, при глубине до 1,5см количество полных регрессий - 62,9%, более 1,5см - 0%.

6. Методики сочетанной фотодинамической терапии и лазерной гипертермии являются хорошо переносимыми и безопасными. У 3 (4,3%) больных отмечены солнечные ожоги I степени открытых участков кожи, но связанные с нарушением светового режима в процессе сочетанной ФДТ и ЛГ, не потребовавшие медицинской помощи.

7. Внутритканевая сочетанная фотодинамическая терапия и лазерная гипертермия показана больным со злокачественными опухолями кожи с узловой формой роста как метод выбора наряду с традиционными методами лечения, а в случае локализации опухолей на голове и шее или больных с наличием выраженной сопутствующей патологией его применение становится приоритетным.

Практические рекомендации

1) Для выполнения сочетанной ФДТ и ЛГ рекомендовано использование фотосенса в дозе 0,4 мг/кг массы тела.

2) Перед проведением сеанса неинвазивной сочетанной ФДТ и ЛГ необходимо проводить разметку расположения опухолевых узлов под контролем УЗИ.

3) Перед проведением инвазивной сочетанной ФДТ и ЛГ необходимо устанавливать сапфировые иглы в опухоль под контролем УЗИ.

4) Во время сеанса проведения внутритканевой неинвазивной сочетанной ФДТ и ЛГ при любом расположении опухоли оригинальное устройство необходимо устанавливать на кожу в зоне проекции опухоли с достаточной компрессией/

5) Необходимо соблюдение светоохранительного режима в течение 6-8 недель после введения препарата Фотосенс.