Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Влияние телмисартана и амлодипина на показатели адипонектина и цитокинов у больных метаболическим синдромом

На правах рукописи

ПЕТРОСОВА ВИКТОРИЯГЕРАСИМОВНЛ

ВЛИЯНИЕ ТЕЛМИСАРТАНА ИАМЛОДИПИНА ИА ПОКАЗАТЕЛИАДИИОНЕКТИНА ИЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.01.04- внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 НОЯ 2014

Махачкала, 2014

005554193

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дагестанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, професор

Маммаев Сулейман Нураттинович

Официальные оппоненты: Мамедов Мехман Ниязи оглы,

доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории по разработке междисциплинарного подхода в профилактике хронических неинфекционных заболеваний отдела ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» МЗ РФ.

Агранович Надежда Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» МЗРФ.

Ведущая организация - Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ.

Защита состоится «25» декабря 2014 г. в 12.00 на заседании

диссертационного совета Д 208.025.01 в ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РФ (367000, Республика Дагестан, г. Махачкала, площадь им. В.И. Ленина, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайте www.dgma.ru ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РФ (367000, Республика Дагестан, г. Махачкала, ул. Ш. Алиева, 1).

Автореферат разослан «22» октября 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор М.Р. Абдуллаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

В последние десятилетия все большее внимание специалистов привлекает к себе метаболический синдром (МС). По данным различных исследований, распространенность МС в мире колеблется от 20 до 56 % (Мамедов М.Н., 2011). Согласно критериям, принятым Международной федерацией диабета в 2009г., компонентами МС могут являться абдоминальное ожирение (АО), артериальная гипертензия (АГ), гипергликемия, дислипидемия. Сочетание МС и АО занимает важное место в патогенезе МС и связано с инсулинорезистентностью (ИР) и хроническим субклиническим воспалением. Первичными медиаторами хронического субклинического воспаления являются цитокины. В ответ на стимуляцию цитокинами происходит выработка печенью белков острой фазы. Среди компонентов МС чаще всего встречаются АГ и АО, значительно повышая при этом риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому гипотензивная терапия рассматривается как разрыв порочного круга МС. Предпочтение отдается препаратам, обладающим метаболически нейтральным действием, либо улучшающим углеводный и липидный обмен. Особенно перспективными в этом направлении являются препараты двух групп: блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) [Беленков Ю.Н., 2012] и блокаторы кальциевых каналов (БКК) [Татарченко И.П., 2011]. Многочисленные исследования доказали связь уровня адипоцитокинов и основных составляющих МС, но ни в одном из них не проводилась сравнительная оценка влияния БРА и БКК на клинико-лабораторные компоненты МС.

Работа выполнена по плану НИР ГБОУ ВПО «ДГМА» МЗ РФ. Номер госрегистрации темы диссертации И131111174553.

Цель исследования: оценить гипотензивные и противовоспалительные эффекты телмисартана и амлодипина у больных МС, влияние этих препаратов на показатели цитокинового профиля и адипонектина.

Задачи исследования:

1. Оценить уровни провоспалительных и противовоспалительных маркеров (цитокинов 1Ь-6 и 1Ь-10), а также гормона адипонектина в сыворотке крови больных МС и у здоровых лиц.

2. Изучить корреляцию показателей воспалительного состояния и уровня цитокинов с клинико-лабораторными показателями, характеризующими основные компоненты МС.

3. Оценить динамику показателей, характеризующих основные составляющие МС, а также провоспалительный статус на фоне гипотензивной монотерапии телмисартаном или амлодигпгаом.

Научная новизна результатов исследования

1. Получена комплексная оценка взаимоотношений между провоспалительным состоянием и основными компонентами метаболического синдрома.

2. Выявлены корреляции между уровнями цитокинов 1Ь-6, 1Ь-10, адипонектина в крови и показателями, характеризующими ИР, АД, ожирение, дислипидемию.

3. Дана клиническая оценка динамики показателей воспалительного статуса и адипонектина на фоне двух видов гипотензивной монотерапии: телмисартаном и амлодипином.

Практическая значимость результатов исследования.

1. Определение цитокинового профиля, белков острой фазы и адипонектина сыворотки крови может использоваться для косвенной оценки степени ИР при МС и контроля адекватности терапевтических вмешательств.

2. Показано, что монотерапия телмисартаном благоприятно влияет на хроническое субклиническое воспаление. Выявлено, что антигипертензивная терапия способна снизить ИР, улучшить показатели углеводного обмена.

3. Установлено, что монотерапия амлодипином не имеет неблагоприятных метаболических эффектов.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику и учебный процесс. Итоговые материалы диссертационного исследования используются в работе кардиологических отделений Республиканской клинической больницы МЗ РД (г. Махачкала), о чём имеются акты внедрения. Данные диссертационной работы используются при проведении занятий и чтении лекций студентам 6 курса и клиническим ординаторам на кафедре госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» МЗ РФ.

Личное участие соискателя в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор самостоятельно проводила обследование пациентов, разработку и ведение медицинской документации, индивидуальных карт обследования пациентов, включая лабораторные исследования, обобщила полученные результаты, использовала статистические методы исследования, в том числе дисперсионный, корреляционный и регрессионный анализы.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Изучение цитокинового профиля и уровня адипонектина у больных МС (на основе исследования 1Ь-6,1Ь-10, СРБ, фибриногена и адипонектина в сыворотке крови) представляет новую информацию о роли воспаления в развитии ИР, патогенетической основы МС.

2. Сывороточные показатели 1Ь-6, 1Ь-10, СРБ, фибриногена и адипонектина имеют достоверную связь с основными клинико-лабораторными характеристиками больных МС. Это служит предпосылкой для их практического использования при определении тактики лечения МС с учетом влияния на воспалительный статус.

3. Гипотензивная терапия АГ при МС телмисартаном является патогенетически обоснованной, поскольку данный препарат оказывает не только гипотензивное, но и противовоспалительное действие.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ.

Апробация диссертации состоялась на межкафедральной научной

конференции ГБОУ ВПО «ДГМА» МЗ РФ 28 декабря 2013 г. (протокол № 21). Материалы диссертации доложены на Научно-практической конференции, посвященной 50-летию организации Дагестанского научного медицинского общества терапевтов и 90-летию его основателя профессора Х.Э.Гаджиева (Махачкала, 2010); У-й Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы липидологии и ассоциированных метаболических заболеваний» (Махачкала, 2012); Региональной научно-практической конференции «Молодые ученые — медицине», посвященной 80-летию Дагестанской государственной медицинской академии (Махачкала, 2012); III Научно-образовательной конференции кардиологов и терапевтов Кавказа (Владикавказ, 2013); УП-й Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии в практике интерниста» (Махачкала, 2014); Республиканской научно-практической конференции «Инновации в образовании и медицине» (Махачкала, 2014).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, трёх глав с описанием результатов исследованияи их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 54 отечественных и 163 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 23 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных и методы исследования. В

исследование включено 90 больных МС, находившихся на лечении в кардиологических отделениях Республиканской клинической больницы (г. Махачкала) в период с 2009-2012 гг. Среди больных было 45 (50%) мужчин и 45 (50%) женщин в возрасте от 30 до 60 лет (средний возраст 50,6±4,2 года). Группу контроля составили 25 здоровых лиц: 10 мужчин и 15 женщин (средний возраст 47,4±7,05 лет).

Критерии МС. Диагноз МС устанавливали в соответствии с критериями, рекомендованными экспертами Международной федерации диабета 2009 г., согласно которым у пациента должны быть 3 из 5 компонентов: центральный (абдоминальный) тип ожирения — окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин (для европейцев); АГ (АД> 130/85 мм рт. ст.); повышение уровня ТГ (> 1,7 ммоль/л); снижение уровня ХС ЛВП (<1,03 ммоль/л у мужчин; <1,29 ммоль/л у женщин); гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак > 5,6 ммоль/л) [А1ЬеП1 К.О. а1, 2009].

Критерии включения больных в исследование: подписание пациентом добровольного информированного согласия и высокая готовность следовать предписаниям врача; возраст от 30 до 60 лет; наличие достоверного диагноза МС в соответствии с рекомендациями экспертов Международной федерации диабета, 2009 г.

Критерии исключения больных из исследования: невозможность или нежелание дать добровольное информированное согласие на участие в исследовании или нарушение его протокола; возраст старше 60 лет или моложе 30 лет; СД типа 1 или СД тип 2 (инсулинопотребный), протеинурическая стадия диабетической нефропатии, пролиферативная ретинопатия, синдром диабетической стопы; симптоматическая АГ, злокачественная и рефрактерная АГ, АГ III степени; нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения давностью менее 6-ти месяцев; нарушения ритма и проводимости сердца; хроническая сердечная недостаточность; инфекционные, аутоиммунные и онкологические заболевания; острые и хронические заболевания печени инфекционного, токсического, аутоиммунного генеза; хроническая обструктивная болезнь легких, дыхательная недостаточность; хроническая почечная недостаточность; беременные и кормящие женщины; прием оральных контрацептивов; индивидуальная непереносимость намеченных для терапии препаратов.

Критерии выхода больных из исследования: отказ от сотрудничества (решение пациента прекратить свое участие в исследовании); появление в процессе исследования критериев исключения.

На всех больных заполнялась индивидуальная регистрационная карта, включавшая паспортную часть, жалобы, данные анамнеза и результаты антропометрических (рост, масса тела, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ)), физикальных и лабораторно-инструментальных исследований. В таблице 1 представлены основные клинические характеристики обследованных лиц.

Материалы и методы исследования. Всем пациентам проводились лабораторно-инструментальные исследования: общий и биохимический анализы крови (глюкоза, общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), мочевая кислота, креатинин, билирубин, общий белок и белковые фракции, С-реактивный белок (СРБ)), пероральный глюкозотолерантный тест, коагулограмма, СМАД, ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ органов брюшной полости. В таблице 2 приведены основные лабораторные характеристики обследованных пациентов.

У больных MC показатели офисного АД и СМАД были выше, чем в группе контроля. Показатели САД, ДАД, ЧСС за сутки, день, ночь; среднесуточное пульсовое АД (ПАД); индекс времени (ИВ) гипертензии САД и ДАД; показатели утренней динамики — величина и скорость утреннего подъема АД (ВУП и СУП) достоверно превышали эти значения в контрольной группе (р<0,01). Патологический суточный профиль «нон-диппер» и «найт-пикер» зарегистрирован у 72 пациентов (65,4%), что не расходится с литературными данными [Мамедов М.Н., 2005; Герасимова A.C., 2008].

Таблица 1.

Основные клинические характеристики обследованных пациентов

Мужчины (п=45) Женщины (п=45) Все (п=90)

Возраст, лет # 50,4±4,5 50,8±3,9 50,6±4,2

Курение в анамнезе, % 37,7% 18,8%

Отягощенный наследственный анамнез (по АГ, СД типа2, ожирению), % 60,1 75,5 67,7%

Менопауза (для женщин)% - 51,1 -

АГ, % 96,4 94,2 95,3

СД типа 2 (инсулиннезависимый), % 12,8 10,2 11,1

Нарушение толерантаности к глюкозе,% 14,6 22,2 18,9

ИБС (стенокардия напряжения I, II ФК),% 25,6 20,3 22,7

ИМТ, кг/м2 # 34,4±1,6*** 33,3±1,5*** 33,9±1,6***

ОТ, см# 117,4±6,6*** 116,1±4,7*** 116,7±5,7***

ОТ/ОБ# 1,0±0,02*** 1,01±0,03*** 0,99±0,02***

САД, мм рт.ст. ## 155(150:160)* 155(145:160)** 155(150:160)**

ДАД, мм рт.ст. ## 90(90:95)*** 90(85:90)*** 90(85:95)***

Примечание: *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой; # - данные представлены в виде M±SD; ## - данные представлены в виде mediana (25-й: 75-й процентили).

Таблица 2

Основные лабораторные характеристики обследованных пациентов

Параметр Мужчины (п=45) Женщины (п=45) В целом (п=45)

Глюкоза натощак, ммоль/л # 5,28±0,42** 5,43±0,47*** 5,35±0,45***

ОХС, ммоль/л# 5,36±0,48* 5,60±0,42*** 5,48±0,47***

ХС ЛНП, г/л # 6,04±1,16*** 6,26±1,15*** 6,15±1,15***

ХС ЛВП, ммоль/л # 1,22±0,07*** 1,27±0,05*** 1,24±0,06***

TT, ммоль/л # 2,14±0,08*** 2,15±0,11*** 2,15±0,09***

Мочевая кислота, мкмоль/л # 405,2±116*** 391,1±98,3*** 397,8±101,2***

Примечание: *-р<0,05, **-р<0,01, ***-р<0,001 по сравнению с контролем # - данные представлены в виде M±SD;

У 10 из 90 пациентов с МС имелся СД типа 2, инсулиннезависимый (11,1%), у 17 - нарушение толерантности к углеводам (18,9%), у 16 -нарушенная гликемия натощак (18%). Гиперинсулинемия отмечалась у 67

больных МС (74,4%). У 84 из 90 пациентов (93,3%) выявлено повышение индекса ИР - IR НОМА2, вычисленного по инсулину.

Содержание цитокинов IL-6 и IL-10 в сыворотке крови больных и пациентов контрольной группы определяли методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих тест-наборов ЗАО «Вектор-Бест, Новосибирск» (Россия). Концентрация инсулина и адипонектина сыворотки крови определялась иммуноферментным методом с использованием реактивов компании DRG (США). Все ИФА-исследования проводились в лаборатории медицинского центра «Гепар» (г. Махачкала). Для оценки степени резистентности к инсулину использовали малую модель гомеостаза (Homeostasis Model Assessment — НОМА) с определением индекса ИР (НОМА—IR). Использовались значения глюкозы и инсулина сыворотки крови натощак. За пороговое значение ИР принимали IR-HOMA, равный 2,77 [Bonora Е. и соавт., 1998]. Уровень СРБ определяли количественным методом с использованием тест-наборов «Витал Диагностике» (Россия). Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили аппаратом «Bp Lab» («Петр Телегин», Россия). Оценивались средние показатели САД, ДАД, ЧСС за сутки, день, ночь; среднесуточное пульсовое АД (ПАД); индекс времени (ИВ) гипертензии САД и ДАД; вариабельность АД; показатели утренней динамики — величина и скорость утреннего подъема АД (ВУП и СУП).

В таблице 3 представлены данные, характеризующие состояние углеводного обмена у пациентов и в группе контроля.

Таблица 3

Состояние углеводного обмена у пациентов с МС и у здоровых лиц (п=90)

Глюкоза, ммоль/л Инсулин, МЕ/мл IR-HOMA2 (по инсулину)

Контрольная группа# 3,72±0,33 13,36±3,24 1,98±0,22

Исследуемая группа# 5,35±0,45*** 32,07±6,94 4,04±0,86

Примечание: ***-р<0,001 по сравнению с контролем, # - данные представлены в виде

M±SD.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программ Microsoft Excel ХР и Statistica 6.0. В качестве уровня значимости было принято значение р равное 0,05. При нормальном распределении значений исследуемых показателей рассчитывались средняя величина (М), стандартное отклонение (SD), достоверность различий вычислялась с помощью однофакторного дисперсионного анализа с вычислением критерия Стьюдента - t. Для сравнения групп до и после терапии использовался парный критерий Стьюдента. Для оценки связи между показателями вычислялся линейный коэффициент линейной корреляции Пирсона - г. В случае отсутствия нормального распределения значений, данные представлялись в виде mediana (25-й:75-й процентили), для сравнения совокупностей использовались непараметрические критерии Манна-Уитни и Вилкоксона, для оценки связи между показателями - коэффициент ранговой корреляции Спирмена — R. 8

РЕЗУЛЬ ТА ТЫ ИССЛЕДОВА НИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В нашей работе было изучено состояние цитокиновой системы, содержание СРБ, фибриногена и адипонектина в сыворотке крови у 90 больных МС, а также проанализирована взаимосвязь этих показателей с основными составляющими МС (табл.4).

Таблица 4

Показатели воспалительного статуса у больных МС

IL-6 (пг/мл) # IL-10 (пг/мл) # СРБ (мг/дл) # Фибриноген (г/л) # Адипонектин (нг/мл) #

Контрольная группа 1,34±0,31 7,3±1,33 2,03±0,38 3,33±0,57 32,2±3,6

Исследуемая группа 6,40±2,06*** 4,35±1,21*** 5,01±1,63* 4,11±1,17* 15,8±3,2***

Примечание: *-р<0,05, **-р<0,01, ***-р<0,001 по сравнению с контролем; # - данные представлены в виде M±SD;

Обнаружено достоверное повышение уровня IL-6, СРБ, фибриногена и достоверное снижение уровня IL-10 и адипонектина в сыворотке крови в исследуемой группе при сравнении с таковыми значениями в контрольной группе (р<0,001, р<0,05, р<0,05, р<0,001, р<0,001) (табл. 4). Эти данные свидетельствуют о нарушении баланса продукции цитокинов у больных МС и согласуютсяч с мнением ряда авторов [Ройтберг Г.Е., 2007; Cassidy A. et al, 2009]. Содержание адипонектина было достоверно выше у женщин, чем у мужчин (17,6±4,1 нг/мл против 13,7± 3,8 нг/мл, р=0,001); у некурящих по сравнению с курящими (17,1±2,5 нг/мл против 13,7±3,2 нг/мл, р=0,04); у пациентов, страдающих I степенью ожирения при сравнении с пациентами, страдающими III степенью (18,3±1,9 нг/мл против 12,3±2,7 нг/мл, р=0,02).

Изучение связи цитокинов с основными антропометрическими данными позволило выявить достоверную сильную корреляцию между ИМТ с одной стороны и уровнем IL-6 (r=0,4013, р=0,0002), IL-10 (г=-0,5071, р=0,00007) и адипонектина (г=-0,5604, р=0,00004) с другой. Сильные достоверные корреляции были выявлены при изучении связи между ОТ с одной стороны и уровнем IL-6 (r=0,3714, р=0,0010), IL-10 (г=-0,2804, р=0,00289) и адипонектина (г=-0,4945, р=0,000007) с другой. Помимо этого, была выявлена достоверная обратная корреляция между ОТ/ОБ и уровнем адипонектина (г=-0,4866, р=0,00001) (табл.5). Полученные результаты не противоречат данным литературы [Каримова A.M., 2007; Барбараш О.Л., 2012]

Таблица 5

Взаимосвязь показателей системы воспалительного ответа с антропометрическими

характеристиками у больных МС.

IL-6 IL-10 СРБ Фибриноген Адипонектин

ИМТ г=0,40*** г=-0,50*** t=0,32 г=0,21*** г=-0,56***

ОТ г=0,37*** г=-0,28** г=0,54 г=0,19 1^0,49***

ОТ/ОБ г=0,12 г=-0,06 г=0,36 г=0,12 г=-0.48***

Примечание: **-р<0,01, ***-р<0,001 по сравнению с контролем; г — коэффицент линейной корреляции Пирсона.

В последнее время внимание многих авторов приковано к изучению роли воспаления в развитии АГ и атеросклероза. Наше исследование продемонстрировало связь между этими патологическими процессами. Показатели АД достоверно положительно коррелировали с уровнем 1Ь-б и отрицательно коррелировали с показателями 1Ь-10 в сыворотке крови больных МС. Была выявлена сильная отрицательная корреляция между показателями АД и уровнем адипонектина (табл.6). Результаты исследований авторов, изучавших эту проблему, не расходятся с нашими данными [8сЫ11ас1 О., 2007].

Таблица 6

Взаимосвязь показателей системы воспалительного ответа с показателями АД.

IL-6 IL-10 СРБ Фибриноген Адипонектин

САД R=0,32** R=-0,29** R=0,38 R=0,11 R=-0,40***

ДАД R=0,26* R=-0,27** R=0,39 R=l,14 R=-0,46***

Примечание: *-р<0,05, **-р<0,01, ***-р<0,001 по сравнению с контролем; R — коэффщентранговой корреляции Спирмена.

Для оценки взаимосвязи хронического субклинического воспаления и ИР были исследованы корреляции между уровнями цитокинов, адипонектина и основными показателями, характеризующими углеводный обмен. У обследованных нами пациентов с МС выявлены достоверные сильные обратные корреляционные связи между содержанием адипонектина с одной стороны и показателями глюкозы, инсулина натощак и IR-HOM/42 — с другой (г=-0,43, г=-0,48, г=-0,36, р<0,001) (табл.7). Эти результаты не расходятся с данными авторов [Kern Р А et al, 2003; Freubis J, 2010].

Таблиг/а 7

Взаимосвязь уровня цитокинов с показателями углеводного обмена

IL-6 LL-10 СРБ Фибриноген Адипонектин

Глюкоза натощак 1=0,48** г=-0,34*** г=0,44 г=0,17 г=-0,43***

Инсулин натощак г=0,19 г=-0,31** г=0.52 г=0,18 г=-0,48***

[R-HOMA2 (по инсулину) 1=1,19 i=-0,28*** г=0,26 1=0,12 г=-0,36***

Примечание: *-р<0,05, **-р<0,01, ***-р<0,001 по сравнению с контролем; г — коэффщент линейной корреляции Пирсона

Мы получили достоверные обратные корреляционные взаимосвязи уровня адипонектина с ОХС, ХС ЛНП и ТГ (г=-0,43, г=-0,32, р<0,001 для ОХС и ХС ЛНП; г=-0,26, р=0,014 для ТГ). Помимо этого, нами была получена достоверная прямая корреляция между уровнем адипонектина и ХС ЛВП (г=0,59, р<0,001) (табл.8).

Из 90 человек, включенных в наше исследование, были выделены 40 больных (15 мужчин и 25 женщин) с МС без признаков СД типа 2 и ИБС. Участники по методу простой рандомизации распределялись по 20 человек в 2 группы, сопоставимые по возрасту, полу, данньм анамнеза и объективного исследования. В обеих группах отмечались достоверно более высокие показатели ИМТ, ОТ, САД, ДАД, глюкозы натощак, ОХС, ТГ, ХС ЛНП и более низкие показатели ХС ЛВП по сравнению с контролем. Помимо этого, в обеих группах были достоверно более высокие уровни инсулина, Ж-НОМА2, СРБ, фибриногена, 1Ь-6 и более низкие уровни И-10 и 10

адипонектина по сравнению со здоровыми людьми. То, что группы были сравнимы между собой по основным клинико-лабораторным показателям, позволило нам провести анализ двух видов гипотензивной монотерапии: БРА телмисартаном или БКК амлодипином.

Таблица 8

Взаимосвязь уровня цитокинов с показателями липидного обмена_

1Ь-6 1Ь-10 СРБ Фибриноген Адипонектин

охс г=0,43*** г=-0,34*** г=0,45 г=0,12 г=-0,43***

хс лнп г=0,26* г=-0,20 1=0,15 г=0,04 г=-0,32**

хс лвп г=-0,36*** г=0,34*** г=-0,45 г=-0,14 г=0,59***

тг г=0,48*** г=-0,42*** г=0,19 г=0,11 г=-0,26*

Примечание: *-р<0,05, **-р<0,01, ***-р<0,001 по сравнению с контролем; г — коэффицент линейной корреляции Пирсона.

Пациенты первой группы получали телмисартан в дозе 40-80 мг в сутки. Больные из второй группы принимали амлодипин в дозе 5-10 мг в сутки. Средняя гипотензивная доза телмисартана составляла 62±20,41 мг, средняя гипотензивная доза амлодипина составляла 7,5±2,56 мг.

Больные обеих групп получили рекомендации, включавшие изменение диеты и увеличение физической нагрузки. Продолжительность лечения составила 12 недель.

После трехмесячной терапии ни в одной из групп не наблюдалось изменений средних значений антропометрических показателей. Среднее значение ИМТ в первой группе составило 33,8±1,6 и 33,3±2,4 до и после терапии соответственно; во второй 33,4±2,1 и 32,9±3,2 до и после терапии. ОТ и показатель ОТ/ОБ также достоверно не изменился.

На фоне проведенного 12-недельного лечения в группе телмисартана выявлено достоверное (р<0,005) снижение офисного АД: САД на 18,35±8,9мм рт.ст. и ДАД на 6,95±5,1мм рт.ст. Целевого уровня АД достигли 15 (75%) пациентов. Во второй группе наблюдалось статистически значимое (р<0,001) снижение САД на 23,65±9,59 мм рт.ст. и ДАД на 5,35±3,95мм рт.ст. Целевого уровня АД достигли 17 (85%) пациентов.

Особого внимания заслуживают результаты СМАДа, проведенного в начале исследования и на 12 неделе монотерапии телмисартаном и амлодипином. При приеме телмисартана показатели САД и ДАД достоверно снижались к 12-й неделе лечения: средние суточные показатели САД и ДАД (на 8% САД и на 6,5% ДАД), средние дневные значения (САД на 13% , ДАД на 7,8%) и средние ночные значения (САД на 8% и ДАД на 7,1%). Телмисартан снизил ИВ гипертензии и нормализовал пульсовое давление, нормализовал патологический суточный профиль (число «дипперов» увеличилось с 25% до 62,2% и с 39,7% до 68%, а «нон-дипперов» уменьшилось с 61,3% до 30,1% и с 28,8% до 21,7% по САД и ДАД соответственно).

Влияние амлодипина проявилось мощным гипотензивным эффектом

по САД и ДАД (средние суточные САД и ДАД достоверно снизились на 13,6% САД и на 11,8% ДАД; средние дневные на 14,2% САД и на 11,2% ДАД, средние ночные - САД на 14,1%, ДАД - на 12,1% соответственно). Отмечалась нормализация ИВ САД и ДАД, пульсового АД, ВУП и СУП АД, что указывает на стабильность гипотензивного эффекта. В группе амлодипина отмечалось увеличение числа «дипперов» по САД с 47,5% до 69,9%, по ДАД с 50,7% до 75,8% за счет уменьшения «найт-пикеров» и «овер-дипперов».

Таким образом, в обеих группах отмечено достоверное снижение как САД, так и ДАД в течение суток, но амлодипин снижал САД и ДАД значительнее, особенно в ночные часы (р<0,05). После терапии амлодипином ИВ САД и ДАД уменьшился больше чем наполовину и не превышал норму, что говорит о стабильном 24-часовом гипотензивном эффекте. Утренняя динамика АД свидетельствует о мощном гипотензивном эффекте амлодипина - СУП САД уменьшился на 72,2% по сравнению со телмисартаном; СУП ДАД на 64,6% соответственно. Оба препарата уменьшали количество пациентов с патологическими профилями, улучшая суточный профиль АД. ПАД достоверно уменьшилось в обеих группах (р<0,001), но в группе амлодипина ПАД уменьшилось на 15,7%, а в группе телмисартана на 12,1%.

Резюмируя полученные данные, мы можем сделать вывод, что прием телмисартана способствует улучшению показателей утренней динамики и суточного профиля АД. Прием амлодипина приводит к нормализации показателей нагрузки давлением и утренней динамики АД, уменьшая количество «нон-дипперов» и «найт-пикеров».

Кроме того, по результатам СМАД амлодипин достоверно снижал все показатели и обеспечивал стабильный 24-часовой антигипертензивный эффект, по сравнению со телмисартаном. Оба препарата способствовали нормализации суточных ритмов АД у большинства больных, уменьшая количество «нон-дипперов» и «найт-пикеров».

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

САД ДАД_н группа САД_ДАД

■?3,65***--Я1дсиерал и и

***

Примечание: ***-р<0,001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем. Рис. 1. Динамика показателей АД на фоне гипотензивной терапии телмисартаном или амлодипином

В первой группе Ж-НОМА достоверно снизился на 0,73±1,25 (р=0,017). Во второй группе этот показатель достоверно не изменился. На фоне терапии произошло достоверное снижение содержания инсулина на 7,5±11,0 мкМЕ/мл в первой группе, во второй группе уровень инсулина

достоверно не изменился, снизившись на 1,37±4,02 (р>0,05) (рис.2). Эти данные подтверждаются другими исследованиями [Шехян Г.Г. и др., 2014]

Таблица 9

I группа (п=20) II группа (п=20)

Глюкоза натощак, ммоль/л # 5,46±1,07 5,22±0,55*

Общий холестерин, ммоль/л # 5,59±1,3 5,39±1,35*

Холестерин ЛНП, г/л # 6,0±2,03 5,98±1,45*

Холестерин ЛВП, ммоль/л # 1,27±0,23 1,25±0,21*

ТГ, ммоль/л # 2,1±0,4 2,16±0,36*

СРБ, мг/дл # 2,96±0,63*** 4,74±0,89**

Фибриноген, г/л # 3,84±0,81 3,78±0,9

Инсулин, мкМЕ/мл # 27,13±4,5** 29,35±3,59**

Ж-НОМА2# 4,65±1,03* 3,78±1,01*

Адипонектин, нг/мл # 32,14±2,3*** 18,1±3.2

1Ь -6 (пг/мл) # 4,7±1,8** 6,1±1,6

1Ь-10 (пг/мл) # 7,5±0,25** 4,3±0,33

Примечание: *-р<0,05, **-р<0,01, ***-р<0,001 по сравнению с исходным уровнем; # -данные представлены в виде М±5Д'

ИнсУ"ин I группа 'К-НОМА2 Инсулин „ группа1Р-НОМА2

Примечание: *-р<0, 05 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем. Рис. 2. Динамика показателей углеводного обмена на фоне гипотензивной терапии 1. Динамика про- и противовоспалительных показателей На фоне 12-недельной монотерапии телмисартаном или амлодипином не отмечено достоверного изменения уровней мочевой кислоты и фибриногена.

На фоне терапии телмисартаном уровень СРБ достоверно снизился: Д=-1,73±1,29 мг/дл, р<0,001, на фоне терапии амлодипином снизился не достоверно: Д= -0,62±1,89 мг/дл (Рис. 3). При анализе динамики уровня цитокинов выявлено, что в первой группе уровень 1Ь-6 достоверно снизился по сравнению с исходным, а во второй группе снизился недостоверно. Напротив, уровень 1Ь-10 в первой группе достоверно повысился, а во второй группе повысился недостоверно (Рис.4). Результаты подтверждаются данными исследований [Князева Л.А. и др., 2012; Чазова И.Е. и др., 2014]

СРБ, мг/дл Фибриноген, г/л СРБ, мг/дл Фибриноген, г/л

/группа II группа

Примечание: ***- р<0,001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем.

Рис. 3. Динамика уровней СРБ и фибриногена на фоне гипотензивной терапии телмисартаном или амлодипином

8 +3,7** .....

6 31'**......... .......................и.........................—...... ш до терапии

ж- .....Ии...............яг ТИРЧВ

..............Шш- ::.......... ш после терапии

11.-6, пг/мл 11.-10, пг/мл 11.-6, пг/мл И-10, пг/мл

I группа II группа

Примечание: ** -р<0,01 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем.

Рис. 4. Динамика уровня цитокинов на фоне гипотензивной монотерапии

телмисартаном или амлодипином

После проведенной терапии в первой группе произошло достоверное повышение уровня адипонектина: А=+16,66±6,8 нг/мл (р<0,001), во второй группе уровень адипонектина достоверно не изменился: Д=+3,47±1,94 нг/мл (р>0,05) (Рис. 5). Данные не противоречат литературным источникам [Шишкова В.Н., 2014].

Адипонектин, нг/мл Адипонектин, нг/мл

Iгруппа II группа

Примечание: *** -р<0,001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем Рис. 5. Динамика показателей адипонектина на фоне гипотензивной монотерапии телмисартаном или амлодипином

Таким образом, гипотензивный эффект БКК амлодипина оказался выше, чем у БРА телмисартана. Терапия телмисартаном привела к достоверно большему снижению ИР и уровня инсулина натощак.

Метаболические эффекты как телмисартана, так и амлодииина оказались сравнимы между собой. Уровень СРБ достоверно снизился в группе телмисартана, равно как и уровень провоспалительного цитокина IL-6. Уровень противовоспалительного цитокина IL-10 и гормона адипонектина также достоверно повысился только лишь в первой группе.

Полученные результаты подтверждают больший

противовоспалительный эффект телмисартана по сравнению с амлодипином.

ВЫВОДЫ

1. У больных MC установлено наличие хронического субклинического воспаления, что характеризуется нарушением баланса в продукции про- и противовоспалительных цитокинов, повышением уровня белков острой фазы и гормона адипрнектина.

2. Уровни цитокинов IL-6 и IL-10, протеина острой фазы СРБ и гормона адипонектина имеют достоверную связь с основными анамнестическими (курение, отягощенная наследственность), клиническими (антропометрическими: ИМТ, ОТ; гемодинамическими: АД) и лабораторными (индекс инсулинорезистентности - IR-HOMA2, инсулин, глюкоза, липидный профиль) характеристиками MC.

3. У пациентов с MC уровень гормона адипонектина достоверно коррелирует с содержанием IL-6 и IL-10, что свидетельствует о наличии взаимосвязи между уровнем адипонектина и провоспалительным статусом у пациентов с MC.

4. Телмисартан обладает достоверно благоприятным влиянием на углеводный обмен и противовоспалительным действием, проявляющимся снижением ИР, СРБ, IL-6 и повышением уровня гормона адипонектина и ILIO у пациентов с MC.

5. Амлодипин обладает большим гипотензивным действием по сравнению с телмисартаном и не имеет неблагоприятных метаболических эффектов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение цитокинового профиля, белков острой фазы и адипонектина сыворотки крови может использоваться для косвенной оценки ИР при MC и контроля адекватности терапевтических вмешательств.

2. Наличие у телмисартана благоприятного влияния на хроническое субклиническое воспаление делает гипотензивную терапию этим препаратом при MC патогенетически обоснованной.

3. Отсутствие отрицательных метаболических эффектов у амлодипина, нейтральное влияние его на воспалительный статус и хороший гипотензивный эффект позволяют использовать его для лечения АГ при MC, особенно при наличии ИБС.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Маммаев, С.Н. Влияние гипотензивной монотерапии телмисартаном и амлодипином на основные показатели адипонектипа и цитокинов у больных метаболическим синдромом / С.Н. Маммаев, В.Г. Петросова, A.M. Каримова // Медицинский вестник Северного Кавказа. -2013. -Ж.- С. 85-86.

2. Петросова, В.Г. Изменение уровней адипонектина и цитокинов у больных метаболическим синдромом на фоне гипотензивной монотерапии телмисартаном и амлодипином / В.Г. Петросова // Известия Дагестанского государственного педагогического университета. Естественные и точные науки. — 2012. - №3. - С. 82-88.

3. Маммаев, С.Н. Роль воспаления в патогенезе метаболического синдрома / С.Н. Маммаев, В.Г. Петросова, A.M. Каримова // Научно-практическая конференция, посвященная 50-летию организации Дагестанского научного медицинского общества терапевтов и 90-летию его основателя профессора Х.Э.Гаджиева. Сборник материалов. - Махачкала, ИПЦ ДГМА, 2010. - С. 70-76.

4. Маммаев, С. Н. Влияние гипотензивной монотерапии телмисартаном и амлодипином на основные показатели адипонектина и цитокинов у больных метаболическим синдромом / С.Н. Маммаев, В.Г. Петросова, A.M. Каримова // Там же. — С. 93-100.

5. Маммаев, С.Н. Влияние гипотензивной монотерапии телмисартаном и амлодипином на основные показатели адипонектина и цитокинов у больных метаболическим синдромом / С.Н. Маммаев, В.Г. Петросова, A.M. Каримова // Аспирантские чтения — 2012. Региональная научно-практическая конференция «Молодые ученые — медицине», посвященная 80-летию Дагестанской государственной медицинской академии. Махачкала, ИПЦ ДГМА, 2012. - С. 60-64.

6. Маммаев, С.Н. Изменение уровней адипонектина и цитокинов у больных метаболическим синдромом на фоне гипотензивной терапии телмисартаном и амлодипином / С.Н. Маммаев, В.Г. Петросова, A.M. Каримова // Актуальные вопросы кардиологии в практике интерниста. Материалы VII-й Республиканской научно-практической конференции. Махачкала, ИПЦ ДГМА, 2014. - С. 177-184.

7. Маммаев, С.Н. Использование инновационных методов определения уровней адипонектина и цитокинов у больных метаболическим синдромом на фоне гипотензивной монотерапии телмисартаном и амлодипином/ В.Г. Петросова, С.Н. Маммаев // Инновации в образовании и медицине. Материалы республиканской научно-практической конференции. Махачкала, ИПЦ ДГМА, 2014 - С. 94-102

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

АО абдоминальное ожирение

АТП ангиотензин II

БРА блокаторы рецепторов к ангиотензину II

БКК блокаторы кальциевых каналов

ВУП время утреннего подъема артериального давления

ГХС гиперхолестеринемия

ДАД диастолическое артериальное давление

ДГМА Дагестанская государственная медицинская академия

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИВ индекс времени

ИМТ индекс массы тела

ИР инсулинорезистентность

ИФА иммуноферментный анализ

ЛВП липопротеиды высокой плотности

ЛНИ липопротеиды низкой плотности

МЗ РД Министерство здравоохранения Республики Дагестан

МС метаболический синдром

НТГ нарушение толерантности к глюкозе

ОБ окружность бедер

ОТ окружность талии

ОХС общий холестерин

САД систолическое артериальное давление

СД сахарный диабет

СМАД суточное мониторирование артериального давления

СРБ С-реактивный белок

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

ССО сердечно-сосудистые осложнения

СУП скорость утреннего подъема артериального давления

ТГ триглицериды

УЗИ ультразвуковое исследование

ХС ЛВП холестерин липопротеинов высокой плотности

ХСЛНП холестерин липопротеинов низкой плотности

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиограмма

ЭХО-КГ эхокардиография

И-6 интерлейкин-6

Н-10 интерлейкин-10

Ш-НОМА2 - индекс инсулинорезистентности, вычисленный с помощью

Homeostasis Model Assessment 2 (НОМА2) calculator

Формат 60x84 1/16. Печать офсетная. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме» Усл. печл —1,25. Заказ № 392 Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии "Радуга-1" г. Махачкала, ул. Коркмасова, 11 "а"