Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Жесткость магистральных сосудов при ИБС: связь с атеросклерозом коронарных артерий, прогностическая значимость, возможности выявления и коррекции в амбулаторной практике

На правах рукописи

Орлова Яна Артуровна

Жесткость магистральных сосудов при ИБС: связь с атеросклерозом коронарных артерий, прогностическая значимость, возможности выявления и коррекции в амбулаторной практике.

ь

14.01.05— кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

^"очаиьвз

Москва - 2010

003490563

Работа выполнена в Научно-диспансерном отделе НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова

ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ - д.м.н. Агеев Фаиль Таипович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ - член-корр. РАМН, д.м.н., профессор

Кухарчук Валерий Владимирович

д.м.н., профессор

Арутюнов Григорий Павлович

д.м.н., профессор Подзолков Валерий Иванович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ - ФГУ Государственный научно-

исследовательский центр профилактической медицины МЗ и СР РФ

Защита состоится «17» февраля 2010 г. в 13 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 208.073.01 ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ (г.Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ.

Автореферат разослан «21» декабря 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор Синицын Валентин Евгеньевич

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. Известно, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний лидирует в структуре общей смертности во всех развитых странах мира. В США ежегодно фиксируется 1,2 миллиона коронарных событий (примерно, один случай острого коронарного синдрома в 26 секунд и одна смерть в минуту) (Thorn Т., 2006). По данным ГНИЦ профилактической медицины почти 10 млн. трудоспособного населения в Российской Федерации страдают ИБС (Оганов Р.Г., 2002). В 2005 году в нашей стране умерло 625,5 тысяч больных, причем 18,3% в трудоспособном возрасте (Чазов Е.И., 2006). Совершенствование подходов к профилактике и лечению ИБС, несмотря на несомненные успехи последних десятилетий, остается наиболее актуальной проблемой современной медицины.

Имеющиеся рекомендации по профилактике ССЗ в основном фокусируются на выраженности модифицируемых факторов риска - дислипидемия, гипертония, курение, нарушение углеводного обмена. Построенные на основе длительных эпидемиологических исследований шкалы, такие как Фрамингемская и EURO SCORE, в значительной мере облегчают планирование первичных профилактических мероприятий. Однако формируя стратегию вторичной профилактики, нельзя не учитывать, что классические факторы сердечно-сосудистого риска были выявлены в исследованиях, проведенных на общей популяции, т.е. в условиях, когда подавляющее большинство участников либо не получали медикаментозную терапию вообще, либо лечились нерегулярно. В современных условиях в большинстве развитых стран мира пациентам с выявленными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) назначаются лекарственные препараты, способствующие коррекции основных факторов риска, в первую очередь гиперлипидемии и гипертонии. Быстрое уменьшение уровня АД и ОХС приводит к улучшению прогноза de jure, de facto оно не отражает уменьшения поражения сосудов, требующего длительной коррекции имеющихся нарушений. Многие авторы указывают на то, что современные подходы к терапии ИБС существенно изменили профиль факторов, предопределяющих развитие повторных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у этой категории больных (Marchioli R., 2001; Попов В.В., 2007; Stern R.H., 2008). В этих условиях стратегически важным является поиск новых ориентиров для стратификации риска и выбора адекватных целей терапевтических вмешательств.

Дополнительным обстоятельством, лимитирующим оптимизацию мер по предупреждению повторных ССО, является отсутствие общепринятых методик оценки прогноза пациентов с ИБС. Подобранные в ходе больших когортных исследований алгоритмы определения сердечно-сосудистого риска (Clayton Т.С., 2005; Marchioli R., 2001; D'Agostino R.B., 2000) не прижились в реальной практике

\

из-за невысокой точности и необходимости оценивать большое количество трудно стандартизируемых показателей. В последнее время в альтернативу традиционным шкалам для оценки риска все чаще предлагается ориентироваться на поражение органов-мишеней. Наиболее привлекательной для использования в амбулаторной практике выглядит оценка жесткости магистральных артерий. В Согласительном документе европейских экспертов (Laurent S., 2006), говорится, что измерение эластичности крупных сосудов имеет значительные преимущества перед классическими факторами риска, так как напрямую отражает реально существующее поражение сосудистой стенки. Нарушение эластических свойств магистральных артерий прямо коррелирует с большинством классических факторов риска возрастом (Фофанов П.Н., 1977) повышением уровня липопротеидов низкой плотности и снижением липопротеидов высокой плотности (Woo K.S.,1997), с повышением уровня инсулина и глюкозы в плазме крови (Salomaa V., 1995), с выраженностью абдоминального ожирения (Czernichow S., 2005). Продолжают накапливаться доказательства связи с «новыми» факторами риска - маркерами воспаления (Nagano А., 2005) и оксидативного стресса (Delles С., 2008), уровнем гомоцистеина (Mayer О., 2006) - игнорировать которые при определении прогноза в настоящее время невозможно. Высказываются предположения, что многие факторы риска развития ССО реализуют себя именно через изменение структурных и функциональных свойств артерий. В этом свете перспективным выглядит изучение жесткости магистральных сосудов, в качестве «естественного» параметра, суммирующего влияние индивидуального набора как генетических, так и внешних факторов сердечно-сосудистого риска в соответствии с длительностью и интенсивностью их воздействия.

К настоящему времени опубликован ряд исследований, доказавших, что повышение ригидности аорты ассоциировано с ростом сердечно-сосудистой и общей смертности у больных АГ (Laurent S., 2001), ХПН (Blacher J.,1999), СД (Salomaa V., 1995, Cruickshank К., 2002) и у пожилых пациентов (Meaume S., 2001). Однако имеются только единичные работы с противоречивыми результатами относительно значения эластических свойств артерий у пациентов с уже манифестировавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями (Dijk J.M., 2005, Tomiyama Н., 2005). Несмотря на то, что все они уже относятся к группе высокого риска, оценка вероятности развития повторных ССО представляет интерес и у этой категории больных. В Российских Национальных рекомендациях по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2008г.) говорится, что потребность в стратификации риска больных ИБС определяется необходимостью «ответить на вопросы по поводу прогноза, которые возникают у самих больных, врачей других специальностей, занимающихся лечением сопутствующих заболеваний».

Помимо этого, в настоящее время быстрыми темпами идет разработка новых групп лекарственных препаратов, оказывающих прямое воздействие на структуру сосудистой стенки, и способствующих повышению ее эластичности (Susie D., 2007). Доказательство влияния повышенной артериальной жесткости на развитие повторных ССО у пациентов с ИБС дополнит представления о патогенезе этого заболевания и даст основания для применения новых терапевтических технологий у этой категории больных.

Существуют различные подходы к измерению ригидности артерий. Неинвазивно можно оценивать локальную, системную и региональную жесткость артериального русла. В амбулаторной практике наиболее привлекательными являются доступные и хорошо воспроизводимые методики оценки региональной жесткости. Основным предметом их исследования является аорта и артерии эластического типа. В большинстве эпидемиологических исследований для оценки их статуса использовалась скорость распространения пульсовой волны (СПВ), параметр, интегрирующий в себе структурные и функциональные свойства артерий. Именно «каротидно-феморальная» СПВ считается в настоящее время «золотым стандартом» в измерении жесткости артерий. В Европейских рекомендациях по ведению больных с артериальной гипертонией 2007 года впервые для стратификации общего сердечнососудистого риска, наряду с другими субклиническими маркерами поражения «органов-мишеней», предлагается использовать СПВ. Этот параметр у больных артериальной гипертонией сопоставим по прогностической ценности с гипертрофией левого желудочка (по данным эхокардиографии) и толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий. При этом его оценка требует существенно меньших экономических затрат. В последнее десятилетие методика сфигмографии претерпела некоторые модификации. Наряду с применением «классического» способа определения СПВ, чаще стал использоваться «плече-лодыжечный» метод (Милягин В.А., 2004). Простота в применении, лучшая воспроизводимость и экономичность этого метода позволят обеспечить широкое применение объемной сфигмографии в рутинной амбулаторной практике. Однако его прогностическая ценность пока не имеет столь надежной доказательной базы и требует дальнейшего изучения. Помимо СПВ объемная сфигмография дает возможность расчета новых индексов жесткости артерий, позволяющих минимизировать влияние артериального давления. Таким примером может служить кардио-лодыжечный сосудистый индекс (КЛСИ) (Shirai К., 2006). В формулу расчета КЛСИ, помимо СПВ, введены значения САД и ДАД. Считается, что в отличие от СПВ, этот показатель позволяет оценить истинную жесткость артерии, а не степень ее растянутости артериальным давлением. Возможность раздельно оценивать гипотензивный эффект того или иного

лекарственного препарата и его действие на свойства сосудистой стенки с использованием КЛСИ представляет интерес и требует дальнейшего исследования.

Высокая информативность и доступность делают перспективным использование СПВ в качестве суррогатной конечной точки при изучении эффективности различных терапевтических стратегий. Свидетельства прогностической ценности этого показателя позволят использовать его для контроля эффективности медикаментозных вмешательств, как в научных исследованиях, так и в реальной амбулаторной практике. К настоящему времени существуют только единичные работы, где в качестве конечной точки использовалась СПВ (Asmar R.G., 2001). Значительным обстоятельством, лимитирующим широкое практическое использование этой методики, является отсутствие общепринятых референсных значений, необходимых для формирования групп наиболее высокого риска и выбора адекватных целей терапевтических вмешательств.

Создание новых доступных и информативных методов стратификации риска развития ССО и контроля эффективности терапии у больных ИБС является актуальной научно-практической задачей, и ее решение будет способствовать оптимизации мер вторичной профилактики у этой категории пациентов. Цель исследования.

Определить связь показателей жесткости магистральных сосудов с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска и выраженностью атеросклероза коронарных артерий, а также их прогностическую значимость у больных ИБС. Оценить возможности медикаментозной коррекции повышенной артериальной жесткости в условиях амбулаторного ведения. Задачи исследования.

1. Изучить состояние стенки магистральных сосудов у пациентов с ИБС по данным новой автоматизированной методики объемной сфигмографии. Определить связь изучаемых параметров жесткости артерий с традиционными факторами сердечнососудистого риска.

2. Определить связь показателей ригидности крупных артерий с выраженностью коронарного атеросклероза.

3. Оценить влияние артериальной жесткости на прогноз больных ИБС.

4. Сравнить прогностическую ценность традиционных факторов риска с показателями жесткости сосудистой стенки у больных ИБС.

5. Выявить наиболее значимые для оценки прогноза параметры жесткости артерий, по данным объемной сфигмографии и определить их референсные значения.

6. Изучить и сопоставить динамику параметров артериальной жесткости и других факторов риска при длительном амбулаторном ведении больных. Оценить прогностическое значение динамики жесткости артерий за 6 месяцев.

6

7. Оценить возможности медикаментозной коррекции повышенной артериальной ригидности различными группами лекарственных препаратов (ИАПФ, блокаторы, нитраты, статины), рекомендованными к применению у больных ИБС.

Научная новизна исследования. В настоящем исследовании впервые проведена комплексная оценка взаимосвязей эластических свойств сосудов с традиционными факторами риска и выраженностью коронарного атеросклероза у больных с ИБС. Выявлены основные детерминанты артериальной жесткости, показана принципиальная возможность ее снижения у этой категории больных. Впервые обосновано использование СПВпл как инструмента, приемлемого для неинвазивного выявления коронарного атеросклероза. Проведен анализ влияния повышения артериальной жесткости на прогноз больных с ИБС с учетом тендерных особенностей. Впервые по результатам длительного проспективного наблюдения показано, что СПВпл является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений у мужчин с ИБС, а ее снижение приводит к улучшению прогноза у пациентов обоего пола. Разработаны и внедрены алгоритмы оценки индивидуального прогноза больных с ИБС на основе данных об исходном уровне СПВпл и направленности ее изменений на фоне лечения. Настоящее исследование впервые показало, что жесткость артерий является полноценной промежуточной точкой, применимой в качестве критерия эффективности терапии больных ИБС, а ее широкое использование даст возможность преимущественной разработки ангиопротективных терапевтических стратегий. На основании результатов проспективных исследований с различными типами медикаментозных средств установлено: ИАПФ эналаприл и Р-адреноблокатор с вазодилатирующими свойствами небиволол обладают дополнительным положительным влиянием на эластические свойства магистральных артерий, независимым от их гипотензивного эффекта; ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин приводит к уменьшению артериальной жесткости независимо от динамики липидов крови и АД уже через 3 месяца лечения. Гипотеза о пользе назначения пролонгированных нитратов больным с ИБС для снижения артериальной жесткости подтверждения не получила.

Практическая значимость исследования. Результаты исследования свидетельствуют, что адекватная оценка риска развития повторных ССО у больных ИБС требует определения выраженности нарушений эластических свойств магистральных артерий. В ходе работы апробирована и доказана высокая информативность объемной сфигмографии, простого неинвазивного метода оценки артериальной ригидности. Референсные значения СПВпл, разработанные на основе полученных данных о связи жесткости магистральных артерий с выраженностью атеросклеротического поражения коронарных артерий, открывают новые

7

возможности неинвазивного выявления коронарного атеросклероза при амбулаторных обследованиях. Впервые для использования в широкой поликлинической практике предложена методика прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС, которая будет способствовать оптимизации ведения этой категории больных. Доказательства самостоятельной прогностической ценности динамики жесткости магистральных артерий позволили обосновать применение СПВпл не только в качестве исследовательского инструмента, но и надежного критерия оценки эффективности медикаментозной терапии в реальной амбулаторной практике. Полученные свидетельства влияния различных лекарственных средств на артериальную жесткость позволяют дать рекомендации по преимущественному применению у больных ИБС препаратов с подтвержденным положительным действием на состояние сосудистой стенки.

Результаты представленной работы пополнят арсенал поликлинического терапевта доступной, информативной и экономичной (по стоимости и технологичности сопоставимой с ЭКГ) методикой, которая позволяет стратифицировать риски развития повторных ССО у больных ИБС и даёт достоверные ориентиры для оценки эффективности проводимой терапии. Внедрение в практику. Полученные результаты внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу ФГУ РКНПК Росмедтехнологий. По материалам диссертации подготовлен проект методических рекомендаций для практических врачей «Оценка артериальной жесткости как метод стратификации риска развития сердечно-сосудистых осложнений у мужчин с ИБС».

Апробация диссертации состоялась 7 июля 2009 года на заседании Ученого совета НИИ клинической кардиологии им. A.JI. Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 29 печатных работ. Основные положения работы доложены на Всероссийском съезде кардиологов (Москва, 2006), XII Конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2007), ARTERY 6-9 (Афины, 2006; Прага, 2007; Гент, 2008; Кембридж, 2009), Первой российской конференции «Научное и практическое значение импедансометрии» (Пермь, 2008), Всероссийской научно-практической конференции "Перспективы кардиологии России в XXI веке" (Москва, 2009), 14th Annual Meeting of the ECCR (Ницца, 2009), 19th European Meeting on Hypertension, (Милан, 2009), III Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2009), IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), заседании Московского городского научного общества кардиологов (Москва, 2009).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 2.. страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных

8

результатов, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 494 источника отечественных и иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 49 таблицами и 38 рисунками.

Содержание работы.

Материалы и методы. Основным критерием включения в исследование явилось наличие у пациента ишемической болезни сердца, характеризующееся стабильным течением в последние 3 месяца. Диагноз был подтвержден при КАГ (стеноз одной или более коронарных артерий >50%) у 42,3% больных. Для остальных 57,7% достаточным свидетельством наличия ИБС считали перенесенный инфаркт миокарда (с изменениями на ЭКГ и/или динамикой кардиоспецифических ферментов) или положительную нагрузочную пробу. Всего в исследование было включено 410 пациентов с ИБС: 287 мужчин и 123 женщины в возрасте от 39 до 78 лет. 312 пациентов составило группу длительного наблюдения. 128 пациентов были обследованы в рамках протоколов с «медикаментозным вмешательством», только 30 из них (протокол с небивололом) вошли в группу длительного наблюдения. Все пациенты имели сохраненную фракцию выброса левого желудочка (>45%). В исследование не включались пациенты, перенесшие острый инфаркт миокарда, реваскуляризацию миокарда или ОНМК в предшествующие 3 месяца; имеющие хроническую сердечную недостаточность более I ФК по NYHA; приступы стенокардии в покое; сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения; креатинин крови>120мколь/л. Критериями исключения также были выраженный атеросклероз сосудов нижних конечностей (ЛПИ<0,9), постоянная форма мерцательной аритмии и известная аневризма аорты, в связи с затруднениями проведения сфигмографии, а также наличие сопутствующих заболеваний отрицательно влияющих на прогноз (тяжелая печеночная и дыхательная недостаточность, онкологические заболевания и т.п.). Помимо этого, исключены пациенты, которым на момент включения в исследование планировалось проведение реваскуляризации миокарда.

Средний возраст мужчин составил 56,2±8,9 лет, женщин - 65,9±7,7 лет. Как и в большинстве исследований (Wilson P.W.,1998), женщины в нашей выборке были старше, чаще страдали стенокардией (96% против 68% у мужчин) и артериальной гипертонией (93% против 71%), но реже имели ОИМ в анамнезе (14% против 64%) и гиперлипидемию (72% против 88%). Курила при включении только одна женщина, и отказались от этой привычки 8 пациенток; среди мужчин было 20% курильщиков и 50% бывших курильщиков. Больные с сахарным диабетом 2 типа были представлены в равных пропорциях (13,0% и 13,6%). Существенно различалась терапия на момент

9

включения: статины получали 92% мужчин и 34% женщин, дезагреганты - 96% мужчин и 74% женщин, p-блокаторы - 89% и 69% соответственно. Близким было только назначение ингибиторов АПФ - 63% мужчин и 61% женщин. Имеющиеся тендерные различия послужили основанием для раздельного анализа популяции мужчин и женщин в представляемой работе.

Набор в группу длительного наблюдения проводился в НДО НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова в течение 2004-2005гг., наблюдение продолжалось до трех с половиной лет (средний срок наблюдения пациентов без ССО=803,6±380,9 дней). Протоколы с «медикаментозным вмешательством» были выполнены там же в 20032007 годах. Коррекция медикаментозной терапии в период наблюдения проводилась в соответствии с общепринятыми рекомендациями (Карпов Ю.А., 2003). Для статистического анализа были взяты в расчет лекарственные препараты, принимаемые пациентами при включении в исследование. Основная структура исследования представлена на рисунке 1.

За конечные точки в исследовании принимались ОИМ, реваскуляризация миокарда (АКШ и ангиопластика со стентированием), как маркер прогрессирования стенокардии, а так же смерть от сердечно-сосудистых причин и госпитализация по поводу нестабильной стенокардии.

При включении в исследование всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, измерялись окружность талии (ОТ), вес и рост для расчета индекса массы тела (ИМТ). Лабораторное обследование включало измерение глюкозы крови, общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) по стандартным методикам. Определение содержания высокочувствительного С-реактивного белка проводили нефелометрическим методом на анализаторе белков крови «Беринг Нефелометр». Артериальное давление измерялось после 3-х минутного отдыха, сидя на правой руке. Пульсовое давление рассчитывалось как разность САД и ДАД. За среднее АД принималась сумма ДАД и '/3 ПАД. ЭКГ записывалась в 12 стандартных отведениях. ГЛЖ оценивалась по Корнельскому индексу. Жесткость магистральных артерий измерялась с помощью новой автоматизированной методики - объемной сфигмографии, которая выполнялась на приборе Vasera VS -1000 (Fukuda Denshi, Япония). Скорость распространения пульсовой волны определялась «плече-лодыжечным» способом (Милягин В.А., 2004) после 10 минутного отдыха в горизонтальном положении, с соблюдением условий, рекомендованных европейскими экспертами (Van Bortel L.M., 2002). СПВ, измеренная «плече-лодыжечным» способом (СПВпл), выше, чем «каротидно-феморальная» СПВ при измерении стандартным методом (на основании сфигмограмм сонной и бедренной артерий) в среднем на 20% (Tanaka Н., 2009). Vasera VS -1000 рассчитывает еще один показатель артериальной жесткости - Кардио-лодыжечный сосудистый индекс -

10

КЛСИ (cardio-ankle vascular index). Он вычисляется автоматически по формуле: КЛСИ = 1/к2(1пСАД/ДАД)хСПВ2. Помимо этого также автоматически вычисляется лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ): ЛПИ=САД на лодыжке/САД на плече. УЗИ дистального сегмента общих бедренных артерий с расчетом индекса жесткости р проводилось на приборе EnVisor (Philips) по стандартной методике (Kawasaki Т., 1987). УЗИ поток-зависимой вазодилятации проводилось на плечевой артерии на фоне теста реактивной гиперемии на приборе EnVisor (Philips) (Celermajer D.S.,1992). Рентгеновская КАГ выполнялась по методике Judkins М.Р. (Judkins М.Р.,1967). Исследование выполнялось на аппарате «Coroskop» (Siemens, Германия).

Рисунок 1. Структура исследования.

312 пациентов с ИБС

Оценка традиционных факторов риска (АГ, ГЛП, курение и др.) и показателей артериальной жесткости

139 пациентов (126 с ИБС и 13 с высоким риском ССЗ) - КАГ

через 6 месяцев

Повторное измерение параметров артериальной жесткости, общеклиническое и биохимическое обследование.

Наблюдение до 3,5 лет

Оценка влияния артериальной жесткости на развитие ССО за весь период наблюдения (3,5 года).

Оценка влияния динамики артериальной жесткости за 6 месяцев на развитие ССО в последующие 3 года наблюдения.

Изучение воздействия медикаментозной терапии, рекомендованной при

ИБС, на эластические свойства артерий (п=128). Эналаприл 1 Бетаксолол Небиволол ИСМН I Аторвастатин

п=30 п=20 п=30 п=20 п=28

Суммарный риск развития повторных ССО оценивался по шкале, используемой в исследовании SMART (Simons P., 1999). Повторное измерение параметров артериальной жесткости, общеклиническое и биохимическое обследование в группе длительного наблюдения проводились через 6 месяцев (рис.1).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакетов статистических программ SPSS 14.0, STATISTICA 6.0, SAS 6.3. Для каждой из непрерывных величин приведены: среднее (М) и стандартное отклонение (SD) или медиана (Мед) и верхняя (ВКв) и нижняя квартили (НКв) в зависимости от типа распределения. Гипотеза о нормальном распределении проверялась с использованием критерия Шапиро-Вилка. Для статистического описания связи между различными параметрами вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Достоверность отличий между двумя группами проверялась с помощью t-критерия Стьюдента, U-критерий Манна-Уитни и критерия Вилкоксона. Оценка вклада различных факторов в развитие артериальной ригидности проведена с помощью пошагового регрессионного анализа с расчетом дисперсии II типа и попеременной подгонки регрессии путем добавления в модель влияющих параметров (Закс JI., 1976). Для проверки гипотезы о равенстве средних значений исследуемых показателей в нескольких группах, в зависимости от типа распределения показателей применялся либо дисперсионный анализ (ANOVA), либо его непараметрический аналог - тест Крускала-Уоллиса. Достоверность различий между несколькими сравниваемыми группами вычислялась с помощью критериев Тьюки, Шеффе, Ньюмана-Кейлса. Для основных исследуемых параметров построены характеристические кривые (ROC-curve). С их помощью определены оптимальные пороговые значения СПВпл и КЛСИ. Для анализа таблиц сопряженности 2x2 применялся точный двусторонний критерий Фишера, для таблиц min (m>2 и п>2) - тест х2-Пирсона. Одно- и многофакторные модели пропорциональных рисков Кокса применялись для выявления параметров, оказывающих влияние на выживаемость пациентов без ССО. Для сравнения двух кривых дожития Каплана-Мейера применялся лог-ранковый тест. Сравнение нескольких кривых выживания проводилось с использованием критерия у\ Уровнем статистической значимости было принято р<0,05.

Результаты и их обсуждение.

Связь показателей артериальной жесткости с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска. В этот раздел работы включено 312 пациентов с ИБС: 224 мужчины и 88 женщин в возрасте от 39 до 78 лет. Группы мужчин и женщин с

ИБС по описанным ранее причинам анализировались раздельно. Их базовые характеристики представлены в таблице 1.

Таблица 1.Характеристика пациентов при включении в исследование.

Мужчины (п=224) Женщины (п=88)

Возраст (лет) M±SD 56,2±8,9 65,9±7,7

Шкала SMART (баллы) M±SD 8,4±1,5 7,8±1,2

ЧСС (уд/мин.) M±SD 61,5±10,1 65,4±11,9

САД (мм рт.ст.) M±SD 135,3±19,2 157,3±21,6

ЦАД (мм рт.ст.) M±SD 86,9±11,5 89,1±10,0

ПАД (мм рт.ст.) M±SD 48,3±12,1 68,3±16,8

СрАД (мм рт.ст.) M±SD 103,0±13,4 111,8±12,6

ОТ (см) M±SD 99,7±10,7 95,3±10,7

ИМТ (кг/м2) M±SD 28,0±4,0 29,2±4,5

Глюкоза (ммоль/л) M±SD 5,9±1,4 5,9±1,4

ОХС (ммоль/л) MiSD 5,1±1,3 6,4±1,2

ТГ (ммоль/л) (Мед.,НКв,ВКв) 1,3(1,0;2,1) 1,5(1,2;2,1)

СПВпл (м/с) (M±SD) 13,61±2,45 15,90±2,91

КЛСИ (Мед., ВКв,НКв) 8,1(7,2;9,2) 9,6(8,2;11,4)

Для оценки связи параметров жесткости артерий с другими факторами сердечнососудистого риска на первом этапе проведен корреляционный анализ (табл. 2).

Таблица 2. Связь параметров жесткости артерий и факторов сердечнососудистого риска. Значение коэффициента корреляции Спирмена.

СПВпл КЛСИ

мужчины женщины мужчины женщины

Возраст 0,47 (р<0,001) 0,29 (р=0,022) 0,39 (р<0,001) 0,20 (р=0,109)

САД 0.49 (р<0,001) 0,56 (р<0,001) 0,42 (р<0,001) 0,52 (р<0,001)

ДАД 0,45 (р<0,001) 0,47 (р<0,001) 0,30 (р<0,001) 0,32 (р<0,001)

ПАД ОДЗ (р<0,001) 0,47 (р<0,001) 0,48 (р<0,001) 0,56 (р<0,001)

СрАД 0,49 (р<0,001) 0,55 (р<0,001) 0,41 (р<0,001) 0,43 (р=0,001)

ЧСС 0,24 (р<0,001) 0^0 (р=0,016) 0,03 (р=0,654) 0,19 (р=ОД37)

Глюкоза 0,04 (р=0,550) -0,10 (р=0,438) 0,10 (р=0,143) -0,15 (р=0,246)

ОХС 0,23 (р=0,039) 0,11 (р=0,048) 0,18(р=0,083) 0,09 (р=0,449)

ТГ 0,01 (р=0,860) -0,11 (р=0,372) -0,03(р=0,583) -0,09 (р=0,496)

ИМТ -0,07 (р=0,315) -0,00 (р=0,985) 0,05(р=0,449) 0,02 (р=0,904)

ОТ -0,05 (р=0,529) 0,08 (р=0,495) 0,07(р=0,368) 0,03 (р=0,820)

Из таблицы 2 видно, что СПВпл в обеих группах коррелирует с основными факторами сердечно-сосудистого риска - уровнем АД, ЧСС, ОХС, возрастом. Несмотря на то, что КЛСИ позиционируется как параметр жесткости, «очищенный» от влияния АД, он демонстрирует меньшую, чем СПВпл, но все же значимую связь с показателями АД, преимущественно ПАД. КЛСИ является производной от СПВпл, поэтому эти показатели значимо связаны между собой: коэффициенты корреляции 0,66 для мужчин и 0,63 для женщин (р<0,001).

Оценка вклада различных факторов сердечно-сосудистого риска в развитие артериальной ригидности была проведена с помощью многофакторного пошагового регрессионного анализа с расчетом дисперсии II типа. Показатели артериальной жесткости (СПВпл и КЛСИ) определены как переменные отклика. В качестве набора влияющих (условно независимых) показателей взяты два эквивалентных варианта, включающих основные факторы риска: 1) возраст, наследственность, ЧСС, САД, ДАД, ОТ, ИМТ, глюкоза крови, ОХС, ТГ, курение; 2) возраст, наследственность, ЧСС, ПАД, СрАД, ОТ, ИМТ, глюкоза, ОХС, ТГ, курение. Последовательная проверка на адекватность регрессионных моделей с разным набором и количеством влияющих переменных позволила отобрать финальные модели с максимальными коэффициентами детерминации (табл. 3 и 4).

Таблица 3. Параметры, детерминирующие СПВпл. Данные процедуры попеременной подгонки регрессии по коэффициенту детерминации.

Факторы, включенные в модель, по силе влияния Накопленный коэффициент детерминации Ь БЕ Р Дисперсия II типа

женщины

1-срАД 0,241 0,111 0,029 0,001 100,87

2-Возраст 0,297 0,087 0,397 0,087 21,20

3-наследственность 0,318 -0,346 5,101 0,715 5,87

4-глюкоза крови 0,310 -0,299 0,371 0,424 5,01

5-ТГ 0,323 -0,355 0,447 0,431 4,86

6-ОХС 0,329 0,226 0,329 0,496 3,63

7-ЧСС 0,331 0,011 0,053 0,103 1,10

мужчины

1-срАД 0,262 0,082 0,012 <0,001 114,80

2-Возраст 0,428 0,111 0,017 <0,001 107,72

3-ЧСС 0,450 0,043 0,015 0,005 20,78

4-ОТ 0,472 -0,035 0,024 0,140 5,68

5-глюкоза крови 0,462 -0,136 0,118 0,253 3,40

6-ПАД 0,476 -0,015 0,014 0,272 3,14

7-курение 0,468 -0,204 0,188 0,281 3,03

8-ИМТ 0,479 0,066 0,066 0,319 2,59

Накопленный коэффициент детерминации для СПВпл составил 0,329 для женщин и 0,479 для мужчин. Для КЛСИ этот показатель был 0,439 и 0,310 для пациентов женского и мужского пола соответственно.

Таблица 4. Параметры, детерминирующие КЛСИ. Данные процедуры попеременной подгонки модели регрессии по коэффициенту детерминации.

Факторы, Накопленный Ь 8Е Р Дисперсия

включенные в модель, коэффициент II типа

по силе влияния детерминации

женщины

1-ПАД 0,342 0,061 0,019 0,002 35,30

2-ОХС 0,439 0,253 0,229 0,275 4,21

З-Глюкоза 0,392 -0,260 0,249 0,302 3,76

4-ТГ 0,433 -0,317 0,312 0,315 3,56

5-наследственность 0,414 -0.306 0,268 0,332 3,31

6-Возраст 0,407 0.029 0,036 0,429 2,19

7-ИМТ 0,428 0,045 0,059 0,449 2,01

8-ЧСС 0,419 0.015 0,021 0,468 1,85

мужчины

1-Возраст 0,152 0,064 0,015 0,001 37,28

2-ПАД 0,234 0,031 0,012 0,014 13,37

3-ТГ 0,281 -0,288 0,122 0,020 11,96

4-ЧСС 0,267 0,028 0,013 0,033 10,00

5-ИМТ 0,297 0,065 0,034 0,061 7,65

6-ОХС 0,304 0,121 0,107 0,262 2,73

7-СрАД 0,308 0,012 0.011 0.334 2,02

8-курение 0,310 -0,129 0,171 0,451 1,23

По данным статистики «дисперсия II типа зависимой переменной» появилась возможность ранжировать влияющие факторы по силе их воздействия (рис.2 и 3).

Рисунок 2. Детерминанты СПВпл. Ранги влияния в соответствии со значением дисперсии II типа. (А - женщины, Б - мужчины.)

и

□ чсс

□ охс ■тг

□ глюкоза

□ насл-ть ■ возраст

□ срАД

■ ИМТ

□ курение

□ ПАД

□ глюкоза

□ ОТ

□ ЧСС

■ возраст

□ срАД

Полученные результаты позволяют констатировать, что основными детерминантами СПВпл в обеих группах были срАД и возраст. Вклад последнего, при учете влияния других факторов, имел меньшее значение у женщин с ИБС. Вероятно, это объясняется большей возрастной однородности этой подгруппы. Дополнительный вклад в формирование СПВпл вносили глюкоза крови и ЧСС. Имелись минимальные тендерные отличия в наборе влияющих факторов: у женщин к ним отнесены ОХС, ТГ и отягощенная наследственность; у мужчин - курение, ОТ и ИМТ (рис. 2). Суммарный вклад этих параметров был относительно невелик.

Рисунок 3. Детерминанты КЛСИ. Ранги влияния в соответствии со значением дисперсии II типа. (А - женщины, Б - мужчины.)

□ курение

□ срАД

□ ОХС

■ ИМТ

□ ЧСС

■ ТГ И ПАД

■ возраст

КЛСИ, как видно из рисунка 3, в значительно меньшей степени подвержен влиянию артериального давления, чем СПВпл, и сохраняет связь только с уровнем ПАД, которая более выражена у женщин. У пациентов-мужчин основной детерминантой КЛСИ является возраст. В обеих группах свой вклад в формирование этого параметра внесли ЧСС, глюкоза крови, ОХС, ТГ, ИМТ. Дополнительно у женщин в модель включалась наследственность, а у мужчин курение. При этом необходимо отметить, что в нашей выборке курила только одна женщина.

Взаимосвязь артериальной ригидности с суммарным сердечно-сосудистым риском, оцененным по шкале SMART, представлена в таблицах 5 и 6. Пациенты были разбиты на терцили в зависимости от количества набранных баллов.

Таблица 5. Связь показателей артериальной жесткости с оценкой сердечнососудистого риска по шкале SMART у женщин с ИБС.

SMART Р

<7 баллов п=40 8 баллов п=30 >9 баллов п=18

СПВпл м/с (M±SD) 15,57±2,66 16,05±2,59 16,31±3,00 0,011

КЛСИ (Мед., НКв,ВКв) 9,4 (8,2; 10,7) 9,9 (8,3; 11,6) 9,3 (8,2;И,7) 0,126

/ [

□ ЧСС

■ ИМТ

■ возраст

□ насл-ть

■ ТГ

□ глюкоза

□ ОХС

□ ПАД

L

Таблица 6. Связь показателей артериальной жесткости с оценкой сердечнососудистого риска по шкале SMART у мужчин с ИБС.

SMART Р

<8 баллов п=63 8-9 баллов п=109 >9 баллов п=52

СПВпл м/с (M±SD) 12,66±1,93 13,56±2,14 14,56±3,25 0,001

КЛСИ (Мед., НКв,ВКв) 7,8(6,8;8,5) 8,0(7,4;9,2) 8,8(7,6; 10,0) 0,007

У пациентов-мужчин увеличение кумулятивного сердечно-сосудистого риска было строго ассоциировано с повышением ригидности магистральных сосудов. У женщин эта связь выражена слабее и прослеживалась только для СПВпл.

Т.о. в нашем исследовании найдено подтверждение значимых связей показателей артериальной жесткости, полученных при использовании новой автоматизированной методики - объемной сфигмографии, и с отдельными факторами сердечно-сосудистого риска и с уровнем суммарного риска ССО по шкале SMART. Эти данные согласуются с ранее опубликованными (Фофанов П.Н, 1977; Kim E.J., 2007; Miyai N., 2008) и позволяют предположить, что большинство этих факторов реализует существенную часть своего влияния на развитие сердечно-сосудистых осложнений через изменение эластических свойств сосудистой стенки. В связи с этим есть основания считать, что оценка структурно-функциональных характеристик крупных сосудов может дать представление о кумулятивном влиянии на прогноз больных ИБС всего комплекса факторов в соответствии с мощностью и продолжительностью их воздействия.

Повышение артериальной ригидности - независимый маркер выраженности коронарного атеросклероза. В этот раздел работы были включены 139 пациентов мужского пола в возрасте от 39 до 72 лет. Помимо общеклинического обследования и сфигмографии, всем пациентам была выполнена КАТ - 51 больному в стационаре, 88 - в амбулаторных условиях. У 88 пациентов ранее был выставлен диагноз ИБС, а у остальных КАГ носила диагностический характер. Средний возраст составил 54,5±8,8 года, терапию нитратами получали 24(17,3%) больных, р-блокаторами -116 (84,5 %), БКК - 25 (18,0 %), ИАПФ и АРА - 81 (58,3 %) и статинами -118 (84,9%) пациентов. СД 2 типа страдали 13(9,4%) больных.

По результатам КАГ больных распределили на 4 группы в соответствии с количеством пораженных артерий. В первую группу вошли 13 пациентов с «чистыми» сосудами. Во вторую группу - 36 пациентов с 1 поражённым сосудом, в третью - 46 пациентов с 2 поражёнными сосудами. Четвертая группа объединила 44 пациента, имевших поражение трех основных коронарных артерий. Средние значения параметров жесткости - СПВпл и КЛСИ - значимо возрастали по мере увеличения количества стенозированных сосудов (р<0,01). При межгрупповом сравнении

17

различия между первой и второй группами по этим показателям не достигли критериев статистической значимости, а по КЛСИ различия были только между 2 и 4 группами (р=0,03) (рис. 4). Группы с 2-х и 3-хсосудистым поражением были старше (р<0,001) и имели более высокие цифры САД (р=0,036). Остальные изучаемые параметры достоверно не различались между группами.

Рисунок 4. Связь показателей жесткости с количеством пораженных коронарных артерий.

р=0,002

■ СПВпл (м/с) □ КЛСИ

1 сосуд 2 сосуда 3 сосуда

Для проверки выявленных тенденций пациенты были разделены на 4 группы по степени стеноза коронарных артерий. При оценке результатов ориентировались на максимальный из выявленных стенозов в трех основных коронарных артериях. В первую группу также вошло 13 пациентов с непораженными коронарными артериями; во вторую - 25 больных со стенозами до 75%; в третью - 56 больных со стенозами 75-99%; четвертую составили 45 пациентов с окклюзией хотя бы одного сосуда. Пациенты с более выраженными стенозами имели большую жесткость магистральных артерий, помимо этого они были достоверно старше и имели более высокие цифры глюкозы и ТГ крови (табл.7). В 3 и 4 группах более 50% больных отказались от курения. В первых 2-х группах, таких больных было менее 30%.

При проведении сравнения тестом Ньюмана-Кейлса различий между группами по КЛСИ найдено не было. Анализ межгруппового распределения пациентов с СД показал, что в первую группу не вошло ни одного пациента; во второй был один больной; в третьей и четвертой группах - по шесть пациентов с этим заболеванием. Это обстоятельство определило значимо более высокий уровень глюкозы крови в третьей и четвёртой группах (р=0,005). Остальные исследуемые параметры достоверно не различались между группами.

Наличие отчетливой связи структурно-функциональных характеристик сосудистой стенки с выраженностью коронарного атеросклероза позволяют

предположить возможность их использования для неинвазивного выявления ИБС. В этот раздел исследования были включены только пациенты с имеющимися показаниями к КАГ, поэтому почти 90% из них имели более или менее выраженное поражение коронарных артерий. Особенности исследуемой выборки позволили проанализировать дискриминантные способности СПВпл и КЛСИ только в отношении выявления стенозов >75%, для этого были объединены пациенты двух первых групп (п=38) против двух последних (п=101) (табл.7).

Таблица 7. Сравнительная характеристика пациентов в зависимости от выраженности стеноза коронарных артерий (п=139).

0% п=13 <75% п=25 75-99% п=56 100% п=45 Р

Возраст, лет М±БО 49,5±6,6 50,4±6,6 55,1±9,2 57,3±8,8 0,002

СПВпл, м/с \liSD 11,9±0.8 12,2±1,4 13,8±2,3 14,2±3,3 0,001

КЛСИ Мед.НКв;ВКв 7,4(7,2;7.9) 7,5(6,9;8,2) 8,1(7,1;9,5) 8,3(7,1;9,5) 0,034

Курение п/% 1(7,7%) 12(48,0%) 13(23,21%) 13(28,89%) 0,051

Наследственность отягощена п/% 4(30,8%) 10(40,0%) 19(33,9%) 15(33,3%) 0,891

Болевой с-м в грудной клетке п/% 11(84,6%) 15(60,0%) 42(75,0%) 30(66,7%) 0,329

АГ в анамнезе п/% 9 (69,2%) 14(56,0%) 41(73,2%) 38(84,4%) 0,078

СД2тип п/% 0(0%) 1(4,0%) 6(10,7%) 6(13,3%) 0,369

Глюкоза крови, ммоль/л М±БО 5,25±0,71 5,21±0,56 5,84±1,18 6,45±2,04 0,005

ОХС, ммоль/л М±БО 5,601:0,67 4,57±1,20 4,98±1,03 5,03±1,29 0.069

ТГ, ммоль/л Мед.НКв;ВКв 1,40 (1,10;1,90) 1,18 (1,06;1,86) 1,20 (0,89;1,9) 1,74 (1,24;2,85) 0,014

САД, мм рт.ст. \liSD 130,0±12,4 127,7±14,1 133,3±17,4 138,9±20,5 0,087

ДАД, мм рт.ст. \liSD 83,8±9,1 83,6±10,9 86,6±10,9 89,0±11,9 0,176

ПАД, мм рт.ст. М±5Э 46,1 ±9,9 44,1 ±9,1 46,7±11,1 49,4±12,9 0,165

ЧСС, уд/мин. М±БО 64,9±9,1 57,8±7,7 62,8±10,1 60,7±9,2 0,081

ИМТ, кг/м2 М±8Э 27,3±4,5 27,9±3,3 28,0±4,2 28,3±3,9 0,856

ОТ, см М±ЭО 95,2±14,1 96,7±7,4 99,9±10,6 101,7±10,2 0,260

С целью оценки информативности показателей жесткости артерий для выявления стенозирующего коронарного атеросклероза были построены ЯОС-кривые. С их помощью также определялись пороговые значений СПВпл и ОСИ (рис.6 и 7). Рисунок 6. Чувствительность и специфичность СПВпл при выявлении стеноза коронарных артерий >75%.

КОС Кривая

1 - Специфичность

Площадь под кривой = 0,739, станд.ошибка=0,043, р<0,0001, 95%ДИ =0,654-0,823

В качестве критерия диагностической эффективности рассчитывалась площадь под кривой. Она составила 0,739 (р<0,001). СПВпл равная 12,4 м/с оказалась оптимальной (чувствительность=специфичность=0,713) для выявления атеросклероза, стенозирующего >75% просвета коронарной артерии (рис.6). У 26 пациентов из 55, с СПВпл менее 12,4м/с, при КАГ выявлялся стеноз < 75%, а у 29 процент стеноза был 75% и более. Таким образом, значение СПВпл менее 12,4м/с в 47,2% случаев свидетельствовало об отсутствии критического поражения коронарных артерий (негативная предсказующая ценность=47,2%), а у больных с СПВпл 12,4м/с и более в 88,1% случаев выявлялось сужение просвета коронарного сосуда 75% и более (позитивная предсказующая ценность=88,1%).

Оптимальным (чувствительность = специфичность^,624) порогом для КЛСИ было значение 7,8 (рис.7). Площадь под кривой составила 0,662 (р=0,003). Позитивная предсказующая ценность КЛСИ составила -83,7%, негативная - 36,9%. Обращает на себя внимание, что площадь под ЛОС-кривой, построенной для СПВпл,

значимо больше, чем для КЛСИ - 0,739 против 0,662 соответственно, а значит и дискриминантная мощность СПВпл для выявления коронарного атеросклероза выше. Рисунок 7. Чувствительность и специфичность КЛСИ при выявлении стеноза коронарных артерий >75%.

КОС Кривая

1 - Специфичность

Площадь под кривой = 0,662, станд.ошибка=0,046, р=0,003, 95%ДИ =0,571-0,753

Оценка влияния различных факторов на развитие стенозирующего коронарного атеросклероза (стеноз артерии >75%) проводилась с помощью однофакторного бинарного логистического анализа. Для этого количественные переменные - АД, ОТ, ИМТ, ОХС, ТГ, сахар крови - разбиты по границе общепринятой нормы, возраст по медиане, оптимальные значения КЛСИ и СПВпл были определены по результатам анализа ЯОС-кривых (рис.6 и 7.). В таблице 8 представлены только факторы, имевшие уровень значимости более 0,1.

Таблица 8. Факторы, определяющие наличие стенозирующего коронарного атеросклероза. Данные однофакторного анализа.

ОШ 95%ДИ Р

СПВ (> 12,4м/с) 4,62 2,04-10,51 <0,0001

КЛСИ(>7,8) 2,84 1,30-6,20 0,008

возраст (>55лет) 4,70 1,88-11,76 0,001

Глюкоза (>6.0 ммоль/л) 2,64 0,95-7,55 0,058

Однофакторный анализ полученных данных выявил значимое влияние на развитие атеросклероза только параметров жесткости артерий и возраста пациентов (табл.8). Также отмечена тенденция к увеличению степени коронарных стенозов с повышением сахара крови. Уровень АД и липидов крови не были информативны, т.к. все включенные пациенты принадлежали к группе высокого риска и принимали мощную вазоактивную и холеетеринснижающую терапию. Необходимо отметить, что при введении поправки на классические факторы риска - возраст, курение, САД, ОХС - СПВпл сохраняла независимую связь с коронарным атеросклерозом (0111=3,34, 95%ДИ=1,35-8,24, р=0,001), а КЛСИ утрачивал свое значение уже при введении в модель возраста пациента (ОШ=1,73; 95%ДИ-0,66-4,54; р=0,143). При введении поправки на ОХС, САД и курение ОШ для КЛСИ становится 1,53 (95%ДИ=0,55-4,25, р=0,407). КЛСИ позиционируется своими создателями как параметр, отражающий истинную жесткость артерий, корригированный на уровень САД и ДАД (1Ьа1а I, 2008). Однако в нашей когорте КЛСИ не показал преимуществ перед СПВпл, полученной прямым измерением.

Первыми продемонстрировали строгую корреляцию между распространенностью коронарного атеросклероза по данным КАГ и жесткостью аорты и сонных артерий Т. Шга1 и соавторы в 1989 году. При этом влияние других факторов было минимизировано за счёт того, что пациенты в группах с одно-, двух- и трехсосудистым поражением не отличались по возрасту, уровню ОХС, ТГ, САД и ДАД ни между собой, ни от группы контроля. Уже тогда обсуждалось, что одной из базовых причин связи жесткости артерий с сердечно-сосудистыми заболеваниями является параллельное развитие атеросклероза в центральных и периферических сосудах. В настоящее время высказываются предположения о том, что ригидность магистральных артерий не только индикатор системного атеросклероза, но и один из патогенетических механизмов развития ССО. В частности нарушение демпфирующей функции магистральных сосудов может приводить к формированию неблагоприятного гемодинамического профиля, способствующего снижению коронарного резерва и дестабилизации атеросклеротических бляшек ^еГапасНэ С., 1987; Рикш1а V., 2006; Ки11о и., 2007).

Для оценки индивидуальной вероятности наличия (отсутствия) стеноза

коронарных артерий 75% и более по данным измерения СПВпл была построена

модель логистической регрессии (р<0,001). Зависимость вероятности (Р) наличия у

обследуемого больного стенозирующего атеросклероза коронарных артерий от

значения СПВпл описывается функцией: р_ (-5.013 + 0.465 хСПВпл) (-5.013 + 0.465хСПВпл)

Рисунок 8. Зависимость вероятности наличия коронарного стеноза>75% от

значения СПВпл. График логистической регрессии.

Моле! Ю9г11сге9ев510п(1[)д|!)

СПВпл м/с

На рисунке 8 представлено графическое изображение этой зависимости. Отложив по оси абсцисс измеренную величину СПВпл, необходимо построить перпендикуляр к оси до пересечения с кривой. Проекция точки пересечения на ось ординат будет отражать вероятность наличия стенозирующего атеросклероза коронарных артерий у данного больного.

Следует отметить, что наше исследование имеет определенные ограничения. Результаты обследования пациентов, имеющих высокий риск развития ССО, не могут быть напрямую экстраполированы на общую популяцию. Тем не менее, результаты представленной работы, показавшие значимую связь СПВпл с выраженностью коронарного атеросклероза, открывают новые перспективы неинвазивного выявления поражения коронарных артерий. Полученные нами пороговые значения СПВпл могут быть использованы как базовые ориентиры в дальнейших популяционных исследованиях. Кроме того, выявление у пациентов высокого риска повышения СПВпл более 12,4м/с должно стать важным аргументом для проведения инвазивного исследования коронарных артерий.

Влияние жесткости артерий на прогноз больных ИБС.

За период 3,5 года в группе длительного наблюдения (п=312) произошло 52 события (38 у мужчин и 14 у женщин): 5 «сердечно-сосудистых» смертей (3 у мужчин и 2 у женщин), 11 ОИМ (6 у мужчин и 5 у женщин), 15 госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии (11 у мужчин и 4 у женщин) и 21 реваскуляризация миокарда (18 у мужчин и 3 у женщин). 312 пациентов группы длительного наблюдения (их характеристика приведена в табл.1) были разбиты на подгруппы в соответствии с наличием или отсутствием ССО за период наблюдения (табл.9).

Таблица 9. Сравнительная характеристика пациентов в зависимости от развития ССО. (*-р<0,05, **-р<0,01)

женщины мужчины

ССО «+» (п=14) ССО «-» (п=74) ССО «+» (п=38) ССО «-» (п=186)

Возраст (лет) M±SD 64,8±9,0 66,1 ±7,4 57,5±8,4 55,9±9,0

ОИМ в анамнезе (п/%) 4(28,6%) 8(10,8%) 24(63,2%) 119(64,0%)

АГ в анамнезе (п/%) 12(85,7%) 70(94,6%) 31(89,6%) 128(68,8%)

Гиперлипидемия (п/%) 11(78,6%) 47(70,2%) 33(86,8%) 163(87,6%)

Наследственность □тягощена (п/%) 11(78,6%) 24(32,4%)** 14(36,8%) 64(34,4%)

Стенокардия (п/%) 14(100%) 71(96,0%) 28(73,7%) 124(66,7%)

-Курят (п/%) -Не курили (п/%) -Бросили (п/%) 1(7,1%) 11(78,6%) 2(14,3%) 0(0%) 66(91,9%) 8(8,1%) 8 (21,1%) 8 (21,1%) 22(57,9%) 39(21,0%) 60 (32,3%) 87 (46,8%)

СД 2 тип (п/%) 4(28,6%) 8(10,8%) 1 (2,6%) 28 (15,1%)

ГЛЖ(п/%) 4(28,57%) 22(29,72%) 5(15,6%) 35(20,8%)

Шкала SMART (баллы) M±SD 8,4±1,0 7,7±1,2* 8,6±1,2 8,4±1,5

ЧСС (уд/мин.) M±SD 67,1 ±17,1 65,2±10,7 61,4±7,8 61,7±10,6

САД (мм рт.ст.) M±SD 158,6±17,7 157,1±22,4 138,1±18,6 134,6±19,3

ДАД (мм рт.ст.) M±SD 93,6±8,5 88,2±10,1* 89,5±11,8 8 6,4± 11,4

ПАД (мм рт.ст.) M±SD 65,0±13, 9 68,9±17,3 48,6±11,6 48,2±12,2

ОТ (см) MiSD 100,7±11,5 94,3±10,2 98,8±10,2 99,9±10,9

ИМТ (кг/м") M±SD 30,5 ±3,7 28,9±4,7 27,7±3,7 28,1±4,0

Глюкоза (ммоль/л) (Мед., НКв, ВКв) 5,9(5,5;6,9) 5,5(5,1;6,2) 5,8±0,9 5,9±1,5

ОХС (ммоль/л) M±SD 6,5±1,2 6,4±1,2 5.1±1,5 5,1±1,3

ГГ (ммоль/л) (Мед., НКв, ВКв) 1,9(1,4:3,2) 1,4(1,2;2,1) 1,4(0,9;2,5) 1,3 (1,0;1,9)

СРБ (Мед., ВКв,НКв) - - 1,9(0,8;2,7) 1,3(0,7;2,3)

СПВпл (м/с) (M±SD) 15,91±2,66 15,89±2,97 14,96±2,69 13,31±2,32**

КЛСИ (Мед., НКв, ВКв) 9,0(8,2;10,8) 9,7(8,2; 11,4) 8,5 (7,9;9,8) 8,0(7,2;9,1)*

Печение

дезагрегантами 11(78,6%) 54(73,0%) 38 (100%) 177 (95,2%)

нитратами 4(28,6%) 25(34,3%) 9(23,7%) 30(16,1%)

бета-блокаторами 10(71,4%) 50(68,5%) 36(94,7%) 166 (89,2%)

блокаторами КК 9(64,3%) 39(52,7%) 7(18,4%) 34(18,3%)

ИАПФ+АРА 11(78,6%) 43(58,1%) 28(76,3%) 113(60,8%)

статинами 6(42,9%) 23(32,4%) 34(89,5%) 167(89,8%)

Мужчины с ИБС, у которых развились ССО за выбранный период наблюдения (ССО«+»), имели более высокие показатели артериальной ригидности чем пациенты со стабильным течением заболевания (ССО«-»). Помимо этого в группе ССО«+» было больше пациентов с АГ в анамнезе и эти больные были старше. Однако различия по двум последним позициям носили характер тенденции. У женщин отличий по СПВпл и КЛСИ не выявлено. При этом женщины из группы ССО«+» чаще имели отягощенный семейный анамнез по ССЗ (р=0,004), больший суммарный сердечнососудистый риск по шкале SMART (р=0,011) и более высокое ДАД (р=0,042) в сравнении с группой ССО«-». Кроме того пациентки, у которых развились ССО за период наблюдения, несколько чаще страдали сахарным диабетом (р=0,094), имели ОИМ в анамнезе (р=0,094) и стенокардию при включении в исследование (р=0,059), а также были склонны к абдоминальному ожирению (р=0,053). Лечение между группами ССО«+» и ССО«-» было идентичным и у мужчин и у женщин с ИБС.

Оценка вклада различных факторов в формирование прогноза проводилась с помощью модели пропорциональных рисков Кокса. Для построения бинарных однофакторных моделей в качестве «точки разделения» для большинства параметров (САД, ДАД и др.) было использовано значение верхней границы нормы. Возраст был разделен по медиане. Для нахождения пороговых значений СПВпл и КЛСИ у мужчин были построены ROC-кривые. СПВпл, равная 14,0 м/с (чувствительность=0,71, специфичность^,67), и КЛСИ, равное 8,1 (чувствительность^,63, специфичность^,53), оказались оптимальными для предсказания будущих ССО. При построении ROC-кривых для параметров жесткости у женщин, площадь под кривой значимо не отличалась от 0,5 (нулевая гипотеза), и эти переменные также были разделены по медиане. Баллы по шкале SMART у женщин были разделены по ROC-кривой. Оптимальным был уровень в 7 баллов (чувствительность^,93, специфичность^,52). У мужчин «отрезной точкой» было выбрано значение верхней терцили - 9 баллов (как в исследовании SMART), т.к. площадь под ROC-кривой значимо не отличалась от 0,5. В таблицах 10 и 11 представлено отношение рисков (ОР) только для тех параметров, у которых значение р<0,1. Таблица 10. Отношение рисков развития ССО у женщин. Результаты

однофакторного анализа, (п-88)

ОР 95% ДИ t Р

Наследственность отягощена (да/нет) 8,73 2,52-30,22 2,88 0,004

Шкала SMART(>7/< 7 баллов) 11,24 2,03-62,32 2,33 0,020

ОИМ в анамнезе (есть/нет) 3,07 1,15-8,17 1,89 0,059

ЦАД (>90/< 90 мм рт.ст.) 2,75 1,09-6,90 1,81 0,070

При однофакторном анализе ни один из параметров артериальной ригидности не оказал достоверного влияния на развитие ССО у женщин с ИБС. ОР для СПВпл (15,9>/<15,9м/с) составило 0,88 (р=0,817), для КЛСИ (>9,6/<9,6) - 0,75 (р=0,575). Статистически значимыми предикторами 3,5-летнего прогноза в этой группе были отягощенная наследственность и суммарный балл по шкале SMART более 7.

У пациентов-мужчин только СПВпл и возраст оказывали достоверное влияние на прогноз (табл.11). Вклад КЛСИ не достигал уровня статистической значимости (р=0,055), а при введении поправки на возраст он еще уменьшался (ОР=1,83, ДИ95%=0,99-3,32, р=0,099).

Таблица 11. Отношение рисков развития ССО у мужчин. Результаты одиофакторного анализа. (п=224)____

ОР ДИ95% t Р

СПВпл (>14,0/<14,0м/с) 4,59 2,43-8,67 4,25 <0,001

КЛСИ (>8,1/<8,1) 1,93 0,99-3,39 1,92 0,055

Возраст (>56/<56лет) 2,19 1,25-3,86 2,30 0,022

ТГ(>1,7/<1,7ммоль/л) 1,78 1,03-3,08 1,74 0,081

Профиль факторов риска развития ССО в общей популяции и у больных ССЗ могут в значительной степени различаться. Например, в исследовании Euro Heart Survey (Daly C.A., 2006), включившем пациентов с впервые выявленной стенокардией, мужской пол не был статистически значимо ассоциирован с прогнозом (ОР=1,19, р=0,40), как в известных популяционных исследованиях. Особенности в наборе предикторов прогноза при различных ССЗ могут быть связаны не только с различиями в задействованных патофизиологических механизмах, но и с тактикой ведения этих больных (Marchioli R., 2001). Современные рекомендации по лечению пациентов со стабильной ИБС предполагают обязательное (при отсутствии противопоказаний) назначение Р-блокаторов, статинов, ингибиторов АПФ. Безусловно, подобная терапия не может не оказать влияния на уровень таких модифицируемых параметров как ОХС, АД, ЧСС. Известно, что эти показатели могут достаточно быстро уменьшаться на фоне эффективной терапии и маскировать истинные риски, при этом на первый план могут выходить другие факторы, ранее остававшиеся за рамками статистической значимости (Austin М.А., 1989; Haim, М., 1999, Faergeman О., 2009). В нашем исследовании подавляющее большинство пациентов к моменту включения уже получали холестеринснижающие препараты (71%), ИАПФ (59%) и р-блокторы (76%). За период наблюдения в 3,5 года у них не проявилась связь с прогнозом уровня ОХС, САД, ПАД и ЧСС. При этом определялась явная тенденция к увеличению ССО у пациентов-мужчин с уровнем ТГ плазмы, превышающим 1,7 ммоль/л (ОР=1,78, р=0,081).

Далее для оценки влияния СПВпл на развитие ССО у мужчин с учетом вклада других факторов было построено 4 модели Кокса, различающиеся по набору влияющих переменных (табл.12). При введении поправок на основные детерминанты СПВпл - возраст и срАД (модель 1); на факторы, включенные в шкалу SCORE (модель 2); количество баллов по шкале SMART (модель 3) и другие изучаемые параметры (модель 4) СПВпл не утратила своего значимого влияния на прогноз мужчин с ИБС.

Таблица 12. Результаты многофакторного анализа. Отношение рисков развития ССО у мужчин с ИБС при СПВпл >14,0 /<14,0м/с. (п=224).

ОР ДИ95% t Р

Модель 1 (р=0,0002) - поправка па срАД и возраст 5,63 2,77-11,47 4,01 <0,001

Модель 2 (р=0,0006) - поправка па САД, ОХС, курение при включении, возраст 5,73 2,82-11,63 4,06 <0,001

Модель 3 (р=0,0001) - поправка на балл по шкале SMART 4,29 2,34-7,87 3,97 <0,001

Модель 4 (р=0,007) - поправка па возраст; АГ, ОИМ, в анамнезе; стенокардию, курение при включении; ЧСС, САД, ДАД, ИМТ, ГЛЖ, уровень глюкозы, ОХС и ТГ 5,77 2,71-12,29 3,82 <0,001

Оценка выживаемости без ССО в предстоящие 3,5 года у мужчин с ИБС в зависимости от уровня СПВпл. Для проведения анализа выживаемости пациенты были разделены на три группы в зависимости от значения СПВпл (по терцилям) (табл.13). В первую группу вошло 80 пациентов, имевших СПВпл<12,4м/с, во вторую 65 пациентов с СПВпл от 12,4 до 14,3 м/с, в третью 79 больных с СПВпл>14,Зм/с. Количество развившихся за период наблюдения ССО, значимо различалось между группами (р<0,001). В первой группе произошло 6 событий, во второй - 11, а в третьей - 21. С помощью логистической регрессии рассчитывался относительный риск развития ССО в зависимости от степени повышения СПВпл. За единицу принималось отношение шансов (ОШ) в группе пациентов, у которых значение СПВпл соответствовало нижней терцили (<12,4м/с) (табл. 13).

Таблица 13. Отношение шансов развития ССО в зависимости от значения СПВпл (р=0,001).__ (*- значения даны с поправкой на возраст и СрАД)

Кол-во пациентов Кол-во событий ОШ (95% ДИ) ОШ* (95% ДИ)*

СПВпл <12,4 м/с 80 6 1,0 - 1,0 -

СПВпл 12,4 -14,3м/с 65 И 2,06 1,30-3.25 2,30* 1,31-4,02*

СПВпл >14,3 м/с 79 21 4,23 1,69-10,57 5,27* 1,72-16,14*

Пациенты из средней терцили (СПВпл=12,4-14,Зм/с) имели шанс развития ССО в 2,06 раза больший, чем пациенты из нижней терцили, а если значение СПВпл попадало в верхнюю терциль (>14,3м/с), шанс возрастал в 4,23 раза. При введении поправки на возраст и срАД ОШ увеличилось в 2,30 и 5,27 раза соответственно.

Три кривые Каплана-Мейера были построены соответственно созданным группам. На рисунке 9 видно, что пациенты из первой группы (СПВпл<12,4м/с) уже к концу первого года позитивно отличаются от больных с более выраженным поражением магистральных артерий. Применение критерия х2 Для множественных сравнений кривых дожития позволило выявить достоверные различия между ними.

Рисунок 9. Кривые Каплана-Мейера кумулятивных вероятностей отсутствия ССО в зависимости от значения СПВпл (р=0,008).

О 1.05

и

U

к 1.00 п

и 0.95

5 0.90 § 0.85

I 0.80

О.

QJ

£ 0.75 §

Я

| 0.70 5. 0.65

Ьй 0.60

СПВпл<12,4м/с

й ... ». i

о :

Ö., о-

0:

о--»- 'П> :::н и m—

О--;

СПВпл= 12,4м/с-14,3 м/с

Он- «»-ан........♦...............+*

СПВпл>14,Зм/с

200 400 600 800 1000 1200 1400

Дни наблюдения

Результаты представленной работы свидетельствуют о самостоятельном прогностическом значении артериальной ригидности у мужчин со стабильным течением ИБС. Впервые показано, что СПВпл, суммируя результаты большинства негативных воздействий, оказывает независимое влияние на развитие ССО у этой категории больных. Полученные нами данные логично вписываются в ряд существующих свидетельств прогностической ценности артериальной жесткости (Stefanadis С., 2001; Tomiyama Н., 2005). Подобные результаты получены для больных с ХПН (Blacher J., 1999), артериальной гипертонией (Laurent S., 2001), СД (Cruickshank К., 2002).

Снижение артериальной ригидности ассоциировано с благоприятным прогнозом больных с ИБС.

Через 6 месяцев после включения 235 из 312 пациентов группы длительного наблюдения была повторно проведена объемная сфигмография с оценкой СПВпл и КЛСИ, измерено АД, выполнен биохимический анализ крови. Из анализа были исключены пациенты, у которых ССО развились за первые полгода. Всего с 6-го месяца до конца срока наблюдения было зафиксировано 42 ССО (30 у мужчин и 12 у женщин).

Пациенты-мужчины исходно имели относительно невысокие значения АД и показателей жесткости, которые в целом по группе оставались стабильными (р>0,05) в течение первых 6 месяцев наблюдения. У женщин статистически значимо (р<0,01) снижались САД (-8,8%), ДАД (-6,7%) и СПВпл (-6,1%), достоверных изменений КЛСИ отмечено не было. Изучаемые биохимические параметры - ОХС, ТГ, глюкоза крови - не продемонстрировали существенной динамики в обеих группах.

Оценка связи динамики показателей жесткости магистральных сосудов и других изучаемых параметров проводилась с помощью корреляционного анализа (табл.14). Дельта СПВпл значимо коррелировала только с изменениями АД, в большей степени с дельтой срАД. КЛСИ демонстрировал взаимосвязь также только с уровнем АД, однако, менее выраженную, чем СПВпл. В группе женщин она не достигала уровня статистической значимости. Важно отметить, что изменения параметров артериальной ригидности не зависели ни от возраста пациентов при включении в исследование, ни от динамики ЧСС, ОХС, ТГ и глюкозы крови.

Таблица 14. Связь динамики показателей жесткости артерий с изменениями других факторов сердечно-сосудистого риска. Значение коэффициента корреляции Спирмена. (п=235).

ДСПВпл ДКЛСИ

мужчины женщины мужчины женщины

Возраст -0,06(р=0,432) -0,17(р=0,231) -0,10(р=0,194) -0,12(р=0,334)

ДСАД 0,32(р<0,001) 0,42(р<0,001) 0г30(р<0,001) 0,24(р=0,056)

МАД 0,32(р<0,001) 0,51(р<0,001) 0,18(р=0,025) 0,15(р=0,140)

ДПАД 0,18(р=0,021) 0,17(р=0,044) 0,25(р=0,001) 0,18(р=0,106)

ДСрАД 0,36(р<0,001) 0,54(р<0,001) 0,25(р=0,002) 0,22(р=0,075)

дчсс 0,08(р=0,388) 0,02(р=0,791) 0,06(р=0,481) -0,01(р=0,866)

ДГлюкоза -0,07(р=0,443) 0,03(р=0,665) -0,06(р=0,486) 0,02(р=0,775)

ДОХС 0,07(р=0,445) -0,05(р=0,544) -0,06(р=0,474) -0,04(р=0,604)

ДТГ -0,03(р=0,758) -0,01(р=0,867) -0,01(р=0,877) 0,01(р=0,856)

Через 6 месяцев СПВпл снизилась у 129 пациентов (76 мужчин и 53 женщин), у 106 (85 мужчин и 21 женщины) повысилась или не изменилась. При этом, у пациентов, имевших улучшение структурно-функциональных характеристик магистральных сосудов, за первые 6 месяцев наблюдения произошло 10 (23,8%) ССО, а у остальных 32 (76,2%) ССО. Характеристики пациентов в зависимости от динамики СПВпл представлены в таблицах 15 и 16.

Таблица 15. Характеристика пациентов-мужчин в группах с разнонаправленной динамикой СПВпл за первые 6 месяцев наблюдения (п=161).

АСПВпл>0 (п=85) ДСПВпл<0 (п=76) Р

Количество ССО (п/%) 24 (28,2%) 6 (7,9%) 0,001

Возраст (лет) M±SD 56,8±11,0 56,9±10,8 0,649

ОИМ в анамнезе (п/%) 55(64,7%) 46 (60,5%) 0,626

АГ в анамнезе (п/%) 60(70,6%) 53(69,7%) 1,000

Наследственность отягощена 32(37,7%) 26(34,2%) 0,902

Стенокардия в наст.время (п/%) 61(71,7%) 52(68,4%) 0,731

Курение в наст, время (п/%) 25(29,4%) 23(30,3%) 1,000

СД 2 тип (п/%) 8 (9,4%) 12 (15,8%) 0,242

Шкала SMART (баллы) M±SD 8,5 ±1,61 8,6±1,43 0,734

ЧСС (уд/мин.) M±SD 58,7±7,9 63,6±11,1 0,002

САД (мм рт.ст.) M±SD 133,0±18,8 139,1±19,4 0,046

ЦАД (мм рт.ст.) M±SD 85,8±11,8 90,0± 11,5 0,023

ПАД (мм рт.ст.) M±SD 47,3±11,4 49,2±12,4 0,322

СрАД (мм рт.ст.) M±SD 101,5±13,4 106,4±13,4 0,024

ОТ (см) M±SD 99,8±11,0 98,1±10,8 0,518

ИМТ (кг/м2) M±SD 27,3±4,0 27,6±3,6 0,538

ФВ% M±SD 56,6±8,6 56,1±7,2 0,743

Глюкоза (ммоль/л) M±SD 5,76±0,92 5,95±1,36 0,320

ОХС (ммоль/л) M±SD 4,88±1,26 5,32±1,39 0,042

ГГ (ммоль/л) (Мед., ВКв,НКв) 1,37 (0,90; 1,35) 1,26 (1,03; 1,77) 0,836

СРБ (Мед., ВКв.НКв) 1,46 (0,77;2,38) 1,34 (0,47;2,59) 0,801

Пациенты не различались между группами по наличию основных факторов риска и принимаемой терапии. Мужчины с позитивной динамикой СПВпл имели исходно более высокий уровень АД и ОХС (р<0,05). У женщин присутствовали те же тенденции, не достигавшие, однако, уровня статистической значимости. Важным моментом является то, что у мужчин и у женщин в группах со снижением СПВпл,

этот показатель исходно был выше: у мужчин 14,19±2,40м/с против 13,15±2,16 м/с (р=0,004), у женщин 16,79±2,41 м/с против 15,07±1,43 м/с (р=0,013).

У 49 пациенток из 53, со снижением СПВпл в первые 6 месяцев, не развилось ССО в последующие 3 года, а у 21 больной с нарастанием СПВпл произошло 8 ССО. Таким образом, повышение эластичности магистральных сосудов в 92,5% случаев сопровождалось стабильным течением ИБС (негативная предсказующая ценность=92,5%), а рост артериальной ригидности за этот период приводил к развитию ССО в 38,1% случаев (позитивная предсказующая ценность=38,1%). Чувствительность в этом случае составляла 0,67, а специфичность - 0,79. У мужчин имела место та же тенденция. Негативная предсказующая ценность ДСПВпл у них составила 92,1%, а позитивная - 28,2%, при чувствительности равной 0,80 и специфичности - 0,54.

Таблица 16. Исходные характеристики пациентов-женщин в группах с различной динамикой СПВпл за первые 6 месяцев наблюдения (п=74).

ДСПВпл>0 (п=21) ДСПВпл<0 (п=53) Р

Количество ССО (п/%) 8 (38,1%) 4 (7,6%) 0,001

Возраст (лет) M±SD 65,0±8,6 66,9±6,9 0,410

ОИМ в анамнезе (п/%) 4(19,1%) 5(9,4%) 0,222

АГ в анамнезе (п/%) 19(90,5%) 50(94,3%) 0,440

Наследственность отягощена (п/%) 10(47,6%) 19(35,9%) 0,586

Стенокардия в наст.время (п/%) 21(100%) 51(96,2%) 0,510

СД 2 тип (п/%) 5 (23,8%) 6(11,3%) 0,178

Шкала SMART (баллы) M±SD 8,0 ±1,1 7,9±1,2 0,514

ЧСС (уд/мин.) M±SD 63,6±15,3 65,9±10,5 0,140

САД (мм рт.ст.) M±SD 155,2±15,9 161,0±22,6 0,331

ЦАД (мм рт.ст.) M±SD 87,6±9,4 91,0±10,1 0,136

ПАД (мм рт.ст.) M±SD 67,6±15,2 70,1±16,8 0,456

СрАД (мм рт.ст.) M±SD 110,1±9,6 114,3±13,3 0,212

ОТ (см) M±SD 97,6±7,5 95,7±11,7 0,376

ИМТ (кг/м2) M±SD 30,8±4,4 28,9±4,6 0,674

Глюкоза (ммоль/л) M±SD 5,83±1,29 6,07±1,58 0,674

ОХС (ммоль/л) M±SD 6,47±1,21 6,48±1,27 0,832

ТГ (ммоль/л) (Мед., ВКв,НКв) 1,86 (1,26;2,64) 1,40 (1,13;2,10) 0,119

При однофакторном анализе отсутствие снижения СПВпл через 6 месяцев повышало риск развития ССО у мужчин в 3,8 раза (ОР=3,77, 95%ДИ=1,83-7,77; р=0,003), у женщин в 5,9 раза (ОР=5,87, 95%ДИ=1,89-18,20, р=0,002). Динамика

КЛСИ не была связана с прогнозом ни у мужчин (ОР=0,97, 95%ДИ=0,80-1,19, р=0,815), ни у женщин (ОР=1,19, 95%ДИ=0,90-1,56, р=0,310) с ИБС.

Далее для оценки влияния динамики СПВпл на развитие ССО с учетом вклада других факторов были созданы модели пропорциональных рисков Кокса с разным набором зависимых переменных. Результаты для пациентов обоих полов оказались близки (табл.17 и 18).

Таблица 17. Отношение рисков развития ССО у мужчин с ИБС в зависимости от динамики СПВпл (>0/<0м/с) за 6 месяцев. Результаты многофакторного анализа.

ОР ДИ95% t Р

Модель 1 (р=0,004) - АсрАД, возраст 4,40 2,03-9,52 3,17 0,002

Модель 2 (р=0,007) - ДСАД, АОХС, курение при включении, возраст 4,57 2,08-10,06 3,18 0,002

Модель 3 (р=0,010) - балл по шкале SMART 3,48 1,64-7,43 2,72 0,007

Модель 4 (р<0,001) - возраст; СПВпл и срАД при включении; АсрАД 12,69 4,87-33,07 4,38 <0,001

Дельта СПВпл демонстрировала независимое влияние на прогноз при введении в модель возраста (при включении в исследование) и дельты срАД за 6 месяцев (модель 1), при этом ОР составило 4,40 (р=0,002) и 7,77 (р=0,001) для мужчин и женщин соответственно.

Таблица 18. Отношение рисков развития ССО у женщин с ИБС в зависимости от динамики СПВпл (>0/<0м/с) за 6 месяцев Результаты многофакторного анализа.

ОР ДИ95% t Р

Модель 1 (р=0,012) - срАД, возраст 7,77 2,69-22,43 3,19 0,001

Модель 2 (р=0,030) - ДСАД, АОХС, курение при включении, возраст 7,08 2,59-19,32 3,22 0,001

Модель 3(р=0,002) - балл по шкале SMART 5,49 2,14-14,13 2,97 0,003

Модель 4 (р=0,029) - возраст; СПВпл и срАД при включении; АсрАД 8,26 2,73-25,03 3,15 0,002

Модель 5 (р=0,0003) - возраст, балл по шкале SMART, отягощение наследственности, ОИМв анамнезе, ДАД 5,54 2,12-14,48 2,94 0,003

В модель 2 были включены, помимо ДСПВпл, динамика уровня ОХС и САД за 6 месяцев, а также возраст и пристрастие к курению на момент включения; в модель 3 вошли ДСПВпл и количество баллов по шкале SMART (табл.17,18). То обстоятельство, что пациенты в группах со снижением СПВпл имели исходно более

низкие значения этого показателя, продиктовало создание 4-ой модели. В нее помимо ДСПВпл и ДсрАД были включены СПВпл, срАД и возраст при включении. У мужчин значимо влиял на прогноз исходный уровень СПВпл (ОР=4,59, ДИ95%=2,43-8,67, р<0,001). Однако введение в модель этого параметра не снизило прогностического значения ДСПВпл за 6 месяцев (ОР=12,69, ДИ95%=4,87-33,07; р<0,001). У женщин исходный уровень СПВпл не был ассоциирован с прогнозом (р=0,817) и введение его в модель 4 существенно не повлияло на предсказукнцую способность ДСПВпл. Учитывая, что у женщин с ИБС была выявлена связь с прогнозом исходного уровня ДАД, суммарного риска по шкале SMART, отягощенной наследственности и наличия ОИМ в анамнезе, для этой группы была создана пятая модель, включающая, помимо ДСПВпл, перечисленные параметры и возраст. Во всех созданных моделях ДСПВпл за 6 месяцев сохраняла свое независимое влияние на прогноз пациентов с ИБС в последующие 3 года (табл. 17 и 18).

Выживаемость без ССО больных с ИБС в зависимости от динамики СПВпл за 6 месяцев.

Для оценки влияния динамики СПВпл за первые б месяцев наблюдения на выживаемость без ССО за последующие три года был проведен анализ по Каплану-Мейеру (рис.10 и 11).

Рисунок Ю.Кривые Каплана-Мейера кумулятивных вероятностей отсутствия событий в зависимости от динамики СПВпл (р=0,002).

1,05

О

о

¡3 0.95

о

о-*-,

л :

ill 111 -Ч;

■ » ......... 'I I I II II | i » » ■

vMli.t.'IIIT.ill III 111 , ТТ Т" ■

|ДСПВпл

р=0,002

0,60

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

Дни наблюдения

Построенные кривые дожития были сравнены с использованием пог-рангового критерия, который показал статистически значимые различия - р=0,002 у мужчин (рис.10) и р=0,001 у женщин (рис.11). Т.о. анализ по Каплану-Мейеру подтвердил результаты, полученные при построении моделей пропорциональных рисков Кокса: у пациентов обоих полов, продемонстрировавших снижение СПВпл за первые 6 месяцев наблюдения, выживаемость без ССО была достоверно выше. Рисунок 11. Кривые Каплана-Мейера кумулятивных вероятностей отсутствия событий в зависимости от динамики СПВпл у женщин (р=0,001).

О и о

и н о

о п.

200

400

1200

1600

600 800 1000 Дни наблюдения

Полученные результаты позволяют говорить о том, что снижение СПВпл за 6 месяцев ассоциировалось с улучшением прогноза пациентов обоих полов и не зависело ни от исходных характеристик пациентов, ни от динамики основных модифицируемых факторов риска. Эти данные дают все основания рассматривать снижение СПВпл как надежный критерий эффективности лечения. Изменения значения КЛСИ за 6 месяцев не были ассоциированы с развитием повторных ССО в последующие 3 года ни у мужчин, ни у женщин с ИБС.

Возможности медикаментозной коррекции ригидности магистральных артерий. Все пациенты, включенные в группу длительного наблюдения, получали вазоактивную терапию еще до начала исследования. Большинству из них были ранее назначены холестеринснижающие препараты. Помимо этого, коррекция терапии

проводилась в течение всех лет наблюдения. Перечисленные обстоятельства существенно затруднили дифференцированный анализ вклада различных групп препаратов в улучшение механических свойств сосудов в группе длительного наблюдения. Поэтому для оценки возможностей коррекции артериальной ригидности лекарственными средствами с разными механизмами действия было спланировано и выполнено 5 самостоятельных протоколов. Учитывая данные о влиянии динамики артериальной жесткости на прогноз, полученные у мужчин и у женщин, в этот раздел работы были включены пациенты обоих полов (табл.19).

Таблица 19.Клинико-демографическая характеристика пациентов (п=128).

Эналаприл Бисопролол Небиволол ИСМН Аторвастатин

Пол (М/Ж) 19/11 13/7 17/13 11/9 20/8

Возраст (лет) 58,9±8,6 67,3 ± 5,3 63,1 ± 7,7 61,3 ±7,4 63,9 ±8,4

ОИМ в анамнезе, п/% 15/50,0% 3/15,0% 11/36,7% 2 /10,0% 6/21,4%

АГ, п/% 30/100,0% 20/100,0% 30/100,0% 20/100,0% 11/39,3%

ГЛП, п/% 24/80,0% 16/80,0% 30/100,0% 18/90,0% 28/100,0%

курение в наст.время, п/% 9/30,0% 6 /30,0% 4/13,3% 0/0% 3 /10,7%

СД 2 типа, п/% 1/3,3% 5/25,0% 0/0% 3/15,0% 10/35,7%

отягощенная наследственность 19/63,3% 5/25,0% 15/50,0% 10/50,0% 15/53,6%

Лечение при включении в протокол (п/%)

-ИАПФ/АРА - 12/60,0% 18 /60% 20/100% 19 /67,9%

-дезагрегантами 27/90,0% 16 /80,0% 17/56,6% 17/85,0% 24 /85,7%

-нитратами 12/40,0% 5 /25,0% 11/36,6% - 3 /10,7%

-(3-блокаторами 23/76,6% - - 15 /75,% 15 /53,6%

-БКК 10/33,3% 4 /20,0% 28 /93,3% 13/65,0% 10/35,7%

-статинами 22/73,3% 12 /60,0% 17/56,6% 11/55,0% -

В качестве основной терапии в первом протоколе пациенты в течение 6 месяцев получали ингибитор АПФ эналаприл. Доза препарата титровалась до индивидуально переносимой и составила в среднем 19,8±7,1мг/сут. Другая терапия оставалась неизменной в течение всего периода исследования. Терапия ингибитором АПФ

35

привела к значимому снижению АД во всей группе больных уже через 3 месяца. САД снизилось со 153,9±9,8 до 136,9±12,1мм рт.ст. (р<0,01), ДАД с 99,9±9,6 до 83,7±9,9 (р<0,01), срАД с 113,0±14,6 до 100,1±12,5 мм рт.ст.(р<0,01) (рис.12). В последующие 3 месяца лечения АД снижалось минимально - САД до 132,8±11,2 мм рт.ст., ДАД до 82,6±8,9мм рт.ст., срАД до 99,8±13,7мм рт.ст. Биохимические показатели крови исходно были в пределах нормы и на фоне лечения значимо не менялись. ОХС в исследуемой группе был выше нормальных значений (5,46±0.87 ммоль/л), его уровень не изменился ни через 3 месяца (5,42±0.80 ммоль/л), ни через 6 месяцев терапии (5,23±0.95 ммоль/л).

Рисунок 12. Динамика АД и показателей артериальной жесткости на фоне 6-ти

месячной терапии эналаприлом. (*-р<0,01 в сравнении с исходным значением)

•♦»САД -П-ДАД -♦-СПВпл -а-клси

СПВпл при включении составляла 14,89±2,04 м/с и снизилась в первые 3 месяца до 14,12±2,11м/с, а в следующие до 13,85±1,98м/с. Значимые отличия имелись только между исходным уровнем и значением СПВпл через 6 месяцев лечения (р<0,01). Та же тенденция наблюдалась в отношении КЛСИ. Исходно он составил 9,4(9,1;9,9), через 6 месяцев терапии - 9,1(8,9;9,3) (р<0,05). Индекс жесткости р на бедренных артериях при включении имел значение 34,9±13,1. Уровень этого показателя значимо снижался уже через 3 месяца терапии (25,8±14,3, р<0,01). Через 6 месяцев он продолжил снижение (24,1±13,8), однако значимые различия имелись только с исходным уровнем (р<0,01).

В первые 3 месяца динамика срАД достоверно коррелировала с изменениями СПВпл (г=0,48, р=0,001), с 3-его по 6-ой месяц эта связь ослабела (г=0,23, р=0,015). Таким образом, наши данные показывают, что эналаприл основную часть своего гипотензивного эффекта реализует в первые 3 месяца терапии, в то время как его позитивное влияние на эластические свойства магистральных артерий продолжается в течение всего периода наблюдения.

Второй протокол посвящен изучению влияния на артериальную жесткость блокатора бисопролола. 3-хмесячная терапия этим препаратом в средней дозе 15,6±7,3мг привела к достоверному снижению АД во всей группе больных. САД снизилось со 149,1±19,6 до 143,4±20,5 мм рт.ст. (р<0,05), ДАД с 88,1±8,6 до 84,3±10,1 (р<0,05), срАД с 103,3±26,0 до 98,8±26,1мм рт.ст.(р<0,05) (рис.13). СПВпл уменьшилась с 15,82±1,76 до 15,03±1,80 (р=0,041), при этом значимого снижения КЛСИ на фоне лечения бетаксололом не было (р=0,387). До лечения он составил -9,95 (8,7;10,6), после - 9,9 (9,2;11,0). Терапия бетаксололом приводит к улучшению эндотелиальной функции, о чем свидетельствовует достоверное увеличение поток-зависимой вазодилатации при пробе с реактивной гиперемией в среднем на 6,4%. Однако необходимо отметить, что значимых связей между величиной ПЗВ и СПВпл не выявлено.

Рисунок 13. Динамика АД и показателей артериальной жесткости на фоне 3-хмесячной терапии бетаксололом. (*-р<0,05 в сравнении с исходным значением)

мм рт.ст. 170

150 130 110 90 70 50

16 15 14 13 12 11 10 9 8

Исход 3 мес

-♦-САД -а-ДАД

Исход 3 мес

-^СПВпл -2-КЛСИ

Корреляционный анализ показал очень высокую статистически значимую связь между дельтами СПВпл и срАД (г=0,83, р<0,001), в отличие от других протоколов, где коэффициент корреляции был существенно ниже (менее 0,5). Это обстоятельство в сочетании с отсутствием достоверного снижения КЛСИ, показателя артериальной жесткости, корригированного на уровень АД, дает возможность предположить, что динамика СПВпл в данном случае в большей степени обусловлена уменьшением АД, чем улучшением эластических свойств сосудов под воздействием терапии бетаксололом. Корреляций динамики артериальной ригидности и ПЗВ не выявлено. Также не было найдено связи между ДЧСС и Д СПВпл (г=0,01, р>0,1).

В третьем протоколе тестировалась гипотеза о том, что перевод пациентов с обычных р-блокаторов на небиволол приведет к дополнительному снижению артериальной ригидности за счет его положительного влияния на функцию эндотелия. Для этого 30-ти пациентам с ИБС, которые ранее длительно принимали другие р-блокаторы (атенолол - 17 больных, бисопролол - 9 больных, метопролола сукцинат - 3 больных и бетаксолол -1 больной), был назначен небиволол. Средняя доза его составила 6,2 мг/сут., лечение продолжалось 3 месяца.

САД снизилось со 142,6±13,7 до 132,9±13,2 мм рт.ст. (р<0,01), ДАД с 85,6±11,2 до 81,0±9,0 (р<0,01), срАД с 103,9±12,6 до 96,8±12,7 мм рт.ст.(р<0,01) (рис.14). ПЗВ возросла в среднем на 27% (р<0,01), СПВпл снизилась с 14,79±2,22 до 13,89±1,60м/с (р<0,01), КЛСИ с 9,5(8,9; 10,0) до 8,5(8,2;8,9) (р<0,05) (рис.14).

Рисунок 14. Динамика АД и показателей артериальной жесткости на фоне 3-хмесячной терапии небивололом. (*-р<0,05 в сравнении с исходным значением) мм рт.ст.

170

150 130 110 90 70 50

16 15 14 13 12 11 10 9 8

Исход

Змее

Исход

Змее

-♦-САД НЗ-ДАД

•СПВпл -Е-КЛСИ

Приведенные результаты показывают, что дополнительное снижение параметров артериальной жесткости при переводе больных на небиволол было достигнуто, однако при проведении рангового корреляционного анализа ДСПВпл не коррелировала с ДПЗВ (¡=-0,04, р>0,05). ДСПВпл демонстрировала связь с ДсрАД (г=0,46, р<0,001), в то время как корреляции с изменениями ЧСС выявлено не было (г=-0,02, р>0,05).

Пациенты из этого протокола, после его окончания, вошли в группу длительного наблюдения. Это позволило отследить их статус в течение 3,5 лет. У 9 (30%) из них (6 мужчин и 3 женщины) за 3 месяца лечения небивололом не было отмечено снижения ригидности артерий. У 4-х из них произошли ССО с 313 по 669 дни наблюдения. 2 пациента (1 мужчина и 1 женщина) умерли внезапно, у 1 мужчины развился ОИМ и 1 мужчина был госпитализирован с диагнозом ОКС, однако наличие ОИМ не подтвердилось, и он был выписан с диагнозом «нестабильная стенокардия». Ни у одного из пациентов, которые продемонстрировали снижение СПВпл к окончанию третьего месяца лечения, за весь период наблюдения не было отмечено ССО.

В четвертом протоколе пациентам назначалась пролонгированная форма ИСМН в дозе 50мг 1 раз в сутки в течение 4-х недель. Предполагалось, что ИСМН может привести к снижению СПВпл даже на фоне стандартной терапии ИБС (табл.19).

Рисунок 15. Динамика уровня АД и показателей артериальной жесткости на фоне 4-хнедельной терапии ИСМН. мм рт.ст.

170

150 130 110 90 70 50

И-

-Я

16 15 14 13 12 11 10 9 8

Исход 3 мес

-Ф-САД -О-ДАД

Исход 3 мес

■♦"СПВпл ---КЛСИ

Однако за 4 недели лечения не было получено значимой динамики ни СПВпл (15,53±2,01м/с до лечения и 15,76±2,66м/с после, р=0,251), ни КЛСИ (исходно - 10,2 (8,8;11,6), после лечения - 9,2 (8,6;11,1), р=0,341) (рис.15). Уровень АД при этом имел тенденцию к уменьшению - САД снижалось с 139,8±8,8 до и 136,40±14,6 мм рт.ст. (р=0,089); ДАД с 85,9±4,9 до 83,8±6,7 мм рт.ст.(р=0,094). Основные биохимические параметры оставались стабильными.

Последний протокол был посвящен изучению влияние 3-хмесячной терапии блокатором ГМГ-КоА-редуктазы - аторвастатином. Всем пациентам препарат назначался в первоначальной дозе 10 мг в сутки. Титрационные визиты назначались каждые 4 недели, при недостижении целевого уровня ОХС (<4ммоль/л) и отсутствии противопоказаний доза препарата удваивалась. К 8-ой неделе в среднем по группе она составляла 15,7 мг/сут., к 12-ой неделе - 21,5мг/сут.

Рисунок 16. Динамика уровня ОХС, АД и показателей артериальной жесткости на фоне 3-хмесячной терапии аторвастатином. (*-р<0,05 в сравнении с исходным значением)

мм рт.ст. 170

ммоль/л

15 -г

•6.0 14 -13

-5.0 12

4.0 11

•3.0 10 - 9

■2.0 8 -7

Исход -САД -О-ДАД

Исход 3 мес

■Ф-СПВпл -ОКЛСИ

ОХС и ЛПНП снижались у всех пациентов (р<0,001): с 5,99±0,93 до 4,36±0,72 ммоль/л и с 3,82±0,77 до 2,33±0,57 ммоль/л соответственно. Достоверной динамики ЛПВП не отмечалось. Снижение СПВпл имело место у 19 (67,9%) пациентов. Среднее значение этого показателя до лечения составило 14,14±1,97м/с, после - 13,67±2,88м/с (р=0,004) (рис.16). КЛСИ также снижался с 7,9 (6,5;8,6) до 7,6 (7,2;9,3) (р=0,028). При этом значимой динамики уровня АД не было. СрАД исходно составило 98,8±11,7 мм рт.ст., после 3-х месяцев приема препарата -101,6±13,3мм рт.ст. (р=0,096). Надо

отметить, что в этой выборке ДСПВпл демонстрировала слабые статистически незначимые корреляционные связи как с Дер АД (г=0,17, р>0,05) так и ДОХС (г=0,18, р>0,05), взаимосвязь с динамикой ЛПНП также отсутствовала (г=0,05, р>0,05).

В заключение необходимо сказать, что улучшения механических свойств артерий можно достичь с помощью терапии ИАПФ эналаприлом, р-болкатором с дополнительными вазодилатирующими свойствами небивололом и ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатином. Причем первые результаты могут быть получены уже через 3 месяца лечения. Для определения возможностей коррекции жесткости магистральных артерий пролонгированными нитратами требуются дальнейшие исследования.

ВЫВОДЫ.

1. Параметры артериальной жесткости, полученные при использовании нового автоматизированного метода - объемной сфигмографии - связаны с большинством классических факторов сердечно-сосудистого риска у пациентов обоего пола. Основной вклад в формирование величины «плече-лодыжечной» скорости пульсовой волны (СПВпл) вносят возраст и среднее АД; наиболее значимыми детерминантами кардио-лодыжечного сосудистого индекса (КЛСИ) являются возраст н пульсовое АД. Существенных тендерных отличий в наборе влияющих факторов не выявлено.

2. Жесткость крупных артерий ассоциирована с выраженностью коронарного атеросклероза у мужчин с ИБС. СПВпл является независимым маркером стенозирующего поражения коронарных артерий, а ее значение выше 12,4 м/с увеличивает шанс пациента иметь стеноз коронарных артерий >75% в 4,6 раза (чувствительность-0,71, специфичность-0,71).

3. Жесткость магистральных артерий показала себя независимым предиктором прогноза у мужчин с ИБС. СПВпл 14,0 м/с и более повышает риск развития ССО в 4,6 раза (р<0,001), сохраняя свое значение и после введения поправок на традиционные факторы риска. В то же время связь классических модифицируемых факторов риска с прогнозом на фоне регулярной рекомендованной терапии не достигает уровня статистической значимости (за период наблюдения в 3,5 года).

4. У женщин с ИБС не выявлено связи исходных показателей артериальной жесткости с прогнозом. Вероятность развития ССО в этой группе определяли

классические факторы риска (отягощенная наследственность, уровень АД, суммарный риск, рассчитанный по шкале SMART).

5. Уменьшение артериальной жесткости является значимым предиктором благоприятного прогноза у пациентов с ИБС обоего пола, независимо от динамики других факторов риска. Отсутствие снижения СПВпл через 6 месяцев увеличивает риск развития ССО в последующие 3 года в 5,9 раза у женщин и в 3,8 раза у мужчин с ИБС.

6. Кардио-лодыжечный сосудистый индекс (показатель жесткости сосудов, корригированный на уровень артериального давления) не имеет преимуществ перед СПВпл при оценке прогноза больных ИБС, но позволяет выявить изменения эластических свойств сосудистой стенки на фоне длительного медикаментозного лечения.

7. Длительная терапия ингибитором АПФ эналаприлом, (3-блокатором небивололом и ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатином приводит к снижению артериальной ригидности у больных ИБС. 4-хнедельный прием изосорбида-5-мононитрата не оказывает влияния на эластические свойства магистральных артерий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Комплексная оценка риска развития ССО у больных ИБС должна проводиться не только на основе изучения традиционных факторов риска, но включать в себя измерение параметров артериальной жесткости. Объемная сфигмография является надежным методом измерения структурно-функционального состояния стенок магистральных артерий больных ИБС, приемлемым для использования в широкой амбулаторной практике.

2. При невозможности выполнения тестов, рекомендованных для диагностики ИБС, или получении сомнительных результатов, значения СПВпл более 12,4 м/с являются дополнительным основанием для проведения коронароангиографии мужчинам с высоким риском ИБС. Для оценки индивидуальной вероятности выявления коронарного поражения можно использовать формулу (1) или график (рис.8) зависимости наличия стеноза коронарных артерий 75% и более от величины СПВпл.

3. Данные о связи выраженности коронарного атеросклероза с повышением артериальной ригидности и полученные пороговые значения СПВпл могут быть использованы для создания методики неинвазивной диагностики ИБС, приемлемой для скрининговых обследований населения в условиях амбулаторной практики.

4. Полученные результаты о влиянии повышенной артериальной ригидности на прогноз мужчин с ИБС позволяют рекомендовать в качестве порогового значения для стратификации риска развития повторных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и выбора оптимальной цели лечения значение СПВпл равное 14,0 м/с.

5. Снижение СПВпл через 6 месяцев является независимым предиктором благоприятного трехлетнего прогноза у пациентов с ИБС обоего пола и может применяться в качестве одного из критериев эффективности терапии.

6. В длительной терапии больных ИБС целесообразно использовать лекарственных препаратов с доказанным положительным действием на эластические свойства сосудов, что может приводить к дополнительному улучшению прогноза данной категории пациентов.

Список публикаций по теме диссертации.

1. Орлова Я.А., Кулев Б.Д., Рогоза А.Н., Кузьмина А.Е., Сербул В.М., Агеев Ф.Т. Влияние комбинированной терапии ингибитором АПФ эналаприлом и тиазидоподобным диуретиком хлорталидоном на функциональное состояние магистральных артерий у больных артериальной гипертонией. Артериальная гипертензия. 2004, №4, с. 8-14.

2. Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Жесткость артерий как интегральный показатель сердечно-сосудистого риска: физиология, методы оценки и медикаментозной коррекции. Сердце, 2006. №2, с.65-70.

3. Агеев Ф. Т., Санкова А. В., Орлова Я. А., Нуралиев Э. Ю., Кулев Б.Д., Масенко В.П. Лечение стабильной стенокардии напряжения в амбулаторной практике: клинические и сосудистые эффекты перевода больных на небиволол. Сердце. 2006, №5, с.269-270.

4. Агеев Ф.Т., Орлова Я.А., Кулев Б.Д., Цыбульская Т.В., Коробова Е.И., Балдина О.Н. Клинические и сосудистые эффекты бетаксолола у больных с артериальной гипертонией. Кардиология, 2006, №11, с.37-43.

5. Ageev F.T., Orlova Ya.A., Kulev B.D., Baldina O.N. Blood pressure and large arterial elastic properties. Benefit of betaxolol in hypertension. Artery Research. 2006; 1(I):S39.

6. Агеев Ф.Т., Орлова, Я.А., Нуралиев, Э.Ю., Яровая, Е.Б. Новые возможности оценки прогноза сердечно-сосудистых осложнений у мужчин с ишемнческой болезнью сердца. Креативная кардиология, 2007, №1-2, с.178-183.

7. Агеев Ф.Т., Орлова Я. А., Нуралиев Э.Ю., Балдина О.Н., Т.В.Фофанова, Яровая Е.Б. Скорость пульсовой волны - предиктор развития сердечно-сосудистых осложнений у мужчин с ИБС. Кардиологический вестник. 2007, №1.с.17-22.

8. Орлова Я.А., Кулев Б.Д., Лахова Е.Л., Жигунова Л.В., Агеев Ф.Т. Применение блокатора кальциевых каналов фелодипина у больных артериальной гипертонией: клинические и сосудистые эффекты. Сердце. 2007, №3, с.146-148.

9. Агеев Ф.Т., Середеиина Е.М., Орлова Я.А., Кулев Б.Д, Плисюк А.Г., Чернина Г.В., Патрушева И.Ф. Оценка влияния ингибитора ангиотензинпревращающего фермента моэксиприла на функциональное состояние сосудистой стенки у больных с артериальной гипертонией II-III степени. Кардиология, №8,2007,с.49-53.

Ю.Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Орлова Я.А., Амбросимова О.Ю., Волкова Э.Г., Гапон Л.И., Кательницкая Л.И., Кондари А.О., Патрушева И.Ф., Фомин И.В., Хохлов Р.А. Клинические и сосдистые эффекты комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и тиазидоподобногодиуретика индапамида у амбулаторных больных с артериальной гипертонией. Результаты многоцентрового исследования ПОЭМА. Тер. Архив. 2007.№8, с.33-38.

11.Ageev F.T., Orlova la.A., Sankova A.V., Nuraliev E.Yu., Kulev B.D. Clinical and vascular effects of switching patients with Coronary Artery Desease to nebivolol. Artery Research. 2007:1(2):58.

12. Агеев Ф.Т., Ощепкова E.B., Орлова Я. А. Современные технологии обследования и ведения больных артериальной гипертонией в амбулаторно-поликлинической практике. Сердце, 2007, №3, с.124-128.

13. Orlova la.A., Nuraliev E.Yu., Ageev F.T. Arterial stiffness is predictor cardivascular events in men with Coronary Artery Disease. Artery Research. 2007:1(2):59

14. Orlova la.A. Barinova I.V. Ageev F.T. Noninvasive quantitative assessment of atherosclerosis with the pulse wave velocity. Artery Research. 2008,2(3):101.

15. Ageev F.T., Orlova la.A., Kulev B.D., Barinova I.V. Influence felodipin on blood pressure and arterial properties in older hypertensive patients. Artery Research. 2008, 2(3):93.

16. Агеева H.B., Агеев Ф.Т., Орлова Я.А., Хеймец Г.И., Рогоза А.Н. Влияние тиазидных диуретиков на артериальное давление, реологию крови и жесткость сосудистой стенки у больных с АГ: результаты исследования РОНДО (РеОлогическое и аНгиопротективное Действие пролонгированного индапамида у больных с артериальной гипертонией). Болезни сердца и сосудов (актуальные и спорные вопросы),2008. №1 с.30-35.

17. Агеев Ф.Т., Басинкевин А.Б., Я.А.Орлова, Патрушева И.Ф. Стратегия лечения больных стабильной стенокардией в амбулаторных условиях: фокус на эндотелий. Сердце.2009; №1(45), с.44-47.

18. Орлова Я.А., Кузьмина А.Е., Баринова И.В., Яровая Е.Б., Агеев Ф.Т. Оценка жесткости магистральных артерий - новые перспективы неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза. Тер.архив. 2009; №4.с.8-13.

44

19. Орлова Я.А., Кузьмина А.Е., Масенко В.П. , Яровая Е.Б., Агеев Ф.Т. Влияние жесткости артерий на развитие сердечно-сосудистых осложнений при ИБС. Кардиология. 2009; №12. с.11-17.

20. Макарова Г.В., Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Влияние ритмурежающей терапии на жесткость артерий у больных ИБС. Тезисы Всероссийской научно-практической конференции "Перспективы кардиологии России в XXI веке". Москва, 8-9 июня 2009 года, с.22-23.

21. Орлова Я.А., Макарова Г.В., Яровая Е.Б., Нуралиев Э.Ю., Агеев Ф.Т. Прогностическое значение различных параметров артериальной жесткости при ИБС. Сердце. 2009, №2(46), с.98-103.

22. Bariniva I.V., Orlova Ia.A., Ageev F.T. Additional predictors of coronary atherosclerosis in men. 19th European Meeting on Hypertension, Milan, 12-16 June 2009:S95.

23. Orlova Ya.A., Barinova I., Yarovaya E., Ageev F.T. Changes in arterial fimction due to treatment vs arterial stiffness at base line as predictor of cardiovascular events in women with Coronary Artery Disease. 14th annual meeting of the European council for cardiovascular research (ECCR). Nice. France. 9-1IA Oct. 2009:32

24. Orlova Ya.A., Nuraliev E, Yarovaya E., Ageev F.T. Prognostic role of reversible arterial stiffness in men with Coronary Artery Disease. Artery 9. Cambridge, UK. 10-12th Sept. 2009: 40.

25. Ageev F.T., Seredenina E.M., Orlova Ya.A., Plisuk A.G., Barinova I.V. Influence of long-acting isosorbide-5-mononitrate administration on large arterial stiffness in patients with essential hypertension. Artery 9. Cambridge, UK. 10-12th Sept. 2009: 51.

26. Орлова Я.А., Нуралиев Э.Ю., Кузьмина A.E., Патрушева И.Ф., Агеев Ф.Т. Новые маркеры эффективности терапевтических вмешательств у больных ИБС. Тезис на III Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии». Москва. 27-28 октября 2009: 22.

27.Баринова И.В., Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Роль скорости пульсовой волны в оценке выраженности атеросклероза коронарных артерий. Тезисы IV национальный конгресс терапевтов. Москва. 2-4 декабря, 2009: 34.

28. Орлова Я.А., Нуралиев Э.Ю., Яровая Е.Б., Агеев Ф.Т. Снижение артериальной ригидности ассоциировано с благоприятным прогнозом у мужчин с ИБС. Сердце, 2009; №5,с.261-265.

29. Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Жесткости артерий как предиктор сердечно-сосудистых осложнений при ИБС. Тер.архив. 2010; №1.с.69-74.

Список сокращений.

АРА Антагонисты рецепторов к ангиотензину II

БКК Блокаторы кальциевых каналов

ГЛЖ Гипертрофия левого желудочка

ДИ Доверительный интервал

ИАПФ Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИМТ Индекс массы тела

ИСМН Изосорбида-5-мононитрат

КЛСИ Кардио-лодыжечный сосудистый индекс

ЛПВП Липопротеиды высокой плотности

ЛПИ Лодыжечно-плепевой индекс

ЛПНП Липопротеиды низкой плотности

ОКС Острый коронарный синдром

ОТ Окружность талии

ОХС Общий холестерин сыворотки

ОШ Отношение шансов (Odds ratio)

OP Отношение рисков (Hazard ratio)

ПАД Пульсовое артериальное давление

ПЗВ Поток-зависимая вазодилатация

СПВкф Скорость распространения пульсовой волны по каротидно-феморальному сегменту

СПВпл Скорость распространения пульсовой волны по плече-лодыжечному сегменту

срАД Среднее артериальное давление

СРБ Высокочувствительный С-реактивный белок

ССО Сердечно-сосудистые осложнения

ТГ Триглицериды

Подписано в печать 08.12.2009 г.

Заказ № 3051 Тираж: 150 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru