Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Значение экспрессии онкобелков р53, HER2 и c-myc для прогнозирования эффективности лучевой терапии больных плоскоклетосным раком шейки матки (клинико-иммуногистохимическое исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.19
Оглавление диссертации Гаспарян, Нана Армаисовна :: 2007 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
Глава I. ЗНАЧЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ ОНКОБЕЖОВ Р53, HER2 И C-MYC ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ (ОБЗОР
ЛИТЕРАТУРЫ).
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ.
Глава III. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ПЛОСКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ШЕЙКИ МАТКИ.
1. Распределение признаков, характеризующих исходное состояние больных раком шейки матки.!.
2. Оценка лучевого патоморфоза опухолевой ткани шейки матки.
3. Экспрессия онкобелка р53 в клетках рака шейки матки.
4. Экспрессия онкобелка HER2 в клетках рака шейки матки.
5. Экспрессия онкобелка с-тус в клетках рака шейки матки.:.
ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Гаспарян, Нана Армаисовна, автореферат
Рак шейки матки (РШМ) является одной из самых распространенных злокачественных опухолей у женщин. По данным ВОЗ, в мире ежегодно выявляется около полумиллиона больных РШМ и более 270000 женщин умирает от этого заболевания (Parkin D.M. и соавт., 2005). По данным
Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO), около 60% впервые выявленных случаев РШМ относятся к местно-распространенным опухолям (Мерабишвили В.М., 2003; Чиссов В.И. и соавт., 2004). Почти половина больных инвазивным РШМ умирают от прогрессирования заболевания в течение 5 лет после окончания первичного лечения. t
Вишневская Е.Е., Бохман Я.В., 1994; Вишневская Е.Е. и соавт., 1999; Гранов A.M., Винокуров B.JL, 2002). Однако показатели летальности от РШМ существенно ниже, чем показатели заболеваемости - во всем мире отношение смертности к заболеваемости составило 55% (Parkin D.M. и соавт., 2005). Это указывает на возможности эффективного лечения больных РШМ.
В России заболеваемость РШМ остается довольно высокой: РШМ занимает 6-е место (5,4%) среди других злокачественных опухолей у женщин, уступая лишь раку молочной железы, злокачественным опухолям кожи, раку желудка, ободочной кишки, а с 1993 года - и раку тела матки. За* год диагностируется более 12 000 больных РШМ, и ежегодно умирают от него более 6 000 женщин (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2005).
В Санкт-Петербурге, так же как в США и других, экономически развитых странах, РШМ находится на* третьем месте в структуре гинекологической онкологической заболеваемости, ежегодно регистрируется около 370 новых случаев РШМ (Мерабишвили В.М., 2004).
Главным методом лечения больных РШМ в настоящее время является лучевая терапия (J1T), которая в качестве самостоятельного метода или как компонент комбинированного лечения используется более чем у 90% больных РШМ (Бохман Я.В., 2002; Вишневская Е.Е., 2002; Костромина К.Н.,
2002; Masood S. и соавт., 1993; Jones W.B. и соавт., 1995). Поэтому показатели выживаемости и смертности от РШМ в значительной степени определяются эффективностью ЛТ. В целом на сегодняшний день после лучевого лечения в течение 5-летнего срока наблюдения от 30 до 45% больных РШМ погибают от основного заболевания (Вишневская Е.Е., Бохман Я.В., 1994; Вишневская Е.Е. и соавт., 1999; Гранов A.M., Винокуров В.Л., 2002). В связи с этим предсказание результатов ЛТ представляет важную задачу, от решения которой во многом зависит повышение эффективности лечения. Учет биологических характеристик опухолей и основных факторов предсказания при1 планировании и проведении ЛТ рассматривается в качестве существенного резерва повышения эффективности ЛТ больных РШМ.
При многофакторном анализе в общей сложности выделены 43 признака, которые обладают заметным влиянием на прогноз РШМ, в их числе отягощенный наследственный анамнез, форма роста и локализация опухоли, вариант распространения, глубина инвазии в строму, морфологическая структура, методы лечения и т.д. (Умарова С.Г., 1992). -Оценка совокупности различных факторов определяет прогноз заболевания и служит основой рационального планирования ЛТ.
Изучение иммуногистохимических маркеров, отражающих активацию онкогенов и генов-супрессоров, апоптотическую и пролиферативную активность опухоли являются одним из современных путей прогнозирования клинического течения опухоли и выработки лечебной тактики (Пожарисский K.M., Леенман Е.Е., 2000). Особую роль в канцерогенезе играют дефекты генов, контролирующих повреждения ДНК и клеточную пролиферацию. В ряде случаев получены доказательства того, что некоторые из этих маркеров являются независимыми прогностическими показателями (Пожарисский K.M., Леенман Е.Е., 2000; Пожарисский K.M. и соавт., 2005).
Ген-супрессор р53 кодирует ядерный белок, модулирующий экспрессию генов, отвечающих за репарацию ДНК, деление клеток и апоптоз
Абрамов И.В., Фильченков A.A. 2003; Schmitt A., Love S.W., 1999). По меньшей мере в половине всех случаев злокачественных опухолей обнаруживаются мутации в хромосоме 17 в области локализации гена-супрессора р53 (Копнин Б.П.,2004; Soussi Т., 2000).
НЕ112/пеи-белок (c-erbB2) относится к семейству тирозин-киназных рецепторов эпидермального фактора роста, играющих важную роль в клеточной пролиферации, дифференцировке и апоптозе (Sliwkowski М.Х. и соавт., 1999). Известно, что нарушение функции гена HER2 обнаруживается при многих опухолях человека (Пожарисский K.M., Леенман Е.Е., 2000; Крпнин Б.П.,2004; Самсонова Е.А. и соавт., 2004; Esteva F.J., 2000).
C-myc — центральный регулятор клеточного деления, находится в тесном взаимодействии с р53 (Haas К. и соавт., 1997). Ген c-myc локализован в хромосоме 8, кодирует ядерный белок, являющийся транскрипционным фактором (Godwin A.K. и соавт., 1997). Амплификация генов c-myc значительно чаще наблюдается в- опухолях на поздних стадиях. Как правило, она коррелирует с высокой пролиферативной активностью новообразований, низкой степенью дифференцировки их клеток и более короткой продолжительностью жизни пациентов. Поэтому амплификация гена MYC является неблагоприятным прогностическим показателем (Pelengaris S. и соавт., 2002).
Многие авторы исследовали прогностическую и предсказательную ценность пролиферативной и апоптотической активности опухолей у больных РШМ: Однако согласованного мнения о прогностическом значении экспрессии онкобелков р53, HER2, c-myc и сочетания этих факторов до сих пор не получено (Kersemaekers A.M. и соавт., 1999; Mukherjee G. и соавт., 2001; Pelengaris S. и соавт., 2002; Soh L.T. и соавт., 2002; Carrilho С. и соавт., 2003; Niibe Y. и соавт., 2003; Brychtova S. и соавт., 2004; Beskow С. и соавт., 2006).
Цель настоящего исследования - повышение информативности предсказания прогноза эффективности лучевого лечения плоскоклеточного
РШМ на основании определения иммуногистохимическим методом уровня экспрессии онкобелков р53, НЕЫ2/пеи и с-шус, выявляемых в клетках опухоли.
Для достижения цели были поставлены следующие конкретные задачи:
1. Провести иммуногистохимическое исследование уровня экспрессии маркеров р53, НЕК2/пеи, с-шус до начала лечения и в процессе проведения сочетанной ЛТ больных РШМ.
2. Сопоставить исходный уровень маркеров и его изменения в процессе облучения со степенью распространения и дифференцировкой опухоли, возрастом больных и состоянием их менструальной функции.
3. Изучить корреляцию между экспрессией маркеров в опухоли и результатами лечения больных РШМ.
4. Определить рекомендации по использованию иммуногистохимических показателей р53, НЕ112/пеи, с-шус в предсказании эффективности лучевого лечения больных РШМ.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное клинико-морфологическое исследование с иммуногистохимическим анализом экспрессии р53, НЕЯ2/пеи, с-шус в клетках плоскоклеточного РШМ.
Установлена зависимость между уровнем изучаемых маркеров и клинико-морфологическими параметрами: возрастом и менструальной функцией больных, степенью распространения РШМ, а также его злокачественностью. л
Определено высокое значение экспрессии р53 для прогнозирования результатов лучевого лечения больных плоскоклеточным РШМ.
Практическая значимость. Показана высокая информативность иммуногистохимического определения экспрессии р53 для предсказания эффективности лучевой терапии плоскоклеточного РШМ. Использование с этой целью онкобелков НЕ112/пеи и с-тус нецелесообразно.
Положения, выносимые на защиту.
1. Высокая экспрессия р53 служит неблагоприятным предсказательным признаком эффективности лучевого лечения больных РШМ.
2. Среди изученных клинико-морфологических и иммуногистохимических факторов высокая экспрессия р53 является независимым предсказательным признаком сниженной возможности успешного лучевого лечения РШМ.
3. Отчетливая экспрессия НЕЯ2 в опухолях шейки матки встречается исключительно редко (2,5%), что может быть показателем несущественной роли онкобелка в патогенезе РШМ.
4. Экспрессия с-тус не обладает предсказательной значимостью для больных РШМ, подвергающихся лучевому лечению.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в практику работы клиники РНЦРХТ (отделение новых технологий лучевой терапии, отделение радиохирургической гинекологии). Результаты диссертации доложены на научной конференции молодых ученых «Современные технологии диагностики и лечения в клинической медицине» (2006), на Невском радиологическом форуме «Новые горизонты» (2007), на Всероссийской научно-практической конференции «Улучшение качества оказания онкологической помощи населению» (2007), XII межрегиональной конференции онкологов (2007).
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 журнальная статья в рецензируемом журнале ("Вопросы онкологии").
Заключение диссертационного исследования на тему "Значение экспрессии онкобелков р53, HER2 и c-myc для прогнозирования эффективности лучевой терапии больных плоскоклетосным раком шейки матки (клинико-иммуногистохимическое исследование)"
ВЫВОДЫ
1. Мутированный ген-супрессор р53 экспрессировался ' в 30% плоскоклеточных опухолей шейки матки до начала лечения и в 49% - в процессе облучения опухоли. Экспрессия р53 нарастала с увеличением возраста больных и, соответственно, с менструальным статусом: до 50 лет и сохраненной менструальной функцией - 46% и 42%, а в более старшем возрасте и менопаузе - 54% и 58% (р<0,05).
2. Высокая экспрессия мутированного р53 является неблагоприятным предсказательным признаком при лучевом лечении РШМ: общая 5-летняя выживаемость при отсутствии экспрессии р53 составляет 67%, а при наличии её снижается до 53% (р=0,03); 5-летняя безрецидивная выживаемость при этих же условиях соответственно равна 70,6% и 46,6% (р=0,013).
3. Сверхэкспрессия р53 является независимым предсказательным признаком при лучевом лечении РШМ и по своей информативности превосходит такие клинико-морфологические признаки, как стадия заболевания и степень дифференцировки опухоли.
4. Сверхэкспрессия онкобелка НЕ112 обнаруживается только в 2,5% случаев РШМ и не сопровождается какими-либо клинико-морфологическими особенностями заболевания; по-видимому, этот онкобелок не играет существенной роли в патогенезе РШМ.
5. Экспрессия гена с-тус наблюдалась в 29% РШМ до лечения и составляла 41% в процессе ЛТ. Экспрессия этого гена не обладает предсказательной информативностью при лучевом лечении РШМ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для предсказания прогноза заболевания и ответа плоскоклеточного РШМ на лучевую терапию целесообразно определять уровень экспрессии р53 в клетках опухоли.
2. Иммуногистохимическое определение НЕ112 и с-шус с прогностической и предсказательной целью при РШМ с практической точки зрения не имеет смысла из-за редкости их экспрессии или неинформативности.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Гаспарян, Нана Армаисовна
1. Абрамов И.В., Фильченков A.A. Оценка параметров апоптоза в диагностике онкологических заболеваний, их прогнозе и оптимизации схем терапии // Вопр. онкол-2003.- Т.49.- С.21-30.
2. Андреев Д.В., Приходько А.Г. Компьютерная томография в оценке распространённости опухолевого процесса и предлучевой подготовке больных раком шейки матки // Мед. радиол.-2004.- №6.- С.58-63.
3. Белоусова А.К. Загадки гена опухолевого супрессора р53 // Экспер. онкол. 1996.- Т. 18.- С. 197-207.
4. Боровиков В.П. Статистический анализ. М., 1993.
5. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб., 2002. - 540с.
6. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки. Кишинев: Штиица, 1991.-239с.
7. Вишневская Е.Е. Рак шейки матки. Диагностика, хирургическое и комбинированное лечение. Минск: Беларусь, 1987.-С. 237.
8. Вишневская Е.Е. Эффективность сочетанной лучевой терапии с использованием различных вариантов внутриполостной у- терапии при лечении больных раком шейки матки // Мед. радиол. 1998.- № 4.- С. 44-50.
9. Вишневская Е.Е., Бохман Я.В. Ошибки в онкологической практике. -Минск: Вышейшая школа.- 1994.- 166с.
10. Ю.Вишневская Е.Е., Косенко И.А. Отдаленные результаты комплексной терапии больных раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом // Вопр. онкол. 1999.- Т.45, №4.- С. 420-423.
11. П.Вишневская Е.Е., Океанова Н.И., Матылевич О.П. Непосредственные и отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком шейки матки II стадии // Вопр. онкол.- 1999.- Т.45, №4.- С. 416-419.
12. Вишневская Е.Е., Океанова Н.И., Шелкович С.Е., Матылевич О.П. Оценка комбинированного лечения больных раком шейки матки II стадии с учетом морфологической структуры опухоли // Вопр. онкол. -2001.- Т.47,№3.-С. 355-358.
13. З.Вишневская Е.Е. Предопухолевые заболевания и злокачественные опухоли женских половых органов. Минск, 2002. - 157с.
14. Н.Габелов A.A., Жаринов Г.М. Зависимость результатов лучевого лечения больных раком шейки матки от объема опухоли // Мед. радиол. 1981.- №3.- С. 33-35.
15. Гогали А., Чаралабопулос К., Костантопулос С. Роль молекул интегринов при первичном раке легкого // Экспер. Онкол. 2004. -Т.26.- №2.
16. Гранов А.М., Винокуров B.JI. СПб., 2002. - 352с.
17. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г. М., 2005.
18. Ермакова H.A. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки // Практ. онкол.- 2002.- Т.З.- №3.- С.211-218.
19. Жаринов Г.М. Учет поздних лучевых повреждений, возникающих после лечения рака шейки матки // Мед. радиол.- 1986.- № 2.- С.31-34.
20. Жаринов Г.М., Винокуров В.М., Кулагин П.А., Осипова Г.Г. Эффективность лучевой терапии рака шейки матки в зависимости от дозы в опухоли //Мед.радиол.-1993.-№10.-С.7-9.
21. Жуков Н.В., Курмуков И.А. Современные возможности коррекции хронической анемии у онкологических больных // Современ. онкол. -2006. №2.
22. Канаев C.B., Туркевич В.Г., Авакумова В.В. Результаты сочетанной лучевой терапии рака шейки матки // Матер, науч. конф. «Актуальные вопросы медицинской радиологии». СПб., 1998.- С.271.
23. Киселева Е.С., Дарьялова C.JL, Квасов В.А., Бойко A.B. Современные направления усовершенствования лучевой терапии // Мед. радиол.-1991.- №6.- С.4-8.
24. Киселева М.В. Оптимизация внутриполостной лучевой терапии рака шейки матки: Дис. . д-ра мед. наук. Обнинск, 2001.
25. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. -2000. Вып.65,- №1.- С.5-33.
26. Копнин Б.П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены // Канцерогенез. Под ред. Д.Г.Заридзе. М.: Медицина, 2004.- С.125-156.
27. Костромина К.Н. Современное состояние и перспективы развития лучевой терапии гинекологического рака // Мед. радиол. 2001.- Т.46.-№1,- С.48-51.
28. Костромина К.Н. Современная стратегия лучевого лечения больных раком шейки матки // Матер, научно-практ. конф. — Обнинск. 2002.-С.107-110.
29. Крикунова Л.И. Лучевая терапия рака шейки матки // Практ. онкол. — 2002. Т.З.- №.3.- С.194-199.
30. Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Чехун В.Ф. Роль генов р53 и Ьс1-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей // Вопр. онкол. — 2000.- Т.46, №2.- С.121-128.
31. Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Юрченко О.В. и др. Экспрессия белков р53 и Вс1-2 в эпителиальных опухолях яичника различной степени дифференцировки // Экспер. онкол,—2000 — Т.22, №1.
32. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д. Комбинированное лечение рака шейки матки // Практ. онкол.- 2002.- Т.З.- №3.- С.200-208.
33. Мардынский Ю.С., Крикунова Л.И., Киселева М.В., Сидоркина Л.С. Результаты сочетанной лучевой терапии рака шейки матки на аппаратета8е1есй*оп» с использованием источников Сэ средней активности // Рос. онкол. журн. 1999.- №5.- С.4-7.
34. Марьина Л.А., Чехонадский В.Н. Рак шейки и тела матки: лучевая терапия с использованием калифорния 252, кобальта-60, цезия-137. -М., 2004.- 429с.
35. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге (1980-2000). СПб., 2002.
36. Мерабишвили В.М. Летальность онкологических больных на первом месяце наблюдения. // Анализ базы данных ПРР злокачественных новообразований в России в 2001г. Под ред. Чиссов В.И., Старинский В.В. М., 2003.
37. Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге 1970-2003. СПб., 2004.- 238с.
38. Минько Б.А., Михайлова Е.А., Ушакова Г.А. и др. Значение ультразвукового исследования в оценке эффективности химиолучевого лечения рака шейки матки // 8опоАсе-Мегпа1. 2006. - №14. - С.40-46.
39. Мкртчян Л.С. Сочетанная лучевая и комплексная терапия местнораспространенного рака шейки матки: Дис. . канд. мед. наук. — Обнинск, 2001.
40. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг. // Практ. онкол,- 2002,- Т.З.- №3.- С. 156-164.
41. Новик В. И. Факторы эффективности цитологического скрининга рака шейки матки // Росс, онкол. журнал. 2006. - №1. - С.47-49.
42. Павлов А.С., Костромина К.Н. Рак шейки матки.-М., 1983.-160с.
43. Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний // Арх. пат. 2000.- Вып.5.- С.3-11.
44. Пожарисский K.M., Самсонова Е.А., Тен В.П. и др. Иммуногистохимический профиль эндометриоидной аденокарциномы тела матки: ER, PR, HER2, Ki-67 и их прогностическое значение // Там же. 2005. - Вып.2. - С. 13-17.
45. Симонов H.H., Рыбин Е.П., Максимов С.Я. и др. Расширенные и комбинированные операции на органах брюшной полости при распространенных опухолях гениталий // Вопр. онкол. 1997.-Т.43, №6.- С.650-653.
46. Столярова И.В. Оптимизация лучевого и комбинированного лечения больных раком тела матки в условиях модификации радиочувствительности опухолей: Автореф. дис. .док. мед. наук. — СПб., 1995.
47. Столярова И.В., Винокуров В.Л., Жаринов Г.М. и др. Результаты полирадиомодификации при лучевой терапии рака шейки матки и тела матки // Мед. радиол-1992.-№3-4.-С.27-31.
48. Умарова С.Г. Изучение процессов генерализации рака шейки матки после проведенного лечения с использованием математических методов исследования на ЭВМ: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Ташкент, 1992.
49. Федорова Е.В., Липман А.Д. Применение цветового допплеровского картирования и допплерометрии в гинекологии. М.: Видар, 2002. -100с.
50. Фильченков A.A., Стойка P.C. Апоптоз (физиологическая гибель клетки) // Семинары по гематол. 1995.- №2.-С.1-24.
51. Фильченков A.A., Стойко P.C. Апоптоз и рак. Киев, 1999.-184с.
52. Харитонова Т.В. Возможности лекарственной терапии рака шейки матки // Современ. онкол.- 2005. №3.
53. Чакалова Г.Б., Карагозов А.И. Метастазы в костях у больных раком шейки матки //Вопр. онкол. 1992,- Т.38, №11.- С. 1372-1375.
54. Чекалова М.А., Зуев В.М. Ультразвуковая диагностика в онкогинекологии. М.: Русский врач, 2004. - 92с.
55. Чиссов В.И., Дарьялова C.JI. (отв. редакторы). Избранные лекции по клинической онкологии М., 2000.- 736с.
56. Чиссов В.И., Старинский В.В. (отв. редакторы). Злокачественные новообразования в России в 2002 г. (заболеваемость и смертность). -М., 2004.- 256с.
57. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. (отв. редакторы). Состояние онкологической помощи населению России в 2004г. М., 2005.
58. Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью // Биохимия. 2000. -Т.65. Вып.1,- С.34-37.
59. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. 1996.- №6.- С. 10-23.
60. Acharki A., Sahraoui S., Benider A. et al. Cancer of the uterine cervix in young women. A retrospective study of 337 cases // Bull. Cancer. 1997. -Vol.84.- № 4.- P.373 - 378.
61. Adell G., Sun X., Klintenberg C. et al. P53 status: an indicator for the effect of pre-operative radiotherapy of rectal cancer // Radiother. Oncol. 1999. -Vol.51. - P. 169-174.
62. Allred D.C., Clark G.M., Tandon A.K. et al. Her-2neu in node-negative breast cancer: prognostic significance of overexpression influenced by the presence of in situ carcinoma // J. Clin. Oncol. 1992. - Vol.10. - P.599-605.
63. Allred D.C. Harvey J.M., Berardo M., Clark G.M. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis // Mod. Path. -1998.- Vol.11. -P.155-168.
64. Anelli A., Brentani R.R., Gadelha A.P. et al. Correlation of p53 status with outcome of neoadjuvant chemotherapy using paclitaxel and doxorubocin in stage Illb breast cancer // Ann. Oncol. 2003. - Vol.14. - P.428-432.
65. Aoyama C., Peters J., Senadheera S. et al. Uterine cervical displasia and cancer: identification of c-myc status by quantitative polymerase chain reaction // Diagn. Mol. Pathol. 1998.- Vol.7.- P.324-330.
66. Benjamin I., Saigo P., Finstad C. et al. Expression and mutational analysis of P53 in stage IB and IIA cervical cancers // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996.-Vol.175.- P.1266-1271.
67. Bentley D.L., Groudine M. Novel promoter upstream of the human c-myc gene and regulation of c-myc expression in B-cell lymphomas. // Mol Cell Biol. 1986. - Vol.6.-P.3481-3489.
68. Berchuk A. Biomarkers in ovary // J.Cell. Biochem.-1995. Vol.23. -P.223-226.
69. Bergh J. Importance of p53 in the diagnosis and treatment of cancer // 23 ESMO congress. 1998. - P. 179-186.
70. Beskow C. Kanter L., Holgersson A. et al. Expression of DNA damage response proteins and complete remission after radiotherapy of stage IB-IIA of cervical cancer//Brit. J. Cancer. 2006. - Vol.94. - P. 1683 -1689.
71. Boente M.P., Hurteau J., Rodriguez G.C. et al. The biology of ovarian cancer // Curr. Opin. Oncol. 1993. - Vol.5. - P.900-907.
72. Bourhis J., Le M.G., Barrois M. et al. Prognostic value of c-myc proto-oncogene overexpression in early invasive carcinoma of the cervix // J. Clin. Oncol. 1990. - Vol.8. - P.1789-1796.
73. Bremer G.L., Tieboschb A.T., Putten H.W. et al. p53 tumor suppressor gene protein expression in cervical cancer: relationship to prognosis // Eur. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 63. - P.55-59.
74. Brenna S.M.F., Zeferino L.C., Pinto G.A. et al. C-Myc protein expression is not an independent prognostic predictor in cervical squamous cell carcinoma // Braz. J. Med. Biol. Res., 2002.- Vol.35.- P.425-430.
75. Brewer C.A., Liao S.Y., Wilczynski S.P. et al. A study of biomarkers in cervical carcinoma and clinical correlation of the novel biomarker MN // Gynec. Oncol. 1996.- Vol.63.- P.337-344.
76. Brinton L.A., Herrero R., Reeves W.C. Risk factor for cervical cancer by histology // Gynecol. Oncol.- 1993.- Vol.51.- № 3.- P.301 306.
77. Bristow R.G., Benchimol S., Hill R.P. The p53 gene as modifier of intrinsic radiosensitivity: implications for radiotherapy // Radiother. Oncol. 1996,-Vol.40.- P.197-223.
78. Brychtova S., Brychta T., Sedlakova E., Kolar Z. Proto-oncogene c-myc in uterine cervix carcinogenesis // Neoplasma. 2004.- Vol.51. - P.84-89.
79. Burke H.B., Hoang A., Iglehart J.D., Marks J.R. Predicting response to adjuvant and radiation therapy in patients with early stage breast carcinoma // Cancer (Philad.). 1998. - Vol.82. - P.874-877.
80. Carrilho C., Gouveia P., Cantel M. et al. Characterization of human papillomavirus infection, P53 and Ki-67 expression in cervix cancer of Mozambican women // Pathol. Res. Pract. 2003. - Vol. 199. - P.303-311.
81. Carson D.A, Lois A. Cancer progression and p53 // Lancet. 1995.-Vol.346. - P.1009-1011.
82. Cavuslu S., Goodlad J., Hobbs C. et al. Relationship between human papillomavirus infection and overexpression of p53 protein in cervical carcinomas and lymphnode metastases // J. Med. Virol. 1997. - Vol.53.-P.l 11-117.
83. Chavez-Bianco A., Perez-Sanchez V., González-Fierro A. et al. HER2 expression in cervical cancer as a potential therapeutic target // BMC Cancer. 2004. - Vol.4. - P.59.
84. Chiarugi V., Magnelli L., Cinelli M. Role of p53 mutations in the radiosensitivity status of tumor cells // Tumori. 1998. - Vol.84.- P.517-520.
85. Cho K.R. Cervical cancer. In: VogelsteinB., Kinzler K.W. (ed). The Genetic Basis of Human Cancer. // USA. 1998.
86. Couturier J., Sastre-Garau X., Schneider-Maunoury S. et al. Integration of papillomavirus DNA near c-myc genes in genital carcinomas and its consequences for proto-oncogene expression // J. Med. Virol. — 1991.-Vol.65.- P.4534-4538.
87. Costa M.J., Walls J., Trelford J.D. C-erbB-2 oncoprotein overexpression in uterine cervix carcinoma with glandular differentiation. // Am. J. Clin. Pathol. 1995.-Vol.l04.-P.634-642.
88. Delgado-Rodriguez, Sillero-Arenas, Martin-Moreno, Galvez-Vargas. Oral contraceptives and cancer of the cervix uteri. A meta-analysis // Acta Obstet. Gynecol. Scand.- 1992.-Vol.71.-P.368-376.
89. Delias A., Schultheiss E., Holzgeve W. et al. Investigation of the bcl-2 and c-myc expression in relationship to the Ki-67 labelling index in cervical intraepithelial neoplasia // Int. J. Gynecol. Pathol. 1997. - Vol.16.- P.212-218.
90. Dellas A., Schultheiss E., Leivas M.R. et al. Association of p27Kipl, cyclin E and c-myc expression with progression and prognosis in HPV-positive cervical neoplasms // Anticancer Research. 1998.- Vol.18.- P.3991-3998.
91. Dewey W.C., Ling C.C., Meyn R.E. Radiation-induced apoptosis: relevance to radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. 1995. - Vol.33. - P.781-796.
92. Dods D., Symonds R.P., Deehan C. et al. Comparison of GRE and LQ Models in Gynecological Brachytherapy // 8th Int. Brachyther. Conf. — Nice, 1995.-P.144.
93. Elsaleh H., Robbins P., Joseph D. et al. Can p53 alterations be used to predict tumor response to pre-operative chemo-radiotherapy in locally advanced rectal cancer? // Radiother Oncol. 2000. - Vol.56. - P.239-244.
94. Esteva F.J., Pusztai L., Symmans W.F. et al. Clinical relevance of Her-2 amplification and overexpression in human cancers // Ref. Gynecol. Obstet. 2000.- Vol.7.- P.267-276.
95. Ferber J. et al. Preferential integration of human papillomavirus type 18 near the c-myc locus in cervical carcinoma // Oncogene. 2003. - Vol.22.-P.7233-42.
96. Garzetti G.G., Ciavattini A., Provinciali M. et al. Expression of p53 and apoptosis of tumor cells in locally advanced cervical carcinoma after cisplatin based neoadjuvant chemotherapy // Anticancer. Res. 1996.-Vol.l6.-P.3229-34.
97. Gerbaulet A., Lartigan E., Haie-Meder C. Le cancer du col uterin de la femme jeune // Contracept. Fertil. Sex.- 1994,- Vol.22.- P.405-409.
98. Gitsch G., Kainz C., Joura E., Breitenecker G. Mutant p53 product in patients with stage III cervical cancer // Anticancer. Res. 1992.- Vol. 12.-P.2241-42.
99. Haas K., Staller P., Geisen C.H. et al. Mutual requierement of CDK4 and Myc in malignant transformation: evidence for cyclin D1/CDK4 and pl6INK4Aas upstream regulators of Myc // Oncogene. 1997.- Vol. 15.-P. 179-192
100. Hackel P.O., Zwick E., Prenzel N., Ullrich A. Epidermal growthfactor receptors: critical mediators of multiple receptor pathways// Curr. Opin. Cell. Biol. 1999. - Vol. 11. - P. 184-189.
101. Haensgen G., Krause U., Becker A. et al. Tumor hypoxia, p53, and prognosis in cervical cancers // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. -Vol.50. -P.865-872.
102. Hale R. J., Buckley C. H., Fox H., Williams J. Prognostic value of c-erbB-2 expression in uterine cervical cancer. // J. Clin. Pathol. 1992. - Vol.45. -P.594-596.
103. Hall E.J. Dose rate considerations: Brachytherapy from Radium to Optimization / Ed. R.F. Mould, J.J. Battermann, A.A. Martinez, B.L. Spaiser. Netherlands, 1994. - P.9-19.
104. Harima Y., Nagata K., Harima K. et al. Bax and Bcl-2 protein expression following radiation therapy versus radiation plus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma // Cancer. 2000. - Vol.88. - P.132-138.
105. Harris C. Structure and function of the p53 tumor suppressor gene: Clues for rational cancer therapeutic strategies // J. Nat. Cancer. Inst-1996-Vol.88.-P. 1442-55.
106. Hashimoto K., Nakagawa Y., Morikawa H. et al. Co-overexpression of DEAD box protein rck/p54 and c-myc protein in human colorectal adenomas and the relevance of their expression in cultured cell lines. // Carcinogenesis-2001. - Vol.22. - P. 1965-70.
107. Helland A., Karlsen F., Due E.U. et al. Mutations in the TP53 gene and protein expression of p53, MDM 2 and p21/WAF-l in primary cervical carcinomas with no or low human papillomavirus load // Br. J. Cancer. -1998. Vol.78.- P.69-72.
108. Henriksson M., Luscher B. Protein of the Myc network: essential regulators of cell growth and differentiation // Adv. Cancer. Res. 1996.-Vol.68.- P.109-182.
109. Herbsleb M., Knudsen U.B., Orntoft T.F., et al. Telomerase activity, MIB-1, PCNA, HPV16 and p53 as diagnostic markers for cervical intraepithelial neoplasia // APMIS. 2001. - Vol. 109. - P.607-17.
110. Hirsch F.R. et al. Evaluation of HER2 gene amplification and protein expression in non-small cell lung carcinomas // Br J Cancer.- 2002. -Vol.86. -P.1449-1456.
111. Hockel M., Schlenger K., Hockel S., Vaupel P. Hypoxic cervical cancers with low apoptotic index are highly aggressive // Cancer. Res. 1999. -Vol.59.- P.4525-4528.
112. Horn L.C., Fischer U., Hanel C. et al. p53 in surgically treated and pathologically staged cervical cancer: correlation with local tumor progression, but not with lymphatic spread // Pathol. Res. Pract. 2001. -Vol.197. -P.605-609.
113. Hove M.G., Dinh T.V., Hannigan E.V. et al. Oncogene expression and microvessel count in recurrent and nonrecurrent stage lb squamous cell carcinoma of the cervix // J. Reprod. Med. 1999. - Vol.44.- P.493-496.
114. Hunt C.R., Hale R.J., Buckley C.H., Hunt J. P53 expression in carcinoma of the cervix // J. Clin. Pathol.-1996. Vol.49.- P.971-74.
115. Hunter R.D. Dose rate correction in LDR intracavitary therapy: Brachytherapy from Radium to Optimization / Ed. R.F. Mould, J.J. Battermann, A.A. Martinez, B.L. Spaiser. Netherlands, 1994. - P.55-59.
116. Jack A.S., Keer I.B., Evan G., Lee F.D. The distribution of the c-myc oncogene product in malignant lymphomas and various normal tissues as demonstrated by immunocytochemistry. II Br.J. Cancer. — 1986. Vol.53.-P.713-719.
117. Jain D., Srinivasan R., Patel F.D., Kumari Gupta S. Evaluation of p53 and Bcl-2 expression as prognostic markers in invasive cervical carcinoma stage Ilb/III patients treated by radiotherapy // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.88. -P.22-28.
118. Jeffers M.D., Richmond J., Farquharson M., McNicol A.M. P53 immunoreactivity in cervical intraepithelial neoplasia and non-neoplasticcervical squamous epithelium // J. Clin. Pathol. 1994. - Vol.47. - P. 107376.
119. Jenkins D. Diagnosing human papillomaviruses: recent advances // Curr. Opin. Infect. Dis. 2001. - Vol. 14. - P.53-62.
120. Jones W.B., Shingleton H.M., Russell A. et al. Patterns of care for invasive cervical cancer. Results of a national survey of 1984 and 1990 // Cancer (Philad.).- 1995. Vol.76. - P.1934-47.
121. Kainz C., Kohlberger P., Gitsch G. et al. Mutant p53 in patients with invasive cervical cancer stages IB to IIB // Gynecol. Oncol. — 1995. -Vol.57.-P.212-214.
122. Kamura T., Tsukamoto N., Tzuruchin N. et al. Multivariate analysis of the histopathologic prognostic factor of cervical cancer in patients undergoing radial hysterectomy // Cancer. 1992.- Vol.69.-P.181-186.
123. Kaplan E.L., Meier P.N. Nonparametric estimation from incomplete observations//J. Amer. Stat. Assoc.-1958.-Vol.53.-P.457-481.
124. Kastan M.B., Onyekwere O., Sidransky D. et al. Participation of p53 protein in the cellular response to DNA damage // Cancer Res. — 1991. -Vol.51.-P.6304-11.
125. Kersemaekers A.M., Rogers M.S., Cheung T.H. et al. Oncogenealterations in carcinomas of the uterine cervix: overexpression of the epidermal growth factor receptor is associated with poor prognosis. // Clin. Cancer. Res. -1999. Vol.5. -P.577-86.
126. Kihana T., Tsuda H., Teshima S. et al. Prognostic significance of the overexpression of c-erbB2 protein in adenocarcinoma of the uterine cervix. // Cancer. 1994. - Vol.73. -P.148-53.
127. Kim J.W., Kim H.S., Kim I.K. et al. Transformation growth factor-beta 1 induces apoptosis through down-regulation of c-myc gene and overexpression of p27Kipl protein in cervical carcinoma // Gynecol. Oncol. 1998. -Vol.69.- P.230-236.
128. Kim K.H., Kim Y.S. Role of human papillomavirus and p53 tumor suppressor gene in cervical carcinogenesis // Yonsei Med. J. — 1995. -Vol.36.- P.412-425.
129. Kohler M.F., Marks G.R., Wiseman R.W. et al. Spectrum of mutation and frequency of allelic deletion of the p53 gene in ovarian cancer // J. Nat. Cancer. Inst. 1993. - Vol.85. - P.1513-19.
130. Kokelj F., Baraggino E., Stinco G. et al. Study of the partners of women with human papillomavirus infection // Int. J. Dermatol.- 1993.- Vol.32.-P.661-663.
131. Kurvinen K., Syrjanen K., Syrjanen S. p53 and bcl-2 proteins as prognostic markers in human papillomavirus-associated cervical lesions // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol.14. - P.2120-30.
132. Lane D.P. P53, guardian of the genome // Nature (Lond).- 1995. -Vol.358.-P.15-16.
133. Langendijk H., Thunnissen E., Arends J.W. et al. Cell proliferation and apoptosis in stage III inoperable non-small cell lung carcinoma treated by radiotherapy // Radiother. Oncol. 2000. - Vol.56.- P. 197-207.
134. Lee J.S., Kim H.S., Jung J.J. et al. Expression of vascular endothelial growth factor in adenocarcinomas of the uterine cervix and its relation to angiogenesis and p53 and c-erbB-2 protein expression. // Gynecol Oncol. -2002. Vol.85. - P.469-475.
135. Leung T.W., Cheung A.N., Cheng D.K. et al. Expressions of c-erbB-2, epidermal growth factor receptor and pan-ras proto-oncogenes in adenocarcinoma of the cervix: correlation with clinical prognosis. // Oncol Rep. 2001.-Vol.8.-P. 1159-64.
136. Levine E.L., Davidson S.E., Roberts S.A. et al. Apoptosis as predictor of response to radiotherapy in cervical carcinoma // Lancet. 1994. - Vol.344. - P. 472.
137. Levine E.L., Renehan A., Gossiel R. et al. Apoptosis, intrinsic radiosensitivity and prediction of radiotherapy response in cervical carcinoma // Radiother. Oncol. 1995. - Vol.37. - P. 1-9.
138. Liebermann D.A., Hoffman B., Steinman R.A. Molecular controls of growth arrest and apoptosis: p53-dependent pathways // Oncogene. 1995. -Vol.11. - P. 199-210.
139. Lowe S.W., Ruley H.E., Jacks T. Housman D.E. P53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents // Cell. 1993. - Vol.74. -P.957-967.
140. Maddux H.R., Varia M.A., Spann C.O. et al. Invasive carcinoma of the uterine cervix in women age 25 or less. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1990.-Vol.19.- P.701-706.
141. Magee B., Loque De., Mc Hugh A.R., Swindel R. Tumor size as a prognosis factor in carcinoma of cervix: assessment by transpectal ultrasound (TRUS) // Br. J. Radiol. 1990.- Vol.63.- P.80-81.
142. Malkin D., Li F., Strong L. et al. Gene-line p53 mutations mafmmlial sindrome of breast cancer, sarcomas and other neoplasms // Science. -1990.-Vol.250. P. 1233.
143. Mandai M., Konishi I., Koshiyama M. et al. Altered expression of nm23-H1 and c-erbB-2 proteins have prognostic significance in adenocarcinoma but not in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. // Cancer (Philad.).- 1995. Vol.75. - P.2523-29.
144. Masood S., Rhatigan R.M., Wilkinson E.W. et al. Expression and prognostic significance of estrogen and progesterone receptors in adenocarcinoma of the uterine cervix. An immunocytochemical study // Cancer. 1993.- Vol.72. - P.511-518.
145. Matsuyama S., Kitajima Y., Sumi K. et al. Gallbladder cancers rarely overexpress HER2, demonstrated by Hercep Test // Oncol Rep. 2004. -Vol.11. -P.815-819.
146. McLaughlin R., O'Hanlon D., McHale T. et al. Prognostic implications of p53 and bcl-2 expression in 108 women with stage two breast cancer // Int. J. Med. Sci. 2001. - Vol.170.- P.l 1-13.
147. Mcllwrath A.J., Vasey P.A., Ross G.M., Brown R. Cell cycle arrests and radiosensitivity of human tumor cell lines: Dependence on wild-type p53 for radiosensitivity // Cancer Res.-1994.- Vol.54.- P.3718-22.
148. McManus D.T., Yaps E.P.N., Maxwell P. et al. P53 expression mutation in ovarian cancer//J. Path.-l 994. Vol.174. - P. 159-168.
149. Mercadante S., Gebbia V., Marrazzo A. et al. Anaemia in cancer: pathophysiology and treatment // Cancer Treat. Rev. 2000. - Vol.26. -P.303-311.
150. Milde-Langosch K., Albrecht K., Joram S. et al. Presence and persistence of HPV infection and p53 mutation in cancer of the cervix uteri and the vulva // Int. J. Cancer. 1995. - Vol.63. - P.639-645.
151. Mirollo K.F., Hao Z., Rait A. et al. p53 mediated sensization of squamous cell carcinoma of the head and neck to radiotherapy // Oncogene. — 1997. -Vol.14.- P.1735-46.
152. Moild R.F. Historical introduction // 8th International Brachytherapy Conference. Nice 1995. -P.133-140.
153. Mukherjee G., Freeman A., Moore R. et al. Biologic factors and response to radiotherapy in carcinoma of the cervix // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2001. Vol.11.-P.187-193.
154. Nair S.A., Nair M.B., Jayaprakash P.G. et al. Ras and c-myc oncoproteins during tumor progression in uterine cervix // Tumori. 1998. - Vol.84. -P.583-588.
155. Nakano T., Oka K., Ishikawa A., Morita S. Correlation of cervical carcinoma c-erbB-2 oncogene with cell proliferation parameters in patients treated with radiation therapy for cervical carcinoma // Cancer. — 1997. — Vol.79. -P.513-520.
156. Nakano T., Oka K., Ishikawa A., Morita S. Immunohistochemical prediction of radiation response and local control in radiation therapy for cervical cancer// Cancer. Detect. Prev. 1998. - Vol.22. - P.120-128.
157. Nakazawa K., Inone K., Fuji K. et al. Defection of women papillomavirus type 16 in sexual partners of patients having cervical cancer by polymerase chain reaction // Jpn. J. Cancer Res.- 1991.- Vol.82.- P. 1187 1190.
158. Narimatsu A., Ito T. Neoadjuvent chemotherapy with continuos intraarterial infusion (CDDP, 5Fu) in the treatment of advance cervical and endometrial adenocarcinoma // J. Jap. Soc. Cancer Ther. 1995. - Vol.30. -P.408.
159. Nathanson D.R., Culliford A.T., Shia J. et al. HER 2/neu expression and gene amplification in colon cancer // Int J Cancer. 2003.- Vol.105. -P.796-802.
160. Ndubisi B., Sanz S., Lu L. et al. The prognostic value of HER-2/neu oncogene in cervical cancer // Ann Clin Lab Sci. 1997. - Vol.27. - P.396-401.
161. Nehls O., Klumb G., Holzmann K. et al. Influence of p53 status on prognosis in pre-operatively irradiated rectal carcinoma // Cancer (Philad.). -1999.-Vol.85.-P.2541-48.
162. Nevin J., Laing D., Kaye P. et al. The significance of Erb-b2 immunostaining in cervical cancer // Gynecol. Oncol. 1999. - Vol.73. -P.354-358.
163. Ngan H.Y., Liu S.S., Yu H., Liu K.L., Cheung A.N. Proto-oncogenes and p53 protein expression in normal cervical stratified squamous epithelium and cervical intra-epithelial neoplasia // Eur. J. Cancer. 1999.- Vol.3 5.-P.1546-50.
164. Ngan H.Y., Cheung A.N., Liu S.S. et al. Abnormal expression of pan-ras, c-myc and p53 in squamous cell carcinoma of cervix: correlation with HPV and prognosis // Oncol. Rep. 2001. - Vol.8. - P.557-561.
165. Niibe Y., Nakano T., Ohno T. et al. Relationship between p21/WAF-1/CIP-l and apoptosis in cervical cancer during radiation therapy // Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1999.-VoI.44. P.297-303.
166. Niibe Y., Nakano T., Ohno T. et al. Prognostic significance of c-erbB-2/HER2 expression in advanced uterine cervical carcinoma with para-aortic lymph node metastasis treated with radiation therapy. // Int J Gynecol Cancer. -2003. Vol.13.-P.849-855.
167. Nishioka T., West C.M., Gupta N. et al. Prognostic significance of c-erbB-2 protein expression in carcinoma of the cervix treated with radiotherapy // J.Cancer. Res. Clin. Oncol. 1999. - Vol.125. - P.96-100.
168. Oka K., Nakano T., Arai T. p53CMl expression is not associated with prognosis in uterine cervical carcinoma // Cancer. — 1993. Vol.72. - P.160-164.
169. Oka K., Nakano T., Arai T. C-erbB-2 oncoprotein expression is associated with poor prognosis in squamous cell carcinoma of the cervix. // Cancer (Phil.). 1994. - Vol.73. - P. 668-671.
170. Oka K., Suzuki Y., Nakano T. Expression of p27 and p53 in cervical squamous cell carcinoma patients treated with radiotherapy alone: radiotherapeutic effect and prognosis // Cancer. 2000. - Vol.88.-P.2766-73.
171. Parkin D.M., Bray F.I., Devesa S.S. Cancer burden in the year 2000. The global picture. // Eur. J. Cancer. 2001. - Vol.37.-P.4-66.
172. Parkin D.M., Bray F.I., Ferlay J., Pisani P. Global Cancer Statistics, 2002. // CA Cancer J Clin 2005. - Vol.55. - P.74-108.
173. Pazdur R., Coia L.R., Hoskins W.J., Wagman L. (eds.). Cancer management: multidisciplinary approach // PRR, Huntington. 1996.- №4.
174. Pelengaris S., Khan M., Evan G. Supressor of Myc-induced apoptosis in beta-cells exposes multiple oncogenic properties of Myc and triggers cancerogenic progression // Cell. 2002. - Vol.109.- P.321-334.
175. Penn L.J., Brooks M.W., Laufer E.M., Land H. Negative autoregulations of c-myc transcription. // EMBO J. 1990. - Vol.9. - P. 1113-21.
176. Pestell K.E., Medlow S.J., Titley J.S. et al. Characterisation of the p53 status, bcl-2 expression and radiation and platinum drug sensitivity of a panel of human ovarian cancer cell lines // Int. J. Cancer. — 1998. Vol.77. -P.913-918.
177. Pickel H., Haas J., Lahousen M. Prognostic factor in cervical cancer // Eur. J.Obstet. Gynecol. Biol.-1997.-Vol.71.-P.210-213.
178. Pillai M.R., Jayaprakash P.G., Nair M.K. bcl-2 immunoreactivity but not p53 accumulation associated with tumour response to radiotherapy in cervical carcinoma // S. Cancer Res. Clin. Oncol. 1999. - Vol.125. - P.55-60.
179. Platz C.E., Benda J.A. Femall genetal tract cancer // Cancer.- 1995. -Vol.75. -P.270-294.
180. Polischouk A.G., Scotnikova O.I., Sergeeva N.S. et al. Response to radiotherapy of human uterine cervix carcinoma is not correlated with rearrangements of the Ha-ras or c-myc genes // Eur. J. Cancer. 1997. -Vol.33. -P.942-949.
181. Potti A., Hille R., Koch M. Immunohistochemical determination of HER2 in malignant melanoma // Anticancer Res. -2003. Vol.23. - P.4067-4069.
182. Prives C., Hall P.A. The p53 pathway // J. Pathol. 1999. - Vol.187. -P.l 12-126.
183. Quinn C. Adenocarcinoma of the cervix are the arguments for a different treatment policy? // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 1997.- Vol.9.- P.21-24.
184. Quinn C. Adenocarcinoma of the cervix // Ann. Acad. Med. Singapore. -1998. -Vol.27. P.662-665.
185. Rajkumar T., Rajan S., Baruah R.K. et al. Prognostic significance of Bcl-2 and p53 protein expression in stage IIB and IIIB squamous cell carcinoma of the cervix//Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1998. - Vol.19. - P.556-560.
186. Raju G.C., Teh M., Wee A. An immunohistochemical study of p53 protein in cervical intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma // Pathology. 1996. - Vol.28.- P. 17-19.
187. Raybaud-Diogene H., Fortin A., Morency R. et al. Markers radioresistance in squamous cell carcinomas of the head and neck: A clinicopathologic and immunochemical study // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol.15. - P.1030-38.
188. Reynolds C.P. Wang Y., Melton L.J. et al. Retinoic-acid-resistant neuroblastoma cell lines show altered MYC regulation and high sensitivity to.fenretinide // Med. Pediatr. Oncol. 2000. - Vol.35.- P.597-602.
189. Riou G., Barrois M., Le M.G. et al. C-myc proto-oncogene expression and prognosis in early carcinoma of the uterine cervix // Lancet. 1987. - Vol.4. -P.761-763.
190. Riou G. F. Proto-oncogenes and prognosis in early carcinoma of the uterine cervix // Cancer. Surv. 1988. - Vol.7. - P.441-456.
191. Riou G.F., Bourhis J., Le M.G. The c-myc proto-oncogene in invasive carcinomas of the uterine cervix: clonical relevance of overexpression in early stages of the cancer // Anticancer Res. 1990.-Vol.10.-P. 1225-31.
192. Rodrigus P., Winter K., Venselaar J.L.M., Leers W.H. Evaluation of late morbidity in patients with carcinoma of the uterine cervix following a dose rate change // Radiother. Oncol. 1997. - Vol.42. - P.137-143.
193. Royds J.A., Sharrard M., Wagner B., Polacarz S.V. Cellular localisation of c-myc product in human colorectal epithelial neoplasia // J. Pathol. 1992. -Vol.166.-P.225-233.
194. Ruan Y.H., Wei W.L., Zhang H.X. et al. Comparison and analysis of expression of c-myc and pl6 in cervical carcinoma // Ai Zheng. — 2003. -Vol.22.-P.602-606.
195. Rutletge F.N., Mitchell M.F., Munsell M. et al. Prognostic factor in carcinoma of the cervix: a matched analisis // Gynecol. Oncol. — 1992. Vol. 44. - P.123-130.
196. Sato S., Kigawa J., Minagawa Y. et al. Chemo sensitivity and p53-dependent apoptosis in epithelial ovarian carcinoma // Cancer 1999. -Vol.86.-P.1307-13.
197. Schmitt A., Love S.W. Apoptosis and therapy // J. Pathol. 1999. -Vol.187.-P.127-137.
198. Sharma A., Pratap M., Sawhney V.M. et al. Frequent amplification of C-erB2 (Her-2/Neu) oncogene in cervical carcinoma as defected by non-fluorescence in situ hybridization technique on paraffin sections // Oncology. 1999. - Vol.56. - P.83-87.
199. Shoji Y., Saegusa M., Takano Y. et al. Correlation of apoptosis with tumour cell differentiation, progression, and HPV infection in cervical carcinoma// J. Clin. Pathol. 1996. - Vol.49. - P. 134-138.
200. Silver D.F., Hempling R.E., Piver S.M. et al. Stage I adenocarcinoma of the cervix: does lesion size affect treatment options and prognosis? // Am. J. Clin. Oncol. 1998. - P.431-435.
201. Singh A., Sharma H., Salhan S. et al. Evaluation of expression of apoptosis-related proteins and their correlation with HPV, telomerase activity, and apoptotic index in cervical cancer // Pathobiology. 2004. — Vol.71.-P.314-322.
202. Sjogren S., Inganas M., Lindgren A. et al. Prognostic and predictive value of c-erbb-2overexpression in primary breast cancer, alone and in combination with other prognostic marker // J Clin Oncol. 1998. - Vol. 16-P.462-469.
203. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G. et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the Her-2neu oncogene. // Science. 1987. - Vol.235. - P. 177-182.
204. Sliwkowski M.X. Lofgren J. A., Lewis G.D. et al. Nonclinical studies addressing the mechanism of action of trastuzumab (Herceptin) // Semin. Oncol. 1999. - Vol.26. - P.60-70.
205. Soh L.T., Heng D., Lee I.W. et al. The relevance of oncogenes as prognostic markers in cervical cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2002. -Vol.12. -P.465-474.
206. Soussi T., Dehouche K., Beroud C. p53 website and analysis of p53 gene mutations in human cancer: forging a link between epidemiology and carcinogenesis // Hum Mutat. 2000. - Vol.15. - P. 105-13.
207. Sowani A., Ong G., Dische S. et al. c-myc oncogene expresión and clinical outcome in carcinoma of cervix // Mol. Cell. Probes. 1989. - Vol.3. -P.117-123.
208. Spitz F.R., Giacco G.G., Hess K. et al. P53 immunohistochemical staining predicts residual disease after chemoradiation in patients with high-risk rectal cancer// Clin. Cancer. Res. 1997. - Vol.3. - P. 1685-1690.
209. Stanimirovich B., Grob R., Rudlinger R. Carcinoma of the cervix uteri and risk factors // Eur. J. Gyneacol. Oncol. 1990. - Vol.11.- P.51-56.
210. Sultana H., Kigawa J., Kanamori Y., et al. Chemosensitivity and p53-Bax pathway-mediated apoptosis in patients with uterine cervical cancer // Ann. Oncol. 2003. - Vol.14. - P.214-219.c
211. Sundfor K., Lyng H., Rofstad EK. Oxygen tension and vascular density in adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the uterina cervix. // Acta Oncol.- 1998.- Vol. 37.- № 7-8.- P. 665 670.
212. Symonds R.P., Habeshaw T., Paul J. et al. No correlation between ras, c-myc and c-jun proto-oncogene expression and prognosis in advanced carcinoma of cervix // Eur. J. Cancer. 1992. - Vol.28. - P. 1615-17.
213. Tan M., Li S., Swaroop M. et al. Transcriptional activation of the human glutathione peroxidase promoter by p53 // J. Biol. Chemistry. 1999. -Vol.274. - P. 12061-66.
214. Tartour E., Gey A., Sastre-Garau X. et al. Prognostic value of intratumoral interferon gamma messenger RNA expression in invasive cervical carcinomas. // J. Natl. Cancer. Inst. 1998. - Vol.90. - P.287-294.
215. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors// J. Nat. Cancer Inst. — 2000. Vol.92.-P.205-216.
216. Thomas D.B., Ray R.M. Oral contraceptives and invasive adenocarcinomas and adenosquamous carcinomas of the uteri cervix // Am. J. Epidemiol. 1996.- Vol.144.- P.281-289.
217. Thor A., Moore D.H., Adrestan S.M. Accumulation of p53 tumor suppressor gene protein and independent marker of prognosis in breast cancer // J. Nat. Cancer. Inst. 1992. - Vol.84. - P.745-855.
218. Tsang R.W., Wong C.S., Fyles A.W, et al. Tumour proliferation and apoptosis in human uterine cervix carcinoma II: correlations with clinical outcome//Rad. Oncol. 1999. - Vol.50. - P.93-101.
219. Tsuda H., Jiko K., Tsugane S. et al. Prognostic value of p53 protein accumulation in cancer cell nuclei in adenocarcinoma of the uterine cervix // Jpn. J. Cancer. Res. 1995. - Vol.86.- P.1049-53.
220. ТЫМ. Классификация злокачественных опухолей. 6-ое издание. Перевод и редакция проф. Н.И. Блинова. Эскулап. - 2003. - 243с.
221. Uchiyama M., Iwasaka T., Matsuo N. et al. Correlation between human papillomavirus positivity and p53 gene overexpression in adenocarcinoma of the uterine cervix // Gynecol. Oncol. 1997. - Vol.65. - P.23-29.
222. Vecchione A., Cermele C., Giovagnoli M. R. et al. P53 expression and genetic evidence for viral infection in intraepithelial neoplasia of the uterine cervix // Gynecol. Oncol. 1994. - Vol.55. - P.343-348.
223. Waggoner S.E., Anderson S.M., Luce M.C. et al. p53 protein expression and gene analysis in clear cell adenocarcinoma of the vagina and cervix // Gynecol. Oncol. 1996. - Vol.60. - P.339-344.
224. Wang J.L., Zheng B.Y., Li X.D. et al. Predictive significance of the alterations of pl6INK4A, pl4ARF, p53, and proliferating cell nuclear antigen expression in the progression of cervical cancer // Clin. Cancer. Res. -2004. Vol.10. -P.2407-14.
225. World Health Organisation: World Health Organisation Classification of Tumours. Tumours of the Breast and Female Genital Organs (ed. Tavassoli F.A., Devilee P.). Lyon, France: IARC Press, 2003.
226. Wong Y.F., Rogers M.S., Cheung T.H. et al. C-myc mutation detected by polymerase chain reactionheteroduplex in cervical cancer // Gynecol. Obstet. Invest. 1997. - Vol.44. - P. 136-140.
227. Wu H.J. The expression of c-myc protein in uterine cervical cancer: a possible prognostic indicator // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. — 1996.-Vol.48.-P.515-521.