Автореферат и диссертация по медицине (14.01.18) на тему:Клинико-морфологические исходы резекции злокачественных глиом головного мозга с использованием интраоперационной флуоресцентной диагностики

На правах рукописи

АНОХИНА Юлия Евгеньевна

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ РЕЗЕКЦИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ФЛУОРЕСЦЕНТНОЙ

ДИАГНОСТИКИ

14.01.18 - нейрохирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук Мартынов Борис Владимирович

г О НОЯ 2014

Санкт-Петербург от л

005555497

005555497

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинской академии имени С М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент МАРТЫНОВ Борис Владимирович

Официальные оппоненты:

— СКОРОМЕЦ Тарас Александрович, доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии СПбГБОУ « Первый государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, руководитель отделения хирургии нервных и психических болезней Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева;

— УЛИТИН Алексей Юрьевич, доктор медицинских наук, заместитель директора по научной и лечебной работе Российского научно-исследовательского института им. А.Л. Поленова.

Ведущая организация: ФГУ «Научно-исследовательский институт нейрохирургии имени академика H.H. Бурденко» РАМН

Защита состоится «08» декабря 2014 г. в 10-00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.04 на базе ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6, www.vmeda.org>.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке и на сайте (www.vmeda.org) Федерального государственного казенного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Военно-медицинская академии им. С.М. Кирова» МО РФ.

2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Шамрей Владислав Казимирович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования.

Одной из наиболее сложных для лечения форм злокачественных новообразований являются первичные злокачественные опухоли головного мозга. По эпидемиологическим данным частота первичных опухолей головного мозга составляет 2% от всех случаев злокачественных новообразований у взрослых, заболеваемость составляет от 7-8 до 13,914,8 случаев на 100000 населения в год [Улитин А.Ю., 1997; Wrensh М.К. et al., 2000; Grant R„ 2004; McKinney P.A., 2004].

В последние годы отмечается тенденция к увеличению заболеваемости первичными опухолями головного мозга в индустриально развитых странах, что связано не только с улучшением организации медицинской помощи и диагностических возможностей, но и фактическим ростом заболеваемости [Гайдар Б.В., 2000, Enam S.A. et al., 2000]. В Российской Федерации ежегодно регистрируется не менее 10 тысяч пациентов с первичными нейроэпителиальными опухолями головного мозга [Олюшин В.Е. и соавт., 2008].

Неудовлетворительные итоги лечения глиом высокой степени злокачественности заставляют искать новые варианты лечения. Несмотря на достижения лучевой и химиотерапии в современной нейроонкологии ведущей в лечении злокачественных глиом остается хирургическая циторедукция [Hulshof МС. et al., 2001; Carapella СМ. et al., 2011; Eyiipoglu IY. et al., 2013]. И, хотя вопрос о влиянии степени резекции на дальнейший прогноз у пациентов со злокачественными глиомами остается нерешенным, многие авторы считают, что более радикальное удаление опухоли является залогом успешного комбинированного лечения, увеличения продолжительности безрецидивного периода и общей выживаемости [Коновалов А.Н., 2006; Lacroix M. et al., 2001; McGirt et al., 2009; Kuhnt D. et al., 2011; Sanai N. et al., 2011].

Однако, ощущения хирурга при определении степени радикальности удаления опухоли, всегда субъективны и недостаточно информативны, о чем свидетельствуют результаты послеоперационного контрольного MPT [D. Orringer и соавт., 2012]. Так, по данным Aguilera D.G. и соавт. (2009) частота тотальных резекций составляет лишь 32%. Даже в случаях макроскопически тотального удаления опухоли, по данным контрольной МРТ головного мозга она подтверждается менее чем у 40-50 % больных [Qnigley M.R. et.al., 1991]. Таким образом, объективно степень резекции злокачественных глиом может быть оценена лишь по данным послеоперационной нейровизуализации [Терновой С.К. с соавт. 2006; Shaw E.G. et al., 2008].

Хотя, послеоперационная летальность и риск развития послеоперационных осложнений в целом не зависят от степени радикальности удаления опухоли [Свистов Д.В. и соавт., 2011; Chang S.M. et al., 2003; Daigle К. et al., 2013] ее тотальное удаление без развития или усугубления неврологического дефицита является сложной и актуальной проблемой из-за отсутствия четких границ между опухолевой тканью и мозговым веществом при инфильтративном росте опухоли. Несмотря на современные технические возможности, сохраняется риск появления грубого неврологического дефицита при резекции опухоли в пределах неизмененного вещества головного мозга, особенно при локализации опухоли в функционально значимых областях мозга [Otani N. et al., 2005; Smith J.S. et al., 2008].

Таким образом, важной задачей является поиск и изучение методов интраоперационной диагностики, позволяющих объективно оценивать границы глиального новообразования и осуществлять безопасную резекцию опухоли. Применение современных методов интраоперационнои диагностики, таких как электрофизиологическое картирование, электростимуляция [Duffau H. et al., 2002; Kombos T. et al., 2009], ультразвуковая диагностика [Савелло A.B., 2008; Solheim et al. 2010; Unsgaard G. et al., 2006; Tronnier VM. et al., 2001; Unsgaard G. et al., 2002; Nikas D. C.

v0?

et al., 2003], компьютеризированная 3D навигация [Лапшин P.A., 2006; Maesawa S. et al., 2009; Levy R. et al., 2009; Rahmathulla G. et al., 2012], комплексная навигация [Duffau H., 2008; Gonzlez-Darder J.M. et al., 2010] способствуют уменьшению травматизации при доступе к внутримозговому новообразованию и позволяет эффективно снизить риск развития послеоперационных осложнений, даже в случаях локализации в функционально значимых зонах. Однако возможности большинства методов нейронавигации для интраоперационной индикации тканей опухоли из-за инфильтративного роста и отека весьма ограничены.

Это, несомненно, подтверждает высокую актуальность поиска и развития новых эффективных методов интраоперационной навигации, позволяющих визуализировать границу2 между опухолью и веществом мозга, идентифицировать участки активно пролиферирующей опухолевой ткани. Перспективным в данном направлении является метод интраоперационной флуоресцентной диагностики, который дает возможность эффективной интраоперационной дифференциации зон опухолевого роста от мозговой ткани и контроля границ резекции. В основе метода флуоресцентной диагностики лежит способность ряда лекарственных препаратов (фотосенсибилизаторов) избирательно накапливаться в опухолевой ткани и при воздействии излучения света определенной длинны волны инициировать флуоресценцию, что дает возможность интраоперационной дифференциации опухоли от мозговой ткани и контроля границ резекции.

Следовательно, активное изучение и внедрение метода интраоперационной флуоресцентной диагностики в рутинную практику хирургического лечения злокачественных глиом, а также разработка стандартов ее применения является перспективным направлением современной нейроонкологии.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время идет активное изучение возможностей интраоперационной флуоресцентной навигации при хирургическом лечении больных злокачественными глиомами [Потапов А.А и др., 2012; Горяйнов С.А. и др., 2014; Pinsker М.О. et al., 2007; Pogue B.W. et al., 2010; Stummer W. et al., 2011]. Тем не менее, недостаточно изучены риски развития послеоперационных неврологических осложнений и отдаленные исходы лечения пациентов со злокачественными глиомами, связанные с более агрессивной резекцией при использовании флуоресцентной интраоперационной диагностики. Плохо изучена связь интенсивности наблюдаемой флуоресценции и гистологической структуры удаляемой ткани. Все это, несомненно, свидетельствует о важности дальнейшего, углубленного изучения эффективности и безопасности данного метода при хирургическом лечении злокачественных глиом, а также разработка дифференцированного подхода к удалению участков опухоли с различной интенсивностью флуоресценции.

Цель исследования

Улучшить результаты хирургического лечения пациентов со злокачественными глиомами головного мозга при использовании интраоперационной флуоресцентной диагностики за счет безопасного увеличения объёма удаленной опухоли.

Задачи исследования

1. Оценить влияние объема резекции злокачественных глиом головного мозга на ближайшие и отдаленные исходы лечения у пациентов с завершенными случаями.

2. Изучить влияние интраоперационной флуоресцентной диагностики на радикальность резекции опухоли по данным объективных методов исследования, частоту послеоперационных осложнений и качество жизни пациентов со злокачественными глиомами головного мозга.

3. Исследовать взаимосвязь между интенсивностью флуоресценции и гистологической структурой удаляемой ткани.

4. Изучить прогностические факторы, определяющие течение и исходы заболевания у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга, и на их основе разработать диагностический алгоритм прогноза выживаемости данной группы пациентов.

Научная новизна

Доказано позитивное влияние увеличения степени радикальности удаления опухоли на течение послеоперационного периода, увеличение продолжительности безрецидивного периода и общую продолжительность жизни больных, основываясь на завершенных случаях.

Установлено влияние применения интраоперационной флуоресцентной диагностики с использованием 5-амннолевулиновой кислоты на частоту послеоперационных осложнений и качество жизни пациентов со злокачественными глиомами.

Доказана целесообразность агрессивной резекции злокачественных глиом в пределах зоны интраоперационной флуоресценции.

Выявлены особенности использования метода интраоперационной флуоресцентной диагностики с использованием 5-аминолевулиновой кислоты на различных этапах удаления злокачественных глиом на основе оценки взаимосвязи между интенсивностью флуоресценции и гистологической структурой удаляемой ткани.

Определены прогностические факторы, влияющие на течение и исходы заболевания у пациентов со злокачественными глиомами больших полушарий головного мозга, основываясь на завершенных случаях.

Разработаны диагностические таблицы, позволяющие оценивать прогноз течения и исходов заболевания у больных злокачественными глиомами головного мозга для выбора и оптимизации тактики лечения.

Практическая значимость работы

По результатам выполненной работы:

- подтверждена целесообразность максимально возможной хирургической циторедукции для увеличения продолжительности безрецидивного периода и общей продолжительности жизни больных злокачественными глиомами головного мозга;

- подтверждена эффективность и безопасность метода интраоперационной флуоресценцентной диагностики, осуществляемой портативным аппаратным цифровым комплексом, для достоверного увеличения числа тотальных резекций у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга;

определено влияние применения интраоперационной флуоресцентной диагностики на частоту развития послеоперационных осложнений и отдаленные исходы у больных злокачественными глиомами головного мозга;

показана значимость интенсивности наблюдаемой интраоперационной флуоресценции для определения степени злокачественности удаляемой ткани, что позволило разработать рекомендации по использованию метода интраоперационной флуоресценции в ходе резекции злокачественных глиом;

- на основе выделенных прогностических критериев выживаемости разработан диагностический алгоритм прогноза течения и исходов заболевания у пациентов злокачественными глиомами головного мозга. Предложенный алгоритм позволяет осуществлять выбор объема и тактики лечения, а также оценивать необходимость и обоснованность использования методов, связанных с риском развития осложнений.

Методология и методы исследования

В исследование включено 404 пациента со злокачественными глиомами супратенториальной локализации, которые с 1998 по май 2012 гг. были оперированы в клинике нейрохирургии и на клинических базах кафедры нейрохирургии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова (351 пациент - ретроспективная группа, 53-основная).

В исследование были включены пациенты с открытым микрохирургическим удалением опухоли. Из ретроспективной группы, в соответствии с критериями включения, отдельно отбирались пациенты для каждого проводимого анализа. В основную группу вошли 53 пациента с подозрением на злокачественные глиомы супратенториальной локализации, оперированные с сентября 2011 г по май 2012 года в клинике нейрохирургии ВМедА с использованием интраоперационной флуоресцентной диагностики с препаратом 5-аминолвулиновой кислоты.

Проведен анализ длительности безрецидивного периода и выживаемости. Длительность безрецидивного периода и продолжительность жизни отсчитывали от времени постановки гистологического диагноза до развития объективно подтвержденного рецидива и летального исхода из-за прогрессии опухоли, соответственно. Фактическая продолжительность жизни была известна у 135 больных с глиобластомами и 111 - с анапластическими астроцитомами.

В основную группу вошли 53 пациента с подозрением на злокачественные глиомы головного мозга (16 - с анапластическими астроцитомами, 35 - с глиобластомами, у двух пациентов гистологический материал соответствовал картине лечебного патоморфоза). Было выполнено микрохирургическое удаление опухоли с применением расширенного комплекса интраоперационной диагностики. Последний включал одновременное использование ультразвукового исследования и флуоресцентной диагностикой с приемом препарата «Аласенс» (ГНЦ «НИОПИК») внутрь за 3 часа до этапа удаления опухоли из расчета 20 мг/кг массы тела. Для проведения флуоресцентной диагностики использовали портативный аппаратный комплекс, совмещенный с ординарным операционным микроскопом, позволяющим осуществлять иллюминацию операционного поля «синим» светом с длинной волны 417 и 435 нм. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Военно-медицинской академии. Основная и контрольная группы не различались по возрасту, тяжести состояния, гистологическому диагнозу, объему и локализации опухоли, объему операции.

Все пациенты были обследованы по стандартной схеме, которая включала общеклинический и неврологический осмотры, офтальмологическое и рентгенологическое обследование. Всем пациентам выполнялась предоперационная МРТ с введением парамагнитного контрастного вещества. Объём новообразования рассчитывали по Macdonald D.R. и соавт., (1990). При этом объём резекции опухоли оценивали как расширенную биопсию при удалении <50%, частичное удаление - резекция 50 - 74% опухоли, субтотальное удаление - резекция 75 - 94% и тотальное - резекция 95% и более объёма опухоли. В течение первых 24 - 72 ч после вмешательства выполняли контрольную МРТ (у большинства больных исследование было выполнено в первые 24 ч) с введением парамагнитного контрастного вещества.

В дальнейшем лечение проводили в соответствии с рекомендательным протоколом Ассоциации нейрохирургов России [Олюшин В.Е., 2005].

Статистическая обработка результатов выполнена на персональном компьютере при помощи пакета программ для статистической обработки данных «Statistica V. 6.0», «Snedecor V. 4.0».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Удаление более 96% объёма новообразования достоверно связано с безопасным и значимым увеличением длительности безрецидивного периода и общей продолжительности жизни у больных злокачественными глиомами.

2. Флуоресцентная навигация является достаточно безопасным и эффективным методом увеличения степени радикальности хирургической циторедукции у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга без ухудшения качества жизни.

3. Различная интенсивность наблюдаемой интраоперационной флуоресценции достоверно связана со степенью злокачественности удаляемой ткани.

4. Разработанные диагностические таблицы позволяют оценивать прогноз выживаемости пациентов со злокачественными глиомами на основе предоперационных данных.

Достоверность и апробация результатов исследования

О достоверности результатов диссертационного исследования свидетельствует достаточное количество наблюдений, современные методы исследования и данные статистической обработки полученных материалов. Сформулированные в результате работы научные положения, выводы и рекомендации подкреплены достоверными фактическими данными, представленными в приведенных таблицах и на рисунках. Подготовка, статистический анализ и интерпретация полученных данных проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа.

Основные положения диссертации доложены на: 638 заседании Санкт-Петербургской Ассоциации Нейрохирургов им. проф. И.С.Бабчина, межкафедральных совещаниях кафедры нейрохирургии ВМедА, Сибирском международном нейрохирургическом форуме 2012.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены и используются в учебной и клинической деятельности кафедры и клиники нейрохирургии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Личный вклад автора

Автором сформулированы гипотеза, цель и задачи работы, разработан дизайн исследования. Лично проведено клиническое обследование всех больных основной группы.

Диссертантом предложен дифференцированный подход к резекции злокачественных глиом, основываясь на различной интенсивности наблюдаемой интраоперационно флуоресценции, самостоятельно осуществлено более 80% интраоперационной флуоресцентной диагностики при хирургических вмешательствах больным злокачественными глиомами, оценены непосредственные результаты применения метода интраоперационной флуоресцентной диагностики при хирургическом лечении пациентов злокачественными глиомами головного мозга. Автором лично проведена статистическая обработка данных с применением различных методов анализа и описание полученных результатов.

Соискателем лично разработаны и внедрены в клиническую практику диагностические таблицы прогноза выживаемости пациентов со злокачественными глиомами.

Личный вклад автора в исследование составляет более 80 %.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, 4 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ для публикаций основных результатов

диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 36 отечественных, 220 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 24 таблицами, 15 рисунками и 2 видеофайлами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа выполнена на кафедре нейрохирургии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова. Проанализированы результаты клинического обследования и лечения 351 пациента (ретроспективная группа) со злокачественными глиомами супратенториальной локализации, которые с 1998 по 2012 гг. были прооперированы в клинике нейрохирургии и на клинических базах кафедры нейрохирургии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова. Из ретроспективной группы, в соответствии с критериями включения, отдельно отбирались пациенты для каждого проводимого анализа. В основную группу вошли 53 пациента с подозрением на злокачественные глиомы супратенториальной локализации, прооперированные с сентября 2011 г по май 2012 года в ВМА. В исследование были включены пациенты с открытым микрохирургическим удалением опухоли.

Из 351 вошедшего в ретроспективный этап исследования пациента:

- у 148 пациентов была диагностирована анапластическая астроцитома, в 90 наблюдениях у мужчин, в 58 - у женщин. Средний возраст составил 41,8 лет, медиана -42,0 ± 2,39 года, минимальный возраст 18,0 лет, максимальный - 75,0 лет.

- у 203 пациентов была верифицирована глиобластома, в 125 наблюдениях у мужчин, в 78 - у женщин. Средний возраст составил 52,2 года, медиана - 54,0 ± 1,9 года, минимальный возраст 18,0 лет, максимальный - 75,0 лет.

Проведен анализ длительности безрецидивного периода и выживаемости. Длительность безрецидивного периода и продолжительность жизни отсчитывали от времени постановки гистологического диагноза до развития объективно подтвержденного рецидива и летального исхода из-за прогрессии опухоли, соответственно. Фактическая продолжительность жизни была известна у 135 больных с глиобластомами и 111 - с анапластическими астроцитомами.

В основную группу вошли 53 пациента с подозрением на злокачественные глиомы головного мозга (16 - с анапластическими астроцитомами, 35 - с глиобластомами, у 2 пациентов гистологический материал соответствовал картине лечебного патоморфоза), было выполнено микрохирургическое удаление опухоли с применением расширенного комплекса интраоперационной диагностики. Последний включал одновременное использование ультразвукового исследования и флуоресцентной диагностики с приемом внутрь за 3 часа до этапа удаления опухоли из расчета 20 мг/кг массы тела. Для проведения ФД использовали портативный аппаратный комплекс, совмещенный с ординарным операционным микроскопом, позволяющим осуществлять иллюминацию операционного поля светом с длинной волны 417 и 435 нм. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ВМедА.

Все пациенты были обследованы по стандартной схеме, которая включала общеклинический и неврологический осмотры, офтальмологическое и рентгенологическое обследование.

Всем пациентам выполнялась предоперационная МРТ с введением парамагнитного контрастного вещества. В течение первых 24 - 72 ч после вмешательства выполняли контрольную МРТ (у большинства больных исследование было выполнено в течение 24 ч) с введением парамагнитного контрастного вещества, некоторым больным в ходе

послеоперационного контроля выполняли КТ головного мозга. У 292 пациентов по результатам контрольной МРТ оценивался остаточный объем опухоли. Объём рассчитывали по Macdonald D.R. et al., (1990). У части пациентов комплекс лучевых методов диагностики дополнительно включал контрольное послеоперационное исследование КТ головного мозга, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ), позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с метионином, ПЭТ-КТ с 18 - ФДГ. Объем опухоли до операции, объем операции и остаточный объем опухоли оценивался по результатам магнитно-резонансной томографии с внутривенным контрастным усилением.

Всем 404 пациентам (опытная и ретроспективная группы) выполнено открытое хирургическое вмешательство по поводу опухоли головного мозга с установлением окончательного диагноза в соответствии с классификацией ВОЗ (2000, 2007) [Мацко Д.Е., 2002; Louis D.N., 2007]. В дальнейшем лечение проводили в соответствии с рекомендательным протоколом Ассоциации нейрохирургов России [Олюшин В.Е., 2005].

С учетом задач определенных для каждого этапа исследования из ретроспективной и опытной группы для анализа были отобраны пациенты в соответствии с критериями включения.

На 1 этапе был проведен ретроспективный анализ влияния степени радикальности удаления опухоли на длительность безрецидивного периода и выживаемости, риск развития послеоперационных осложнений у пациентов злокачественными глиомами головного мозга (282 пациента ретроспективной группы).

На 2 этапе работы, на базе опытной группы, был проведен проспективный анализ влияния применения интраоперационной флуоресцентной диагностики на радикальность резекции опухоли по данным объективных методов исследования, отдаленные исходы, частоту послеоперационных осложнений, качество жизни у больных злокачественными глиомами головного мозга (51 пациент - основная группа, 50 - ретроспективная контрольная группа). Основная и контрольная группы были сопоставимы по объему, локализации и гистологической структуре опухоли, объему операции, смещению срединных структур, проводимой адьювантной терапии.

На 3 этапе оценивалась взаимосвязь между интенсивностью интраоперационной флуоресценции и гистологической структурой удаляемой ткани (53 пациента - основная группа).

На 4 этапе были определены прогностические факторы определяющие течение и исходы заболевания у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга. С учетом их клинической значимости был разработан диагностический алгоритм прогноза выживаемости данной группы пациентов (246 пациента ретроспективной группы).

Статистическая обработка результатов выполнена на персональном компьютере при помощи пакета программ для статистической обработки данных «Statistica V. 6.0», «Snedecor V. 4.0».

Использован комплекс методов описательной и структурной статистики, различные аспекты, применения которых в медицинских исследованиях изложены в ряде публикаций.

Раздел структурного анализа включал методы квантильно-ранговой классификации непрерывно распределенных количественных показателей. Реализация этого подхода по алгоритму, предложенному Мостеллером и Тьюки, позволяла проводить однотипное выделение различных диапазонов вариабельности признаков независимо от характера их распределения и наличия случайных статистических «выбросов», обусловленных техническими погрешностями клинических исследований.

В процессе проведения анализа для каждого исследованного количественного показателя вычислялись вероятностные границы квантилей эмпирических распределений. Для суждения о достоверности различий встречаемости частоты событий в различных диапазонах количественных показателей, использовали критерий х-квадрат

Пирсона (Pearson chi-square) равенства пропорций в таблицах сопряжённости, а также точный критерий Фишера для малых выборок для малых выборок (Ptmf). Для статистического анализа полученных данных использован непараметрический критерий Вилкоксона, анализ таблиц сопряженности проводился с помощью критерия х2 Пирсона. В качестве критического уровня достоверной дивергенции частот событий в группах «опыта» и «контроля» принимали величину Ptmfи X2 меньшую 0,05.

Для оценки диагностической и прогностической значимости рассчитывали показатели относительного риска по Холдану (показателя «соотношения шансов») - RR, чувствительности - Sn и специфичности - Sp бинарных клинических признаков и конкретных квантилей вариационной изменчивости количественных показателей. Об их информативности судили по величине диагностического коэффициента (DK) и показателю информативности (информационной энтропии) Шеннона в модификации Быховского (Igjj).

Для определения влияния радикальности удаления злокачественных опухолей головного мозга был использован бутстреп-анализ. В зависимости от радикальности удаления опухоли оценивалась вероятность попадания в интервал «ниже» и «выше» значений медианы длительности выживаемости и продолжительности безрецидивного периода. Бутстреп - анализ был реализован на основе использования реальной базы больных злокачественными глиомами кафедры нейрохирургии. В качестве исходных клинических данных были использованы показатели радикальности удаления опухоли, а также показатели длительности выживаемости больных и продолжительности безрецидивного периода. Объем исходных выборок, включающих завершенные случаи наблюдения за больными с анапластической астроцитомой составил 111 объектов; для больных с глиобластомами - 135 объектов. В качестве выходных данных бутстреп-анализа были получены величины встречаемости «высокой» и «низкой» выживаемости и длительности безрецидивного периода больных с различными уровнями радикальности удаления опухоли. Выраженность различий в зависимости от радикальности операции оценивалась по величине относительного риска «высоких» и «низких» значений по критерию Холдана, для каждого из анализируемых диапазонов радикальности.

По результатам проведенного анализа, выявлено значимое увеличение выживаемости и длительности безрецидивного периода у пациентов с АА при удалении более 95% объема опухоли. У пациентов с глиобластомами данная закономерность менее выражена (таблица 1,2).

Таблица 1.

Длительность выживаемости и безрецидивного периода при различной степени радикальности удаления анапластических астроцитом

Радикальность удаления опухоли Выживаемость, дни Ме±т Безрецидивный период, дни Ме±т

Расширенная биопсия (0 — 50%), п=23 410±109,1 183± 104,7

Частичное удаление (50 — 75%), п=7 317±91,3 89±38,0

Субтотальная резекция (75 — 94%), п=4 307±161,2 189±63,4

Тотальное удаление (95% и более), п=6 734±218,1 350±128,9

Таблица 2

Длительность выживаемости и безрецидивного периода при различной степени _радикальности удаления глиобластом _

Радикальность удаления опухоли Выживаемость, дни. Ме±ш Безрецидивный период, дни. Ме£т

Расширенная биопсия (0 - 50), п=14 308±141,3 173±53,0

Частичное удаление (50 — 75%), п=9 218±37,8 116±30,7

Субтотальная резекция (75 - 94%), п=14 351±58,5 201±34,5

Тотальное удаление (95% и более), п=19 381±90,5 227±78,6

Кроме того, установлено, что при анапластических астроцитомах, при резекции опухоли более 90% значимо возрастает частота встречаемости диапазонов выживаемости и длительности безрецидивного периода превышающих медиану. Данное положение особенно выражено при объеме резекции более 96%. При этом при удалении менее 50% от объема опухоли отмечается значимое увеличение частоты встречаемости диапазонов выживаемости ниже медианы. При объеме резекции опухоли 50 - 90% статистически значимых изменений прогноза выживаемости не наблюдается. Так, например, у пациентов с анапластическими астроцитомами с объемом резекции опухоли более 96% встречаемость квантилей с выживаемостью превышающей медиану составила 31,9% по сравнению с 3% при расширенной биопсии. Вероятность того, что выживаемость окажется выше медианы возрастает в 8,9 раза, а длительность безрецидивного периода - в 82,8 раза. При резекции же менее 50% объема вероятность того, что выживаемость окажется ниже медианы возрастает в 4,8 раза.

Аналогичное положение выявляется и для больных глиобластомами. При удалении более 90% объема опухоли значимо возрастает частота встречаемости диапазонов выживаемости и длительности безрецидивного периода превышающих медиану. Тем более эта частота увеличивается при резекции более 96% объема. При этом значимое увеличение частоты встречаемости диапазонов выживаемости ниже медианы отмечается при удалении менее 90% опухоли. Так, например, у пациентов с глиобластомами с объемом удаления опухоли более 96% встречаемость квантилей с выживаемостью превышающей медиану составила 52%, а при расширенной биопсии лишь 7%. При удалении более 96% объёма опухоли вероятность того, что выживаемость окажется выше медианы возрастает в 4,3 раза, длительность безрецидивного периода - в 5,5 раза. При резекции менее 50% вероятность того, что выживаемость окажется ниже медианы возрастает в 3,3 раза, длительность безрецидивного периода - в 4,4.

Был проведен сравнительный анализ радикальности удаления злокачественных глиом без применения и с использованием флуоресцентной диагностики. Результаты исследования подтвердили, что метаболическая навигация, основанная на

интраоперационной флуоресцентной диагностике, является одним из наиболее перспективных методов, позволяющих увеличить циторедукцию у пациентов с первичными злокачественными опухолями головного мозга.

В рамках данного исследования были прооперированы 53 пациента с подозрением на первичную или рецидивную злокачественную глиому, из них 51 пациент со злокачественными глиомами головного мозга (35 пациентов с глиобластомами, 16 - с

анапластическими астроцитомами), у 2 пациентов гистологический материал соответствовал картине лечебного патоморфоза.

Результаты анализа показали, что при использовании флуоресцентной диагностики наблюдается значительное увеличение степени радикальности резекции злокачественных глиом. Так, у пациентов с анапластическими астроцитомами удаление более 95% с использованием флуоресцентной диагностики, по данным контрольной МРТ, составило 72,7%, без флуоресуентной диагностики - 38,7% . Увеличение доли пациентов с тотальным удалением анапластических астроцитом было достоверным и значимым: OR=0,237; 95% ДИ 0,05961 - 0,9433; р=0,0041. При глиобластомах частота удаления более 95% объема опухоли возросла с 49,6 до 80,0% у прооперированных с применением флуоресцентно диагностики. Увеличение доли пациентов с тотальным удалением глиобластом было достоверным и значимым: OR=0,246; 95% ДИ 0,1007 - 0,6024; р=0,0021.

Была изучена связь между интенсивностью флуоресценции ткани опухоли и ее гистологическими характеристиками. На представленных интраоперационных фотографиях различных этапов операции с использованием флуоресцентной диагностики с препаратом 5-аминолевулиновой кислоты обращает на себя внимание отличие интенсивности флуоресценции различных участков удаляемой опухоли (рисунок 1,2,3,4).

Рис.1. Удаление анапластической атроцитомы диагностики с препаратом «Аласенс».

с использованием флуоресцентной

Рис.2. Различная интенсивность флуоресценции при удалении глиобластомы с использованием флуоресцентной диагностики с препаратом «Аласенс». 1-Яркая интенсивная флуоресценция, 2- Отсутствие флуоресценции в области некроза.

Рис.3. Различная интенсивность флуоресценции на разных этапах удаления анапластической астроцитомы с использованием флуоресцентной диагностики с препаратом «Аласенс». 1-слабая флуоресценция тканей опухоли. 2- яркая флуоресценция наиболее злокачественной зоны опухолт, 3- отсутствие видимой флуоресценции в пограничной опухоли зоне, 4- флуоресценция удаленного фрагмента опухоли.

1 щ 2 * ё 1 2 1

Рис.4. Различная интенсивность флуоресценции на разных этапах удаления глиобластомы с использованием флуоресцентной диагностики с препаратом «Аласенс». 1- яркая флуоресценция удаляемой опухоли, 2- отсутствие видимой флуоресценции в пограничной опухоли зоне

Связь между интенсивностью флуоресценции ткани опухоли и ее гистологическими характеристиками, по результатам анализа 106 биоптатов с различной

интенсивностью красной флюоресценции в видимой части спектра (длина волны 635 нм) отражена в таблице 3.

Таблица 3

Гистологические типы биоптатов с различными показателями интенсивности флуоресценции_

Гистология биоптата Интенсивность флуоресценции

Отсутствие Рубиново - красная (интенсивная) Розовая (пограничная зона)

Глиомы Gril 3 (17,7%) - 5(13,9%)

АА - 16(30,2%) 12 (33,3%)

ГБ - 35 (66%) 10 (27,8%)

Измененный ГМ 8(47,1%) - 9 (25%)

Некроз 2(11,8%) - -

Нормальный ГМ 4 (23,5%) - -

Лечебный патоморфоз - 2 (3,8%) -

Итого 17 53 36

Примечание: глиомы бг II - дифференцированные доброкачественные глиомы; ГМ -головной мозг.

Среди 53 пациентов, прооперированных по поводу злокачественных глиом, интенсивная рубиново - красная флуоресценция наблюдалась во всех случаях. У 2 больных с признаками продолженного роста глиобластом после комбинированного лечения (химиотерапия и лучевая терапия) интраоперационно наблюдалась интенсивная флуоресценция, но по данным гистологического и иммуногистохимического исследования имел место лечебный патоморфоз. Таким образом, чувствительность интенсивной флуоресценции для интраоперационной диагностики злокачественных глиом, составляет 100%, а специфичность - 89,5%.

В случаях физиологической дозволенности, у 36 пациентов для морфологического исследования был взят материал из зоны опухоли, в котором наблюдалась слабая розовая флуоресценция. Макроскопически и при увеличении с помощью операционного микроскопа препарат был неотличим от нормального вещества мозга. По результатам гистологического исследования у 27(75%) пациентов верифицированы глиомы: у 22(61,1%)- высокой степени злокачественности, у 5 (13,9%) - глиомы с низкой степенью злокачественности. У 9(25%) пациентов биоптат представлял вещество головного мозга с реактивными изменениями. Таким образом, в 75% наблюдений слабая флуоресценция в пограничной зоне опухоли была обусловлена фрагментами новообразования с аналогичной или меньшей степенью злокачественности. Данный факт отражает инфильтративный характер роста злокачественных глиом и явления прогрессивной малигнизации. Чувствительность розовой флуоресценции для интраоперационной диагностики злокачественных глиом составила 100%, а специфичность - 54,8%.

У 15 пациентов, в тех случаях, когда опухоль локализовалась в функционально незначимых отделах мозга, для гистологического исследования были взяты пограничные участки опухоли с отсутствием флуоресценции. Только в 3 наблюдениях были обнаружены участки глиом вг II степени злокачественности. У остальных пациентов в гистологическом материале с отсутствием флуоресценции опухолевые клетки не были обнаружены.

Проведенный анализ показал, что визуализация интраоперационной флуоресценции с применением препарата 5-аминолевулиновой кислоты достоверно связана с наличием тканей опухоли как при интенсивном (РТМр<0.001, Р^2<0.001,), так и при слабом (Ртмг<0.001, Р^2<0.001) свечении. При этом яркая рубиново - красная

флуоресценция является патогномоннчным и высокочувствительным признаком для детекции ткани опухоли (ПК = 14.1, Бц - 96.2).

Также оценивалась шестимесячная выживаемость без прогресснрования заболевания больных злокачественными глиомами головного мозга при использовании флуоресцентной интраоперационной диагностики. В основной группе (с применением ФД) продолженный рост в течение 6 месяцев после оперативного вмешательства был диагностирован у 10 (19,6%) из 51 пациента. Из них 5 (50%) пациентов изначально поступили с рецидивными опухолями. У 9 из них была глиобластома, у 1-анапластическая астроцитома.

В свою очередь, в сопоставимой по ряду основных признаков контрольной группе (без применения ФД) продолженный рост в течение 6 месяцев после оперативного вмешательства был диагностирован из 50 пациентов у 19 (38%). Из них только 2(10,5%) пациента изначально поступили с рецидивными опухолями. У 15 пациентов (78,9%) была верифицирована глиобластома, у 4 пациентов (21,05%) — анапластическая астроцитома. Таким образом, в основной группе частота шестимесячного выживания без прогресснрования заболевания составила 80,4%, а в контрольной - лишь 62%.

При этом частота продолженного роста опухоли в течение 6 месяцев после оперативного вмешательства было достоверно ниже в основной группе пациентов, оперированных с применением флуоресцентной интраоперационной диагностики (Рх2 <0,05, Ртм!-Д022). Несмотря на то, что в опытной группе прогноз был хуже, из-за большего числа пациентов с рецидивом опухоли и, как следствие, более высокого риска развития осложнений и более плохого прогноза длительности безрецидивного периода.

Итак, по результатам проведенного анализа объем резекции злокачественных глиом является важным прогностическим фактором, существенно влияющим на общую выживаемость и длительность безрецидивного периода у больных со злокачественными глиомами головного мозга. Значимое улучшение этих показателей отмечается при удалении более 90%, и, особенно, более 96% объема опухоли.

Применение интраоперационной флуоресцентной диагностики, позволяет значимо и достоверно увеличить долю пациентов с тотальным удалением (>95% объема опухоли) злокачественных глиом до 72,7% у пациентов с АА и до 80,0% у больных с ГБ. Гистологическое исследование 106 биоптатов с различной интенсивностью интраоперационной флуоресценции в «красном» диапазоне спектра позволило выявить абсолютную чувствительность флуоресцентной диагностики злокачественных глиом при специфичности 54,8 и 89,5% при розовой и рубиново-красной флуоресценции соответственно. Кроме того, была выявлена достоверная связь между интенсивностью наблюдаемой флуоресценции и гистологической структурой удаляемой ткани.

Таким образом, наличие даже слабой флюоресценции является мощным предиктором выявления в биоптате злокачественной глиомы. В то же время, слаборозовая флуоресцеция пограничных участков опухоли не исключает отсутствие опухоли, что необходимо учитывать при операциях в функционально значимых областях. Отсутствие флуоресценции не позволяет полностью исключить наличие клеточных элементов доброкачественных глиом. Проведенный анализ показал, что применение интраоперационной флуоресцентной диагностики позволяет значительно улучшить показатели выживаемости и безрецидивного периода.

Влияние радикальности удаления злокачественных глиом на частоту послеоперацониых осложнений

Проведенный анализ не выявил статистически значимой разницы в частоте развития общехирургических послеоперационных осложнений в группах с различной степенью радикальности резекции ни при анапластических астроцитомах, ни прн глиобластомах.

Однако, как при анапластических астроцитомах, так и глиобластомах наблюдалась тенденция к увеличению частоты общехирургических осложнений при резекции менее

50% от объема опухоли (27,8% и 26,3%, соответственно), а максимальное количество осложнений при глиобластомах пришлась на случаи частичной резекции (28,6%).

В тоже время, частота общехирургических осложнений у больных с тотальных удалением глиобластом достоверно ниже по сравнению с частотой у пациентов, у которых был оставлен хоть какой-то фрагмент опухоли (11,6% при тотальном удалении, при расширенной биопсии, частичном удалении и субтотальной резекции 26,3%, 28,6% и 14,3% соответственно).

Наблюдаемая тенденция к увеличению частоты общехирургических осложнений при частичном удалении и расширенной биопсии у пациентов злокачественными глиомами ранее описана в литературе (Свистов, Д.В и соавт.2011, М. Веп^епш соавт. 2000) и объясняется тем, что по сравнению с нормальным мозговым веществом мозговая ткань, инфильтрированная опухолью, или сама опухоль более склонна к развитию отёка или кровоизлияния в результате операционной травмы

Влияние радикальности удаления злокачественных глиом на частоту послеоперационных неврологических осложнений

Наименьшая частота послеоперационных неврологических осложнений у пациентов с анапластическими астроцитомами отмечена лишь в группе расширенной биопсии (5,6 %). Достоверных различий в частоте неврологических осложнений между остальными группами по степени резекции выявлено не было, но самая высокая (33,3%) отмечена при частичном удалении.

Кроме того, была проанализирована частота развития очаговых и общемозговых осложнений в группе пациентов с тотальной резекцией (более 95%) в сравнении с группой, в которой резекция по данным послеоперационной МРТ не достигала 95%. Достоверных различий в частоте неврологических осложнений отмечено не было, но была отмечена тенденция к незначительному увеличению частоты осложнений в группе пациентов с тотальной резекцией. Так, появление или нарастание общемозговой симтоматики было отмечено в 1,4% при резекции менее 95% и 3,9% в группе с резекцией более 95%. Появление или нарастание очаговых осложнений было выявлено в 18,6% и 25,5% наблюдений при субтотальном и тотальном удалении опухоли соответственно (рисунок 5). При сравнении же группы с тотальным удалением с объединенной группой больных с не тотальным удалением опухоли частота осложнений в них сопоставима и даже описанной выше тенденции нет.

р> 0.12

р>0-3

25,5

18,«

■ 0-95® 6

■ более 95Н

Общемозговые ос ложнения Очаговые осложнения

Рис. 5. Влияние радикальности удаления анапластических астроцитом на частоту неврологических осложнений.

Достоверных различий в частоте развития послеоперационных неврологических осложнений в зависимости от объема резекции опухоли у пациентов глиобластомами также не было выявлено, более того, тенденции к снижению или увеличению числа осложнений в зависимости от степени радикальности удаления опухоли также не

отмечено. Так, при резекции менее 50% опухоли частота неврологических осложнений составила 26,3%, при частичном - 28,6%, при субтотальной резекции - 26,2% и 26.3% при тотальной При анализе частоты развития очаговых и общемозговых осложнений в группе пациентов с тотальной резекцией (более 95%), в сравнении с группой, в которой резекция не достигала 95%, значимых различий также получено не было (рис.6). Так, появление или нарастание общемозговой симтоматики было отмечено в 4,0% при удалении менее 95% и 3,2% в группе с резекцией более 95%. Появление или нарастание очаговых осложнений было выявлено в 22,7% и 23,2% наблюдений при субтотальном и тотальном удалении опухоли, соответственно.

р> 0.1S 22,7 23J

р>0.3

*.» 3,2

Обшечозговые ос ложнения Очаговые осложнения

Рис. 6. Влияние радикальности удаления глиобластом на частоту неврологических осложнений.

Сравнительный анализ частоты послеоперационных осложнении после удаления злокачественных глиом с использованием флуоресцентной ннтраоперационной

диагностики

Для дальнейшего изучения и внедрения данной методики в повседневную нейрохирургическую практику важна оценка риска развития осложнений и изменение качества жизни пациентов, связанных с применением флуоресцентной диагностики.

Для оценки частоты послеоперационных осложнений после удаления злокачественных глиом с использованием флуоресцентной диагностики были сформированы две группы пациентов, сопоставимые по таким наиболее значимым характеристикам как объем, локализация и степень резекции опухоли, смещение срединных структур, гистологическая структура опухоли. В основную группу были включены пациенты злокачественными глиомами, прооперированные с применением флуоресцентной диагностики с препаратом Аласенс. В контрольную группу вошли пациенты, прооперированные без использования флуоресцентной диагностики.

По результатам анализа не было выявлено достоверной взаимосвязи между применением флуоресцентной диагностики и частотой общехирургических послеоперационных осложнений, в отличие от неврологических осложнений, которые встречались незначимо чаще при применении флуоресцентной диагностики. Так, в группе пациентов ALA+ (с использованием флуоресцентной диагностики) частота общехирургических осложнений составила 10,4% по сравнению с 10,0% в контрольной группе ALA- (без использования флуоресцентной диагностики). Неврологические осложнения отмечены в 33,3 % в основной (ALA+), и в контрольной - в 28,0%. Появление или нарастание общемозговых симптомов наблюдалось в 4,2% и 2,0%, очаговых в 29,2 и 26,0% в основной и контрольной группах, соответственно. При этом в большинстве случаев нарастание или появление неврологического дефицита в раннем послеоперационном периоде регрессировало к моменту выписки.

Полученные результаты проиллюстрированы на рисунке 7.

Нзро.топяктак 01-:ккв«нш1

10,0 16.4

Р*О.2<

28

33-3

Р>0.40

26 29,2

Р>0.1«

■ ЛЬА

Р>0.17

15 11

Рис. 7. Сравнительный анализ частоты послеоперационных осложнений после удаления злокачественных глиом без и с использованием интраоперационной ФД.

Так как улучшение или сохранение качества жизни является одной их основных задач лечения данной группы больных, в рамках исследования был проведен анализ связи между радикальностью резекции и уровнем качества жизни по шкалам ВОЗ и Карновского у пациентов, оперированных с использованием флуоресцентной диагностики.

По результатам оценки динамики показателей шкалы ВОЗ «до» и «после» операции у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга, прооперированных с использованием флуоресцентной диагностики, отмечается положительная динамика в послеоперационном периоде. Например, встречаемость «глубокой инвалидизации» (3 балла ВОЗ и более), несколько снизилась в послеоперационном периоде с 16,0% до 6,4 % (р=0,15). В свою очередь, встречаемость «незначительного снижения работоспособности» (1 балл ВОЗ), незначимо увеличилась с 32,0% до 36,2% (р=0,67).

Выявленная динамика отражена на рисунке 8.

I ™

и

Б 5

> С 1-«сп

Баллы по шкале ВОЗ

Рис.8. Динамика показателей шкалы ВОЗ «до» и «после» операции у пациентов злокачественными глиомами, оперированных с использованием ФД.

Существенной динамики средних значений для группы при оценке общего статуса по шкале Карновского отмечено не было. Хотя, в целом, в группе отмечена положительная динамика. Так, в послеоперационном периоде доля пациентов, у которых статус по шкале Карновского составил > 90, возрос с 8,0% до 17,0% (р=0,19). Похожая тенденция отмечена для пациентов со статусом по Карновскому > 80 баллов (встречаемость возросла с 52,0% до 59,6%, р=0,45).

Выявленная тенденция отражена на рисунке 9.

8 -

В

С .„

г

ч Н9

I *

х е

I

I -

л

Рис.9. Динамика статуса по Карновскому «до» и «после» операции у пациентов злокачественными глиомами, оперированных с использованием ФД.

Таким образом, применение флуоресцентной диагностики для интраоперационной визуализации границ злокачественных глиом позволяет эффективно повысить степень радикальности удаления опухоли. Однако, применение метода связано с относительным

59,6 52,0

I8-" ... 12,8

17 3,0

>= М >=80 >= ТО >= 60

С та IVс по Карновскому ■ До операции а После операции

увеличением риска развития неврологических осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных с тотальным удалением опухоли.

Хотя достоверной разницы в частоте развития послеоперационных осложнений при более радикальном удалении опухоли выявлено не было, ее резекция в пределах неизмененного вещества головного мозга связана с риском появления грубого неврологического дефицита, особенно при локализации в функционально значимых областях [Otani N. et al., 2005, Smith J.S. et a!., 2008]. По результатам проведенного анализа, более агрессивная резекция, при применении интраоперационной флуоресцентной диагностики, также может сопровождаться появлением или нарастанием неврологического дефицита, особенно в раннем послеоперационном периоде. При этом оценку рисков развития осложнений и выбор объема хирургического лечения осуществляет хирург. Поэтому очень важно, еще на дооперационном этапе, объективно оценивать прогнозы выживаемости каждого конкретного пациента. Кроме того, в течение последних лет стандарты лечения пациентов со злокачественными глиомами активно обсуждаются и всё же остаются не решенными до конца. Это определяет высокую актуальность разработки диагностических алгоритмов прогноза течения и исходов заболевания у больных злокачественными глиомами головного мозга, которые позволят обосновать выбор тактики лечения и оценить необходимость и обоснованность использования методов, связанных с риском развития осложнений.

Так как гистологическая структура опухоли является фактором, принципиально определяющим течение и исходы заболевания (Buckner J.C., 2003), анализ предикторов выживаемости проводился отдельно для анапластических астроцитом и глиобластом. По результатам проведенного ретроспективного анализа было установлено, что отрицательный прогноз для выживаемости при глиобластомах связан, с такими наиболее значимыми предикторами, как возраст старше 65 (Ptmf <0.01, Р^2<0.01, DK=7,4). общий статус пациента менее 70 баллов по шкале Карновского (Ptmf <0.01, Рх2<0.01, DK=3,0), нарушение сознания (Ptmf <0.05, Рх2<0.05, DK=5,1), наличие двигательного дефицита (Ptmf <0.05, Рх2<0.05, DK= 2,2) и нарушения речи (Ptmf <0.05, Рх2<0.05, DK=2,7). Среди рентгенологических признаков были выявлены такие признаки как максимальный диаметр опухоли 53 мм и более (Ptmf <0.01, Р^2<0.05, DK=2,4) и смещение срединных структур более 12 мм (Ptmf <0.05, Pz2<0.05, DK=5,0). Также достоверное увеличение вероятности плохого прогноза выживаемости было выявлено при локализации глиомы в островковой доле (Ptmf <0.01, Р^2<0.05, DK=9,9) и распространении поражения более чем в 1 доле головного мозга (Ptmf <0.01, Рх2<0.01, DK=4,7). У пациентов с анапластическими астроцитомами более короткая продолжительность жизни была достоверно связана с возрастом старше 44 лет (Ptmf <0.001, Рх2<0.001, DK=4.2), общим статусом пациента менее 70 баллов по шкале Карновского (Ptmf <0.001, Рх2<0.001, DK=6.9), такими неврологическими симптомами как наличие парезов 3 баллов и менее (Ptmf<0.001, Рх2<0.001, DK=13.0) и нарушениями речи (Ptmf<0.001, Рх<0.001, DK=5.2), локализацией в доминантном полушарии (Ptmf <0.01, Рх2<0.05).

Для использования полученных результатов на практике были разработаны простые прогностические таблицы, для объективной оценки вероятности плохого прогноза выживаемости у пациентов со злокачественными глиомами. Предложенные диагностические таблицы позволяют оценить целесообразность, обоснованность и оправданность рисков выбора того или иного метода и объема лечения, а также осуществлять отбор пациентов в группы для участия в клинических исследованиях. Кроме

того, алгоритм разработан с учетом прогностической значимости каждого признака и не требует дополнительного применения вычислительных схем и техники.

Прогностические таблицы выживаемости пациентов со злокачественными глиомами на основании выявленных прогностических критериев и их информативности приведены в табл.4,5.

Таблица 4. Диагностическая таблица прогноза «короткой» выживаемости у пациентов с аналастическнми астроцитомами

Клинический признак Прогностический коэффициент (ПК)

Раздел 1. Биологические факторы:

Возраст >44 8.2

Раздел 2. Общее состояние пациента:

Статус по Карновскому < 70 баллов 8.8

Раздел 3. Неврологический статус пациента:

Наличие парезов >= 3 баллов 13.0

Отсутствие судорог 5.8

Нарушения речи 5.2

Раздел 4. Локализация опухоли:

Левое полушарие 1.9

Раздел 5. МРТ характеристики опухоли:

Максимальный диаметр опухоли < 44 мм 2.4

Объем опухоли <22150 мм/3 3,1

Таблица 5. Диагностическая таблица прогноза «короткой» выживаемости у пациентов с глиобластомами

Клинический признак Прогностический коэффициент (ПК)

Раздел 1. Биологические факторы:

Возраст > 65 7.4

Раздел 2. Общее состояние пациента:

Статус по Карновскому < 70 баллов 3.0

Раздел 3. Неврологический статус пациента:

Нарушение сознания 5.1

Наличие парезов 2.2

Нарушения речи (>=2) 2.7

Раздел 4. Локализация опухоли:

Островковая доля 9.9

Височная доля 3.7

Раздел 5. Распространенность опухолевого роста:

Поражено > 1 доли 4.7

Раздел 6. Рентгенологические характеристики глиобластомы:

Диаметр опухоли максимальный >= 53 мм: 2.4

Сдвиг срединных структур >=12 мм: 5.0

Алгоритм определения прогноза выживаемости по разработанным диагностическим таблицам представлен на рисунке 10.

Рис. 10. Алгоритм определения прогноза выживаемости у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга.

Так, для определения прогноза выживаемости по разработанным диагностическим таблицам необходимо:

- найти значение ПК по каждому разделу, соответствующие признаку, наблюдаемому у пациента. При этом выбирается максимальное значение ПК в случае нескольких вариантов.

-суммировать выбранные значения ПК -оценить суммарное значение ПК Значение предельных сумм прогностических коэффициентов (по А. Вальду): 6 — 80 % вероятности; 9,5 — 90 %; 13—95 %; 17— 98 %; 20 — 99 %; 23 — 99,5 %; 27— 99,8 %; 30— 99,9 %.

ВЫВОДЫ

1. Радикальная резекция с удалением более 96% объема опухоли достоверно улучшает показатели длительности безрецидивиого периода и выживаемости пациентов со злокачественными глиомами, при этом достоверной разницы в частоте развития послеоперационных осложнений при более радикальном вмешательстве по сравнению с частичным удалением опухоли ие отмечено.

2. Применение интраоперационной флуоресцентной диагностики позволяет достоверно повысить степень радикальности резекции злокачественных глиом, значительно улучшить показатели выживаемости и безрецидивного периода.

3. Различная интенсивность свечения участков опухоли в полосе длины волны 635 им имеет достоверную связь со степенью злокачественности новообразования. Таким образом, в случаях физиологической дозволенности целесообразна резекция злокачественных глиом в пределах тканей с отсутствием люминесценции в видимой части спектра.

4. С учетом отсутствия достоверного негативного влияния на частоту осложнений и качество жизни больных злокачественными глиомами флуоресцентная навигация, является достаточно безопасным и эффективным методом увеличения степени радикальности хирургической циторедукции.

5. Разработанные диагностические таблицы позволяют оценивать прогноз выживаемости каждого конкретного больного злокачественной глиомой, основываясь на предоперационных данных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В случаях физиологической дозволенности целесообразна резекция злокачественных глиом в пределах тканей с отсутствием видимой флуоресценции при использовании интраоперационной флуоресцентной диагностики с препаратом «Аласенс».

2. При локализации злокачественных глиом вблизи функционально значимых зон головного мозга целесообразна резекция в пределах тканей с интенсивной рубиново-красной флуоресценцией при хирургической дозволенности.

3. Для проведения дифференциальной диагностики между анапластической астроцитомой и глиобластомой в предоперационном периоде у каждого конкретного пациента целесообразно использовать предложенный диагностический алгоритм.

4. Предложенный прогностический алгоритм позволяет объективно оценить вероятность плохого прогноза выживаемости у конкретного пациента злокачественной глиомой.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Анохина Ю.Е., Гайдар Б.В., Мартынов Б.В., Свистов Д.В., Папаян Г.В., Григорьевский Д.И. Прогностическая значимость объема хирургического вмешательства в условиях применения интраоперационной флуоресцентной диагностики у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга// Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2014. -№1(45).-С. 19-24.

Анохина Ю.Е., Гайдар Б.В., Мартынов Б.В., Алексеев Д.В., Свистов Д.В., Папаян Г.В. Влияние объема хирургического вмешательства с применением интраоперационной флуоресцентной диагностики на течение послеоперационного периода у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга // Рос. нейрохирургический журн. им. проф. А.Л. Поленова. - 2014. - Т.6, №2. - С. 22-28.

Анохина Ю.Е., Гайдар Б.В., Мартынов Б.В., Свистов Д.В., Гельфгат Е.Л. Прогностическая значимость длительности безрецидивного периода у пациентов со

злокачественными глиомами головного мозга // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2013. - № 2 (42). - С. 44^18.

Мартынов Б.В., Свистов Д.В., Парфенов В.Е., Гайдар Б.В., Холявин А.И., Труфанов Г.Е., Фокин В.А., Низковолос В.Б., Матвеева (Анохина) Ю.Е. Комбинированное хирургическое лечение больных супратенториальными глиомами большого объема, распространяющимися в функционально значимые и глубинные области мозга // Сибирский международный нейрохирургический форум : сб. науч. материалов / отв.ред.

A.Л.Кривошапкин ; ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е.Н.Мешалкина» Минздравсоцразвития России. - Новосибирск, 2012. - С. 245.

Свистов Д.В., Мартынов Б.В., Петрищев H.H., Матвеева (Анохина) Ю.Е., Папаян Г.В. Клинико-морфологические исходы резекции злокачественных глиом головного мозга с использованием расширенного комплекса интраоперационной диагностики // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. - 2012. -№ 1 . - С. 41.

Свистов Д.В., Парфенов В.Е., Мартынов Б.В., Холявин А.И., Труфанов Г.Е., Фокин

B.А., Матвеева (Анохина) Ю.Е. Течение послеоперационного периода у больных с глиомами головного мозга при различных объемах и видах хирургического вмешательства // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова.-2011.-Т. 170,- №6.- С. 15-18.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АА - анапластическая астроцитома

ГБ - глиобластома

ДИ - доверительный интервал

ДК - диагностический коэффициент

КГ - контрольная группа

KT - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОГ - основная группа

ГМ - опухоль головного мозга

ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография ФД - флуоресцентная диагностика ШК - шкала Карновского

Подписано в печать 16.06.2014 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 3596.

Отпечатано в ООО «Издательство "ЛЕМА"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, 1-я линия В.О., д.28 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru http://vvww.lemaprint.ru