Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Значение адипонектина и антагониста рецептора интерлейкина-1 в прогнозе сердечно-сосудистого риска у больных с артериальной гипертонией

На правах рукописи

д

Киселева Елена Владимировна

№

ЗНАЧЕНИЕ АДИПОНЕКТИНА И АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРА ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 В ПРОГНОЗЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.01.05- Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 ч НОЯ 2013

Самара-2013

005539825

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Крюков

Николай Николаевич Симаков

Александр Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор

Зарубина

Елена Григорьевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «11» декабря 2013 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.03 при ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России (443079, г. Самара, просп. К. Маркса, 165 Б)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан /¿¿¿¿¿-¿^¿^ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор - В.А.Кельцев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Несмотря на значительный прогресс клинической медицины, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в том числе артериальная гипертония (АГ), по-прежнему доминируют в структуре заболеваемости и смертности в развитых странах (Johnson R.J. et al., 2008). Существует прямая зависимость между уровнем АД и сердечно-сосудистым риском и, согласно статистическим данным, 7,6 млн ранних смертей, 54% инсультов и 47% острых коронарных событий неотъемлемо связаны с повышением АД (Mancia G., 2009).

Результаты крупных эпидемиологических исследований позволили выяснить, что АГ является важнейшим фактором, ухудшающим прогноз жизни пациентов (Кобалава Ж.Д. и соавт., 2009). Многочисленные работы, посвященные изучению этиологии, патогенеза АГ, до настоящего времени не отвечают на вопросы развития и прогноза АГ (Ощепкова Е. В. И соавт., 2007; Bobrie G. et al., 2008; Harrison D. G. et al., 2011; Crowley S.D., 2013).

Несмотря на достижение целевого уровня АД на фоне антигипертензивной терапии, не всегда удается повлиять на прогноз и снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) (Оганов Р.Г. и соавт., 2007, Кобалава Ж.Д., 2008).

В связи с этим, постоянно ведется поиск биологических маркеров, определение наличия и/или содержания которых позволило бы с большей долей вероятности прогнозировать возможность развития у пациента ССЗ (Крюков H.H. и соавт., 2010; Berg А.Н. et al., 2005; Wang T.J. et al., 2006; De Boer M. et al., 2011).

Исследования последних лет свидетельствуют о роли латентного воспаления при кардиоваскулярной патологии, абдоминальном ожирении (АО), сахарном диабете (СД) (Peeters A.M. et al., 2001; Pearson T.A. et al., 2003; Vanhala M. et al., 2008; Hui X. et al., 2012; Xu H., 2013). Имеются указания на определенную связь АГ с субклиническим воспалением (Ghanem F. A. et al., 2007; Harrison D. G. et al., 2011). Очевидна важность не только провоспалительных маркеров, но их соотношение с противовоспалительными (Alexandraki К., 2006). Среди последних особое внимание занимает адипонектин(АН), продуцируемый жировой тканью, обладающий инсулиносенситизирующими и антиатерогенными свойствами (Weicek A. et al., 2007; Wang Z.V. et al., 2008).

Существует немало клинических доказательств тому, что гипоадипонектинемия является фактором риска ИБС, АГ и сахарного диабета ( Kadowaki T., Yamauchi Т., 2005; Weicek A., Adamczak M., Chudek J., 2007;

Antoniades С. et al., 2008, Aprahamian T.R., Sam F., 2011; Phashi K., Ouchi N., Matsuzawa Y., 2012). Однако, до сих пор не оценивалась роль адипонектина в поражении органов мишеней у больных АГ, а также взаимосвязь с другим противовоспалительным цитокином - антагонистом рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1(га)).

Таким образом, малоизученность активности противовоспалительных маркеров при АГ, противоречивые данные, возможность использования их в качестве терапевтических мишеней, обуславливают перспективность и актуальность их дальнейшего изучения.

Изложенное выше послужило основанием для проведения данного исследования и определило его цели и задачи.

Цель исследования — выявить роль противовоспалительных маркеров (адипонектина и ИЛ-1(га)) у больных АГ для оптимизации их стратификации по риску развития сердечно-сосудистых осложнений.

Задачи исследования

1. Изучить влияние основных факторов риска развития АГ (курение, наследственность, ожирение) и параметров СМАД на показатели АН и ИЛ-1(га) у больных АГ со средним риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

2. Провести оценку уровней АН и HJI-l(ra) при поражении органов мишеней у больных АГ с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

3. Определить изменения концентрации АН и ИЛ-1(га) у больных с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

4. Используя систему многофакторного математического моделирования, разработать модель для прогнозирования потенциального высокого/очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ.

Научная новизна

В ходе данного исследования были получены новые данные о содержания противовоспалительных маркеров АН и ИЛ-1(га) в зависимости от риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Установленные изменения АН и ИЛ-1(га) у больных с АГ с достигнутым целевым уровнем АД связаны с сопутствующим АО и свидетельствуют о наличии некоррегируемого латентного системного воспаления.

Расширены существующие представления о роли противовоспалительных маркеров в развитии субклинического поражения органов мишеней (сердца, почек) у больных с АГ в сочетании с АО.

Созданная на основании расчета относительного риска математическая модель, позволяет раннюю стратификацию пациентов с высоким и очень высоким риском развития ССО по показателям возраста, уровня адипонектина, ЛПНП и скорости клубочковой фильтрации.

Практическая значимость

Доказана необходимость определения адипонектина, ИЛ-1(га) в плане обследования больных с АГ для стратификации по риску развития ССО и оптимизации лечебных мероприятий, которые могут быть использованы в практической работе врача терапевта и кардиолога.

Данные, полученные в ходе исследования, позволили выявить взаимосвязь между противовоспалительными маркерами и объемом талии, ИМТ у больных с АГ со средним и высоким риском развития ССО, что указывает на необходимость проведения раннего немедикаментозного и медикаментозного лечения с целью уменьшения процессов воспаления и профилактики поражения органов мишеней.

Положения, выносимые на защиту

1. Концентрация АН достоверно снижается, а уровень ИЛ-1(га) — увеличивается в группах больных с АГ по мере повышения категории риска развития сердечно-сосудистых осложнений и зависят от сопутствующего абдоминального ожирения.

2. Наличие обратной связи между АН и ЛП, ИММЛЖ, прямой корреляции между содержанием противовоспалительного цитокина ИЛ-1(га) и ИММ ЛЖ, обратной связи с СКФ подтверждает гипотезу о том, что воспаление у больных с АГ является значимой причиной поражения органов мишеней.

3. У больных с АГ очень высокого риска, несмотря на достигнутые целевые уровни АД имеет место субклиническое воспаление, требующее лечебного воздействия.

4. Построенная логистическая регрессионная модель предсказывает шансы наличия высокого и очень высокого рисков развития сердечнососудистых осложнений по сравнению со средним риском, используя уровень адипонектина, ЛПНП, СКФ и возраст пациентов.

Внедрение результатов исследования

Определение уровней АН и ИЛ-1(га) внедрено в практическую деятельность кардиологического отделения и Центра Артериальной гипертонии НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Самара ОАО РЖД».

Ряд теоретических положений и практических рекомендаций диссертации включены в лекционный курс транспортной медицины на кафедре внутренних болезней ГБОУ ВПО «СамГМУ» Минздрава РФ.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2011, Москва 2013),VII конгрессе терапевтов (Москва 2012), Ш съезде кардиологов Приволжского федерального округа «Кардиология ПФО: возможности и перспективы» (Самара 2010), XVI Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара 2011), П Евразийский конгресс кардиологов (Минск 2011), VII Всероссийский конгресс «Артериальная гипертония: от А.Л. Мясникова до наших дней» (Москва 2012), Summer school of cardiology(European Society of Cardiology)(Hmma 2011), Frontiers in Cardiovascular Biology (Лондон 2012), EuroHeartCare (Глазго 2013), 20th European Congress on Obesity (Ливерпуль 2013), Heart Failure 2013 (Лиссабон 2013).

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр внутренних болезней и факультетской терапии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» 18 октября 2013 года, протокол апробации №3.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 124 страницах машинописи, иллюстрирована 25 таблицами, 28 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель включает 212 источников из них - 34 отечественных и 188 — иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

Исследование выполнено на кафедре внутренних болезней Самарского государственного медицинского университета. Формирование групп осуществлялось из числа пациентов Центра Артериальной гипертонии и кардиологического отделения НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Самара ОАО РЖД». Материалом для исследования служили сыворотка крови больных. Определение уровня противовоспалительных маркеров адипонектина и антагониста интерлейкина-1 проводилось в лаборатории НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Самара ОАО РЖД».

В работе представлены результаты клинико-инструментального и лабораторного обследования 161 пациента мужского пола.

Распределение пациентов по группам.

1 группа — больные с артериальной гипертонией 1-2 степени со средним риском развития сердечно-сосудистых осложнений, средний возраст 40,93±1,48 лет (п=46);

2 группа - больные с артериальной гипертонией 1-2 степени с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, средний возраст 48,76±1,05 лет (п=51);

3 группа — больные с артериальной гипертонией 1-2 степени с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, у которых имела место ИБС, верифицированная коронарографией, или перенесенным ИМ, средний возраст 55,47±0,78 лет (п=32);

4 группа - контрольная группа, практически здоровые лиц, средний возраст 38,09±1,14 лет (п=32).

Критериями включения в исследование были: мужской пол, возраст 32-56 лет, согласие на участие в исследовании. Не включались в исследование лица с симптоматической гипертонией, АГ 3 степени, хроническими воспалительными заболеваниями, хронической сердечной, дыхательной, почечной недостаточностью, сахарным диабетом.

Диагноз ГБ верифицирован после исключения симптоматической АГ. Все пациенты были обследованы в соответствии с обязательными диагностическими стандартами, рекомендованными ВНОК. За АГ принимали уровень АД>140/90 мм рт. ст. (рекомендации ВНОК, 2008).

Для оценки степени АГ использовались национальные клинические рекомендации ВНОК 2008 года:

АГ 1 степени: САД - 140-159 и/или ДАД 90-99 мм рт. ст.;

АГ 2 степени: САД - 160-179 и/или ДАД 100-109 мм рт. ст.

Все пациенты прошли тщательное медицинское обследование: сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование, электрокардиографию, эхокардиографию, суточное мониторирование артериального давления, ультразвуковое исследование брюшной полости, ультразвуковое исследование сосудов брахиоцефального ствола. Учитывались результаты биохимического анализа крови (глюкоза, липидный спектр, креатинин).

В каждой группе были выделены подгруппы больных с абдоминальным ожирением и без него (ожирение диагностировалось по ОТ>94 см и ИМТ>30 кг/м2) уровень глюкозы у всех больных был меньше 5,5 ммоль/л.

Для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений использовали рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии 2008 года и по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний 2011 года.

Лабораторные и инструментальные методы:

Исследование уровней адипонектина и антагониста рецептора интерлейкина-1 проводилось с помощью иммуноферментного анализа сыворотки крови пациентов (BioVendor Laboratory Medicine, Inc. Adiponectin ELISA, BioSource IL-l(ra) Cytoscreen ELISA).

Исследование липидпого обмена и креатинина. Для определения липидного спектра и креатинина забор крови осуществлялся из локтевой вены утром натощак у некуривших в этот день пациентов. Уровень общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов в плазме крови определяли колориметрическими ферментативными методами на анализаторе «Clima-15».

Расчет скорости клубочковой фильтрации проводился по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease): СКФ (мл/мин/1,73 м2) =186 x (креатинин/88, мкмоль/л) _1'154x (возраст, годы)"0,203

Эхокардиография осуществлялась на аппарате Combison 410 плюс (Австрия) из стандартных доступов с использованием «М» и «В» режимов. Оценивали параметры, характеризующие размеры сердца. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R. Devereux (Devereux R. et al., 1986). Индексированную ММЛЖ (ИММЛЖ) определяли как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Критерием ГЛЖ считали значения ИММЛЖ >125 г/м2 для мужчин.

Дуплексное сканирование брахиоцефального ствола (БЦС) было произведено на аппарате En Vizor фирмы Philips (Голландия, 2003 года выпуска) линейным датчиком для поверхностных исследований с использованием B-режима, импульсного и цветного допплеров. В качестве нормы выбраны значения толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) общей

сонной артерии менее 0,9 мм, утолщение слоя интима-медиа - >0,9мм - <1,3 мм, а критерием атеросклеротической бляшки (АБ) обозначена ТКИМ>1,3 мм (ВНОК/МОАГ, 2008).

Суточное мониторирование артериального давления регистрировалось на мониторе суточного наблюдения автоматического измерения артериального давления и частоты пульса МнСДП, выпускаемого под торговой маркой «BPLab» (Нижний Новгород), позволяющего использовать осцилометрический метод измерения АД. Данный прибор прошел тестирование по протоколу ESH 2001 и рекомендован европейскими экспертами.

Коронарная ангиография выполнялась на ангиографическом комплексе General Electric Innova 3100, по методике Сельдингера.

Статистическая обработка результатов проводилась с применением различных методов параметрической и непараметрической статистики.

Перед проведением статистического анализа оценивали форму распределения изучаемых показателей в выборке и соответствие ее нормальному закону распределения. Для этого применяли критерий Шапиро-Уилки, показатели асимметрии и эксцесса, а также осуществляли визуальную оценку гистограмм распределения. Закон распределения большинства исследованных показателей соответствовал нормальному закону распределения. При выявлении отклонений от нормального закона распределения применялись ранговые методы анализа.

Сравнения количественных показателей в нескольких группах больных проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа и анализа Краскела-Уоллиса. Сравнение двух групп осуществляли по U-критерию Манна-Уитни-Вилкоксона.

Исследование взаимосвязей выполняли с помощью корреляционного анализа Пирсона и Спирмена. Для анализа качественных признаков строили таблицы сопряженности с расчетом критерия /_2.

Прогнозирование осложнений проводили с помощью метода логистической регрессии. Модели строили как для отдельно взятых показателей - одномерные модели, так и для групп переменных -многомерные модели. Для каждого моделируемого события строили несколько вариантов регрессий с различным набором потенциальных факторов риска (предикторов) на входе методом пошагового включения или исключения. Для оценки качества моделей применяли следующие показатели: хи-квадрат, характеризующий модель в целом (%2), коэффициент детерминации (R2). Рассчитывали точность прогноза с определением чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного результата, определяли уровень

значимости отдельных предикторов, вошедших в итоговую модель. В работе приведены уровни значимости модели в целом, коэффициенты детерминации логистической регрессии, коэффициенты регрессии в обычной и экспоненциальной форме (трактуемые как отношения шансов), их доверительные интервалы и уровни значимости. Рассчитывалось среднее арифметическое и его ошибка (М±гп). Критическое значение значимости составляло 0,05. Анализ данных выполняли с помощью статистического пакета SPSS 11.5.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе исследования показано, что уровень АН у больных с АГ всех групп был достоверно ниже, чем в группе контроля (рисунок 1). Концентрация АН у пациентов 2 группы на 52% отличалась от контрольных значений (р<0,001). Между 1 и 2 группами различия составили 26 % (р<0,001). Между 1 и 3 группами - 31% (р<0,001). Полученные данные согласуются с результатами W.S. Chow et al. (2007) и Eon Sook Lee et al. (2013), свидетельствующими о возможной роли гипоадипонектинемии в патогенезе АГ на ранних стадиях и при прогрессировании заболевания.

13,02

14 12 10 8 6 4 2 0

Контроль

Группа 1

Группа 2

Группа 3

® Адипонектин^мкг/мл

Рисунок 1. Показатели АН у обследованных лиц.

Примечание: * — достоверность с группой контроля (р<0,001), ** —достоверность между

1 и 2 группами (р<0,001), #- достоверность между 1 и 3 группами (р<0,001).

Уровни ИЛ-1(га) во всех группах больных достоверно повышались по сравнению с группой контроля. Между 1 и 2 группой концентрация ИЛ-1(га) отличалась на 28%, между 2 и 3 группами уровни ИЛ-1(га) достоверно не различались (рисунок 2).

Аналогичные результаты получены в работе A.C. Peeters et al. в 2001 году. Объяснением этому может служить механизм противовоспалительного действия ИЛ-1(га). ИЛ-1(га) является эндогенным ингибитором ИЛ-1а и ИЛ-lß, который конкурентно связывается с рецептором ИЛ-1 1 типа, но не активирует его (Dinarello С.А., 1996; Dinarello С.А.2009).

\ * **

і 225 4 * 141,22 164,06 210,24 241,68

і 200 -! 1 175 1 150 -і і 125 -І 100 ~ і 75 -50 25 • 0 і - ' Ш ■ Р ШтжШшттШкіл, 1 Iі ж , 4

Контроль Группа 1

1 Группа 2 Группа 3

Щ Антагонист рецептора иктелейкина-1,пкг/мл

Рисунок 2. Показатели ИЛ-1 (га) у обследованных лиц.

Примечание: * - достоверность с группой контроля (р<0,001), ** - достоверность между 1 и 2 группами (р<0,001), # - достоверность между 1 и 3 группами (р<0,001).

В нашей работе был выявлен высокий процент встречаемости АО. У 72% всех обследуемых пациентов ОТ была более 94 см. При сравнительном анализе у больных с АО уровни АН и ИЛ-1 (га) достоверно отличались от концентраций этих показателей у больных без АО(рисунок 3 а, б). Выявлена отрицательная корреляция АН с ОТ (г=-0,564) и ИМТ(г=-0,605), положительная корреляция ИЛ-1(га) с ОТ (г=0,418) и ИМТ(г=0,417). Причина снижения концентрации АН при ожирении окончательно не выяснена. Возможно, повышенная секреция ФНО-а, инфильтрирующими жировую ткань макрофагами, при висцеральном ожирении, может способствовать снижению секреции АН (\Viecek А. й а1., 2007). В многочисленных исследованиях у больных с АГ, лиц с нормальной массой тела и с ожирением, у больных с СД также обнаружена отрицательная связь концентрации адипонектина с ИМТ (Но«а К. е1 а!., 2000, М^иЬага М. е( а1., 2002,Уатото1о У. е1 а!., 2002, 1\уаэЫта У. е1 а!., 2004).

1 группа 2 группа 3 группа

350,0 300,0 250,0 200,0

ОТ 94 и Оолее

2 группа 3 группа б

Рисунок 3. Содержание адипонектина (а) и ИЛ-І(га) (б) у больных с АГ в зависимости от риска развития ССО и ОТ.

У больных 1 группы наблюдалась взаимосвязь противовоспалительных маркеров и показателей липидного спектра (рисунки 4(а, б), 5). Была выявлена отрицательная корреляция АН с уровнем ТГ. Между уровнем ИЛ-1(га) наблюдалась положительная корреляция с ТГ и отрицательная корреляция с ХС ЛПВТТ.

9,0

?.5 2.0 1.5

§ 1,0

| "

£ 0,0

Рисунок 4. График корреляции АН (а) ( г = — 0,482) и ИЛ-1(га) (б) (г=0,406) с ТГ у больных 1 группы.

1.21,0,8-

с

00 100 120 140 160 160 200 220 2-10 260 ИЛ-Цга)

Рисунок 5. График корреляции ИЛ-1(га) и ХС ЛПВП у больных 1 группы (г= - 0,301).

У больных 2 группы также прослеживалась взаимосвязь между АН, ИЛ-1(га) и показателями липидного спектра. Положительная корреляция наблюдалась между ИЛ-1(га) и ТГ, ХС ЛПНП. Отрицательная корреляция прослеживалась между ИЛ-1(га) и ХС ЛПВП.

Таким образом, гипоадипонектинемия и высокий уровень ИЛ-1(га) связаны с атерогенным профилем липидов, который выражается гипертриглицеридемией, повышением ХС ЛПНП и снижением ХС ЛПВП.

В настоящей работе обнаружены взаимосвязи противовоспалительных маркеров АН, ИЛ-1 (га) с поражением сердца (размером ЛП и ИММЛЖ) у больных 1 и 2 группы (рисунки 6(а, б), 7). Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что поражение ЛП в качестве органа мишени при АГ служит закономерным проявлением сердечно-сосудистого континуума и изменения размера ЛП может быть ранним признаком поражения сердца при АГ.

Адипонектин

Рисунок 6. График корреляции АН и ЛП(а)(г= - 0,465) ИММ ЛЖ(б) (г—0,292) у больных 1 группы

200 220 240 260

ИЛ-1[га)

Рисунок 7. График корреляции ИЛ-1(га) и размера ЛП у больных 1 группы (г=0,364).

Наряду с изменениями размера ЛП установлена положительная связь противовоспалительного цитокина ИЛ-1(га) с ИММЛЖ у больных с АГ 2 группы (рисунок 8).

с йБ ¡За гЗо гЗо зЗо 350

ИЛ-1(га)

Рисунок 8. График корреляции ИЛ-1 (га) и размера ИММ ЛЖ у больных 2 группы (г=0,396).

Данные нашего исследования подтверждают мнение о том, что определенную роль в процессе формирования гипертрофии ЛЖ при АГ играет воспаление, которое находится в зависимости от системных факторов воспаления(Во 8. ег а!., 2012; МавШа Э. е1 а1., 2012; СеПк Т. & а1., 2013).

Разработанная нами математическая модель линейной регрессии предлагает использовать ИЛ-1 (га) в качестве независимого предиктора увеличения ИММ ЛЖ на ряду с ТКИМ ОСА, ОТ и возрастом (таблица 1).

Таблица 1

Прогнозирование увеличения ИММ ЛЖ (модель множественной линейной регрессии)

Не стандартизованные коэффициенты Ь Стандартиз о в анн ы е коэффициенты Р

В Beta

(Constant) -102,28 0,013

ТКИМ ОСА 20,05 0,20 0,040

ОТ 0,75 0,28 0,001

ИЛ-1 (га) — логарифмированный 17,99 0,19 0,017

Возраст 0,66 0,19 0,046

Мы также обнаружили взаимосвязи ИЛ-1 (га) с креатинином и СКФ у больных с АГ с высоким риском развития ССО (рисунок 9 а, б). Несмотря на

минимальные изменения СКФ, была выявлена отрицательная корреляция последней с высокими уровнями ИЛ-1(га), что свидетельствует о взаимосвязи между выраженностью неспецифического воспаления и ухудшением функционального состояния почек, начиная с самых ранних стадий.

ИЛ-1(га) ИЛ-1(га)

а б

Рисунок 9. График корреляции ИЛ-1(га) с креатинином(а) (г=0,535) и СКФ(б) (г=-0,505) у больных 2 группы

В нашей работе у больных с АГ не было обнаружено значительного снижения СКФ, вероятно, поэтому не прослеживалась корреляция уровня АН и СКФ, тогда как, многочисленные клинические исследования выявили наличие обратной связи между концентрацией адипонектина и функцией почек, оцененной по СКФ, у различных когорт пациентов (здоровых людей, больных с ГБ, почечной АГ, недиабетической ХБП, у пациентов с СД и нефропатией, у больных после трансплантации почки) (Mallamaci F. et al., 2002; Adamczak M. et al., 2005; Becker B. et al., 2005; Saraheimo M. et al., 2005; Schalkwijk С .G. et al., 2006; Wiecek A. et al., 2007; Adamczak M. et al., 2007). Можно полагать, что хроническое воспаление у этих пациентов снижает экспрессию гена адипонектина (Marchlewska A. et al., 2004).

В настоящее время невозможно установить причинно-следственные связи между субклиническим поражением почек и асептическим системным воспалением. Возможно, воспалительные нарушения, вызывая эндотелиальную дисфункцию, приводят к субклиническому поражению почек и усугубляют его.

У больных 3 группы по сравнению с 1 и 2 группами при проведении СМАД преобладали non-dippers СИ САД и night-peakers СИ ДАД (рисунки 9,10).

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

к Over-dipper ж Night-peaker « Non-dipper Dipper

1 группа

2 группа

3 группа

Рисунок 10. Изменение СИ САД у обследованных больных.

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

ш Over-dipper s Night-peaker ss Non-dipper Ш Dipper

1 группа

2 группа

3 группа

Рисунок 11. Изменение СИ ДАД у обследованных больных.

Неблагоприятные показатели циркадного ритма сочетались с более выраженными изменениями уровней противовоспалительных маркеров (таблицы 2, 3). У больных 3 группы в подгруппе night-peaker имел место достоверно низкий показатель АН по сравнению с группой dipper и отмечались достоверно высокие цифры ИЛ-1(га) у пациентов подгрупп non-dipper, night-peaker, over-dipper.

Таблица 2

Показатели АН и ИЛ-1(га) у больных 3 группы в зависимости от СИ САД

Dipper N=7 Non-dipper N=21 Night-peaker N=4 Over-dipper N=0

Адипонектин 4,1 ±0,44 4,2±0,46 3,1±0,23* -

ИЛ-1 (га) 188,7±3,3 252,2±5,74* 210,5±4,2* -

Примечания:* - статистически значимые различия (р<0,05) между dipper и

остальными группами.

Таблица 3

Показатели АН и ИЛ-1(га) у больных 3 группы в зависимости от СИ ДАД

Dipper N=6 Non-dipper N=7 Night-peaker N=15 Over-dipper N=4

Адипонектин 4,0±0,72 4,7±0,95 4,2±0,71 4,4±0,63

ИЛ-1 (га) 140,5±4,5 344,5±10,бГ 243,42±6,44* 208,53±5,1*

Примечания: * - статистически значимые различия (р<0,05) между dipper и

остальными группами.

Выявленные изменения со стороны противовоспалительных маркеров свидетельствует о том, что проводимая антигипертензивная терапия в сочетании с антиагрегантами, статинами у всех больных с АГ с очень высоким риском развития ССО не достаточно влияет на воспалительный механизм развития заболевания, что создает условия для повышенного риска развития ССО у этой группы.

Построенная нами логистическая регрессионная модель предсказывает шансы наличия высокого и очень высокого рисков развития сердечнососудистых осложнений по сравнению со средним риском, используя уровень адипонектина, ЛПНП, СКФ и возраст пациентов.

Поскольку, для отдельно взятого пациента важна не рассчитанная вероятность, а решение врача о том, есть ли у него повышенный риск ССО, то необходимо подобрать точку разделения, или пороговую вероятность (cut off). Для этого, мы построили ROC кривую (кривую операционной характеристики receiver operating characteristic curve), а также график зависимости чувствительности и специфичности от точки разделения.

ROC Curve

1 - Специфичность

Рисунок 12. Кривая операционной характеристики модели (ЯОС)

Из рисунка видно, что кривая лежит в значительной степени в левом верхнем углу (площадь под графиком АиС=0,92), значит, точки разделения с высокой чувствительностью и специфичностью существуют. Чувствительность при этом оказалось — 93,7%, а специфичность — 78,3%-

Диагностические характеристики модели

0,00 -1-1-,-1-1-.-1-.-1-

0,00 0,10 0,20 0,30 0,40 0,50 0,60 0,70 0,80 0,90 1,00

[—»—Чувствительность -та— Специс}ичностъ| Вероятность ССО

Рисунок 13. Диагностические характеристики модели.

Прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов равны соответственно 88,1% и 87,7%.

Для содержательной интерпретации полученных коэффициентов модели мы предварительно скорректируем параметры модели на сопоставимые шаги (таблица 4).

Таблица 4

Параметры модели, скорректированные на сопоставимые шаги

Предиктор в модели Корректирующий шаг ОШ (еь) Р

Возраст шаг 5 1,94 (1,38-2,73) 0,001

Адипонектин обратно 1,88 (2,66-1,33) 0,001

ЛПНП шаг 0,1 1,15 (1,05-1,25) 0,002

СКФ шаг 10 и обратно 1,76 (2,70-1,14) 0,010

Увеличение возраста на 5 лет согласно этой модели увеличивает риск развития ССО почти в 2 раза (ОШ=1,94(1,38-2,73)). Увеличение уровня ЛПНП на 0,1 ммоль/л увеличивает шанс на 15% (ОШ =1,15(1,05-1,25)).

Снижают риск развития ССО АН и СКФ.

Увеличение АН на 1 мкг/мл снижает риск развития ССО на 88% (0111=1,88(2,66-1,33)). Увеличение СКФ на 10 мм/мин снижает риск развития ССО на 76% (0111=1,76(2,70-1,14)).

Выводы

1. У больных с АГ со средним риском развития сердечно-сосудистых осложнений отмечается снижение уровня адипонектина (на 52%) и повышение концентрации ИЛ-1(га) (на 16%) по сравнению с контрольной группой. Динамика противовоспалительных маркеров связана с абдоминальным ожирением, о чем свидетельствуют отрицательная корреляция адипонектина с ОТ (г = — 0,564) и ИМТ (г = - 0,605), положительная корреляция ИЛ-1(га) с ОТ (г=0,418), ИМТ(г=0,417). Взаимосвязь липидного обмена и воспаления подтверждается корреляционными связями адипонектина с ТГ (г = - 0,482), ИЛ-1(га) с ЛПВП (г= - 0,310) и ТГ (г = 0,406).

2. Величины ИММЛЖ и ЛП у больных с АГ со средним риском развития сердечно-сосудистых осложнений коррелируют с выраженностью уровней противовоспалительных маркеров (адипонектина и ИММ (г = — 0,292), адипонектина и ЛП (г= — 0,465), ИЛ-1(га) с ЛП (г=0,364)).

3. У пациентов с АГ с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений определяются достоверно более низкие уровни адипонектина (на 26%) и высокие уровни ИЛ-1(га) (на 28%) по

сравнению с больными с АГ со средним риском развития сердечнососудистых осложнений. Сохраняется взаимосвязь ИЛ-1(га) с абдоминальным ожирением (с ОТ (г=0,424), с ИМТ (г=0,339)) и атерогенной дислипидемией (с ЛПНП (г=0,496),с ЛПВП (г= -0,454), с ТГ (г=0,313)).

4. У больных с АГ с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений выявляется взаимосвязь между выраженностью неспецифического воспаления и ухудшением функционального состояния почек, начиная с самых ранних субклинических стадий, что подтверждается прямой значимой связью между уровнем ИЛ-1(га) с креатинином (г=0,535) и обратной корреляцией ИЛ-1(га) со скоростью клубочковой фильтрации (г=—0,505).

5. У пациентов с АГ с очень высоким риском развития ССО, независимо от наличия АО, имели место более выраженные изменения противовоспалительных маркеров в сочетании с неблагоприятными показателями циркадного ритма, что объясняется наличием атеросклеротических поражений сосудов у больных этой группы.

6. Разработанная математическая модель линейной регрессии позволяет использовать ИЛ-1(га) наравне с ОТ, ТКИМ ОСА и возрастом в качестве независимого предиктора увеличения ИММ ЛЖ.

7. Созданная на основании логистической регрессии математическая модель позволяет предсказать шансы наличия высокого/очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ, используя показатели возраста, адипонектина, ЛПНП иСКФ.

Практические рекомендации

1. Для характеристики выраженности воспалительного процесса у больных с АГ в сочетании с абдоминальным ожирением необходимо определение уровней противовоспалительных маркеров адипонектина и антагониста рецептора интерлейкина-1.

2. Использовать величину ЛП у больных с АГ как показатель раннего поражения сердечной мышцы, учитывая ее взаимосвязь с уровнями противовоспалительных маркеров.

3. При формировании групп пациентов с АГ с высоким/очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений врачам

терапевтам и кардиологам необходимо учитывать значения адипонектина, ИЛ-1(га) ЛПНП, СКФ и возраста.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Крюков, Н.Н. Информативность нагрузочных проб у больных ишемических болезнью сердца / Н.Н. Крюков, Г.И. Киселева, Е.В. Киселева, И.К. Германова // III съезд Приволжского Федерального округа «Кардиология ПФО: возможности и перспективы». Сборник материалов. — Самара, 2010. — С. 107-108.

2. Киселева, Е.В. Антагонист рецептора интерлейкина-1 и поражение органов мишеней у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом / Е.В. Киселева, Н.Н. Крюков // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. — Самара, 2011. - Т.13, №1(7). - С. 1710-1713.

3. Киселева, Е.В. Адипонектин и антагонист рецептора интерлейкина-1 у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением / Е.В. Киселева, Н.Н. Крюков, Т.А. Жук // II Евразийский конгресс кардиологов. Сборник тезисов. — Минск, 2011. —№5(18). — С. 232.

4. Крюков, Н.Н. Клиническое значение антагониста рецептора интерлейкина-1 у больных артериальной гипертонией / Н.Н. Крюков, Е.В. Киселева, Л.В. Ардатова, М.Л. Крюкова // VI Национальный конгресс терапевтов. Сборник материалов. - Москва, 2011. — С. 113.

5. Kiseleva, E.V. Pro-inflammatory activation characteristics in patients with arterial hypertension associated with atherosclerotic lesions in brachiocephalic vessels and coronary arteries/E.V. Kiseleva, N.N. Krukov// Summer School on Cardiovascular Sciences : "From Basic Mechanism to Clinical Application" Sophia Antipolis, June 11-16, 2011. - Abstract book. - P.33.

6. Киселева, Е.В. Аднпонектинемия у больных артериальной гипертонией в зависимости от риска сердечно-сосудистых осложнений / Е.В. Киселева / Аспирантский вестник Поволжья . - Самара,2012. - №1-2. - С. 29-32.

7. Киселева, Е.В. Антагонист рецептора инетрлейкина-1 у больных с артериальной гипертонией в зависимости от риска сердечнососудистых осложнений / Е.В. Киселева / Аспирантский вестник Поволжья . - Самара,2012. - №5-6. - С. 121-124.

8. Киселева, Е.В. . Адипонектинемия и поражение органов мишеней у больных артериальной гипертонией / Е.В. Киселева, Н.Н. Крюков, И.К. Германова, П.И. Романчук // VIII Всероссийский конгресс «Артериальная гипертония: от A.JI. Мясникова до наших дней». Раздел новые данные в изучении механизмов развития и достижения в терапии артериальной гипертонии. Материалы конгресса. — Москва ,2012. — С. 58-59.

9. Киселева, Е.В. Факторы воспаления у больных с артериальной гипертонией в зависимости от риска сердечно-сосудистых осложнений / Е.В. Киселева, Н.Н. Крюков // Российский национальный конгресс кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии». Материалы конгресса. — Москва, 2012. — С. 210-211.

10. Kiseleva, E.V. Adiponectin and interleukin-1 receptor antagonist in patients with arterial hypertension/ E.V. Kiseleva, N.N. Krukov, O.L. Nikitin, L.V.Ardatova // Frontiers in Cardio Vascular Biology, Second Meeting of the ESC Council on Basic Cardiovascular Science, London, March 30 — April 1 2012. — Abstract book. P521.

11. Крюков, Н.Н. Ожирение и воспаление у больных артериальной гипертонией/ Н.Н. Крюков, Е.В. Киселева, С.Н. Горбачевская // Российский национальный конгресс кардиологов Кардиология: от науки к практике. Материалы конгресса. — Санкт-Петербург, 2013. -С. 302.

12. Kiseleva, E.V. Anti-inflammatory activation in patients with arterial hypertension and metabolic syndrome / E.V. Kiseleva, N.N. Krukov, M.M. Ginzburg // EuroHeartCare 2013, Glasgow, March 22-23, 2013. - Abstract book. P 175.

13. Kiseleva, E.V. The relationship between obesity and inflammation in patients with arterial hypertension / E.V. Kiseleva, N.N. Krukov, M.M. Ginzburg // 20th European Congress on Obesity, Liverpool, May 12-14, 2013. Abstracts Obes Facts 2013; 6 (suppl 1): 83. T1:P.138.

14. Kiseleva, E.V. Adiponectin, interleukin-1 receptor antagonist and diastolic dysfunction in patients with arterial hypertension / E.V. Kiseleva, N.N. Krukov, M.M. Ginzburg // Heart Failure 2013, Lisbon, May 25-28, 2013. -Abstract book. P1343.

15. Крюков, Н.Н. Современный взгляд на роль асептического воспаления жировой ткани в генезе ожирения и метаболического синдрома / Н.Н. Крюков, М.М. Гинзбург, Е.В. Киселева // Артериальная гипертензия. Санкт-Петербург, 2013. Том 19, № 4. — С. 34-39.

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АН — адипонектин

АО — абдоминальное ожирение

БЦС — брахиоцефальные сосуды

ГБ - гипертоническая болезнь

ДАД — диастолическое артериальное давление

ДС БЦС — дуплексное сканирование сосудов брахиоцефального ствола ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИВ САД — индекс времени систолического артериального давления ИВ ДАД — индекс времени диастолического артериального давления ИЛ-1а — интерлейкин-1 а ИЛ-10 —интерлейкин-1 р

ИЛ-1(га) — антагонист рецептора интерлейкина-1

ИММ ЛЖ — индексированная масса миокарда левого желудочка

ЛП — левое предсердие

ОСА — общая сонная артерия

ОТ — окружность талии

САД — систолическое артериальное давление СД — сахарный диабет ССЗ — сердечно—сосудистые заболевания ССО — сердечно—сосудистые осложнения СРБ — С-реактивный белок

СИ САД — суточный индекс систолического артериального давления

СИ ДАД — суточный индекс диастолического артериального давления

СМАД — суточное мониторирование артериального давления

ТКИМ - толщина комплекса интима-медиа

ХС ЛПВП —холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности

ЭхоКГ - эхокардиография

Автореферат диссертации

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Подписано в печать 30.10.2013. Усл. печ. л. 1,34. Тираж 100 экз.

Отпечатано с готового оригинал-макета в ООО «Издательство Ас Гард» 443023, г. Самара, ул. Промышленности, 278 Тел. 246-97-01, 972-66-46 E-mail: as_gard@mail.ru