Автореферат и диссертация по медицине (14.00.04) на тему:Злокачественные новообразования лимфоидного кольца глотки (клиника, диагностика, лечение)

Исмагулова Эльнара Кереевна

\

«ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ЛИМФОИДНОГО КОЛЬЦА ГЛОТКИ»

(клиника, диагностика, лечение)

14.00.04 - Болезни уха, горла и носа

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в Российском университете дружбы народов

Научный консультант: Заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук, профессор В.Ф.Акгонив

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ю.С.Василенко

доктор медицинских наук, профессор В.В.Дармаков

доктор медицинских наук, профессор Е.Г.Матякин

Ведущая организация Российский государственный

медицинский университет

Защита состоится_18 октября_2005г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.059.01 при ФГУ «Научно-клинический центр оториноларингологии федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 123098, Москва, ул. Гамалеи, д. 15, ФУ «Медбиоэкстрем», поликлинический корпус Клинической больницы № 86,6 этаж, конференц зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального Государственного Учреждения «Научно-клинический центр оториноларингологии федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан _16 сентября _2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Е.М.Зеленкин

2-00(О-4

\Я1И

Общая характеристика работы

Актуальность темы

В настоящее время одной из наиболее важных проблем медицины является борьба с новообразованиями. О важности данной проблемы свидетельствует тот факт, что 5 положений доктрины, заложенных в основу борьбы с онкологическими заболеваниями еще в 50-ые годы, остаются основополагающими до настоящего времени. В полной мере все эти положения имеют отношение и к злокачественным новообразованиям верхних дыхательных путей, в частности -лимфоэпителиального глоточного кольца Пирогова - Вальдейера. Из этих 5 положений в настоящем исследовании мы решили остановиться на втором пункте, касающемся вопросов организации своевременной диагностики злокачественных новообразований, от выполнения этого пункта зависят эффективность лечения и судьба конкретного больного.

Среди злокачественных опухолей верхних дыхательных и пищеварительных Путей, на первом месте находится рак гортани - 80,4%, на втором: опухоли глотки - 9,9% и на третьем: носа и околоносовых пазух - 8,9% [Е.С.Огольцова, 1984; И.Г.Сметанин, 1996; Д.Х.Савхатов, 2000]. В общей структуре онкологических заболеваний новообразования глотки составляют 0,5%-5% от всех новообразований [Г.С.Тулебаева, 1980; В.А.Насыров, 1981; Д.Х.Савхатов, 2000].

Успехи, достигнутые в совершенствовании хирургического, лучевого, хи-миотерапевтического, иммуномодулирующего и иных методов лечения, не позволяют в настоящее время добиться существенного повышения выживаемости общей массы онкологических больных из-за высокого уровня их запущенности. На текущий момент своевременное распознавание злокачественных опухолей -важная задача практической медицины, требующая неотложного разрешения.

Несмотря на кажущуюся «визуальную» доступность обследования глотки, злокачественные новообразования этой локализации в 60-90% диагностируются в Ш-1У степени распространения местного процесса с наличием регионарных, а порой и отдаленных метастазов [А.И.Пачес, 1983; С.Л.Дарьялова, В.И.Чиссов, 1993; аЕ.Магкв, 1987; АЖЬее, 1992].

Существующие методы исследования глотки не всегда позволяют обнаружить новообразование, отличить опухоль от опухолеподобного образования, злокачественный процесс от доброкачественного. Процент диагностических ошибок достигает 60% [Е.С.Огольцова , 1989; С.М.Шувалов, 1996; Г.В.Голдобенко, 1997].

Соответственно, поздняя диагностика отражается и на результатах лечения, которые прогрессивно ухудшаются по мере роста опухоли. Например, при опухолях ротоглотки ГП-Г/ стадий пятилетняя выживаемость не превышает 15% [В.О.Ольшанский, 1991; Д.Х.Савхатов, 2000; С.СДУап& 1986; ].2оЬат, 1992]. При поражении других отделов глотки - носоглотки и гортаноглотки -показатели выживаемости еще ниже, хотя и они достигаются ценой глубоких физических и психических страданий больных из-за обширных калечащих опе-

раций.

рос иацнональнах .

За последние годы в медицине появились новые технические средства, позволяющие использовать их в целях ранней и своевременной диагностики злокачественных новообразований интересующей нас локализации. Однако до настоящего времени не проверены их реальная практическая значимость и разрешающие возможности при опухолях различных отделов глотки и дифференциации их от многообразной патологии этой локализации, имеющей перекрестную симптоматику, что ведет к ошибочной трактовке характера процесса, нерациональному лечению, запущенности и, соответственно, низким ближайшим и отдаленным результатам.

До настоящего времени нет единого мнения о наиболее рациональном и эффективном лечении больных со злокачественными новообразованиями глоточного кольца. Выполнение радикальной операции таким больным часто невозможно из-за распространенности опухолевого процесса. Существенным препятствием являются анатомо-топографические особенности этой области и необходимость широкого иссечения мягких тканей, после чего остаются серьезные функциональные нарушения и косметические дефекты, требующие последующего проведения сложных пластических операций [Т.П.Чуприк-Малиновская, 1996; И.А.Гладилина, 2001].

Альтернативным подходом к лечению местнораспространенного процесса является лучевое лечение. Однако возможности стандартной лучевой терапии также ограничены. Результаты пятилетней выживаемости составляют 16%-25%, а у 50% больных в первые два года возникают рецидивы заболевания [В.ЛЛюбаев, 1988].

Все это побуждает к поиску новых возможностей, среди которых наиболее перспективным представляется гиперфракционированное облучение [Ф.А.Чоудхури, 1987; Э.А.Алакнавичус, 1990; С.М.Шувалов, 1996; W.Van den Bogart et aL, 1983; A.Gray, 1986]. Гиперфракционирование может позволить значительно повысить суммарную очаговую дозу и увеличить частоту выраженной регрессии опухоли при местнораспространенном раке и улучшить 5-летнюю выживаемость [Э.А.Алакнавичус, 1990; Т.П.Чуприк-Малиновская, 1996; И.А.Гладилина, 2001].

С целью усиления противоопухолевого эффекта излучения при местнораспространенном процессе рака глоточного кольца глотки в последнее время все большее внимание уделяется сочетанию лучевого лечения с различными вариантами химиотерапии. Проведение неоадьювантной химиотерапии способствует уменьшению размеров опухоли и как следствие этого, улучшение окси-генации тканей опухоли, кроме того, происходит синхронизация деления ее клеток и появляется возможность облучения опухолевых клеток в более радиочувствительные фазы их клеточного деления [Г.В.Голдобенко, 1997].

Использование для этой цели цитостатиков, в частности цисплатина и фторурацила повышает результаты лечения одной лучевой терапии, особенно при проведении комбинированных методов лечения, сочетающих облучение и химиотерапию в режиме длительной инфузии. При этом наряду с увеличением противоопухолевого эффекта удлиняется экспозиция их в опухоли, снижается системная токсичность вследствие' отсутствия максимальных концентраций

препарата в крови. Сочетание полихимиотерапии с лучевым методом позволяет получить непосредственное излечение у 48%-57% больных [H.A. Pinto et al., 1991; М. Merlano et al., 1994].

В практической работе при характеристике больных опухолевыми процессами врачи основываются главным образом на клинических показателях. Между тем, параклинические методы исследования (морфологический состав крови, лейкоцитарный индекс интоксикации и индекс прогрессирования) могут служить важным показателем общего состояния организма больного, степени его реактивности и интоксикации, степени влияния на него различных методов лечения. Состояние иммунореактивности организма имеет огромное значение в распространении опухолевого процесса и эффективности проводимой терапии [Н.В.Васильев, 1988; В.С.Алферов, 1993; Д.И.Певцов, 1996; К.Г.Айрапетов, 2002]. В доступной литературе мы не нашли работ об этих показателях у больных с новообразованиями глоточного кольца.

Все это указывает на необходимость проведения исследований, направленных на своевременное распознавание злокачественных новообразований глоточного кольца, разработку оптимальных видов хирургического и вариантов химиолучевого лечения злокачественных опухолей глотки в зависимости от локализации, изучение морфологического состава крови и отдельных ее показателей и иммунологического статуса организма у больных новообразованиями глоточного кольца.

Цель работы

Оптимизация методов диагностики и лечения злокачественных новообразований лимфоидного кольца глотки.

Задачи исследования

1. Изучить клинические проявления новообразований глоточного кольца в зависимости от локализации, проанализировать причины их запущенности и разработать методологические подходы к их снижению.

2. Оценить практическую значимость в своевременной диагностике злокачественных опухолей различных отделов глотки данных обычного ЛОР- обследования, а также наиболее часто используемых в амбулаторной практике эндоскопического и лучевого методов исследования.

3. Разработать методологические подходы к получению полноценного материала из патологического очага для морфологической верификации характера процесса в различных отделах глотки.

4. Разработать алгоритмы диагностики злокачественных новообразований глоточного кольца, облегчающие их своевременное выявление в поликлинических условиях.

5. Провести сравнительную оценку эффективности различных методов лучевой терапии, химиолучевой терапии и хирургического лечения рака носо-рото- и гортаноглотки.

6. Оценить отдаленные результаты лечения больных раком глоточного кольца в зависимости от схем химиолучевой терапии и хирургического вмешательства и разработать оптимальный комплекс лечебных мероприятий при ме-стнораспространенном процессе.

7. Провести параклинические исследования при злокачественных процессах глотки и определить изменения в морфологическом составе периферической крови.

8. Изучить функциональные характеристики клеточного иммунитета у больных с новообразованиями глоточной локализации.

Научная новизна

- Впервые на большом клиническом материале (398 наблюдений) дан детальный анализ симптоматики злокачественных опухолей глоточного кольца.

- Впервые на основании изучения разрешающих возможностей ЛОР обследования, лучевых и эндоскопических методов исследования предложены конкретные алгоритмы диагностики новообразований для каждого отдела глотки.

- Впервые проведен сравнительный анализ эффективности гиперфракцио-нированного облучения - стандартной лучевой терапии и сочетания лучевой и лекарственной терапии при местнораспространенном раке верхнего и среднего отделов глотки. Предложена система хирургических вмешательств при распространенных первичных и метастатических опухолях нижней части глотки.

- На основании оценки клинико-функционального состояния лимфоидного кольца глотки у больных злокачественными новообразованиями изучены показатели клеточного иммунитета.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ни субъективные ощущения больного, ни клиническая симптоматика не могут служить основанием для дифференциации доброкачественных и злокачественных процессов глотки.

2. Ошибки в диагностике злокачественных опухолей глотки при первичном обращении больных к врачам общей лечебной сети обусловлены не столько недостаточной компетентностью специалиста, сколько наличием «слепых» зон, недоступных обозрению при рутинных методах исследования

3. Каждый из используемых в поликлинических условиях специальных методов исследования (рентгенотомография, компьютерная томография, фибро-

эндоскопия) имеет свои разрешающие возможности и должен назначаться дифференцированно, соответственно отделам глотки.

4. Учитывая многообразие патологических процессов глотки, имеющих перекрестную клиническую симптоматику, необходимо для их морфологической верификации использовать в каждом случае дифференцированный методологический подход к получению полноценного материала для цитологического и \ или гистологического исследования.

5. Лучевой метод в режиме гиперфракционирования доз является эффективным в лечении больных с распространенными формами рака верхнего и среднего отделов глотки.

6. Сравнительный анализ эффективности лучевой терапии в режиме гиперфракционирования доз показал достоверное улучшение результатов лечения по сравнению со стандартным методом лучевой терапии.

7. Основным методом лечения ограниченных опухолей нижнего отдела глотки является хирургический, при распространенных процессах - комбинированный метод с проведением операции на первом этапе.

8. Параклинические методы исследования позволяют изучить и оценить изменения в морфологическом составе крови и иммунном статусе у больных с новообразованиями глоточного кольца.

Практическая значимость результатов исследования

Проведенное научное исследование позволило оценить состояние диагностики и лечения больных новообразованиями глоточного кольца.

Вскрыты причины запущенности заболевания. Предложены мероприятия, позволяющие улучшить диагностику заболевания.

В зависимости от локализации патологического процесса в глотке (верхний, средний, нижний отделы):

- конкретизированы разрешающие возможности наиболее доступных в амбулаторной практике методов исследования (ЛОР-осмотра, фиброэндоскопии, рентгенотомографии и компьютерной томографии, ультразвукового исследования);

- разработаны алгоритмы диагностических мероприятий, позволяющие сократить сроки обследования больных в амбулаторных условиях;

- даны конкретные рекомендации по методике получения материала для морфологической верификации характера патологического процесса.

Проведена всесторонняя сравнительная оценка эффективности лучевого, химиолучевого, хирургического и комбинированного методов лечения в зависимости от локализации и стадии опухолевого процесса:

- лучевой метод в режиме гиперфракционирования доз является эффективным режимом в лечении больных с распространенными формами рака верхнего и среднего отделов глотки;

• сравнительный анализ эффективности различных методов лучевой терапии и сочетанного применения с цитостатическими препаратами показал достоверное улучшение непосредственных результатов лечения и выживаемости больных по сравнению со стандартным методом лучевой терапии;

- основным методом лечения ограниченных опухолей нижнего отдела глотки является хирургический, при распространенных процессах - комбинированный метод с проведением операции на первом этапе. Параклинические методы исследования позволили изучить и оценить изменения в морфологическом составе крови и иммунном статусе у больных с новообразованиями глоточного кольца.

Улучшение ранней диагностики и совершенствование методов лечения привели к увеличению эффективности лечебного воздействия, повышению функциональных результатов и к более благоприятному прогнозу.

Реализация результатов исследования

Основные положения, выводы и практические рекомендации данного исследования внедрены и используются в практике ЛОР-клиник городских клинических больниц №4, №67 г.Москвы, Казахского научно-исследовательского института онкологии и радиологии и Медицинского центра ЗКГМА им. М.Оспанова.

Материалы диссертации используются в преподавании на кафедрах ЛОР-болезней РУДН и онкологии с курсом ЛОР болезней ЗКГМА им. М.Оспанова.

Работа выполнена по плану кафедры оториноларингологии Российского Университета дружбы народов и является составной частью научно-исследовательской работы кафедры онкологии Западно-Казахстанской Государственной медицинской академии им. М.Оспанова. Государственный номер регистрации № 0100РК00317.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 33 научных работ.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании научного общества оториноларингологов и онкологов Западно- Казахстанской государственной медицинской академии им. М.Оспанова (г.Актобе, 2004), межотделенческой конференции на совещании кафедры ЛОР-болезней РУНД (г.Москва, 2004), на международных конференциях по отори-

ноларингологии (г.Кокчетав, 2002; г.Алматы, 2002; Франция-Лилли, 2002; г.Актобе, 2004; г.Москва, 2004-2005; г.Санкт-Петербург, 2005; г.Чимкент, 2005).

Объем и структура работы

Диссертационная работа состоит из: содержания; перечня сокращений, условных обозначений, символов, единиц и терминов; введения; основной части из 6 глав; заключения; выводов и списка использованных источников.

Текст диссертации изложен на 214 страницах ЭВМ. Работа иллюстрирована 13 рисунками, цифровой материал исследований представлен 49 таблицами, список использованных источников литературы состоит из 496 научных трудов, из них иностранных 311.

Содержание работы Материал и методы исследования

Основой для настоящего исследования послужили клинические наблюдения над 398 больными злокачественными опухолями глотки (носо-рото- и горта-ноглотки), находившихся на обследовании и получавших хирургическое, лучевое и комплексное лечение в ЛОР- клиниках РУДН, КазНИИОиР и Медицинском центре ЗКГМА имени Марата Оспанова. Лечение и наблюдение проводилось в 1990-1998г.г.

Среди анализируемых больных со злокачественными опухолями глоточного кольца удельный вес поражений носоглотки, ротоглотки и гортаноглотки соответствовал 24,6% -29,4% -460%. Среди больных преобладали мужчины- 308 (81,87%), женщины- 90 (18,13%). Соотношение мужчин и женщин по локализациям представлено следующим образом: носоглотка и ротоглотка - 2:1, гор-таноглотка - 9:1. Возраст больных колебался от 9 до 80 лет, средний возраст составил 49,4±4,4 года (табл. 1). Опухоли эпителиального происхождения составили 63,3%, лимфоретикулярного - 27,4% и другого генеза в 9,3% случаев были получены заключения «морфологическая структура злокачественной опухоли не уточнена» (рис.1, табл. 2).

а) Локализация новообразований лимфоидного кольца глотки

В носоглотка ■ ротоглотка

6) Морфология новообразований лимфоидного кольца глотки

носоглотка ротоглотка гортаноглотка

■ эпителиальные

■ лимфоретикулярные

□ морфологическая структура злокачественной опухоли не уточнена

Таблица 1

Распределение больных злокачественными опухолями глоточного кольца по локализации, полу и возрасту

Локализация Всего Из них Возрастные группы Средний возрастет

абс. число % мужчины 1Я11ЦИИЦ да 20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 70и>

число « ЧИСЛО %

Носоглотка 98 24,6 64 6531 34 34,09 12 19 17 18 18 10 4 48,5±5,0

Роггаглотка 117 29.4 78 66,67 39 3333 9 12 16 21 30 20 9 473±4,6

Гортано-глотга 183 46,0 166 90171 17 9,29 3 21 55 52 44 8 52£ьЗ,7

Всего 398 100/) 308 81,87 90 18.13 21 34 54 94 100 74 21 49,4±4,4

% ЗД 7,98 13,26 21,24 26,73 20,93 6,74

Таблица2

Морфологи злокачественных новообразований глоточного кольца

Локализация опухоли Общее число Эшимпяпмыв Лимфо-решкулярные Меэенхималыше Неброэкгодер-шиьные морфологическая

«рунура злокачес!-венной опухали не уточнена

Лс-часло % абс.чвсю % ^с.<всло % ■5с. число % аб&чвшо %

Носоглотка 98 41 4134 50 51Д2 - - - - 7 7Д*

Рогопюто 117 46 3932 59 5043 - - - - 12 1026

Горганопютка 18} 165* 90,16 - - - - - - 18 934

Всего 398 252 6331 109 2738 37 929

* - » 5 случаях имела место карциносаркома, в корне отличавшаяся от рака как в ишиичсскоы. так и в прогностическом плане.

Распределение больных в зависимости от локализации и распроространен-ности пухолевого процесса представлено в табл.3,4,5.

Таблица 3

Степень распространения первичной опухоли и регионарных метастазов у больных злокачественными опухолями носоглотки

Состояние первичного очага Всего боль ных Состояние регионарных лимфатических узлов

N0 и, N2 N3

число % число % число % число %

т, 2 1 50,0 - - 1 50,0 - -

т2 4 2 50,0 1 25,0 1 25,0 - -

Т3 57 14 24,56 11 19,30 28 49,12 4 7,02

т4 35 6 17,14 7 20,0 16 45,71 6 17,14

Всего больных 98 23 23,47 19 19,38 46 46,94 10 10,2

Таблица 4

Степень распространения первичной опухоли

и регионарных метастазов у больных злокачественными новообразованиями ротоглотки

Состояние первичной опухоли (Т) Всего боль ных Состояние регионарных лимфоузлов

N0 N1 N2 N3

число % число % число % число %

т, 9 5 55,55 2 22,22 1 11,11 1 11,11

т2 38 16 42,10 6 15,79 9 23,68 7 18,42

Т3 49 12 24,49 9 18,37 15 30,61 13 26,53

Т4 21 2 9,52 3 14,29 7 33,33 9 42,85

Всего больных 117 35 29,91 20 17,09 32 27,35 30 25,64

Таблица 5

Степень распространения первичного очага и регионарных метастазов при злокачественных новообразованиях гортаноглотки

Первичный очаг Всего больных Регионарные лимфатические узлы

No N, N2 N3

абс число абс число абс число абс число

т, - - - - - - - - -

т2 7 4 57,14 2 28,57 1 14,29 -

Т3 97 43 44,33 29 29,9 17 17,53 8 8,25

т* 79 31 39,24 22 27,85 19 24,05 7 8,86

всего 183 78 42,62 53 28,96 37 20,22 15 8,2

±ш ±3,7 ±3,4 ±3,0 ±2,0

Как видно из таблиц, основной контингент составляли больные с местно-распространенными опухолевыми процессами. Большинство больных (96,18%) опухолями этой локализации поступают в стационар при распространенности процесса Т3-Т4, и 57,38% имеют регионарные метастазы в шейные лимфатические узлы.

В целях выявления диагностической значимости ранних субъективных ощущений больных фиксировали жалобы и анамнез, а также профиль врача, к которому первично обратился пациент, сроки обращения к врачу и сроки постановки диагноза от момента появления первых жалоб.

Для первичной ориентации в диагнозе использовались рутинные методы исследования, обязательные и общепринятые в JIOP-практике - фарингоскопия, задняя риноскопия, зеркальная ларингоскопия с гипофарингоскопией, отоскопия. При необходимости проводили пальпаторное исследование и исследовали состояние зон регионарного метастазирования.

Проанализированы результаты фиброэндоскопического исследования у 126 больных, у 90 больных - рентгенотомографических исследований и у 27 - исследования на компьютерном томографе. Эта часть разработки была проведена для решения вопроса о диагностических и разрешающих возможностях упомянутых методов исследования в диагностике и дифференциальной диагностике злокачественных опухолей этой локализации и уточнения показаний к их проведению.

В целях разработки оптимальных методик получения материала для морфологической интерпретации характера процесса в ходе сбора клинических наблюдений апробированы различные методологические подходы и оценены их разрешающие возможности в зависимости от локализации, доступности, глубины расположения и формы роста опухоли: биопсия (275), мазки и отпечатки (398), пунктаты (262) - в общей сложности 935 случаев.

На основании проведенных исследований предложен алгоритм диагностики злокачественных новообразований носо- рото- и гортаноглотки.

Методы лечения

С учетом локализации и распространенности опухолевого процесса 398 больных получили лучевое, химиолучевое и хирургическое лечение.

1. Лечение рака носоглотки

В качестве основного метода лечения 98 больным раком носоглотки использовалась лучевая терапия в различных вариантах и в сочетании с лекарственным воздействием.

1. Лучевая терапия в самостоятельном варианте- 65 больных:

а) лучевая терапия в режиме обычного фракционирования РОД 2Гр х 5раз в неделю до СОД на первичную опухоль 66-70Гр/ 7 недель - 28 больных;

б) лучевая терапия в режиме гиперфракционирования очаговой дозой 1Грх 3 раза в сутки с интервалом 3-3,5часа до СОД 81-83Гр - 37 больных;

2. Химио-лучевая терапия - 33 больных:

а) полихимиотерапия до облучения - 15 больных;

б) полихимиотерапия после облучения - 18 больных.

Схема полихимиотерапии включала - адриабластин 30мг, суммарно-90мг, метотрексат 30мг, суммарно- 90мг, циклофосфан- 400мг, суммарно- 2Г, винб-ластин- 10мг, суммарно- 30мг.

2. Лечение рака ротоглотки

В зависимости от вида консервативного лечения больные были распределены на две группы (таблица 6).

1гр,- 80 больных, получивших лучевую терапию в самостоятельном варианте;

2гр.- 37 получили комбинированное лечение: неоадьювантную химиотерапию и лучевую терапию в двух режимах фракционирования (15 больным стандартная лучевая терапия и 22 - гиперфракционированное облучение).

Схема химиотерапии включала:

- фторурацил 1000 мг в сутки в виде в/в инфузии с 1 по 4 дни;

- цисплатин 100 мг/м2 в сутки в виде в/в инфузии в течение 1 часа на 5-ый

день.

После завершения химиотерапии больным проводили лучевую терапию с использованием двух режимов: стандартного фракционирования (15 больных) и гиперфракционированного облучения (22 больных).

.А.л.ща 6.

Распределение больных по основным методам лечения

Группы Методы лечения Числоб-х Курс лечения (недели) СОД,Гр

I Лучевая терапия в самостоятельном варианте: N=80

1 ЛТ в режиме стандартного фракционирования ГОД 2Гр х 5раз в неделю с расщеплением курса на 2 этапа 30 9,6 66

2 ЛТ в режиме ГФ ГОД 1Гр хЗраза в день с интервалом 4 часа х 5раз в неделю и расщеплением курса лечения на 3 этапа 50 9,3 80

П Химиолучевое лечение: N=37

3 ХТ+ЛТ в стандартном режиме фракционирования РОД 2Гр х5раз в неделю с расщеплением курса на 2 этапа 15 9,6 66

4 ХГ+ЛТ в режиме ГФ РОД ЬрхЗразав день с интервалом 4 часа х 5раз в неделю и расщеплением курса лечения на 3 этапа 22 9,3 80

Всего 117

3. Лечение рака гортаноглотки

В зависимости от вида проведенного лечения больные (183) распределены на 4 группы:

1 Хирургический метод лечения - 53 больных;

2 Лучевая терапия - 40 больных. Лучевая терапия в качестве самостоятельного метода проводилась по стандартной методике 2Гр х 5 раз в неделю до СОД 66-72Гр;

3 Комбинированное лечение- 55 больных. Из них 20 человек получили пред-, а 35 послеоперационное облучение. СОД составила 40-60Гр.

4 Комплексное лечение- 35 больных. Химиотерапия применена нами у 35 больных раком гортаноглотки. Химиотерапия выполнена по следующей схеме: платидиам (80-100 мг - 1 день в/в в сочетании с прегидратацией и постгидратацией), циклофосфан (800 мг- 1день в/в) и блеомицин (30 мг -2-ой и

9-ый дни в/м). Курсы повторяли через 1 месяц. При повторных курсах вместо блеомицина вводили циклофосфан (1-ый и 8-ой дни 1000 мгв/в).

В зависимости от степени распространенности опухолевого процесса выполнены следующие виды хирургических вмешательств: гемифаринголарин-гэктомия; комбинированная резекция гортаноглотки и гортани; резекция гортаноглотки и ларингэкгомия как с ушиванием наглухо операционной раны, так и с формированием орофарингоэзофагостомы; циркулярная резекция гортаноглотки с ларингэкгомией. На путях лимфоотока выполнялись лимфонодулэкто-мии и операция типа Крайня (таблица 7).

Таблица 7.

Виды операций при хирургическом методе лечения больных раком гортаноглотки

Виды операций Количество операций

Гемифаринголарингэктомия 5

Комбинированная резекция гортаноглотки и гортани 3

Резекция гортаноглотки и ларингэктомия с ушиванием операционной раны наглухо 9

Резекция гортаноглотки и ларингэктомия с формированием орофарингоэзофагостомы 29

Циркулярная резекция гортаноглотки, ларингэктомия с формированием орофарингоэзофагостомы 7

Л имо но дулэктом ия 34

Операция Крайля 13

Параклинические исследования при злокачественных опухолях глотки

включали:

1. изучение гемограмм больных с учетом стадии патологического процесса и метода лечения;

2. определение индекса интоксикации и прогрессирования;

3. функционального состояния иммунитета по показателям первого уровня иммунитета, (количество ТиВ лимфоцитов, «активных»Т-лимфоцитов, определение хелперно-супрессорного коэффициента, реакции торможения миграции лейкоцитов, фагоцитарной активности лейкоцитов и индекса соотношения числа лимфоцитов к сегментоядерным нейгрофилам)

Показатели периферической крови изучали по данным общих анализов. Учитывали изменения всех морфологических компонентов крови в зависимости от стадии, морфологической принадлежности опухоли и метода лечения. Одновременно вычисляли индекс интоксикации (ИИ) по Кальф- Калифу, который представляет собой соотношение гранулоцитов к агранулоцитам по следующей форме:

(4М+ЗЮ+2П+С(х)ЗПЛ+1)

ии =-------------------------------

(Л+МОН(х)Э+1)

где, М- миелоциты, П- палочкоядерные нейтрофилы, С- сегментоядерные ней-трофилы, Пл- плазматически клетки, Л- лимфоциты, МОН- моноциты, Э- эози-нофилы. Цифры, стоящие перед обозначением клеток, эмпирически вычеслены и поэтому постоянные. Индекс интоксикации анализировали в зависимости от стадии патологического процесса, морфологии опухоли и метода применявшегося лечения. Всего было изучено 794 гемограммы у 276 больных.

Индекс прогрессирования по ЮкисЫ (1974), который представляет отношение стадии заболевания к длительности его клинического проявления в месяцах, был вычислен у 314 больных при поступлении на лечение. Значение ин-

декса анализировали в зависимости от стадии заболевания и морфологической структуры опухоли. Оценивали влияние его на отдаленные результаты лечения при злокачественных опухолях глотки.

Анализ иммунологического статуса, как показателя гомеостаза оценивался по следующим показателям иммунограмм: количество Т и В лимфоцитов, «активных» Т-лимфоцитов, определение хелперно-супрессорного коэффициента, реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ), фагоцитарной активности лейкоцитов (ФГА) и индекса соотношения числа лимфоцитов к сегментоядер-ным нейтрофилам (ИСЛН).

Объективный эффект лечения классифицировали по рекомендациям ВОЗ (1979):

1. Полная регрессия опухоли.

2. Частичный эффект. Большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов.

3. Без эффекта. Уменьшение опухоли меньше чем на 50% при отсутствии новых поражений или увеличение не более чем на 25%. К этой группе относится также и стабилизация процесса.

4. Прогрессировать. Появление каких либо новых ранее не определенных образований большее или равное 25% увеличение размеров одной или более опухолей.

Оценка качества жизни больных злокачественными опухолями глотки проводилась по шкале Карновского.

Статистический анализ отдаленных результатов лечения проанализирован по показателям трех и пятилетней выживаемости больных. Достоверность разницы определена по I критерию Стьюдента.

Результаты исследований и их обсуждение

В работе поставлена задача наряду с использованием общепринятых методик выявления опухолей клинически изучить возможности современных инструментальных методов исследований (фиброскопии, компьютерной томографии, ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии) в комплексной диагностике опухолей орофарингеальной области и изучить современные возможности лечения злокачественных опухолей данной локализации.

В связи с этим поиск и оценка информативности современных методов диагностики и лечения опухолей орофарингеальной области и внедрение их в клиническую практику остаются актуальной проблемой в клинической онкологии.

По результатам изучения диагностических возможностей различных методов исследования при злокачественных новообразованиях глотки можно отметить следующее.

1. Опухоли данной локализации диагностируются в основном при распространении процесса Тз -Т4 (95,92%); в среднем от момента появления первых симптомов до госпитализации проходит 7,4±4,2мес.

2. Основными ранними симптомами являются ощущение инородного тела в носоглотке, дискомфорт при носовом дыхании, а также симптомы тубо-отита. При отсутствии положительной динамики указанных симптомов в процессе лечения в течение определенного для той или иной нозологической формы, больные нуждаются в тщательном и целенаправленном обследовании.

3. Если при передней и задней риноскопии врачу не удается обнаружить патологический процесс в носоглотке и перечисленные выше симптомы в динамике не убывают, рекомендуется провести пальцевое исследование носоглотки. Наличие ассиметрии и появление крови на кончике пальца являются признаками, наталкивающими на мысль о наличии злокачественной опухоли.

4. Фиброэндоскопическое исследование является оптимальным методом для выявления ранних форм злокачественных новообразований носоглотки и исходного места их роста.

5. Из рентгенологических методов исследования контрастная эпифа-рингография является доказательной только при экзофитном росте и определенном объеме опухоли. Возможности компьютерной томографии стоят на порядок выше по сравнению с обычными лучевыми методами, поскольку она позволяет определить не только экзофитную часть опухоли, но и ее эндофитнное распространение в окружающие ткани, отдифференцировать от доброкачественных процессов этой локализации.

6. Глубинное расположение носоглотки диктует необходимость выбора оптимального доступа для получения полноценного материала на морфологическое (гистологическое, цитологическое) исследование: через нос, через ротоглотку в обход мягкого неба, из метастатических лимфатических узлов шеи и с помощью фиброэндоскопа.

На основании проведенных исследований предлагается следующий алгоритм диагностики злокачественных новообразований носоглотки.

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ НОСОГЛОТКИ

Риск опухоли

I степень

П степень

Шстепень

Клинические симптомы -;-

Ощущение инородного тела в носоглотке Затруднение носового дыхания Шум в ухе

Сукровичные выделения взноса

Заложенность уха (могут быть выделения из уха) Головная боль

ЛОР-осмотр (пальцевое исследование носоглотки) Пальпация регионарных лимфатических узлов

Методы обследования

ФЭС (при недостаточной -* информативности ЛОР-осматра

КТ

Выявление сопутствующих изменений в околоносовых пазухах вследствие нарушения их аэра-

Симптомы поражения черепно-мозговых нервов: - глазодвигательные нарушения - нарушение глотания - гнусавость - метастазы в лимфатические узлы шеи ±

Выявление объемного образования в носоглотке

±

Выявление деструктивных изменений костей основания черепа

морфологические

Взятие биопсии, мазков щипцами Юраша или через фиброэндо-скоп

Пункция увеличсиных лимфатических узлов шеи

1. Несмотря на визуальную доступность, новообразования этой локализации диагностируются поздно (Т3 - Т4 -60%, с регионарными метастазами - 70%); средние сроки обращения к врачу составили 3,5±1,1 мес, а постановка диагноза от момента появления первых признаков заболевания - 5,2±1,6 мес.

2. Клиническую симптоматику злокачественных опухолей ротоглотки, с нашей точки зрения, можно разделить на 4 группы: местные симптомы, симптомы распада опухоли, симптомы врастания в окружающие ткани, симптомы метастаз ирования.

3. Наиболее доступным, простым и информативным методом исследования ротоглотки является обычная фарингоскопия, дополненная специальными манипуляциями для осмотра «недоступных» областей - корня языка, задней поверхности мягкого неба и передней небной дужки.

4. Существенную роль в диагностике опухолей ротоглотки, особенно при эн-дофитно растущих процессах, при определении глубины и ширины распространения опухоли играет пальцевое исследование зоны поражения.

5. Фиброэндоскопический метод не вносит ничего существенного в диагностику опухолевых поражений ротоглотки, и потому его использование не всегда целесообразно.

6. Обычные рентгено - и - томография среднего отдела глотки (в боковой проекции) могут дать информацию только о корне языка, задней стенке глотки и иногда о мягком небе.

7. Компьютерная томография целесообразна при поражениях паратонзилляр-ной клетчатки и парафарингеального пространства, дня определения взаимоотношений опухоли и магистральных сосудов шеи.

8. Поражения ротоглотки достаточно доступны для взятия материала для мор-фологичекого исследования, однако при инфильтративно растущих опухолях (в связи с интактностью слизистой оболочки) целесообразно пункционное извлечение материала для цитологического исследования.

9. При инфильтративно растущих опухолях корня языка (заднего его ската) рекомендуется целенаправленная пункция через надподъязычную область под пальпаторным контролем места поражения. При наличии увеличенных лимфатических узлов на шее предпочтительнее брать материал для цитологического исследования из них, поскольку пункция корня языка - манипуляция более сложная и требующая определенных навыков.

На основании проведенных исследований предлагается следующий алгоритм диагностики злокачественных новообразований ротоглотки.

к

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ РОТОГЛОТКИ

*

1. Большинство больных (96,18%) с опухолями гортаноглотки поступают в стационар при распространенности процесса Тэ -Т4, и 57,38% имеют регионарные метастазы в шейные лимфатические узлы.

2. К наиболее ранним симптомам, которые должны настораживать врачей поликлиник, в плане возможного «неблагополучия» в гортаног-лотке, могут служить такие дискомфортные явления, как ощущение инородного тела в глотке, локальная боль, усиление саливации. Больные с этими жалобами должны быть целенаправленно обследованы и взяты на диспансерный учет. В случаях неэффективности проводимых консервативных мероприятий в течение 10 дней и при отсутствии местных проявлений банальных заболеваний рекомендуется проведение дополнительных исследований.

3. Непрямая зеркальная гипофарингоскопия оказывается успешной при экзофитном росте опухоли и расположении ее в проксимальном отделе гортаноглотки (перепончатом).

4. Применение фиброэндоскопического исследования открывает широкие возможности для выявления злокачественной опухоли гортаноглотки в ранних стадиях, при наличии каких-либо дисфагических явлений, особенно при поражении дистального ее отдела и дна грушевидных синусов.

5. Рентгенологические методы (с контрастированием и без контрастирования) и компьютерно-томографические исследования дают информацию о степени распространенности опухоли, выраженности глоточных нарушений лишь при достижении опухолью гортаноглотки определенного объема, но не могут служить достаточным основанием для диагностики новообразований этой локализации.

6. Морфологическая верификация опухоли гортаноглотки должна явиться обязательным этапом исследования, поскольку в этой анатомической зоне может локализоваться ряд других заболеваний.

Для получения материала для морфологического исследования рекомендуют различные подходы.

На основании проведенных исследований предлагается следующий

алгоритм диагностики злокачественных новообразований гортаноглотки.

£ Алгоритм диагностики злокачественных новообразований гортаноглотки

Ш ставень

II степень

Раек опухоли

I степень

Результаты лечения злокачественных опухолей глоточного кольца

Лучевая и химиолучевая терапия рака носоглотки

Лучевая терапия в самостоятельном варианте оказалась эффективным методом лечения больных раком носоглотки. После такого лечения у 47% больных в течение 5 лет не было признаков рецидива или метастазирования опухоли. Показатели 5-тн летней выживаемости составили 52%. Применение гипер-фракционированного облучения сопровождалось выраженным клиническим эффектом в виде достижения полной резорбции опухоли и регионарных метастазов у 84-85% больных. Использование многократного расщепления суточной дозы привело к уменьшению частоты развития рецидивов опухоли в носоглотке до 9,6% против 16% при обычном режиме облучения.

Показатели 5-ти летней выживаемости при двух режимах фракционирования составили 53,6% и 61% соответственно (табл.8).

Применение дополнительной химиотерапии после окончания облучения привело к уменьшению частоты возникновения отдаленных метастазов до 24% в сравнении с 30,8% при назначении химиотерапии до облучения. В случае же полной регрессии опухоли профилактическое назначение химиотерапии сопровождалось статистически достоверным уменьшением частоты отдаленных метастазов до 5% против 27% в группах с предшествующей химиотерапией.

Полихимиотерапия после облучения улучшила отдаленные результаты: 5-ти летняя выживаемость увеличилась с 47% до 57%.

Сравнительный анализ результатов лечения в группах лучевой (65 больных) и химио-лучевой терапии (33 больных) существенных различий не выявил (габл.9).

Установлено, что частота полной резорбции опухоли в обеих группах составила 83,7% и 82% соответственно, рецидивы заболевания отмечены у 14 больных (22%) в группе лучевой терапии и 9 (26%) при химио-лучевой терапии. Отдаленные результаты в обеих группах также сопоставимы: 5-ти летняя выживаемость составила 52% в группе лучевой терапии и 53,5% при химио-лучевой терапии соответственно.

Таблица 8.

Сравнительный анализ эффективности различных режимов фракционирования

Группы больных Результаты лечения

Полная резорбция рецидив Отдаленные метастазы 5-ти летняя выживав ыость

нос л/у Нос+л/у

N абс % абс % абс % абс % абс % %

Облучение 2Грх5/нед 28 25 89 4 16 4 16 - - 5 18 53,6

Всего 32%

Облучение 1ГрхЗ/день 37 31 84 3 9,6 5 16 I 2 | 6,4 9 24 61

Всего 32,2%

Таблица 9

Сравнительный анализ результатов лучевой и химио-лучевой терапии

Методы лечения N Результаты лечения

Полная резорбция рецидив Отдаленные метастазы 5-ти летняя выживаемость

всего при резорбции

абс % абс % абс % абс % %

Лучевая терапия 65 55 84 11 22 14 23 12 22 52±5

Химио-лучевая терапия 33 27 82 7 26 8 25 4 15 53±4

Всего 98 82 83 18 24 22 24 16 18 54±3

Осложнения.

Поздние лучевые осложнения отмечены у 10 из 98 больных (10,2%) в виде индурации мягких тканей шеи (31%), тризма - 8%, отита - 13%, эпифарингита -21%, ретинопатии - 8%, энцефалопатии - 7%, и сочетание двух признаков -8% случаев. Несмотря на некоторое увеличение частоты поздних осложнений при лучевой терапии (за счет увеличения суммарной очаговой дозы до 81-83Гр) -10,7% против 8,2% при химиолучевой. Статистически достоверных различий не выявлено. Применение лекарственной терапии увеличило частоту осложнений в 1,6 раза (16%), по сравнению с лучевой терапией, что согласуется с дан-

ными литературы. Однако выраженных осложнений, повлекших ухудшение состояния больных не наблюдалось.

Таким образом, одним из перспективных направлений в дальнейшем улучшении результатов несомненно является химио-лучевое лечение.

Лучевая и химиолучевая терапия местнораспространенного рака ротоглотки

Сравнительный анализ эффективности двух вариантов лучевой терапии представлен в таблице 10.

Таблица 10.

Сравнительный анализ различных вариантов лучевой терапии

Подгруппы N Результаты лечения

Полная регрессия Опухоли Рецидивы Отдаленные метастазы

абс % абс % абс %

1 30 15 50 8 54,8 4 14,5

2 50 29 57,6 12 40,8 2 8,2

Всего 80 34 53,9 20 45,4 6 11,3

Как видно из таблицы, частота рецидивов после гиперфракционированно-го облучения (40,8%) оказалась ниже, чем после стандартного облучения (54,8%). Общая частота неудач лечения (остаточная опухоль, рецидивы заболевания, отдаленные метастазы) при гиперфракционировании составила 70,5% против 87,1% при обычном фракционировании.

Показатели общей и безрецидивной выживаемости у больных после ги-перфракионирования оказались выше (35,7%), чем после стандартного облучения (17,5%). Пятилетняя выживаемость после гиперфракционированного облучения среди больных с Ш и IV стадиями заболевания составила 52,8±8,1% и 21,8±б,2% против 22,5±5,1% и 8,3±4,0% после стандартного облучения. Общая 5-ти летняя выживаемость больных, перенесших лучевую терапию составила 25,4*2,9%, безрецвдивная- 21,2±2,9%. Показатели общей и безрецидивной 5-ти летней выживаемости у больных с IV стадией статистически значимо ниже (15,1%), чем показатели у больных с Ш стадией (34,3%). Рецидивы у больных с IV стадией отмечались в 1,3 раза чаще, чем с Ш.

Неоадьювантная полихимиотерапия (цисплатин + фторурацил) проведена 37 больным. Из них мужчин 33 (89,3%) и женщин 4 (10,7%). Средний возраст больных 41-69 лет. Плоскоклеточный рак верифицирован в 86,7% (32 больных). Метастатическое поражение лимфатических узлов отмечено в 67,3% случаев. Экзофитная форма опухоли у 11 больных (29,3%), инфильтраггивная у

(Ь (42,'/%) и язвенная у 10 (28%). Распределение больных в зависимости от локализации опухоли:

- небная миндалина 17 больных (42,7%);

- небная дужка 6 (17,3%);

- корень языка 7 (18.7%);

- мягкое небо 3 (9,3%);

- задняя стенка глотки 4 (12%).

Неоадьювантная химиотерапия рака ротоглотки показала значительную лечебную эффективность при использовании двух режимов облучения. Сравнительный анализ эффективности различных вариантов химиолучевой терапии приведен в таблице 11.

Таблица 11.

Сравнительный анализ эффективности различных вариантов химиолучевой терапии больных раком ротоглотки

Подгруппы N Результаты лечения

Полная регрессия опухоли Рецидивы Отдаленные метастазы

Абс % абс % абс %

3 15 8 55,6 4 50,0 - -

4 22 12 57,6 5 42,1 1 2,2

Всего 37 20 57,3 9 44,2 1 3,7

Показатели 5-ти летней общей и безрецидивной выживаемости больных после химиолучевой терапии составили 32,8% и 30,8% соответственно. Показатели 5-ти летней выживаемости у больных с Ш и IV стадией составили 41,7% и 25,7% соответственно. Проведение неоадьювантной химиотерапии и облучения в режиме гиперфракционирования отличается большой эффективностью по сравнению с аналогичной лекарственной терапией, сочетавшейся со стандартным курсом облучения. Так 3-х летняя общая выживаемость составила 43,0±5,9% и 22,0±9,8%.

Сравнительный анализ лучевого и химиолучевого лечения (таблица 12) показал преимущество проведения неоадьювантной химиотерапии по сравнению с лучевой терапией в самостоятельном варианте.

После окончания курса лечения частота полных регрессий опухоли после химиолучевой терапии была выше, чем после лучевой терапии, проводимой в самостоятельном варианте. К концу лечения ни у одного больного после химиолучевой терапии не отмечено прогрессирования процесса, в то время как после лучевой терапии прогрессирование констатировано у 2 (2,9%) пациентов.

Таблица 12.

Непосредственные результаты лечения больных в зависимости от варианта лечения

Группы Число больных Непосредственные зезу льготы

Регрессия опухоли Стабилизация Без эффекта Прогрессирование

полная частичная

Лучевая терапия 80 43 (53,9%) 29 (36,3%) 5 (5,4%) 1 1,5%) 2 (2,9%)

Химиолучевая терапия 37 21 (57,3%) 14 (34,7%) 1 (4,0%) 1 (4,0%) -

Всего 117 64 (54,8%) 43 (35,8%) 6 (5,1%) 2 (3,2%) 2 (1,1%)

Осложнения.

Оба режима лучевой терапии больные переносили удовлетворительно, каких-либо выраженных побочных эффектов со стороны слизистой оболочки ротоглотки и прилежащих тканевых структур, препятствующих продолжению лучевой терапии, отмечено не было. Лучевые реакции слизистой оболочки ротоглотки обычно начинались с явлений гиперемии, с последующим возникновением катарального эпителиита. Лучевые реакции стихали в среднем через 3 недели у больных в группе стандартной лучевой терапии и через 2 недели в группе гиперфракционирования. Таким образом, острые лучевые реакции со стороны слизистой оболочки при гиперфракционировании доз облучения возникали реже и стихали раньше, чем при стандартной лучевой терапии. Лучевые реакции слизистой 3 степени отмечались чаще у больных в группе гиперфракционированной лучевой терапии.

Поздние лучевые повреждения нормальных тканей выявлены в среднем через 15,4 месяца после окончания лучевой терапии у 12 из 80 больных (16,7%) из них 3-4 степени в виде тризма, остеомиелита нижней челюсти - у 2 (3,4%) больных. Поздние лучевые осложнения 1 степени отмечены у 4 (5,9%) пациентов, 2 степени - у 6 (7,8%). Общая структура осложнений выглядела следующим образом: индурация мягких тканей отмечена у 6 (7,8%) больных, тризм - у 2 (3,9%), остеомиелит нижнечелюстной кости - у 3 (2,5%), атрофия слизистой оболочки-у 1 (2,0%).

Таким образом, результаты проведенных клинических исследований показали несомненное преимущество методики гиперфракционированного облучения рака ротоглотки по 1Гр три раза в день с суточной дозой ЗГр. Расщепление курса лучевой терапии на три этапа с перерывами 14-17 дней позволило в пределах толерантности нормальных тканей подвести к опухоли СОД в среднем до 80Гр и увеличить 5-ти летнюю выживаемость больных с Ш-Г/ стадиями рака ротоглотки до 35,7±5,3% и 18,0±3,0% соответственно. Неоадьювантная химиотерапия рака ротоглотки оказалась значительно эффективной при использовании двух режимов облучения. Полная регрессия опухоли выявлена у

57,6% больных 4 подгруппы (ХТ+ЛТ в режиме гиперфракционирования доз) и у 55,6% больных в 3 подгруппе (ХТ+ЛТ в режиме стандартного фракционирования). Рецидивы выявлены у 42,1% больных 4 подгруппы (ХТ+ЛТ в режиме гиперфракционирования доз) и у 50,0% - 3 подгруппы (ХТ+ЛТ в режиме стандартного фракционирования). Показатели 5-летней общей выживаемости в 3 и 4 подгруппах составили 22,2±6,2% и 36,0±6,8% соответственно.

Лечение рака гортаноглотки

В зависимости от степени распространенности опухолевого процесса выполнены следующие виды хирургических вмешательств: гемифаринголарин-гэктомия; комбинированная резекция гортаноглотки и гортани; резекция гортаноглотки и ларингэктомия как с ушиванием наглухо операционной раны, так и с формированием плановой орофарингоэзофагостомы; циркулярная резекция гортаноглотки в сочетании с ларингэктомией. На путях лимфоотока выполняли лимфонодулэктомию и операцию по Крайлю (таб. 13).

Таблица 13.

Виды операций при хирургическом методе лечения больных раком гортаноглотки

Вцды операций Количество операций

Гемифаринголарингэктомия 5

Резекция гортаноглотки и гортани 3

Резекция гортаноглотки и ларингэктомия с ушиванием операционной раны наглухо 9

Резекция гортаноглотки и ларингэктомия с формированием плановой орофарингоэзофагостомы 29

Циркулярная резекция гортаноглотки, ларингэктомия с формированием орофарингоэзофагостомы 7

Лимонодулэктомия 34

Операция типа Крайля 13

У 17 из 53 оперированных больных не удалось добиться первичного заживления, поскольку рана нагноилась.

Эффективность хирургического лечения рака гортаноглотки (отдаленные результаты) приведена в таблице 14.

Таблица 14.

Отдаленные результаты хирургического лечения рака гортаноглотки

Стадия распространения первичной опухоли и регионарных метастазов Абс. число Выживаемость больных

3 года 5 лет

ТШ0М0 1 1 1

ТШ2М0 - - -

Т2М)М0 5 4 3

Т2ШМ0 1 . -

ТЗШМО 22 11 10

ТЗММО 6 3 2

ТЗШМО 10 4 4

Т4ШМ0 4 2 1

Т4ЮМ0 2 1 1

Т4Ы2М0 2 - -

Итого 53 (100%) 26 (48,6%) 22 (42,06%)

Как видно из таблицы, трехлетняя выживаемость составила 48,6%, пятилетняя - 42,06%.

Наибольшая выживаемость отмечена при Т| и Т2 степени распространенности первичной опухоли - три года живы 76,47%, петь лет- 64,71 %.

Наличие у больного регионарных метастазов, а также первичной опухоли, соответствующей Тз и Т4, значительно снижает отдаленные результаты. Так, в группе из 20 пациентов с регионарными метастазами, трехлетняя выживаемость составила 40,48%, а 5-ти летняя - 33,33% (через 3 года живы 8, через 5 лет-7 человек). Из 26 больных без клинически определяемых метастазов, 3 года прожили 13 (53,85%), а 5 лет - 11 (47,69%).

У пациентов с первичной опухолью, соответствующей Т3 и Т4 без регионарных метастазов, трехлетняя выживаемость составила 48,1%, пятилетняя-42,31%. Наличие регионарных метастазов, соответствующих N1 и N2 с аналогичной распространенностью первичной опухоли снижало отдаленные результаты в среднем в 1,3 раза: трехлетняя выживаемость составила 36,84% (8 человек) и 5-ти летняя - 31,58% (7 человек из 38).

Лучевую терапию в качестве самостоятельного метода проводили по стандартной методике 2Гр х 5 раз в неделю до СОД 66-72Гр при отказе больного от хирургического лечения и при сопутствующей патологии внутренних органов, когда хирургическое вмешательство крайне рискованно.

Нами изучены отдаленные результаты лучевого лечения (табл. 15).

Наилучшие результаты получены у пациентов с первичной опухолью - Тг при отсутствии регионарных метастазов. При наличии регионарных метастазов более трех лет не прожил ни один пациент.

Следует сказать, что в ближайшие сроки после окончания лучевого лечения у 12 пациентов из 27 с метастазами, соответствующими N2, отмечена пол-

«астечрйя регрессия метастатической опухоли, однако по окончании курса лучевой терапии в сроки 4-18 месяцев возникли рецидивы, и в итоге больные погибали от прогрессирования опухолевого процесса.

Таблица 15

Отдаленные результаты лучевого лечения больных раком гортаноглотки

Состояние первичной опухоли и регионарных метастазов Абс. число Выживаемость

3 года 5 лет

Т2 6 5 1

ТЗ 30 1 1

Т4 4 - -

Всего 40(100%) 6(14%) 2(6%)

N0 9 6 2

N2 27 - -

N3 4 - -

Всего 40(100%) 6(14%) 2(6%)

В группе больных с отсутствием клинически определяемых регионарных метастазов получены более высокие цифры отдаленной выживаемости больных, что позволяет сделать вывод:

1. Метастатическая опухоль обладает большей радиорезистентностью, чем первичная.

2. Наличие у больного раком гортаноглотки клинически определяемых метастазов является показанием для лимфаденэктомии или операции Крайля.

3. При клинически неопределяемых метастазах (N0) можно обойтись без операции на путях лимфоотока, но пациент должен находиться под строгим динамическим наблюдением, и в случае появления метастазов подвергнут хирургическому вмешательству.

Комбинированное лечение больных раком гортаноглотки проведено нами у 55 пациентов, 20 человек получили пред-, а 35 послеоперационное облучение. СОД составила 40-б0Гр. Объем проведенных хирургических вмешательств в таблице 16.

Количество операций на путях лимфооттока превышает количество больных, так как больным с Т3-Т4 степенью распространения первичной опухоли кроме операции типа Крайля на сторонелокализации метастазов выполняли и профилактическую лимфонодулэктомию на противоположной стороне.

Таблица 16

Хирургические вмешательства у больных раком гортаноглотки при комбинированном методе лечения

Вид операции Количество операций

Комбинированная резекция гортаноглотки и гортани 2

Резекциягортаноглотки и ларингэктмия с ушиванием наглухо операционной раны 10

Резекция гортаноглотки и ларингэктомия с формированием орофарингоэзофагостомы 32

Циркулярная резекция гортаноглотки, ларингэктомия с формированием орофарингоэзофагостомы 11

Итого 55

Лимфонодулэктомия 25

Операция Крайля 34

Итого 59

В группе больных с предоперационным облучением рана нагноилась в 62,5% наблюдений (34 человека) против 32,35% (18 больных) с послеоперационным облучением. Интервал между двумя методами лечения не превышал 2-3 недель.

Результаты комбинированного лечения выше, чем хирургического в группе больных с регионарными метастазами (табл. 16). Так из 34 пациентов, леченных комбинированным методом, с метастазами, соответствующими N2-N3: трехлетняя выживаемость составила 55,22% (живы 19 человек), пятилетняя -46,17% (живы 16) по сравнению с 40,48% и 33,33% соответственно в группе больных, получавших чисто хирургическое лечение.

При проведении комбинированного лечения высок процент трех- и пятилетней выживаемости у больных с распространенными первичными опухолями (табл. 17). У пациентов с первичной опухолью, соответствующей Т3 (43 человека) трехлетняя выживаемость составила 66,28% (живы29), пятилетняя - 56,98% (25 человек). Тогда как у пациентов со стадией T3N0M0 при хирургическом лечении трехлетняя выживаемость составила 50% (из 22 человек живы 11), пятилетняя- 45,45% (живы 10 из 22 человек).

Учитывая высокий процент осложнений после предоперационного облучения (62,5% против 32,35% при послеоперационном облучении), лечение следует начинать с хирургической операции.

В плане комплексного лечения химиотерапию применяли у 35 больных раком гортаноглотки, причем выполняли ее по следующей схеме: платидиам (80100 мг/м2- 1 день в/в в сочетании с прегидратацией и постгидратацией), цикло-фосфан (800 мг- 1день в/в) и блеомицин (30 мг - 2-ой и 9-ый дни в/м). Курсы повторяли через 1 месяц. При повторных курсах вместо блеомицина вводили циклофосфан ( 1 -й и 8-й дни 1000 мг в/в).

1 ЮС. НАЦИОНАЛЬНАЯ I I библиотека |

I СПетарбур* I 33

* о» m и* '

Таблица 17.

Отдаленные результаты комбинированного метода лечения больных раком гортаноглотки

Стадия распространения первичной опухоли и регионарных метастазов Абс. число Выживаемость

3 года 5 лет

Т2 3 2 2

ТЗ 43 29 25

Т4 9 3 2

Итого 55 (100%) 34(61,11%) 29(51,85%)

N0 21 15 13

N2 29 18 15

N3 5 1 1

Итого 55 (100%) 34(61,11%) 29 (51,85%)

Непосредственные результаты комплексного лечения представлены в таблице 18.

Как видно из таблицы, полной ремиссии не наблюдалось ни у одного пациента, частичная отмечена у 11 (31,43%), стабилизация и прогрессирование наблюдалось в равных количествах - по 12 больных (34,29%).

Таблица18.

Непосредственные результаты комплексного лечения больных раком гортаноглотки

Состояние первичной опухоли и регионарных метастазов Абс. число больных Ремиссия Стабилизация Прогрессирование

Полная Частичная

ТЗ 24 - 7 9 8

Т4 11 - 4 3 4

Всего 35 (100%) - 11(31,43%) 12 (34,29%) 12 (34,29%)

N0 14 - 8 4

N2 11 1 5 5

N3 10 - 2 5 3

Всего 35 (100%) - 11 (31,43) 12 (34,29%) 12 (34,29%)

Для оценки роли химиотерапии в продлении жизни больных и сравнительной оценки отдаленных результатов лечения была взята контрольная группа больных, не получавших химиотерапию (таблица 19). Распространенность опухолевого процесса у больных контрольной группы была идентична той, что получали химиотерапию.

Таблица 19.

Сравнительная оценка отдаленных результатов комплексного лечения больных раком гортаноглотки

Группа больных Абс. число Выживаемость больных в месяцах

6 мес 12 мес 18 мес 24 мес 30 мес более 30 мес

Больные, получавшие химиотерапию 35 (100%) 31 (88,57%) 19 (54,29%) 5 (14,29%) 2 (5,71%) 1 (2,86%)

Больные, не получавшие химиотерапию (контр, гр.) 42 (100%) 30 (71,43%) 11 (26,19%) 2 (4,76%)

Как видно из таблицы, в контрольной группе более 18 месяцев не прожил никто, в группе же пациентов, получавших химиотерапию, 3 человека прожили более 18 месяцев. Число пациентов 1 группы, проживших 12 месяцев в 2 раза (54,29% и 26,19% соответственно), а более 18 месяцев в 3 раза (14,29% и 4,76% соответственно) выше, чем во 2-й контрольной группе.

Из вышеизложенного следует, что химиотерапия больных раком гортаноглотки в плане комплексного лечения может применяться как паллиативное средство для некоторого продления жизни пациентов.

Осложнения

В процессе проведения химиолучевой терапии во всех группах больных имели место побочные явления, выражающиеся в общей слабости, тошноте, рвоте и др. проявлениях. Однако спектр их, частота и выраженность несколько отличались в зависимости от схем лечения и легко купировались при назначении корригирующей терапии.

Таким образом, основным методом лечения ограниченных опухолей гортаноглотки является хирургический. При распространенных злокачественных опухолях гортаноглотки рекомендуется комбинированный метод с проведением операции на первом этапе.

Результаты параклинических исследований при злокачественных опухолях глотки

Из 276 больных, у которых были изучены гемограммы в динамике, больные со П, Ш и IV стадией заболевания составили 8,5±1,78%; 53,1±2,95% и 38,4±2,9% соответственно.

ги,2±2,У5% больных отмечалась умеренная анемия (эр,- 3,4±0,08х1012/л, Нв- 74+4,1г/л, Цв. пок.- 0,8б±0,12). Содержание тромбоцитов в крови до начала лечения составляло- 275±300х109/л.

По мере прогрессирования процесса уже до начала лечения, количество форменных элементов красной крови значительно снижались (эр. с 4,2±0,63х1012/л и тр. 275±300х109/л до 3,1±0,12х1012/л и 200±72х109/л).

При распространенных опухолях (Ш-ГУ стадии) имеет место умеренный лейкоцитоз, эозинофилия, обусловленная нарастанием аутоаллергизации организма, лимфопения, моноцитопения, увеличение СОЭ, свидетельствующие об интоксикации организма продуктами распада опухоли.

При проведении лучевого и химиолучевого лечения отмечено угнетение функции кроветворения, выражающееся в развитии лейкопении, нарушением соотношения палочкоядерных и сегментированных нейтрофилов, лимфоцито-пении. Помимо этого, имеет место эозинофилия, как признак аллергизации организма и моноцитоз, указывающий на усиленную реакцию со стороны ретику-лоэндотелиальной системы (таблица 20). По мере распространенности опухолевого процесса и при химиолучевом лечении происходит нарастание лейкоцитарного индекса интоксикации (таблица 21).

Таблица 20

Сравнительная характеристика индекса интоксикации у больных с поражением глоточного кольца

Стадия заболевания Исходные данные Методы лечения

Лучевой Химио-лучевой

п М±ш п М±ш

П 0,6±0,08 10 0,9±0,1 8 1,35+0,05

Ш 1,15±0,04 81 1,47±0,05 60 1,8±0,06

IV 1,7±0,07 44 1,5±0,05 57 2,0±0,09

Р<0,1

На показатель индекса интоксикации оказывает влияние пол, возраст больного и морфологическое строение опухоли, которое более выражено у мужчин, в группе больных свыше 60 лет и у больных с лимфоретикулярными опухолями.

Определенное влияние на индекс прогрессирования оказывало морфологическое строение опухоли. Лимфоретикулярные радиочувствительные опухоли, обладающие большей способностью к быстрому росту и метастазированию, соответственно имели и больший показатель ИП-1,57±0,16 против 0,97±0,1 при эпителиальных опухолях. С возрастанием индекса прогрессирования число больных, проживших 5 лет, значительно снижается.

Таблица 21.

Характеристика индекса прогрессировать при злокачественных опухолях глоточного кольца

показатель Локализация Пол Стадия Возраст Радиочувств. Наличие метастазов

| о 8 X ротоглотка гортаноглотка муж жен Пстадия Ш стадия ГУ стадия До 20 лет 21-40 лет 41-60 лет Радиочувств ит. Радиорезисгент. Метастазы имеются Без метастазов

Индекс прогресс. 1 1,1±0,2 СЧ з; 1,13±0,01 о »-Г 0 1 о 1,07±0,07 « 2 >о П м Я сЗ га 1,57±0,16 5 6 о 3 0,82±0,1

В нашем исследовании мы провели сравнительный анализ иммунологического статуса, как показателя гомеостаза при поступлении больного на лечение, после специального лечения и через 6-8 месяцев после проведенного курса лечения.

Для иммунологического обследования были избраны, в основном, показатели первого уровня иммунологического обследования, а именно: число Т-лимфоцитов, Т-«активных» лимфоцитов, соотношение хелперов и супрессоров, В-лимфоцитов, РТМЛ с ФГА.

Указанные методы иммунологического обследования были избраны потому, что они позволяют оценить как количественные, так и функциональные характеристики клеточного иммунитета у больных [К.А.Лебедев с соавт., 1990].

Для косвенной оценки неспецифической резистентности (характеризовала степень интоксикации организма) и функции компенсаторно-адаптационного механизма у больных мы рассчитывали индекс соотношения лимфоцитов к сегметоядерным нейтрофилам /ИСЛН/- индекс Гаркави-Уколовой-Квакиной (1974г.). Индекс рассчитывали по мазку крови, после подсчета в камере Горячева общего количества лимфоцитов и подгруппы сегментоядерных нейтрофи-лов. За нормальную зону ИСЛН принимались значения от 0,5 до 0,6.

Результаты иммунологического контроля представлены в таблице 22.

Как видно из таблицы, у всех больных иммунологические показатели были ниже нормы, или на нижней границе нормы. Курсы проведенного лечения усилили иммунодепрессию, которая при сравнении показателей иммунного статуса через 6-8 месяцев после лечения осталась на нижней границе нормы.

Таблица 22.

Показатели иммунитета у больных опухолями глотки

Иммунологические показатели При поступлении После лечения Через 6-8 мес после лечения Норма

Количество Т-лимфоцитов (абс.ч.)х10/л 0,654±0,043 0,392±0,05 0,640±0,046 0,7-1,4

Количество Т-лимфоцигов «активных» (абс.ч.)х10/л 0,282±0,029 0,242±0,031 0,287±0,019 2-6

Т-хелперы/ Т-супрессоры (в ед.) 2,09±0,093 2,17±0,09 2,42±0,10 2-6

РТМЛ с ФГА (в %) 21,1±0,54 19±0,85 22,0±0,54 20-60

ИСЛН (в ед.) 0,482±0,015 0,39±0,016 0,49±0,016 0,5-0,6

Р< 0.05

Результаты исследований свидетельствуют о том, что уже в исходном состоянии, еще до проведения специального лечения у больных со злокачественными новообразованиями глоточного кольца, выявляется глубокое угнетение иммунологической реактивности организма, регистрируемое по всем тестам. В этой связи очевидна необходимость регуляции нарушенного гомеостаза, одним из проявлений которого является разбалансированность иммунного статуса.

1. Количество больных злокачественными опухолями глотки неуклонно увеличивается. Диагностика этих новообразований трудная, поскольку в ранние сроки развития опухоли нет характерных для данного заболевания симптомов. Опухоли этой локализации определяются, как правило, в Ш и IV стадии заболевания.

2. Опухоли в I и II стадии развития удается обнаружить лишь у 30-40% наблюдений. Улучшить результаты ранней диагностики возможно с применением ФЭС. Фиброэндоскопия позволяет обследовать зоны недоступные обычному и зеркальному осмотру. Окончательный диагноз ставим на основании данных морфологического и цитологического исследований. Высокий уровень врачебных ошибок (65,0±4,9%) в диагностике злокачественных опухолей глотки обусловлен не только субъективными, но и объективными причинами, в частности, наличием «слепых» зон, недоступных для обычного ЛОР осмотра (корень языка, задняя поверхность мягкого неба и передней небной дужки, дис-тальный отдел гортаноглотки).

3. Для выявления объемных процессов гортаноглотки из лучевых методов диагностики оптимальными являются боковая рентгенография и прямая томография, особенно с пробой Вальсальвы.

4. КТ при новообразованиях носоглотки позволяет выявить изменения не только в просвете костных полостей, но и ранние признаки врастания их в окружающие структуры. При опухолях гортаноглотки- не позволяет четко судить об изменениях в топографо-анатомическом плане, но выявляет вовлечение в опухолевый процесс окружающих тканей (хрящевого остова, щитовидной железы, лимфатических узлов) и взаимоотношения опухолей с магистральными сосудами.

5. В диагностике, выборе метода лечебного воздействия и прогнозировании результатов лечения большое значение имеет определение алгоритма диагностики и лечения опухолей определенных отделов глотки.

6. Хирургический метод лечения наиболее эффективный при новообразованиях в I и П стадии развития опухолей среднего и нижнего отделов глотки без регионарных метастазов.

7. Комбинированное лечение с хирургическим вмешательством на первом этапе показано при Ш и IV стадиях опухолевого процесса.

8. У больных с распространенными формами рака глотки показана лучевая терапия. Увеличения эффективности лучевого лечения возможно при применении режима гиперфракционирования доз.

9. Сравнительный анализ лучевого и химиолучевого лечения показал преимущество проведения неоадьювантной химиотерапии по сравнению с лучевой терапией в самостоятельном варианте. Полная регрессия опухоли выявлена у 57,6% больных.

10. Проведение параклинических исследований при злокачественном поражении глоточного кольца позволило выявить нарастание лейкоцитарного индекса интоксикации и усиление иммунодепрессии по мере распространенности опухолевого процесса и при химио-лучевом лечении.

Практические рекомендации

1. В связи с отсутствием в ранних фазах развития злокачественных опухолей глоточного кольца абсолютно специфических жалоб рекомендуется тщательный ЛОР осмотр всех отделов, с использованием способов, расширяющих диагностические возможности (зондирование, пальпация, оттягивание мягкого неба, надгортанника, исследование зон регионарного метастазирования).

2. При подозрении на новообразование нижнего отдела глотки рекомендована обычная боковая рентгенография и рентгенотомография в прямой проекции (в том числе и с пробой Вапьсальвы).

3. Компьютерная томография рекомендована при подозрении и для выявления вовлечения в процесс окружающих глоточное кольцо тканевых структур (орбиты, крылочелюстной ямки, окологлоточного пространства, щитовидной железы, лимфатических узлов шеи).

4. При недостаточной информативности обычного ЛОР осмотра рекомендовано фиброэндоскопическое исследование просвета полых органов (носо- и гортаноглотки) с одномоментной биопсией патологического материала для морфологической верификации.

5. В целях получения материала для морфологической верификации характера патологического процесса рекомендовано исходить из доступности опухоли, формы роста и использовать различные методологические подходы: биопсию, отпечаток, соскоб, пункцию.

6. В целях упрощения ориентации практических врачей в методиках обследования больных с подозрением на злокачественное новообразование глоточного кольца рекомендованы варианты алгоритма диагностики при патологии носо- рото- и гортаноглотки.

7. Лучевая терапия в режиме гиперфракционирования доз может применяться при местнораспространенном плоскоклеточном раке верхнего и среднего отдела глотки.

8. Использование неоадьювантной химиотерапии 5-фторурацилом+цисплатином при химиолучевом лечении более эффективно по сравнению с лучевой терапией в самостоятельном варианте.

9. Проведение хирургических вмешательств, как этапа комбинированного метода лечения, который включает предоперационную лучевую терапию, является более эффективным у больных высокодифференцированными формами рака гортаноглотки.

10. Параклинические исследования при злокачественном поражении глоточного кольца позволяют выявить нарастание интоксикации, аутоаллер газации организма и усиление иммунодепрессии по мере распространенности опухолевого процесса и при химио-лучевом лечении.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Э.К.Исмагулова, Клиника злокачественных опухолей ротоглотки // Сборник трудов «Вопросы морфологии и клиники», 2001. Выпуск 6.- С. 206210.

2. Ж.А.Арзыкулов, В.В.Шенталь, Э.К.Исмагулова, К.К.Жолмухамедов,

B.П.Григорьев, Пути улучшения эффективности лечения больных раком ротоглотки // 4-ый съезд онкологов, рентгенологов и радиологов PK с Международным участием (13-14 сентября 2001). Алматы 2001г.- С. 235-237.

t 3. Э.К.Исмагулова, Ж.А.Арзыкулов, Возможности современных методов в

диагностике рака ротоглотки // Материалы Международной научно-практической конференции, посвященной 10-летию Независимости PK.

. Том-V. Кокчетав 2001.- С.-105-107.

4. Э.К.Исмагулова, Ж.А.Арзыкулов, Оптимизация методов лечения рака ротоглотки // Астана медициналык журналы 2,2001.- С. 91-93.

5. Э.К.Исмагулова, В.В.Шенталь, И.Н.Пустынский, Д.В.Гугунов, Химиолу-чевое лечение рака ротоглотки // Ежегодная Российская онкологическая конференция. НИИ клинической онкологии РОНЦ РАМН. Москва, 2001г.-

C. 156-158.

6. К.К.Жолмухамедов, В.В.Шенталь, Ж.А.Арзыкулов, Э.К.Исмагулова, Современные возможности лечения рака ротоглотки // Астана медициналык журналы 4,2001г. - С. 31-33.

7. V.V.Shental, E.K.Ismagulova, Modem treatment regimens for oropharyngeal cancer// The first Conference Head and Neck Cancer, November 16-17, 2001 Lille, France.

8. Э.К.Исмагулова, Ж.А.Арзыкулов, З.А.Темиргалиева, Современные тенденции в лечении рака ротоглотки // Медицина. Международный профессиональный журнал, Алматы. №2, 2002.- С. 11.

9. Э.К.Исмагулова, Клинико- эндоскопическая диагностика злокачественных лимфом глотки // Астана медициналык журналы 3, 2004г.- С. 128-130.

Ю.Э.К.Исмагулова, Рак гортаноглотки: клинические аспекты //Медицинский журнал Западного Казахстана, 2004-№1- С. 69-73.

* 11 .В.Ф.Антонив, Э.К.Исмагулова, Разрешающие возможности лучевых мето-

дов в диагностике опухолей глотки // Вестник оториноларингологии, 2005г.- №2- С. 36-38.

» 12.Э.К.Исмагулова, Алгоритм диагностики новообразований лимфоидного

глоточного кольца // Евразийский медицинский журнал, 2004г.-№2- С. 5963.

13.Э.К.Исмагулова, Лимфосаркомы глоточного кольца II Медицинская консультация, 2004г.-№6- С. 45-48.

14.Э.К.Исмагулова, Выбор оптимального метода и анализ результатов лечения больных раком носоглотки // Медицинский журнал Казахстана, 2004-№3-С. 38-41.

15.Э.К.Исмагулова, Современные аспекты лечения рака гортаноглотки // Евразийский медицинский журнал, 2004г.-№4- С. 49-53.

1б.Анализ результатов лучевого и химиолучевого лечения рака носоглотки // Медицина. Международный профессиональный журнал,2004г.- №4,- С. 2326.

П.Э.К.Исмагулова, Б.А.Шагатаева, Б.Ж.Ажимгереев, Лучевая диагностика новообразований глотки // Сборник трудов VI Конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретичекой и клинической медицины». Алмэты- 2004г.- С. 93-94.

18.В.Ф.Антонив, Э.К.Исмагулова, Комплексная диагностика опухолей лим-фоидного глоточного кольца И Российская оториноларингология. Медицинский научно-практический журнал, 2004г.- №5- С. 83-85.

19.Э.К.Исмагулова, С.К.Кожантаева, Кпинико-цитологическая диагностика новообразований лимфоидного кольца глотки // Сборник трудов «Вопросы морфологии и клиники», 2004г. Выпуск 13.- С. 169-171.

20.Э.К.Исмагулова, С.К.Кожантаева, Клинические аспекты новообразований лимфоидного кольца глотки // Сборник трудов «Вопросы морфологии и клиники», 2004г. Выпуск 13.- С. 172-175.

21.В.Ф.Антонив, Э.К.Исмагулова, Современные возможности и перспективы лечения больных раком носоглотки // Российская оториноларингология. Медицинский научно-практический журнал, 2005г.- №2- С.80-82.

22.Э.К.Исмагулова, Лучевая и химиолучевая терапия рака ротоглотки /У Сборник трудов «Вопросы морфологии и клиники», 2003г. Выпуск 9.-С. 159-161.

23.Э.К.Исмагулова, Новообразования лимфоидного глоточного кольца // Материалы юбилейной научно-практической конференции кафедры терапии ФУВ ЗКГМА. Актобе-2004г.- С. 68-69.

24.В.Ф.Антонив, Э.К.Исмагулова, Вопросы лучевого и химиолучевого лечения рака ротоглотки // Вестник оториноларингологии, 2005г.- №5- С. 4648.

25.В.Ф.Антонив, Э.К.Исмагулова, Клиника, диагностика и лечение рака гор-таноглотки // Вестник оториноларингологии. Материалы Ш Всероссийской ЛОР конференции «Наука и практика в оториноларингологии». Москва-2004г.-С. 46-48.

26.Э.К.Исма1улова, Эффективность хирургических вмешательств и анализ отдаленных результатов комбинированных методов лечения больных раком гортаноглотки // Астана медициналык журналы 1,2005г.- С.-108-111.

27.Э.К.Исмагулова, Оптимизация методов диагностики и лечения рака ротоглотки // Медицинская консультация, 2004г.-№12- С. 55-58.

28.В.Ф.Антонив, Э.К.Исмагулова, Фиброскопия в диагностике опухолей лимфоидного кольца глотки // VI Конгресс ринологов РФ. Санкг-Петербург-2005г.- С. 30-31.

29.В.Ф.Антонив, Э.К.Исмагулова, Эндоскопия в диагностике опухолей глоточного кольца // VI Конгресс ринологов РФ. Санкт-Петербург- 2005г.- С. 33-34.

30.В.Ф.Антонив, Э.К.Исмагулова, Современные возможности методов исследования рака гортаноглотки // Вестник оториноларингологии. Материалы

Ш Всероссийской ЛОР конференции «Наука и практика в оториноларингологии». Москва-2004г.- С. 56-58.

31.В.Ф.Антонив, Э.К.Исмагулова, Клинико-морфологическая диагностика опухолей глотки // Вестник оториноларингологии. Материалы IV Всероссийской ЛОР конференции «Наука и практика в оториноларингологии». Москва-2005г,- С. 56-58.

32-В.Ф.Антонив, Э.К.Исмагулова, Значение параклинических методов исследования в диагностике и лечении новообразований лимфоидного кольца глотки // Вестник Южно-Казахстанской медицинской академии. Материалы Ш Республиканской конференции с международным участием. Чим-кент-2005.- С. 45.

ЗЗ.В.Ф.Антонив, Э.К.Исмагулова, Характеристика показателей иммунной системы у больных раком глотки // Вестник Южно-Казахстанской медицинской академии. Материалы Ш Республиканской конференции с международным участием. Чимкент-2005,- С. 48.

Перечень сокращений, символов, условных обозначений, единиц и терминов

МЦЗКГМА - Медицинский центр Западно-Казахстанской государственной медицинской академии

РУДН - Российский университет дружбы народов

КазНИИОиР - Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии

30 - злокачественные образования Гр - фей

XT — химиотерапия JIT - лучевая терапия ГФ - гиперфракционирование ФЭС - фиброэндоскопическое ИИ - индекс интоксикации ИП - индекс прогрессирования

ИСЛН - индекс соотношения лимфоцитов к сегментоядерным нейтрофилам

МРТ - магнитно-резонансная томография

КТ - компьютерная томография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ДЛВ - дозатор лекарственных веществ

5ФУ - 5 фторурацил

СОД - суммарная очаговая доза

РОД - разовая очаговая доза

ДВИХТ - длительная внутривенная инфузионная химиотерапия

Подписано в печать 15.09.2005. Формат 60x90/16. Тираж 100 экз. Заказ 3-09. Оригинал-макет и полиграфические работы -

Центр полиграфических услуг «РАДУГА» 119002, Москва, Малый Могильцевский пер., 3 Тел.:241-3606

»17532

РНБ Русский фонд

2006-4 18164

В настоящее время одной из наиболее важных проблем медицины является борьба с новообразованиями. О важности данной проблемы свидетельствует тот факт, что 5 положений доктрины, заложенных в основу борьбы с онкологическими заболеваниями еще в 50-ые годы, остаются основополагающими до настоящего времени. В полной мере все эти положения имеют отношение и к злокачественным новообразованиям верхних дыхательных путей, в частности - лимфоэпителиальному глоточному кольцу Пирогова — Вальдейера. Из этих 5 положений в настоящем исследовании мы решили остановиться на втором пункте, касающемся вопросов организации своевременной диагностики злокачественных новообразований, от выполнения этого пункта зависят эффективность лечения и судьба конкретного больного.

Среди злокачественных опухолей верхних дыхательных и пищеварительных путей, на первом месте находится рак гортани - 80,4%, на втором: опухоли глотки — 9,9% и на третьем: носа и околоносовых пазух — 8,9% [123,150,157]. В общей структуре онкологических заболеваний новообразования глотки составляют 0,5%-5% от всех новообразований [165,116,157].

Являясь перекрестом дыхательного и пищепроводного тракта, поражение глотки при злокачественных лимфомах, являются дополнительными психологическими травмами для больных с генерализованной стадией онкологического заболевания и резко снижают качество их жизни.

Частота злокачественных лимфом глотки относительна невелика и составляют до 13% всех злокачественных опухолей этой области [131]. Являясь системным заболеванием, отличается высокозлокачественным течением и при отсутствии лечения в скором времени приводит к смерти. Агрессивность течения является причиной запоздалой диагностики, когда специальное лечение оказывается, как правило, малоэффективным, а прогноз - неблагоприятным. Данные литературы свидетельствуют, что больные с поражением лимфоидной ткани миндалин, длительно получают неадекватное лечение по поводу ошибочно установленного диагноза разнообразных неспецифических заболеваний, тем самым упускается возможность своевременного начала адекватной терапии [1,24,36,56,67,72,71].

В последние годы отмечается рост злокачествнных лимфом, что многие исследователи связывают с увеличением продолжительности жизни онкологических больных в связи с успехами их лечения[90].

Незначительная частота лимфоидных образований глотки не позволяет одному исследователю накопить большой опыт в диагностике и лечении больных с данной патологией. Поэтому целый ряд аспектов этой проблемы остается нераскрытым. В частности нет ясности по поводу информативности различных методов исследования и их роли в своевременной диагностике. Не разработан алгоритм диагностических мероприятий. Не ясно, существуют ли какие-либо клинические признаки, • позволяющие провести дифференциальный диагноз между первичной опухолью, метастатическим поражением и другими злокачественными опухолями глоточного кольца.

До настоящего времени не определены принципы лечения больных с лимфоидными образованиями глоточного кольца. Остаются неразработанными показания к различным видам лечения. Разные подходы к тактике лечения лимфом локализации глотки усложняют проблему выбора наиболее рациональных методов лечения. Несмотря на то, что локальная лучевая терапия и химиотерапия применяется уже более 20 лет, остается много нерешенных вопросов, включающих выработку оптимальной дозы облучения, техники облучения, вида и метода введения моно или полихимиотерапии. Кроме того, недостаточно изучены лучевые осложнения и меры их нрфилактики.

Успехи, достигнутые в совершенствовании хирургического, лучевого, химиотерапевтического, иммуномодулирующего и иных методов лечения, не позволяют в настоящее время добиться существенного повышения выживаемости онкологических больных из-за высокого уровня их запущенности. На текущий момент своевременное распознавание злокачественных опухолей — важная задача практической медицины, требующая неотложного разрешения, поскольку вопрос стоит о реальном, уже заболевшем человеке.

Несмотря на кажущуюся «визуальную» доступность глотки, злокачественные новообразования этой локализации в 60-90% случаев и даже чаще диагностируются при III-IV степени распространения местного процесса с наличием регионарных, а порой и отдаленных метастазов при оценке рутинными методами [128,62,347,321].

Существующие методы исследования глотки не всегда позволяют обнаружить новообразование, отличить опухоль от оиухолеиодобного образования, злокачественный процесс от доброкачественного. Процент диагностических ошибок достигает 60% [124,184,81].

Соответственно, поздняя диагностика отражается и на результатах лечения, которые прогрессивно ухудшаются по мере роста опухоли. Например, при опухолях ротоглотки III-IV стадий пятилетняя выживаемость не превышает 15% [125,474,496,494,492,157]. При поражении других отделов глотки - носоглотки и гортаноглотки — показатели выживаемости еще ниже, хотя и они достигаются ценой глубоких физических и психических страданий больных из-за обширных калечащих операций.

За последние годы в медицине появились новые технические средства, позволяющие использовать их в целях ранней и своевременной диагностике злокачественных новообразований интересующей нас локализации. Однако до настоящего времени не проверены их реальная практическая значимость и разрешающие возможности при опухолях различных отделов глотки и дифференциации их от многообразной патологии этой локализации, имеющей перекрестную симптоматику, что ведет к ошибочной трактовке характера процесса, нерациональному лечению, запущенности и, соответственно, малоэффективным ближайшим и отдаленным результатам.

До настоящего времени нет единого мнения о наиболее рациональном и эффективном лечении больных со злокачественными новообразованиями глоточного кольца. Выполнение радикальной операции таким больным часто невозможно из-за распространенности опухолевого процесса. Существенным препятствием являются анатомо-топографические особенности этой области. [177,53].

Альтернативным подходом к лечению местнораспространенного процесса является лучевое лечение. Однако возможности стандартной лучевой терапии также ограничены. Результаты пятилетней выживаемости составляют 16%-25% и у 50% больных, в первые два года, возникают рецидивы заболевания [101].

Все это побуждает к поиску новых возможностей, среди которых наиболее перспективным является гиперфракционированное облучение [64,176,177,53]. Гиперфракционирование может позволить значительно повысить суммарную очаговую дозу и увеличить частоту выраженной регрессии опухоли при местнораспространенном раке, и улучшить 5-летшою выживаемость [8,157,177,53].

С целью усиления противоопухолевого эффекта излучения при местнораспространенном процессе рака глоточного кольца верхнего и среднего отдела глотки, в последнее время все большее внимание уделяется сочетанию лучевого лечения с различными вариантами химиотерапии.

Проведение неоадыовантной химиотерапии способствует улучшению условий, при которых начинается лучевая терапия. Последнее связано с уменьшением размеров опухоли, и как следствие этого, улучшение оксигенации тканей опухоли, кроме того, происходит синхронизация деления ее клеток и появляется возможность облучения опухолевых клеток в более радиочувствительные фазы их клеточного деления [142].

Использование для этой цели цитостатиков, в частности цисплатина и фторурацила повышает результаты лечения одной лучевой терапии, особенно при проведении комбинированных методов лечения, сочетающих облучение и химиотерапию в режиме длительной инфузии. При этом наряду с увеличением противоопухолевого эффекта удлиняется экспозиция их в опухоли, снижается системная токсичность вследствие отсутствия максимальных концентраций препарата в крови. Сочетание полихимиотерапии с лучевым методом позволяет получить непосредственное излечение у 48%-57% больных [390,352].

В практической работе при характеристике больных опухолевыми процессами врачи основываются главным образом на клинических показателях. Между тем, параклинические методы исследования (морфологический состав крови, лейкоцитарный индекс интоксикации и индекс прогрессирования) могут служить важным показателем общего состояния организма больного, степени его реактивности и интоксикации, степени влияния на него различных методов лечения. Состояние иммунореактивности организма имеет огромное значение в распространении опухолевого процесса и эффективности проводимой терапии [133,И]. В доступной литературе мы не нашли работ об этих показателях у больных новообразованиями глоточного кольца.

Диагностика и лечение злокачественных новообразований глоточного кольца требует усилий многих специалистов: лор-онкологов, онкологов, онкогематологов, радиологов. Не всегда между этими специалистами существует необходимое взаимопонимание и взаимодействие.

Все это указывает на необходимость проведения исследований, направленных на своевременное распознавание злокачественных новообразований глоточного кольца, разработку оптимальных видов хирургического и вариантов химиолучевого лечения злокачественных опухолей глотки, изучение морфологического состава крови и отдельных ее показателей и иммунологического статуса организма у больных новообразованиями глоточного кольца.

Существующий ряд нерешенных вопросов определил цель и задачи данного исследования.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является оптимизация методов диагностики и лечения злокачественных опухолей лимфоэпителиального глоточного кольца.

Задачи исследования

1. Изучить клинические проявления новообразований глоточного кольца в зависимости от локализации и проанализировать причины их запущенности.

2. Разработать алгоритмы диагностики злокачественных новообразований глоточного кольца, облегчающие их своевременное выявление в поликлинических условиях.

3. Провести сравнительную оценку эффективности различных методов лечения больных раком глоточного кольца и разработать оптимальный комплекс лечебных мероприятий при местнораспространенпом процессе.

4. Провести параклинические исследования и изучить функциональные характеристики клеточного иммунитета у больных с новообразованиями глоточной локализации.

Научная новизна

- Впервые на большом клиническом материале (398 наблюдений) дан детальный анализ симптоматики злокачественных опухолей лимфоидного глотки.

- Впервые на основании изучения разрешающих возможностей ЛОР обследования, лучевых и эндоскопических методов исследования предложены конкретные алгоритмы диагностики новообразований для каждого отдела глотки.

- Впервые на большом клиническом материале проведен сравнительный анализ эффективности гиперфракционированного облучения перед стандартной лучевой терапией и сочетания лучевой и лекарственной терапии при местнораспространенном раке верхнего и среднего отдела глотки. Предложена система хирургических вмешательств при распространенных первичных и метастатических опухолях нижней части глотки.

- На основании клинико-функциональпого состояния лимфоидного кольца глотки у больных злокачественными новообразованиями изучены показатели клеточного иммунитета.

Практическая значимость результатов исследования

Проведенное научное исследование позволило дать анализ состояния диагностики и лечения больных новообразованиями глоточного кольца.

Вскрыты причины запущенности заболевания при поступлении больных в стационар, предложены мероприятия, направленные на улучшение своевременной диагностики.

В зависимости от конкретной локализации патологического процесса в глотке - носоглотки, ротоглотки и гортаноглотки:

- конкретизированы разрешающие возможности наиболее доступных в амбулаторной практике методов исследования (ЛОР осмотра, фиброэндоскогши, рентгенотомографии, компьютерной томографии и ультразвукового исследования);

- разработаны алгоритмы диагностических мероприятий, позволяющие сократить сроки обследования больных в амбулаторных условиях; даны конкретные рекомендации по методике получения «полноценного» материала для морфологической верификации характера патологического процесса;

Проведена всесторонняя сравнительная оценка эффективности лучевого, хнмиолучевого, хирургического и комбинированного методов лечения в зависимости от локализации и стадии процесса:

- лучевой метод в режиме гиперфракционирования доз является эффективным режимом в лечении больных с распространенными формами рака верхнего и среднего отделов глотки

- сравнительный анализ эффективности различных методов лучевой терапии и сочетанного применения с цитостатиками показал достоверное улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных по сравнению со стандартным методом лучевой терапией

- основным методом лечения ограниченных опухолей нижнего отдела глотки является хирургический, при распространенных процессах -комбинированный метод с проведением операции на первом этапе Параклинические методы исследования позволили изучить и оцепить изменения в морфологическом составе крови и иммунном статусе у больных с новообразованиями глоточного кольца.

Улучшение ранней диагностики и совершенствование методов лечения привели к увеличению эффективности лечебного воздействия, повышению функциональных его результатов и к более благоприятному прогнозу.

Основные положения, выпосшше на защиту

1. Клиническими исследованиями доказано, что ни субъективная, ни клиническая симптоматика не может служить основанием для дифференциации незлокачественных и злокачественных процессов глоточного кольца.

2. Ошибки в диагностике злокачественных опухолей глоточной локализации при первичном обращении больных к врачам общей лечебной сети обусловлены не только недостаточной компетентностью специалиста, но и наличием «слепых» зон, недоступных при рутинных методах исследования.

3. Каждый из используемых в поликлинических условиях специальных методов исследования (рентгенотомография, компьютерная томография, фиброэндоскопия) имеет свои разрешающие возможности и должен назначаться дифференцированно, соответственно отделам глотки

4. Учитывая многообразие патологических процессов глотки, имеющих перекрестную клиническую симптоматику, необходимо для их морфологической верификации использовать в каждом случае дифференцированный методологический подход к получению полноценного материала

5. Лучевой метод в режиме гиперфракционирования доз является эффективным режимом в лечении больных с распространенными формами рака верхнего и среднего отделов глотки

6. Сравнительный анализ эффективности различных методов лучевой терапии и сочетанного применения с цитостатиками показал достоверное улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных по сравнению со стандартным методом лучевой терапии.

7. Основным методом лечения ограниченных опухолей нижнего отдела глотки является хирургический, при распространенных процессах — комбинированный метод с проведением операции на первом этапе

Реализация результатов исследования

Основные положения, выводы и практические рекомендации данного исследования внедрены и используются в практике ЛОР-клиник городских клинических больниц №4, №67 г.Москвы, Казахского научно-исследовательского института онкологии и радиологии, Медицинского центра ЗКГМА им. М.Оспанова г.Актобе.

Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре ЛОР-болезней РУДН, кафедре онкологии с курсом ЛОР болезней ЗКГМА им. М.Оспанова.

Работа выполнена по плану кафедры оториноларингологии Российского университета дружбы народов и является составной частью научно-исследовательской работы кафедры онкологии Западно-Казахстанской государственной медицинской академии им. М.Оспанова. Государственный номер регистрации № 0100РК00317.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на обществе онкологов и оториноларингологов Западно - Казахстанской государственной медицинской академии им. М.Оспанова (г.Актобе), межотделенческой конференции и кафедральном совещании кафедры ЛОР болезней РУНД (г.Москва), на съездах, конгрессах и международных конференциях по оториноларингологии (г.Москва, г.Санкт-Петербург, г.Алматы, г.Чимкент, г.Актобе, г.Кокчетав, Франция-г.Лилли).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 33 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из содержания; перечня сокращений, условных обозначений, символов, единиц и терминов; введения; основной части из 6 глав; заключения; выводов; практических рекомендаций и списка использованных источников.

Текст диссертации изложен на 214 страницах ЭВМ. Работа иллюстрирована 13 рисунками, цифровой материал исследований представлен 49 таблицами, список использованных литературных источников состоит из 496 научных трудов, из них иностранных 311.

выводы

1. Заболеваемость злокачественными новообразованиями всех отделов глотки имеет неуклонную тенденцию к росту.

2. От момента появления у больных первых беспокоящих симптомов до госпитализации проходит значительное время: при поражениях посоглотки-7,4±2,4, ротоглотки- 5,2±1,6 и гортаноглотки- 7,4±4,2. Это приводит к поступлению основной части больных при ТЗ-Т4 (от 60,0 до 96,18%) в зависимости от локализации процесса.

3. Высокий уровень врачебных ошибок (65,0±4,9%) в диагностике злокачественных опухолей глотки обусловлен не только субъективными, но и объективными причинами, в частности, наличием «слепых» зон, недоступных для обычного ЛОР осмотра (корень языка, задняя поверхность мягкого неба и передней небной дужки, дистальный отдел гортаноглотки).

4. Установлено, что фиброэндоскопия является оптимальным методом выявления опухолей даже малых размеров, позволяющим одномоментно получить полноценный материал для гистологического и цитологического исследования.

5. Для выявления объемных процессов гортаноглотки из лучевых методов диагностики оптимальными являются боковая рентгенография и прямая томография, особенно с пробой Вальсальвы. При поражениях гортаноглотки показана контрастная фарингография.

6. Компьютерная томография при новообразованиях носоглотки позволяет выявить изменения не только в просвете костных полостей, но и ранние признаки врастания их в окружающие структуры. При опухолях гортаноглотки не позволяет четко судить об изменениях в топографо-анатомическом плане, но выявляет вовлечение в опухолевый процесс окружающих тканей (хрящевого остова, щитовидной железы, лимфатических узлов) и взаимоотношения опухолей с магистральными сосудами.

7. В целях своевременной диагностики злокачественных новообразований глотки (всех ее отделов) рекомендуются варианты алгоритма диагностики.

8. Анализ результатов различных режимов лучевой терапии у больных с распространенными формами рака глотки показал возможность увеличения эффективности лечения при применении режима гиперфракционирования доз по сравнению со стандартным методом облучения на 15% без существенного увеличения числа и тяжести лучевых осложнений.

9. Сравнительный анализ лучевого и химиолучевого лечения показал преимущество проведения неоадыовантной химиотерапии по сравнению с лучевой терапией в самостоятельном варианте. Полная регрессия опухоли выявлена у 57,6% больных.

10. Основным методом лечения ограниченных опухолей гортаноглотки является хирургический, при распространенных процессах-комбинированный метод, с проведением операции на первом этапе. Лучевая терапия в комбинированном лечении, проводимая перед операцией уменьшает объем первичной опухоли на 40%, что дает возможность проведения радикальных операций при раке гортаноглотки.

11. Проведение некоторых параклинических исследований при злокачественном поражении глоточного кольца позволило выявить нарастание лейкоцитарного индекса интоксикации и усиление иммунодепрессии по мере распространенности опухолевого процесса и при химиолучевом лечении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с отсутствием в ранних фазах развития злокачественных опухолей глоточного кольца абсолютно специфических жалоб рекомендуется тщательный JTOP осмотр всех отделов, с использованием способов, расширяющих диагностические возможности (зондирование, пальпация, оттягивание мягкого неба, надгортанника, исследование зон регионарного метастазирования).

2. При подозрении на новообразование нижнего отдела глотки рекомендована обычная боковая рентгенография и рентгенотомография в прямой проекции (в том числе и с пробой Вальсальвы), дополнительно-контрастная фарингография.

3. Компьютерная томография рекомендована при подозрении и для выявления вовлечения в процесс окружающих глоточное кольцо тканевых структур (орбиты, крылочелюстной ямки, окологлоточного пространства, щитовидной железы, лимфатических узлов шеи).

4. При недостаточной информативности обычного JIOP осмотра рекомендовано фиброэндоскопическое исследование просвета полых органов (носо- и гортаноглотки) с одномоментным извлечением патологического материала для морфологической верификации.

5. В целях получения материала для морфологической верификации характера патологического процесса рекомендовано исходить из доступности опухоли, формы роста и использовать различные методологические подходы - биопсию, отпечаток, соскоб, пункцию.

6. В целях упрощения ориентации практических врачей в методиках обследования больных с подозрением на злокачественное новообразование глоточного кольца рекомендованы варианты алгоритма диагностики при патологии носо- рото- и гортаноглотки.

7. Лучевая терапия в режиме гиперфракционирования доз может применяться при местнораспространенном плоскоклеточном раке верхнего и среднего отдела глотки. Использование неоадыовантной химиотерапии 5-фторурацилом+цисплатином при химиолучевом лечении более эффективно по сравнению с лучевой терапией в самостоятельном варианте.

8. Проведение оперативных вмешательств, как этапа комбинированного метода лечения, который включает предоперационную лучевую терапию, является более эффективным у больных высокодифференцированными формами рака гортаноглотки.

9. Параклинические исследования при злокачественном поражении глоточного кольца позволяют выявить нарастание интоксикации, аутоаллергизации организма и усиление • иммунодепрессии по мере распространенности опухолевого процесса и при химио-лучевом лечении.