Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Значение артериальной гипертензии, дисплазии соединительной ткани и наследственности в генезе и клинических проявлениях интракраниальных аневризм

На правах рукописи

РГБ

ЛЕБЕДЕВА ^ 8

ЕЛЕНА РАЗУМОВНА

ЗНАЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ, ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ГЕНЕЗЕ И КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЯХ ИНТРАКРАНИАЛЬНЫХ АНЕВРИЗМ

14.00.13 — нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь —1999

Работа выполнена на кафедре нервных болезней и нейрохирургии и в центральной научно-исследовательской лаборатории Уральской Государственной Медицинской Академии г. Екатеринбурга

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор В.П. Сакович

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник С.Ю. Медведева

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Б.Н. Бейн

кандидат медицинских наук, доцент А.А.Чудинов

Ведущая организация: Научно-исследовательский

институт нейрохирургии им. Н.Н.Бурденю РАМН (г. Москва)

Защита состоится "_"_1999 г. в 10 часов на заседании

Диссертационного Совета Д 084.09.01 при Пермской государственной медицинской академии по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Пермской государственной медицинской академии (г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26).

Автореферат разослан "_" мая 1999 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета Доктор медицинских наук, профессор

Л.Е. Леонова

пж угз. в - у:с

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Артериальные аневризмы головного мозга представляют наиболее сложную и актуальную проблему современной неврологии и нейрохирургии. Они служат одной из главных причин распространенного и очень опасного заболевания — спонтанных субарахноидальных кровоизлияний (САК). Частота таких кровоизлияний варьирует от 6 до 19,4 на 100.000 населения в год (Крылов В.В., 1998;Longstreth W.T. etal., 1985). Половина больных с разрывом интракраниальных аневризм погибает в острый период кровоизлияния (Schievink W.I. et al., 1994). При отсутствии своевременного оперативного лечения выжившие после первого кровоизлияния пациенты имеют угрозу развития повторных внутричерепных кровоизлияний, которые в большинстве случаев приводят к гибели больных (Бурцев Е.М., 1997; Win H.R., 1983). Заболевание поражает, как правило, людей трудоспособного возраста, в расцвете творческих сил. Этим обусловлена большая медицинская и социальная значимость данной проблемы.

За последние годы достигнуты значительные успехи в хирургии интракраниальных аневризм. Продолжают совершенствоваться способы их лечения и диагностики. Однако вопросы этиологии артериальных аневризм головного мозга до сих пор остаются изученными не до конца. Некоторые неврологи и нейрохирурги все еще считают аневризмы врожденной патологией, что тормозит поиск новых методов их раннего выявления. В результате чего они диагностируются в большинстве случаев только после внезапного разрыва, а обнаружить начало формирования аневризмы практически невозможно. Причины возникновения аневризм сосудов головного мозга изучаются уже 112 лет, но до сих пор не создана система скрининговой диагностики. В настоящее время делаются первые попытки создания такой системы.

Мы стремились изучить развитие этого сложного заболевания с различных точек зрения. Интракраниальные аневризмы представляются нам сложным резонансным проявлением системных нарушений в организме. Дисплазия соединительной ткани, гемодинамические факторы и наследственная предрасположенность — «три кита», на которых основывается наше понимание этиологии интракраниальных аневризм. Динамическое взаимодействие между ними и индивидуальные различия в роли каждого из них обусловливают особенности аневриз-могенеза.

Цель исследования — оценить значение артериальной гипертен-зии (АГ), дисплазии соединительной ткани и наследственности в ге-незе и клинических проявлениях аневризм сосудов головного мозга.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Проанализировать влияние АГ на естественное течение аневризм головного мозга: на возраст, в котором происходит разрыв аневризмы, на частоту повторных кровоизлияний и сроки между ними, осложнения при развитии кровоизлияний, размеры и рост аневризм, частоту множественных аневризм.

2. Исследовать фенотипические особенности больных с аневризмами артерий головного мозга, сравнить их с известными наследственными заболеваниями соединительной ткани и выделить характерные маркеры Дисплазии соединительной ткани.

3. Изучить особенности морфологического строения соединительной ткани у больных с интракраниальными аневризмами, используя гистохимическое исследование операционных биоптатов поверхностной височной артерии (ПВА) и кожи височной области, а также морфо-метрическое исследование стенки ПВА.

4. Оценить роль наследственных факторов в развитии интракрани-альных аневризм: провести анализ семейных случаев аневризм (в т.ч. возникновение их у идентичных близнецов), определить частоту АГ, инсультов, головных болей, ишемической болезни сердца (ИБС), инфарктов миокарда у родственников I степени родства (Р/ стР) больных с интракраниальными аневризмами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

1. Впервые определены особенности естественного течения интрак-раниальных аневризм у больных с АГ.

2. Впервые произведена комплексная оценка фенотипических особенностей больных с интракраниальными аневризмами; определено, что их фенотип можно характеризовать как смешанный; выделены внешние и внутренние маркеры дисплазии соединительной ткани.

3. Впервые применен системный подход к оценке стуктурных изменений в коже и стенке экстракраниальных артерий у больных с аневризмами сосудов головного мозга.

4. На основе собственных наблюдений и данных литературы проанализированы редкие случаи ингракраниальных аневризм у идентичных близнецов и их возникновение у отцов и сыновей.

5. Определены группы риска развития интракраниальных аневризм; показано, что АГ, функциональная и морфологическая «слабость» моз-

говых артерий могут быть генетически обусловленными факторами риска формирования аневризм и наследственная предрасположенность к ним может реализовываться по материнской линии.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Проведенные исследования позволили установить наличие системной дисплазии соединительной ткани у больных с аневризмами сосудов головного мозга, выявить стадийность процесса аневризмогенеза и формирование данной патологии в течение жизни, определить потенцирующее значение АГ в естественном течении аневризм, обнаружить генетическую детерминированность главных факторов риска возникновения интракраниальных аневризм.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Выделены факторы риска развития интракраниальных аневризм. На основании полученных данных уточнены показания к проведению скри-нинговых исследований сосудов головного мозга, динамических исследований по визуализации сосудов мозга и раннего хирургического лечения аневризм.

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ В ПРАКТИКЕ Полученные при выполнении настоящей работы результаты внедре-' ны в практику Свердловского межобластного нейрохирургического центра, МО «Новая больница», используются в педагогической работе со студентами и врачами на кафедре нервных болезней и нейрохирургии Уральской Государственной Медицинской Академии.

Содержание работы отражено в 20 печатных работах (из них в России — 16, за рубежом — 4).

Основные положения диссертации обсуждались на научных конференциях студентов и молодых ученых в Уральской государственной медицинской академии (Екатеринбург, 1993—1998), в Московском медицинском стоматологическом институте (Москва, 1996), на Всероссийском молодежном научном форуме «Интеллектуальный потенциал России — в XXI век» (С.-Петербург, 1995), на I Всероссийском съезде нейрохирургов (Екатеринбург, 1995), на конференции «Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики» (Уфа, 1998), на конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» (Екатеринбург, МО «Новая больница», 1998), на III Конгрессе Европейской Федерации неврологических обществ (Севилия, Испания, 1998), на 8-й Европейской конференции по инсультам (Венеция, Италия, 1999).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. АГ встречается у больных с интракраниальными аневризмами чаще, чем в общей популяции и оказывает потенцирующее влияние на их развитие и естественное течение. Раннее развитие АГ увеличивает вероятность разрыва аневризмы в более молодом возрасте. АГ усиливает и учащает ишемические проявления спазма, а также способствует возникновению повторных внутричерепных кровоизлияний. АГ способствует образованию множественных аневризм. Наличие АГ повышает вероятность разрыва аневризмагических выпячиваний.

2. Аневризмогенез представляет динамический процесс формирования аневризм через стадию аневризматического выпячивания.

3. Больные с аневризмами сосудов головного мозга имеют системную дисплазию соединительной ткани, что подтверждается существованием у них характерных для нее внешних и внутренних признаков, а также наличием мезенхимальной дистрофии в коже и стенке экстракраниальных артерий. У больных с аневризмами, в отличие от контрольной группы, имеется снижение протекторных свойств стенки экстракраниальных артерий (ПВА) за счет дистрофических процессов во всех ее слоях и достоверного уменьшения толщины медии. Наибольшая степень выраженности мезенхимальной дистрофии наблюдается у больных с множественными аневризмами и при наличии АГ.

4. В семьях больных с интракраниальными аневризмами преобладает сосудистая патология. Частота АГ, головных болей и инсультов превышает их распространенность в общей популяции. Матери страдают этими заболеваниями достоверно чаще, чем другие Р|стР. Аневризмы являются мультифактор'иальным заболеванием с большей степенью наследственной детерминированности в семейных случаях и высокой конкордантностью у идентичных близнецов.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 88 работ отечественных и 131 работу иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 21 рисунком и 15 таблицами. Приведено 6 клинических примеров.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ В основу настоящей работы положены результаты исследования и лечения 293 больных с аневризмами артерий головного мозга. Они находились в клинике нервных болезней и нейрохирургии Уральской Государственной Медицинской Академии с января 1991г. по декабрь 1996 г. В обследовании 105 больных автор принимал личное участие.

Возраст пациентов варьировал от 14 до 69 лет, наиболее многочисленную группу составили больные в возрасте от 41 до 50 лет — 104 человека (35,5%). По полу преобладали мужчины— 170 из 293 (58,0%). Распределение пациентов с аневризмами по возрасту и полу представлено на рисунке 1.

Рис. 1

Диаграмма распределения больных с интракраниальными аневризмами по возрасту и полу (в %)

11-20 21-30 31-40 41-50 51-60

Возраст по десятилетиям

61-70

26 человек (8,9%) имели множественные аневризмы, из них у 21 больного было 2 аневризмы, у четырех — 3 аневризмы, у одного — 7 аневризм. С учетом множественных аневризм общее число их у 293 больных составило 328. Наибольшее число аневризм локализовались в области передней мозговой и передней соединительной артерии (ПМА-ПСА) — 130 аневризм (39,6%). На втором месте по частоте оказались аневризмы внутренней сонной артерии (ВСА) — 110 аневризм (33,6%), а на третьем — аневризмы средней мозговой артерии (СМА) — 66 аневризм (20,1%). Всего на долю передних отделов виллизиева круга приходится 309 аневризм, на долго задних его отделов — 19 аневризм.

По размерам аневризмы распределились следующим образом: анев-ризматические выпячивания — 32 случая, средние размеры (6-15 мм в диаметре) — 226 аневризм, крупные (15-25 мм) — 38 аневризм, гигантские (более 25 мм) — 32.

Сведения о клиническом течении аневризм представлены в табл. 1.

Табл. I

Клинические проявления аневризм сосудов головного мозга

Клинические проявления Число больных % к общему числу больных

Внутричерепные кровоизлияния 267 91,2

Псевдотуморозное течение 20 6,8

Острые ишемические нарушения мозгового кровообращения 3 1,0

Аневризмоносительство 3 1,0

ВСЕГО 293 100

277 больным было проведено хирургическое лечение. У 229 пациентов осуществлено клипирование шейки аневризмы, у 25 — укрепление стенки аневризмы кусочком мышцы, у 11 — клипирование аневризмы и укрепление её стенки мышцей, у 8 — окклюзия артерии баллон-катетером, у 4 — перевязка внутренней сонной артерии и создание экстра-ингракраниального анастомоза. Все больные оперировались в «холодном» периоде кровоизлияния.

Для исследования больных использовались: церебральная ангиография, магнитно-резонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ) головного мозга, транскраниальная доплерография (ТКД), эхокардиография (ЭХОКГ), ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек.

У 26 больных выполнено тотальное ангиографическое исследование сосудов головного мозга, у 157 — двухсторонняя каротидная ангиография, у 110 человек — односторонняя каротидная ангиография. 159 больным выполнена КТ головного мозга на аппарате PHILIPS TOMOSCAN CX/Q. 42 пациентам произведена МРТ головного мозга на аппарате PHILIPS JIYROSCAN Т5. ТКД проведена у 30 больных на аппарате APOGEE 800 PLUS, ATL (США).

УЗИ органов брюшной полости и почек проведено 58 больным на аппарате ALLOCA-SSD-650 (Япония). ЭХОКГ выполнена у 40 пациентов с аневризмами. Это исследование проводилось по стандартной методике в одно- и двухмерных режимах, используя аппарат TOSHIBA-SSH-60A (Япония). Всем пациентам произведена электрокардиография (ЭКГ) и общепринятые лабораторные исследования: общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови. Все больные были осмотрены нейроофтальмологом и отоневрологом.

105 из 293 больных с интракраниальными аневризмами были обследованы с использованием специально разработанной анкеты, которая состояла из VII разделов и включала паспортные данные, анамнез заболевания, анамнез жизни, родословные больных с аневризмами, данные общего и неврологического осмотра, результаты лабораторных и инструментальных методов исследования, осмотра специалистов.

С целью выявления характерных особенностей строения соединительной ткани у 14 больных с интракраниальными аневризмами проведено исследование биоптатов кожи височной области и поверхностной височной артерии. Возраст исследуемых больных варьировал от 22 до 57 лет (средний возраст — 39,8 лет). Среди них 7 больных страдали АГ. У четырех человек аневризмы были множественными. Биоптаты были взяты в процессе операции. Морфологические и морфометрические исследования выполнены заведующей отдела морфологии к.м.н. С.Ю.Мед-' ведевой в центральной научно-исследовательской лаборатории г. Екатеринбурга (руководитель — проф. Г.Я.Липатов). Наряду с общепринятыми гистологическими окрасками, использовали ШИК-реакцию, окраску по Вейгерту и Хэйлу. Морфометрическое исследование срезов ПВА проводилось методом точечного счета с помощью окулярной стереометрической сетки Г.Г.Автандилова. Измерения осуществлялись при 10 случайных наложениях сетки на стенку артерии. По числу точек, совпавших с тест-точками судили об объемных полях ме-дии, внутренней эластической мембраны и эндотелия стенки артерии.

При проведении специальных методов обследования больных в ряде случаев использовались контрольные группы. Так, при сравнительном анализе уровня «рабочего» АД, максимальных цифр подъемов АД, а также гипотензивной терапии, использовались 2 контрольные группы. Первую группу составили 49 пациентов (21 — мужчина, 28—женщин) с неаневризматическими субарахноидальными кровоизлияниями (НАСАК). При проведении им ангиографического исследования у них не было обнаружено аневризмы и другой патологии сосудов головного мозга. Вторую группу составили 44 больных (14 мужчин, 30 женщин) с гипертонической болезнью (ГБ). Пациенты с ГБ не имели острых

нарушений мозгового кровообращения. Большинство пациентов с НА-САК и ГБ составили возрастную группу 41-50 лет.

При проведении морфологического исследования операционных биоптатов и морфометрического исследования ПВА использовалась контрольная группа из б больных с черепно-мозговыми травмами. Их возраст варьировал от 21 до 51 года (средний возраст — 34,5 лет).

Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере IBM PC «Pentium 166» с помощью стандартных пакетов SAS Institute Inc., Сагу, NC, USA и Stat. Soft. Inc., Tulsa, USA.

В большинстве случаев применялись параметрические критерии. В некоторых случаях использовались непараметрические критерии, в частности, критерий Манна-Уитни. Вычислялись средние величины и их стандартные ошибки. Для качественных показателей вычислялась частота встречаемости в виде процента и его стандартной ошибки. Проверка гипотез осуществлялась методами дисперсионного анализа. При числе уровня факторов больше двух, использовался метод множественных сравнений по Шаффе. Связь между количественными показателями оценивалась с помощью линейного коэффициента корреляции, достоверность которого определялась с помощью Z-преобразования с последующим вычислением Т-критерия. Достоверность различий по частоте встречаемости для качественных признаков производилась методом ф-преобразования.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

В проведенном нами исследовании артериальная гипертензия выявлена у 64 из 105 больных с аневризмами (60,9%), среди них 37 женщин и 27 мужчин. Большинство лиц с АГ были в возрасте 41-50 лет — 35 человек (54,7%). Длительность существования АГ до разрыва аневризм составила 1 год у 10 человек, 2 года у 4 человек, 3 года у 1 человека, 4 года у 3 человек, 5 лет у 5, 10 лет у 15, 15 лет у 7, 20 лет у 4, 25 лет у 4, 30 лет у 5 человек. У б пациентов длительность существования АГ осталась неизвестной из-за трудностей сбора анамнеза. Таким образом, более половины больных с аневризмами длительно страдали АГ (10 и более лет).

При сравнении уровня АД у больных с аневризмами, ГБ и НАСАК оказалось, что уровень рабочего АД был приблизительно одинаковый в этих группах, а показатели максимальных подъемов АД у больных с аневризмами были достоверно значительно ниже, чем у больных с ГБ и

НАСАК (р<0,001 и р<0,05 соответственно). Это подтверждает то, что у больных с интракраниалыгыми аневризмам» мозговые сосуды изначально слабые и даже невысокое АД может способствовать формированию выпячивания. Возможно, что на это оказывает влияние и неадекватная терапия АГ у больных с аневризмами. Ингибиторы АПФ, которые снижают риск развития инсульта, использовали лишь 3,1% больных с аневризмами и 56,8% пациентов с ГБ.

Как показывают данные многих исследований, аневризмы достаточно редко встречаются в детском возрасте и имеют наибольшую частоту в возрасте 40-50 лет. Результаты нашего исследования подтверждают это. Наибольшее число аневризматических кровоизлияний приходится на возрастную группу 41 -50 лет. В этой группе наблюдается максимальная встречаемость АГ: она обнаружена у 30 из 47 человек (63,8%). Длительность существования АГ у этих пациентов была в большинстве случаев 10 лет и более. Эти факты наводят на мысль о том, что высокая частота разрывов аневризм в возрасте 41-50 лет может быть обусловлена частой встречаемостью АГ, которая оказывает потенцирующее влияние на развитие аневризм.

В возрасте до 40 лет произошел разрыв аневризм у 31 человека. 14 из них (45,2%) имели АГ. Самая молодая пациентка, у которой аневризма разорвалась в возрасте 15 лет, страдала АГ с четырех лет. У большинства других самых молодых пациентов АГ также существовала длительно—10 лет и более. Это свидетельствует о том, что раннее развитие АГ увеличивает вероятность разрыва аневризмы в более молодом возрасте.

Повторные кровоизлияния являются частым и наиболее опасным осложнением в естественном течении интракраниальных аневризм. Проведенное нами исследование показало, что повторные кровоизлияния развились у 27 из 105 человек с аневризмами (29,0%). Артериальной гипертензией страдали 18 из 27 человек (66,6%) с повторными кровоизлияниями. 9 больных имели нормальное АД. Таким образом, у больных с аневризмами при наличии АГ повторные внутричерепные кровоизлияния встречаются в 2 раза чаще по сравнению с пациентами с нормальным АД. У них отмечена большая частота ранних повторных кровоизлияний. У лиц с АГ зарегистрированы трехкратные внутричерепные кровоизлияния, которые не произошли ни у одного больного с нормальным АД. Это дает основания полагать, что у больных с аневризмами, страдающих АГ, процесс тромбирования аневризм протекает неполноценно, абортивно, что приводит к повторным кровотечениям. Отчасти нарушение тромбообразования может быть обусловлено дефицитом коллагена III типа, обеспечивающим адгезию тромбоцитов к эн-

дотелию. На это может также влиять высокое гидростатическое давление, выраженные явления резонанса внутри аневризмы. Кроме того, у лиц с АГ сами аневризмы могут быть менее «прочными».

Мы проанализировали особенности аневризматических кровоизлияний у больных с АГ и без АГ. Результаты неврологического обследования были подтверждены данными КТ и МРТ головного мозга. Как показали результаты нашего исследования, характерной чертой аневризматических кровоизлияний у лиц с АГ было частое возникновение ишемических осложнений. Они развились у 19,3% этих пациентов при первом кровоизлиянии и у 50% из них при повторном. У лиц без АГ они произошли лишь в 5% случаев при разрыве аневризмы и не случились ни у одного больного при повторном кровоизлиянии (р < 0,001). Этот факт наводит на мысль о том, не способствует ли АГ большей выраженности сосудистого спазма. Можно предположить, что АГ способствует возникновению более массивного САК. Кроме того, возможно, у больных с АГ имеется большая склонность к вазоконстрикторным реакциям, связанная, в частности, с изменением функций кальциевых каналов.

По данным различных авторов, множественные аневризмы составляют от 10,4% до 30% среди общего числа больных с данной патологией. В нашем исследовании множественные аневризмы выявлены у 14 из 105 больных (13,3%). Среди них 7 мужчин и 7 женщин. Средний возраст этих больных составил 46,0 лет. У 10 пациентов было 2 аневризмы, у трех — 3 аневризмы, у одного — 7 аневризм. Теоретически, если АГ влияет на развитие аневризм, то мы в праве ожидать более частую встречаемость множественных аневризм у больных с АГ в сравнении с пациентами без АГ. Результаты проведенного нами исследования подтверждают это. Во-первых, АГ выявлена у 71,4% больных с множественными аневризмами и у 59,3% пациентов с единичными аневризмами. Во-вторых, внутри самой группы больных с множественными аневризмами данная патология в 2,5 раза чаще встречается у пациентов с АГ, чем без АГ. Объяснением этому факту может служить то, что АГ, воздействуя на все мозговые сосуды, вызывает в них сходные дегенеративные изменения и обусловливает множественность поражения. Кроме того, такая связь может быть детерминирована генетически.

Анализ влияния АГ на размеры, рост и разрыв аневризм показал две, казалось бы, взаимоисключающие тенденции. С одной стороны, 8 из 11 (72,7%) больных с гигантскими аневризмами имели АГ. По данным литературы, основной причиной возникновения гигантских аневризм служит растяжение аневризматического мешка за счет давления

изнутри сосуда. Это позволяет предположить, что АГ способствует образованию таких аневризм. В то же время эти аневризмы, достигая гигантских размеров, редко разрываются (5 из 8 были неразорвавшимися). С другой стороны, у пациентов с АГ в 4 раза чаще, чем у лиц без АГ, происходит разрыв маленьких аневризматических выпячиваний. Но некоторые аневризматические выпячивания имеют тенденцию к росту у больных с АГ. Объяснением этим фактам может быть, во-первых, то, что среди наших наблюдений из 8 гигантских аневризм 3 локализовались в кавернозном синусе и 3 — в каротидно-офтальмическом сегменте ВСА. В исследовании Ь.КЗекЬаг и И.С.Негоа (1981) показано, что каротидно-кавернозные и каротидно-офтальмические аневризмы имеют наибольшую тенденцию достигать гигантских размеров. Авторы предполагают, что этому способствует защита твердой мозговой оболочки кавернозного синуса у каротидно-кавернозных аневризм и переднего клиновидного отростка у каротидно-офтальмических аневризм. Во-вторых, при наличии аневризматического выпячивания воздействие АГ на него может определяться толщиной его стенки. Очевидно, что аневризматические выпячивания, имеющие тонкую, незащищенную стенку при наличии АГ будут разрываться быстрее. А выпячивания с толстой стенкой могут увеличиваться в размерах и превращаться в истинные мешотчатые аневризмы. Подтверждением этому служат 2 наших наблюдения.

У больной С., 42 лет была аневризма левой СМА, осложненная САК, в сочетании с аневризматическим выпячиванием стенки аналогичной артерии с противоположной стороны. Выполнена операция клипирования шейки аневризмы. Однако через 6 лет у больной произошло повторное кровоизлияние из крупной аневризмы правой СМА, сформировавшейся в месте ранее выявляемого аневризматического выпячивания. Аневризму выключили наложением двух клипс на ее шейку. Через 8 месяцев пациентка была признана трудоспособной.

У другого больного Ч., 45 лет, было аневризматическое выпячивание ПСА, трансформировавшееся через 4 года в истинную мешотчатую аневризму. Внутричерепные кровоизлияния возникали у него как на стадии аневризматического выпячивания, так и на стадии сформировавшейся аневризмы. Аневризма выключена клипированием шейки. Через б месяцев пациент вернулся к прежнему труду.

Приведенные наблюдения свидетельствуют о динамичности, стадийности аневризмогенеза и о формировании этой патологии в течение жизни. Очевидно, что потенцирующую роль в этом процессе играет АГ.

ДИСПЛАЗИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

По мнению многих исследователей, важное значение в развитии аневризм мозговых сосудов имеет так называемая «слабость» сосудистой стенки, обусловленная дефектностью или дисплазией соединительной ткани. Известно, что дисплазия соединительной ткани имеет значение в развитии многих заболеваний. К ним можно отнести не только интракраниальные аневризмы, но и грыжи, варикозную болезнь, плоскостопие, миопию, кисты различных органов, спланхоптоз, пролапс митрального клапана. Они могут встречаться как изолированно, так и быть составной частью более выраженных соединительно-тканных нарушений, таких как синдром Элерса-Данло IV типа, Марфана, наследственный поликистоз почек, эластическая псевдоксантома. Эти заболевания нередко сочетаются с интракраниальными аневризмами. В связи с этим мы проанализировали у 40 больных с аневризмами частоту заболеваний, в развитии которых имеет значение «слабость» соединительной ткани, а также оценили встречаемость различных признаков наследственных мезенхимопатий.

Как показали результаты нашего исследования, большинство больных с аневризмами (62,5%) имели нормостеническую конституцию. Астеники составили 22,5%, гиперстеники— 15,0%. Некоторые пациенты имели малые малые аномалии развития: у 62,5% больных обнаружено плоскостопие, у 50,0% — сколиоз, значительно реже встречалась воронкообразная деформация грудной клетки — 7,5%, прогнатия — 7,5% и арахнодактилия — 5,0%. Многие больные с аневризмами имели фе-нотипические признаки, косвенно свидетельствующие о системной «слабости» соединительной ткани. Так, у 70,0% пациентов выявлена повышенная растяжимость кожи, у 60,0% больных были видны, мелкие поверхностные сосуды лица и груди, 40% больных имели миопию с детства, 30% — пародонтоз, еще 30,0% — варикозное расширение вен нижних конечностей, 25,0% — геморрой, 10% — грыжи передней стенки живота, 5% — стрии на коже живота, у 5% больных обнаружен синдром гипермобильности суставов. Признак запястья был выявлен у 7,5% пациентов, признак большого пальца — у 22,5%. У 30,0% пациентов с интракраниальными аневризмами выявлена «хрупкость»' периферических сосудов, что проявилось в возникновении у них спонтанных носовых кровотечений и экхимозных кровоизлияний. При проведении им манжеточной пробы она была положительной.

Поскольку все вышеперечисленные фенотипические признаки в той или иной мере характеризуют наличие «слабости» соединительной ткани у больных с аневризмами и их частота в большинстве случаев больше, чем в общей популяции, такие признаки можно расценивать как вне-

шние маркеры дисплазии соединительной ткани. 80% больных с инт-ракраниальными аневризмами имели от 4 до 7 внешних маркеров дисплазии соединительной ткани, 10% — 2-Змаркера, и еще 10% — от 8 до 10 маркеров дисплазии.

Внутренние маркеры дисплазии соединительной ткани оценивались при проведении ЭХОКГ (.40 наблюдений) и УЗИ брюшной полости и почек (58 наблюдений).

Среди выявленных структурных особенностей сердца, которые могли бы указывать на «слабость» соединительной ткани, наиболее часто встречались аномально расположенные хорды (АРХ), которые выявлены у 12 больных (30%). В четырех случаях (10,0%) обнаружена митрально-папиллярная дисфункция, в пяти (12,5%) — миксоматозное утолщение створок митрального клапана. У одного пациента обнаружена I ст. недостаточности митрального клапана, у другого — I ст. недостаточности аортального клапана. Пролапс клапанов сердца не был выявлен ни у одного больного.

Среди обнаруженной соединительно-тканной патологии органов брюшной полости и почек наиболее часто встречались кисты. Простая киста почки выявлена у 6 больных (10,3%). В двух случаях (3,4%) обнаружены двухсторонние почечные кисты. У одного больного был наследственный поликистоз почек. Этот пациент в возрасте 47 лет перенес САК вследствие разрыва аневризмы ПСА. Его родной брат и сын также имеют поликистоз почек. У 9 больных обнаружены кисты внепочечной локализации: у шести из них — в яичниках, у двух — в печени, у одного — в поджелудочной железе. Кроме того, достаточно часто встречался нефроптоз, который выявлен у 7 больных (12,0%). В трех случаях (5,1%) наблюдались аномалии строения и расположения почек.

Для того,, чтобы количественно оценить степень дисплазии соединительной ткани органов брюшной полости, почек и сердца, мы определили число ее внутренних маркеров у каждого пациента с аневризмой, имеющего полное УЗИ (ЭХОКГ, УЗИ почек и брюшной полости). Таких пациентов в нашем исследовании было 32. Нами установлено, что 22 из 32 больных (68,7%) имели от одного до трех внутренних маркеров дисплазии соединительной ткани. При этом обнаружено, что многие больные имели сочетания простой кисты почки с другими маркерами дисплазии (нефроптоз, киста печени, кисты яичников, АРХ), а АРХ нередко сочетались с митрально-папиллярной дисфункцией и миско-матозным утолщением створок митрального клапана. У 10 из 32 больных с аневризмами (31,3%) внутренние маркеры дисплазии соединительной ткани не обнаружены.

Мы сравнили выделенные внешние и внутренние маркеры диспла-зии соединительной ткани с клиническими признаками наследственных соединительно-тканных заболеваний и обнаружили, что фенотип больных с интракраниальными аневризмами имеет наибольшее сходство с синдромом Элерса-Данло IV типа, в целом же его можно характеризовать как смешанный.

Результаты гистологического исследования операционных биопта-тов ПВА и кожи височной области показали наличие мезенхимальной дистрофии у больных с интракраниальными аневризмами. Ее основными признаками являются: нарушение архитектоники коллагеновых и эластических волокон в дерме, интиме и медии; дистрофические изменения в этих волокнах, в интиме, и внутренней эластической мембране; очаговое накопление ШИК-позитивного материала и участки метахро-мазии в соединительно-тканных структурах дермы, интимы и медии. Такие признаки были обнаружены у всех больных с аневризмами в стенке ПВА и у 11 из 14 пациентов — в коже височной области. В трех случаях кожа у больных с аневризмами имела нормальное гистологическое строение. Мезенхимальная дистрофия имела наибольшую выраженность у больных с множественными аневризмами и при наличии АГ. У всех лиц контрольной группы структурных изменений в коже не обнаружено. При исследовании ПВА у пациентов без аневризм в двух случаях было выявлено очаговое утолщение интимы и небольшие изменения внутренней эластической мембраны.

С целью оценки толщины слоев сосудистой стенки ПВА произведены ее морфометрические исследования, которые показали достоверные изменения (р < 0,01), свидетельствующие об уменьшении объемной доли медии и увеличении объемной доли внутренней эластической мембраны и эндотелия у больных с интракраниальными аневризмами по сравнению с контрольной группой.

НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ Мы проанализировали родословные 105 больных с аневризмами. В анализ включены только те Р1стР, о которых имелась достоверная информация. Их общее число у больных с аневризмами составило 495 человек. При сборе родословных у больных с аневризмами было выявлено 3 случая семейных аневризм (2,8%). Приводим их.

I случай семейных интракраниальных аневризм. Нам предоставилась возможность наблюдать двух сестер — идентичных близнецов, имеющих аневризмы. Больная Н. (пробанд), 45 лет, 4.04.1991 г. перенесла САК, подтвержденное исследованием ликвора. У неё была выявлена крупная аневризма супраклиноидного отдела ВСА в месте отхождения от нее ЗСА.

Аневризма успешно клипирована. Из анамнеза жизни стало известно, что родилась двойней. Ее сестра-близнец Л., 45 лет, была обеспокоена возможностью аналогичного заболевания у себя. Хотя у нее не было выявлено отклонений в неврологическом статусе, она настояла на проведении церебральной ангиографии. Сестре Л. произведена трансфемораль-ная двухсторонняя каротидная ангиография. Аневризма у нее не обнаружена, но с двух сторон выявлено воронкообразное расширение устья ЗСА, более выраженное справа, т.е. в том же месте, где аневризма у пробанда. При сравнении топографии сосудов бассейна правой ВСА у сестер обнаружилась идентичная картина. Особенно это касается пробега экстракраниального отдела, кавернозной части, сифона ВСА, крупных ветвей ПМА и СМА. Идентичность близнецов подтверждена исследованием групп крови, резус-факторов, фенотипа по системе НЬА и дактилоскопическим исследованием. Эти тесты были у них одинаковыми.

II случай семейных интракраниальных аневризм. Больной И., 50 лет, перенес САК. При двухсторонней каротидной ангиографии каких-либо патологических отклонений не выявлено. Через 10 дней после первого САК у больного возникло повторное кровоилияние и его состояние резко ухудшилось. При КТ головного мозга обнаружена острая внутримозговая гематома в медиобазальных отделах лобных долей с

- прорывом в желудочковую систему. Состояние больного прогрессивно ухудшалось и 3.01.91 г. он умер. На вскрытии обнаружена массивная гематома в задних отделах обеих лобных долей, сгустки крови в желудочках головного мозга, отек и набухание мозга, дислокация ствола. Источником кровоизлияний была аневризма ПСА.

Через 3 месяца после смерти больного И., у его сына А. в возрасте 25 лет развилось САК. Ему выполнена левосторонняя каротидная ангиография, которая не выявила никаких изменений. Правосторонняя каротидная ангиография показала наличие спазма супраклиноидного отдела ВСА и сегмента А: ПМА, что не исключало наличие аневризмы. Через две недели ему повторили каротидную ангиографию справа. Артериальный спазм регрессировал и отчетливо выявилось аневризматичес-кое выпячивание стенки сосуда в месте бифуркации правой ВСА. Больному произведена операция, во время которой осуществлено укрепление стенки аневризматического выпячивания свободным мышечным лоскутом. Через несколько месяцев он вернулся к прежнему труду.

III случай семейных интракраниальных аневризм. Больной В., 47 лет, житель Курганской области, в течение 20 лет страдал частыми головными болями. В августе 1998 г. головные боли стали постоянными. Они локализовались в левой половине головы. 19.08.98 г. больному произведена КТ головного мозга, которая выявила неразорвавшуюся, крупную

аневризму левой СМА. Планировалось направить больного в клинику для хирургического лечения. Однако 24.08.98 г. у него развилось САК, подтвержденное исследованием ликвора. Больному выполнена левосторонняя каротидная ангиография, которая показала наличие крупной аневризмы левой СМА. 21.09.98 г. пациент переведен в клинику нервных болезней и нейрохирургии, где ему произведена операция удаления гематомы из левой височной доли и {цитирование шейки аневризмы левой СМА. Послеоперационный период протекал без осложнений.

31.08.98 г., т.е. через неделю после разрыва аневризмы у больного В., у его сына С., 25 лет, возникло коматозное состояние, которому предшествовало несколько эпилептических припадков. Госпитализирован в неврологическое отделение. При люмбальной пункции получен ликвор, интенсивно окрашенный кровью. Несмотря на проводимую интенсивную терапию, состояние пациента прогрессивно ухудшалось и 1.09.98 г. он умер. На вскрытии обнаружена аневризма основной артерии, массивное САК с тампонадой всех базальных цистерн и выраженный отек мозга.

Приведенные наблюдения показывают, что аневризмы могут быть генетически детерминированными. Наследственность, по-видимому, формирует «слабые» места в мозговых сосудах.

Результаты исследования родословных 105 больных с аневризмами показали превалирование сосудистой патологии у родственников больных с аневризмами. Первое место по частоте занимает АГ, она выявлена у 151 Р.стР (30,5%). Наиболее часто АГ встречалась у матерей: 74 из 102 матерей (72,5%) страдали АГ. Отцы имели АГ значительно реже (26,9%) (р < 0,001). Среди сибсов АГ чаще обнаруживалась у сестер, чем у братьев: 35,2% и 29,1% соответственно (р > 0,05). Дети больных с аневризмами страдали АГ в 9. случаях.

На втором месте по встречаемости оказались головные боли, которые носили, как правило, мигренозный характер. Их частота у Рга-Р составила 29,4%. Среди лиц, страдающих головными болями, преобладают матери и сестры. Частота головных болей у матерей достоверно выше, чем у отцов (р < 0,01).

На третьем месте по частоте была ИБС. Она выявлена у 9,7% родственников I степени родства. У отцов отмечена максимальная встречаемость ИБС — 20,5%, у матерей ее частота несколько ниже — 18,6% (р > 0,05). Братья больных с аневризмами страдали ИБС чаще, чем сестры: 10,9% и 7,9% соответственно (р > 0,05). Инфаркты миокарда случились у каждого пятого РгстР, имеющего ИБС (их частота составила 2%). У отцов инфаркты возникали чаще, чем у матерей (р > 0,05).

На четвертом месте по частоте оказались инсульты. Они развились у 8,3% родственников I степени родства. Из них в 3,2% случаев они были

геморрагическими и в 5,0% случаев ишемическими. Инсульты чаще возникали у матерей. Геморрагические инсульты у них встречались в 1,5 раза чаще, а ишемические в 1,3 раза чаще, чем у отцов (р < 0,05).

Частота большинства вышеуказанных заболеваний была больше у РгстР больных с аневризмами, имеющими АГ, чем без АГ. Так, у РютР больных с аневризмами, страдающих АГ, частота ишемических инсультов была в 6,4 раза больше (р < 0,01), встречаемость головных болей в 1,9 раз выше (р < 0,05), инфарктов миокарда в 4,6 раз больше (р > 0,05), чем у родственников I степени родства больных с аневризмами без АГ. Однако, геморрагические инсульты и ИБС встречались приблизительно одинаково в обеих группах (р > 0,05).

ВЫВОДЫ

1. Частота АГ у больных с интракраниальными аневризмами в 2 раза превышает ее распространенность в общей популяции. АГ оказывает потенцирующее влияние на развитие аневризм сосудов головного мозга и их естественное течение, что проявляется в увеличении частоты разрывов аневризм в более молодом возрасте, четырехкратном повышении частоты разрывов аневризматических выпячиваний, двухкратном увеличении числа повторных внутричерепных кровоизлияний и уменьшении сроков между ними, учащении ишемических осложнений при развитии кровоизлияний, частой встречаемости множественных аневризм.

2. Случаи превращения аневризматических выпячиваний в истинные мешотчатые аневризмы свидетельствуют о динамичности, стадийности аневризмогенеза и формировании аневризм в течение жизни.

3. Больные с интракраниальными аневризмами имеют системную дисплазию соединительной ткани, что подтверждается существованием у них характерных для нее внешних и внутренних признаков, а также наличием мезенхимальной дистрофии в коже и в стенке экстракраниальных артерий. Наибольшая степень выраженности мезенхимальной дистрофии наблюдается у больных с множественными аневризмами и при наличии АГ. Выявленные изменения могут рассматриваться как общее состояние соединительной ткани, а в совокупности образуют синдром дефекта соединительной ткани.

4. У больных с интракраниальными аневризмами морфометрией доказаны структурные изменения сосудистой стенки ДВА, выражающиеся в уменьшении толщины медии, увеличении толщины внутренней эластической мембраны за счет дистрофических процессов в ней, а также

в увеличении толщины эндотелия за счет пролиферации структур его составляющих.

5. Аневризмы являются мулътифакториальным заболеванием с большей степенью наследственной детерминированности в семейных случаях и высокой конкордантностью у идентичных близнецов. Наследственная предрасположенность к АГ, функциональной и морфологической «слабости» мозговых сосудов может реализовывать-ся по материнской линии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные, страдающие АГ и имеющие признаки дисплазии соединительной ткани, а также наследственную отягощенность аневризмами и внутричерепными кровоизлияниями составляют группу риска в отношении развития интракраниальных аневризм. Им показаны скринин-говые исследования сосудов головного мозга.

2. В систему скрининговой диагностики аневризм должен быть включен признак монозиготности партнера. При наличии аневризмы у одного из идентичных близнецов другой нуждается в проведении церебральной ангиографии и динамическом наблюдении с применением методов визуализации мозговых сосудов.

3. Больные с АГ, перенесшие субарахнойдальное кровоизлияние, нуждаются в проведении тотальной ангиографии сосудов мозга для исключения аневризм.

4. При возникновении внутричерепного кровоизлияния у больного с семейным анамнезом аневризм, необходимо проведение церебральной ангиографии. При отсутствии аневризмы на ангиограммах, больному показаны повторные ангиографические исследования.

5. Больные с выявленными аневризматическими выпячиваниями стенок мозговых сосудов имеют риск их роста и разрыва, особенно при наличии АГ. Такие больные нуждаются в динамическом наблюдении с использованием контрастной или магнитно-резонансной ангиографии. При обнаружении тенденции к формированию аневризмы им показано оперативное лечение.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ

1. Думенкова Е.Р. Артериальные аневризмы сосудов головного мозга // Сб. тезисов докладов 50 итоговой научной конференции УрГМИ. -Екатеринбург. - 1995. - С.78 - 79.

2. Думенкова Е.Р. Артериальные аневризмы сосудов головного мо та (вопросы этиологии, патогенеза и хирургического лечения) // Сб гезисов Всероссийского научного молодежного Форума «Интеллект \ альный потенциал России - в ХХ1век».-Сашсг-Петербург. - 1995. - С.39-40.

3. Лебедева Е.Р. Хирургия артериальных аневризм головного мозга // Сб. тезисов XLIV итоговой студенческой научной конференции ММСИ им. H.A. Семашко. - Москва. - 1996. - С.32.

4. Лебедева Е.Р. Роль артериальной гипертензии в естественном течении аневризм сосудов головного мозга // Сб. тезисов докладов 51 научной конференции УрГМА. - Екатеринбург. - 1996. - С. 109.

5. Лебедева Е.Р. Роль наследственности в происхождении аневризм сосудов головного мозга // Сб. тезисов докладов 52 научной конференции УГМА. - Екатеринбург. - 1997. - С.103 - 104.

6. Лебедева Е.Р. Генетические факторы в происхождении артериальных аневризм головного мозга и возможности их использования в диагностике // Сб. тезисов «Актуальные проблемы внутренней медицины и стоматологии». - Санкт- Петербург. - 1997. - С.223-224.

7. Лебедева Е.Р., Мелях С. Ф. Патология соединительной ткани у рольных с аневризмами сосудов головного мозга// Сб. тезисов докладов 53 научной конференции УГМА. - Екатеринбург. - 1998. - С.49 - 50.

8. Лебедева Е.Р., Бакулева Е.В., ГурарийН.М., Мельчеков A.B. Субарахно-идальные кровоизлияния неугочненной этиологии: возможные причины и факторы риска // Сб. тезисов докладов 53 научной конференции УГМА. - Екатеринбург. - С.48 - 49.

9. Лебедева Е.Р. О значении динамических ангиографических исследований в изучении процессов аневризмогенеза и ранней диагностике артериальных аневризм головного мозга//Материалы конференции «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». - Москва. -1998.-С. 48.

10. Лебедева Е.Р., Сакович В.П., Медведева С.Ю., Мелях С.Ф. Исследование наследственных факторов в генезе артериальных аневризм головного мозга// Материалы конференции «Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики». -Уфа. -1998. - С.128 -129.

11. Лебедева Е.Р., Сакович В.П. Генетическая обусловленность артериальных аневризм сосудов головного мозга // Материалы к межвузовской научной конференции молодых ученых. — Челябинск. - 1998. - С.5.

12. Лебедева Е.Р., Сакович В.П., Котов Н.Б., Надеждшш М.В. Возможности ранней диагностики аневризм сосудов головного мозга //Сб. научных трудов «Актуальные проблемы клинической медицины». - Екатеринбург. - 1998. - С.24 - 27.

13. Сакович В.П., Лещинский В.Г., Шамов А.Ю., Думенкова Е.Р. Хирургия артериальных аневризм мозга из трепанационных отверстий малых размеров // Сб. тезисов I Всероссийского съезда нейрохирургов. - Екатеринбург. - 1995. - С.271 - 272.

14. Сакович В.П., Лебедева Е.Р. Артериальная гипертензия и артериальные аневризмы сосудов головного мозга // Сб. тезисов «Актуальные вопросы клинической я военной неврологии». - Санкт-Петербург. -1997.-С.239.

15. Сакович В.П., Лебедева Е.Р., Налесник М.В. О роли наследственности в генезе аневризм сосудов головного мозга//Ж. Вопр. нейрохирургии. -1998.-№2.-C.33-35.

16. Bakuleva Е., Gurary N., Lebedeva Е., Sakovich V. Risk factors for subarachnoid hemorrhages of unknown etiology // Abstract Book. 9th European Student Conference . - Charite. - 1998. - P. 190.

17. Lebedeva E.R. Intracranial aneurysms // Absracts. I International medical student's Congress. - Izhevsk. - 1996. - P.28.

18. Lebedeva E.R., Sakovich VP., Bakuleva E.V., Gurary N.M. Influence of arterial hypertension on the natural history of intracranial aneurysms and nonaneurysmal subarachnoid hemorrhages // European Journal of Neurology.

- 1998. - Vol.5 (suppl. 3). - P. 92.

19. Lebedeva E.R., Sakovich V.P., Gurary N.M., Bakuleva E. V. Strokes in first-degree relatives of patients with intracranial aneurysms and those suffering from hypertonic disease // Cerebrovascular Diseases. - 1999. - 9 (suppl 1).

- P.7.

20. Sakovich V.P., Lebedeva E.R., Nalesnik M.V. Intracranial aneurysms in identical twins // European Journal ofNeurology. -1998. - Vol.5 (suppl. 3). -P. 109.