Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Заместительная терапия первичного гипотиреоза: монотерапия L-тироксином и комбинированная терапия L-тироксином и трийодтиронином

На правах рукописи

МОРГУНОВА ТАТЬЯНА БОРИСОВНА

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПЕРВИЧНОГО ГИПОТИРЕОЗА: МОНОТЕРАПИЯ ЬТИРОКСИНОМ И КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЬТИРОКСИНОМ И ТРИЙОДТИРОНИНОМ

14.00.03 - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена на кафедре эндокринологии ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, член-корр. РАМН, профессор Мельниченко Галина Афанасьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кандрор Виллен Иосифович

доктор медицинских наук, профессор Старостина Елена Георгиевна

Ведущая организация:

Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет МЗ РФ

Защита состоится « » 2005 года в 14 часов

на заседании Специализированного совета Д.001.013.01 Эндокринологического Научного Центра РАМН (117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЭНЦ РАМН

Автореферат разослан« » 2004 года

Ученый секретарь специализированного совета, доктор Т.В. Семичева медицинских наук:

Актуальность

Распространенность манифестного гипотиреоза в общей популяции составляет 0,2 - 2%, но в отдельных группах населения, в частности среди пожилых людей, она достигает 15%, поэтому гипотиреоз является одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. Манифестный гипотиреоз является абсолютным показанием для заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов. В настоящее время для заместительной терапии гипотиреоза используется преимущественно монотерапия 1_-тироксином, хотя работы, которые бы напрямую сравнивали ее с комбинированной терапией 1_-Т4+1.-ТЗ, до настоящего времени практически не проводились. В последние годы в литературе стали появляться сообщения о некоторых преимуществах комбинированной терапии 1.-ТЗ+1--Т4 при гипотиреозе. Ряд исследований свидетельствуют о положительной динамике психологических показателей на фоне комбинированной терапии 1_-Т4+1.-ТЗ по сравнению с монотерапией 1_-Т4. С другой стороны, некоторые работы не подтвердили преимуществ комбинированной терапии по сравнению с монотерапией 1.-Т4. Таким образом, на сегодняшний день отсутствуют однозначные данные о возможных преимуществах и недостатках комбинированной терапии 1_-Т4+1--ТЗ по сравнению с монотерапией 1.-Т4. Следует отметить, что, несмотря на простоту и удобство монотерапии (.-Т4 часть пациентов по разным причинам находятся в состоянии хронической декомпенсации гипотиреоза, либо же, несмотря на поддержание нормального уровня ТТГ, предъявляют жалобы, характерные для гипотиреоза, что в какой-то мере может быть свидетельством несовершенства этой заместительной терапии.

Цель и задачи

Целью работы явилась оценка особенностей заместительной монотерапии 1.-Т4 по сравнению с комбинированной терапией препаратами 1.-Т4 и Ь-ТЗ у пациентов с первичным манифестным гипотиреозом. Для достижения поставленной цели были выдвинуты следующие задачи:

1. Оценить качество компенсации гипотиреоза у пациентов, получающих монотерапию Ы4 и сопоставить уровни ТТГ и тиреоидных гормонов на фоне заместительной монотерапии 1-Т4 и комбинированной терапии 1_-Т4+1_-ТЗ.

2. Оценить динамику показателей липидного спектра на фоне двух вариантов заместительной терапии.

3. Оценить и сопоставить показатели костного обмена и их динамику на фоне двух вариантов заместительной терапии.

4. Оценить безопасность применения физиологических доз 1.-ТЗ с позиции возможного влияния на показатели деятельности сердечнососудистой системы.

5. Оценить и сопоставить динамику психоэмоционального состояния

пацирщ-аа ич фпш» дпуу пар^рц

Р0С. > •• -иМЛЬНАЯ БЙБчкОГЕКА —^Петербург

-ов заместительной терапии. 1

Научная новизна

1. Впервые проведено сравнительное исследование двух вариантов заместительной терапии первичного гипотиреоза: монотерапии 1.-Т4 и комбинированной терапии 1.-Т4+1_-ТЗ с применением физиологических доз ЫЗ с использованием перекрестного дизайна и рандомизацией при формировании групп.

2. Показано, что несмотря на проводимую адекватную терапию 1.-Т4 у пациентов нередко сохраняется атерогенная дислипидемия и продемонстрирована положительная динамика липидного спектра при переводе пациентов на комбинированную терапию 1_-Т4+1_-ТЗ.

3. Продемонстрирована целесообразность оценки периферических маркеров эффектов тиреоидных гормонов, в частности, показателей липидного спектра для комплексной оценки компенсации гипотиреоза.

4. При оценке динамики маркеров костного метаболизма на фоне комбинированной терапии гипотиреоза выявлена более выраженная активация костной резорбции по сравнению с костеобразованием.

5. Доказано отсутствие отрицательного влияния физиологических доз препаратов ЫЗ на состояние сердечно-сосудистой системы при комбинированной заместительной терапии гипотиреоза.

6. У части пациентов с сохраняющимися симптомами на фоне адекватной монотерапии 1.-Т4 отмечена положительная динамика психоэмоционального состояния при переводе на комбинированную терапию.

Практическая значимость

1. Продемонстрировано, что несмотря на простоту и удобство заместительной монотерапии 1.-Т4, у многих пациентов сохраняется декомпенсация гипотиреоза, а у части больных несмотря на адекватно подобранную монотерапию 1.-Т4 сохраняются ряд проявлений гипотиреоза, такие как атерогенная дислипидемия.

2. Показана целесообразность контроля таких периферических маркеров эффектов тиреоидных гормонов как показатели липидного спектра для комплексной оценки адекватности заместительной терапии гипотиреоза.

3. Определена группа пациентов с гипотиреозом, для которых будет наиболее целесообразен перевод на комбинированную терапию I.-Т4+1--ТЗ.

4. Продемонстрирована безопасность физиологических доз ИЗ в плане влияния на состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов молодого возраста.

5. При наличии у пациентов факторов риска остеопороза обоснована необходимость оценки минеральной плотности костной ткани перед назначением комбинации 1_-Т4+1_-ТЗ.

6. Предложена схема выбора заместительной терапии первичного гипотиреоза, учитывающая оценку периферических маркеров эффектов тиреоидных гормонов.

Апробация работы и публикации

Апробация работы состоялась на научно-практической конференции кафедры и клиники эндокринологии ФПНПК Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова 23 июня 2004 года. Материалы диссертации доложены на Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов в ЭНЦ РАМН в апреле 2004 года, на съезде Европейской Тиреоидологической Ассоциации в Стамбуле (сентябрь 2004 года), на III Всероссийском тиреоидологическом конгрессе (ноябрь 2004 года). По теме диссертации опубликовано и подготовлено к печати 5 научных работ.

Объбм и структура работы

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, 29 рисунков. Список литературы содержит 101 источник.

Материалы и методы

В структуре исследования можно выделить 3 основные части, согласно которым в него были включены следующие группы пациенток (табл. 1). Лабораторные методы (см. табл. 2).

Табл. 1. Общий объем и структура проведенных исследований

Исследование Материалы и группы пациентов

Оценка качества компенсации гипотиреоза 68 пациенток с первичным гипотиреозом, получающие монотерапию L-T4

Сравнение уровней ТТГ и тиреоидных гормонов Сыворотки крови на фоне монотерапии 1-Т4, комбинированной терапии l-T4+L-TЗ и в группе контроля 1.42 пациентки на монотерапии L-T4 2.16 пациенток на комбинированной терапии L-T4+L-T3 3. 20 здоровых женщин (контрольная группа)

Сравнительная оценка эффективности монотерапии Ь-Т4 и комбинированной терапии 1-Т4+Ц-Т3 у пациенток с первичным гипотиреозом 1. 36 пациенток с первичным нелеченным гипотиреозом (исследование с перекрестным дизайном) 2. 30 пациенток с первичным гипотиреозом, получающих заместительную терапию Ь-Т4 (простое когортное исследование)

Инструментальные методы

Холтеровское мониторирование и анализ ЭКГ проводились с помощью двухканапьного регистратора ЭКГ по Холтеру SCHILLER МТ-100

Показатель Норма Метод

Тиреотропный гормон (ТТГ) 0,4 - 4 мЕд/л Иммунохемилю-минисцентный (Immulite, DPC, США)

Свободный Т4 (Я"4) 11,5 - 23,2 пмоль/л

Остеокальцин (ОК) 3,1 -13,3 нг/мл

Дезоксипиридинолин (ДПИД) 3,0- 7,4 нМ/мМ креатинина

Свободный ТЗ (fT3) 3,5 - 6,5 пмоль/л

Общий холестерин (ОХС) 3,1 -5,2 ммоль/л «Витал-Диагностик» (СПб, Россия)

Триглицериды (ТГ) 0,5 - 2,0 ммоль/л

ЛПВП 0,9 -1,9 ммоль/л

ЛПОНП 0,2 -1,0 ммоль/л

лпнп 1,5- 3,5 ммоль/л

(Schiller AG, Швейцария). Изучение минеральной плотности костей (МПК) выполнено методом двуэнергетической рентгеновской абсорб-циометрии на аппарате "DTX-200" ("Osteometer").

Медико-психологические методы

Использовались шкала Гамильтона для тревоги, методика многостороннего исследования личности (377 пунктов) - стандартизированная русифицированная версия психометрического теста MMPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory), а также опросник выраженности основных симптомов гипотиреоза, которые оценивались пациентами по 4-х балльной шкале от 0 до 3 (0 - отсутствие признака; 1 - слабо выражен; 2 -умеренно выражен; 3 - сильно выражен). Статистический анализ

Проводился при помощи пакета STATISTICA 6.0 (Stat-Soft, 2001) и программы BIOSTATISTICA 4.03 (S.A. Glantz, McGraw Hill, перевод на русский язык - «Практика», 1998). Использовались критерий Манна-Уитни (показатель 7) для сравнения независимых выборок, тест Уилкоксона (показатель W) для сравнения связанных выборок, а также расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г). Для сравнения более двух независимых выборок использовался тест Крускала-Уоллиса (критерий Н)\ множественные сравнения с контрольной группой или между группами проводились с использованием критерия Данна (критерий О). При сравнении более двух зависимых выборок использовался ранговый дисперсионный анализ Фридмана (показатель F), множественные сравнения с контрольной группой в этом случае проводились с использованием критерия Ньюмена-Кейлса (критерий q). Для сравнения относительных показателей использовался критерий х2 (хи-квадрат). Данные в тексте и в таблицах представлены в виде Me [25; 75] (Me - медиана; 25 и 75 - 1-ый и 3-ий квартили). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты исследования

I. Оценка качества компенсации гипотиреоза у пациенток, получающих монотерапию 1-Т4

В этот фрагмент исследования были включены 68 женщин с манифестным первичным гипотиреозом, самостоятельно обратившиеся в поликлиническое отделение клиники эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова или вызванные на повторную консультацию. Возраст обследованных пациенток составил от 17 до 54 лет, длительность анамнеза первичного гипотиреоза была не менее 1 года.

Из обследованных 68 амбулаторных пациенток 44,1% (30/68) обратились самостоятельно, а 55,9% пациенток (38/68) были активно вызваны на консультацию, после чего у всех пациенток исследовался уровень ТТГ. В итоге оказалось, что из всех обследованных женщин, гипотиреоз был компенсирован только у 58,8% (40/68), а декомпенсирован у 41,2% женщин (28/68). Критерием компенсации в данном случае считался уровень ТТГ в пределах от 0,4 - 4,0 мЕд/л.

Среди пациенток с декомпенсированным гипотиреозом, у 42,8% женщин (12/28) уровень ТТГ был выше 10 мЕд/л. Ни у одной из обследованных уровень ТТГ не был подавлен. Статистически значимых различий по возрасту (Т = 1001,5; р = 0,66) и по длительности заболевания (Т = 1097; р = 0,167) между пациентками с компенсированным и декомпенсированным гипотиреозом, отмечено не было. При сравнении частоты декомпенсированного гипотиреоза в группе женщин до 40 лет (11/68; 16,2%) и старше 40 лет (17/68; 25%) статистически значимых отличий также выявлено не было (Х2= 0,03; р = 0,85) (табл. 3). Причиной развития гипотиреоза у обследованных пациенток были АИТ (46/68; 67,7%), послеоперационный гипотиреоз после резекции ЩЖ по поводу БГ (15/68; 22%) или многоузлового эутиреоидного зоба (7/68; 10,3%). При оценке распространенности декомпенсации гипотиреоза в зависимости от его этиологии: АИТ (20/68; 29,5%), резекция ЩЖ по поводу БГ (6/68; 8,8%) или многоузлового зоба (2/68; 2,9%) статистически значимых отличий выявлено не было (Хг= 0,56; р = 0,75).

По мнению ряда исследователей, критерием адекватности заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов является не просто нормальный, а низконормальный уровень ТТГ (0,5 - 1,5 мЕд/л). В группе обследованных нами пациенток, только у 41,2% (28/68) пациенток уровень ТТГ не превышал 2 мЕд/л. При выяснении причин декомпенсации гипотиреоза было установлено, что в 71,4% случаев (20/28) причиной декомпенсации было несоблюдение рекомендаций врача (низкая комп-лаентность). В остальных 8 случаях (28,6 %) были отмечены другие причины (смена препарата, неадекватные рекомендации врача в отношении дозы принимаемого 1_-Т4, отсутствие контроля уровня ТТГ)- Таким образом, в обследованной группе не было выявлено каких-либо значимых объективных факторов, которые могли бы сами по себе объяснить

Табл. 3. Характеристика пациенток с компенсированным и декомпенсированным гипотиреозом

Показатель Компенсация Декомпенсация *<Р)

Возраст < 40 лет 16(23,6%) 11 (16,2%) 0,03 (0,85)

Возраст > 40 лет 24 (35,2%) 17(25%)

Длительность анамнеза < 5 лет 30(44,1%) 17 (25%) 0,97 (0,32)

Длительность анамнеза > 5 лет 10(14,7%) 11 (16,2%)

Этиология АИТ 26 (38,2%) 20 (29,5%) 0,56 (0,75)

Послеоперационный (БГ) 9 (13,2%) 6 (8,8%)

Послеоперационный (многоузловой зоб) 5 (7,4%) 2 (2.9%)

хроническую декомпенсацию гипотиреоза у пациенток, наряду с тем, что в большинстве случаев им давались адекватные и достаточно простые рекомендации о необходимости ежедневного однократного приема одной и той же дозы ЬТ4.

II. Оценка уровней ТТГ и тиреоидных гормонов на фоне монотерапии 1.-Т4, комбинированной терапии 1_-Т4+1_-ТЗ и в контрольной группе

В эту часть исследования были включены 58 женщин с манифестным первичным гипотиреозом, которые получали монотерапию 1.-Т4 и были компенсированы на протяжении предшествовавших 6 месяцев. Под компенсацией подразумевалось стойкое поддержание уровня ТТГ в норме. В дальнейшем 42 пациентки продолжали получать монотерапию Ь Т4, а 16 женщин были переведены на комбинированную терапию Ь-Т4+1_-ТЗ. Перевод на комбинированную терапию подразумевал уменьшение дозы 1.-Т4 на 25 - 50 мкг и назначение 12,5 мкг 1_-ТЗ. Заключительное обследование женщин из второй группы было проведено через 6 месяцев после начала комбинированной терапии. Забор крови производился утром натощак, т.е. примерно через 24 часа после последнего приема препаратов тиреоидных гормонов. В контрольную группу вошли 20 здоровых женщин молодого возраста (возраст 26 [25; 27,3] лет). В фуппе пациенток, получавших монотерапию, компенсация гипотиреоза достигалась назначением 50 - 125 мкг 1.-Т4, при этом большая часть пациенток (п = 25) получала 100 мкг. В группе пациенток на комбинированной терапии 1_-Т4+!_-ТЗ, доза 1--Т4 составила 75 [75; 100] мкг Наряду с тем, что все пациентки получали фиксированную дозу ЬТЗ (12,5 мкг), доза 1.-Т4 подбиралась индивидуально, на основании определения уровня ТТГ. В большинстве случаев, для поддержания нормального уровня ТТГ назначение 12,5 мкг 1.-ТЗ требовало отмены 25 мкг 1.-Т4.

ионотерапия 1--Т4

Заместительную монотерапию 1.-Т4, целью которой являлось поддержание нормального уровня ТТГ, получали 42 пациентки. Уровень П"3 был ниже нормы (3,2 пмоль/л) у 3 из 42 пациенток (7,1%) при этом 2 из них получали 100 мкг, а еще одна 125 мкг 1.-Т4, а уровень ТТГ у всех был ниже 1,0 мЕд/л. Наряду с этим, у 5-ти из 43 пациенток (11,9%) определялся повышенный уровень ТТЛ в сочетании с нормальным уровнем ТТГ и Л"3. Уровень ТТГ значимо не отличался у пациенток, получавших монотерапию 1.-Т4 и в контрольной группе, хотя в последней он в среднем был ниже (табл. 4, рис. 1). Уровень ТТ4 у этих пациенток был статистически значимо выше, чем в контрольной группе (О = 2,8; р < 0,05), а уровень П"3 - значимо ниже (О = 4,8; р < 0,05) (рис. 1).

Интересные данные были получены при анализе функции ЩЖ в подгруппах пациенток, получающих монотерапию с низконормальным (<1,5 мЕд/л) и высоконормальным (г 1,5 мЕд/л) уровнем ТТГ (табл. 5).

Табл. 4. Показатели, характеризующие функцию ЩЖ, в обследованных

группах (Ме [25; 75])

Группа ТТГ, мЕд/л ЛЧ, пмоль/л ГГЗ, пмоль/л

1_-Т4 1,35 [0,7; 2,9] 18,7 [16,6; 20,3] 4,2 [3,8; 4,6]

1.-Т4 + 1.ТЗ 1,7 [0,8; 3,0] 12,4 [11,6; 13,6] 4,1 [3,9; 4,75]

Контрольная 0,9 [0,8; 1,3] 15,9 [14,5; 18,4] 4,95 [4,7; 5,2]

Отличия между тремя группами Н = 4,0; р = 0,14 Н = 28,8; р < 0,001 Н а 17,8; р < 0,001

Предпосылкой для изучения этого вопроса явился ряд рекомендаций о необходимости поддержания на фоне заместительной терапии уровня ТТГ в нижнем диапазоне. Точка разделения 1,5 мЕд/л была нами выбрана с целью получения сходных по объему выборок. В результате оказалось, что уровень ГГ4 в контрольной группе был ниже, чем в подгруппе с низконормальным уровнем ТТГ (О = 3,4; р < 0,05). В подгруппе с высоко-

Табл. 5. Показатели, характеризующие функцию ЩЖ, у пациенток, получающих монотерапию с различным уровнем ТТГ и в контрольной фуппе (Ме [25; 75])

Группа п ГГ4, пмоль/л Л"3, пмоль/л

1.-Т4 (ТТГ < 1,5 мЕд/л) 21 19,7 [18,4; 21,9] 3,9 [3,6; 4,3]

1.-Т4 (ТТГ 2 1,5 мЕд/л) 21 17,4 [15,3; 19,2] 4,4 [4,1; 4,7]

Контрольная 20 15,9 [14,5; 18,4] 4,95 [4,7; 5,2]

Отличия между тремя группами Н = 11,9; р = 0,003 Н = 20,4;р < 0,001

Рис. 1. Уровень ТТГ, Т4 и ТЗ на фоне двух вариантов заместительной терапии и в контрольной группе (Ме [25; 75])

ттг, мЕд/л

ГГ4, пмоль/л

4.5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1.5 1,0 0,5 0,0

6,0 ;

I

5,5 1

5,0

4,5

4,0

3,5

3,0

2,5

1,35 А,

■1Г,

■

X

Л"3, пмоль/л

4,2

■9 ^Щ,

р<0,05

:.......р<0,05 1

28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8

18.7

г р<0,05

ДГ

пз

И4

1.-Т4 + 1.ТЗ Контрольная фуппа

нормальным ТТГ уровень П"4 не отличался от такового в контрольной фуппе (рис. 2). При сравнении уровня Л"3 в этих подфуппах, оказалось, что в контрольной фуппе он был значимо выше, чем в обеих подгруппах, получавших монотерапию 1.-Т4, как с высоко- (О = 3,0; р < 0,05), так и с низконормальным уровнем ТТГ (О = 4,5; р < 0,05).

Комбинированная терапия 1.-Т4 и 1.-ТЗ

Комбинированную терапию 1_-Т4+1_-ТЗ на протяжении 6 месяцев получали 16 пациенток. Ни у одной из 16 них не было выявлено повышенного уровня Л"3 или Л'4 плазмы. Наряду с этим у 4-х пациенток (25%) определялось пограничное снижение уровня П"4 в сочетании с нормальными уровнями Л"3 и ТТГ. Уровень Т4 у пациенток, получавших комбинированную терапию 1.-Т4 + 1.-ТЗ, был статистически значимо ниже, чем в контрольной фуппе (О = 6,2; р < 0,05) и еще ниже, чем в группе, получавшей монотерапию 1.-Т4 (О = 2,8; р < 0,05) (рис. 1). Уровень Л"3, в группе получавшей комбинированную терапию, значимо не отличался от такового в фуппе, получавшей монотерапию. Это можно объяснить тем,

8

Рис. 2. Уровни Л"4 и П"3 на фоне монотерапии 1.-Т4 у пациентов с высоко- и низконормальным уровнем ТТГ (Ме [25; 75])

что комбинированная терапия подразумевала прием 1.-ТЗ однократно утром, а кровь у пациенток забиралась утром следующего дня, до приема препаратов, т.е., к тому времени, когда уровень ТЗ, в силу короткого периода полужизни, уже снижался. Самым высоким уровень ТС оказался в контрольной группе, т.е., у здоровых людей: он бы статистически значимо выше, чем у пациентов, получавших монотерапию (О = 4,2; р < 0,05) и даже комбинированную терапию (О = 2,8; р < 0,05). Таким образом, однократный приём препаратов 1.-ТЗ не позволяет в полной мере моделировать продукцию этого гормона ЩЖ.

III. Сравнение эффективности монотерапии 1.-Т4 и комбинированной терапии 1--Т4+1_-ТЗ

В этой части исследования оценивалось состояние сердечнососудистой системы, показателей липидного обмена, метаболизм костной ткани и психоэмоциональный статус пациенток на фоне монотерапии 1.-Т4 и комбинированной терапии 1_-Т4+1_-ТЗ. В этой части работы было проведено два исследования:

• открытое рандомизированное исследование с перекрестным дизайном (рис.3)

• простое когортное исследование (рис.4).

В открытое рандомизированное исследование с перекрестным дизайном было включено 36 женщин в возрасте от 18 до 47 лет (42 [32; 45] лет) с первичным манифестным гипотиреозом (уровень ТТГ повышен, уровень ЛЧ - снижен), исходно не получавших заместительную терапию препаратами тиреоидных гормонов. При помощи открытой блоковой рандомизации пациентки были разделены на 2 группы: 20 (группа

А) исходно получали терапию Н4 в дозе 1,6 мкг на 1 кг массы тела, 16 пациенток (группа В) исходно получали комбинированную терапию - !_-Т4 + ИЗ. Через 6 месяцев у всех пациенток производилась смена варианта терапии (перевод на монотерапию 1-Т4 или на комбинированную терапию ИЗ + И4 соответственно). Комбинированная терапия Н4 + ИЗ подразумевала назначение 12,5 мкг ИЗ и снижение расчетной (1,6 мкг/кг) дозы 1.-Т4 на 25 мкг. Препараты принимались утром за 30 минут до еды. Обследование пациенток обеих групп производилось на этапе включения в исследование, через 6 месяцев лечения и окончательное обследование - через 6 месяцев после смены терапии (рис. 3). В простое когортное исследование было включено 30 женщин в возрасте от 17 до 47 лет (40,5 [34; 44,3] лет) с компенсированным первичным манифестным гипотиреозом, получавших заместительную терапию 1--Т4. В дальнейшем 15 из этих пациенток были переведены на комбинированную терапию - Н4 + ИЗ. Всем пациенткам, включенным в простое когортное исследование, проводилось обследование на этапе включения, а пациенткам, переведенным на комбинированную терапию И4+ИЗ - повторное обследование через 6 месяцев терапии.

Рис. 3 Схема открытого рандомизированного исследования с перекрестным дизайном

Группа А (п = 17)

монотерапия 1.-Т4

(п = 13)

6 месяцев

комбинация Ц-Т4 + ЫЗ

Смена схемы терапии

монотерапия

Обследование 3 (заключительное)

1.-Т4 |

6 месяцев

Рис. 4 Схема простого когортного исследования

Липидный спектр

Как при манифестном, так и при субклиническом гипотиреозе у большинства пациентов диагностируются нарушения липидного обмена. Считается, что эти изменения обратимы при назначении заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов.

В исследовании с перекрестным дизайном исходно повышение уровня ОХС (> 5,2 ммоль/л) было выявлено у 23 из 36 пациенток (66%), повышение уровня ЛПНП у 22 из 36 пациенток (61%), повышение уровня триглицеридов - у 2 из 36 (6%). Показатели липидного спектра исходно не отличались в двух группах. Динамика же уровня ОХС между ними существенно отличалась (табл. 6, рис.5), и при этом определялась вариантом заместительной терапии.

В группе пациенток, которые исходно получали монотерапию 1_-Т4, несмотря на то, что у всех без исключения была достигнута компенсация заболевания, как это представлено на рис. 5., произошла лишь некоторая не значимая статистически тенденция к снижению уровня ОХС. Спустя же полгода после перехода на комбинированную заместительную терапию 1.-Т4 + ИЗ произошло значимое снижение уровня ОХС. На первый взгляд, это можно объяснить тем, что через 6 месяцев от начала лечения нормализация уровня ОХС у большинства пациентов просто не успела произойти, но динамика уровня ОХС в группе В свидетельствует о том, что основное значение в этом плане может иметь именно дополнительный прием 1.-ТЗ. Так, спустя 6 месяцев после назначения комбинированной терапии уровень ОХС существенно снизился, при этом у некоторых пациентов даже ниже установленного нормального уровня. После перевода пациенток на монотерапию 1.-Т4 уровень ОХС вновь повысился и статистически не отличался от исходного, при декомпенсации гипотиреоза. Практически идентичной оказалась динамика уровня ЛПНП, что подтверждает выявленную закономерность изменения уровня ОХС.

11

В простом когортном исследовании, несмотря на стойкую компенсацию гипотиреоза в течение предшествовавших 6 месяцев, исходно повышение уровня ОХС (> 5,2 ммоль/л) было выявлено у 11 из 30 пациенток (37%), повышение уровня ЛПНП (>3,5 ммоль/л) также у 11 из 30 пациенток (37%).

Поскольку целью компенсации первичного гипотиреоза у молодых пациентов в настоящее время наиболее принято считать поддержание ТТГ ниже 2 мЕд/л, и учитывая достаточно высокую распространенность дислипидемии в группе молодых пациенток с компенсиро-

Табл. 6. Изменение уровня ОХС на протяжении исследования с перекрестным дизайном, Ме [25; 75], ммоль/л

Группа Исходно Через 6 мес. после начальной терапии Через 6 мес. после смены препарата Отличия (F ;р)

А (исходно 1.-Т4) 5,4 [4,6; 6,9] 5,7 [4,5; 5,9] 5,0 [4,5; 5,6] 9,3; <0,0S1

В (исходно 1_-Т4+1_-ТЗ) 6,1 [5,4; 7,2] 4,6 [3,4; 4,7] 4,6 [4,3; 5,1] 12,1; <0,051

Отличия (Т; р) 312; 0,4 126; 0,019 128; 0,4

1 результаты множественных сравнений между группами см. рис.56.

Рис. 5. Динамика уровня ОХС на протяжении исследования, Ме [25; 75], ммоль/л

ЦШ

Л?

" W = 39; р = 0,02-

"q = 2,1; р > 0,05""

JV.'

•q = 5,2; р < 0,05--

•q = 3,0, р < 0,05"

Группа А (исходно 1.-Т4)

Группа В (исходно L-T4 + LT3)

исходный уровень (декомпенсированный гипотиреоз) через 6 месяцев от начала заместительной терапии через 6 месяцев после смены варианта терапии

ванным гипотиреозом, мы сравнили распространенность гиперхолесте-ринемии в фуппе женщин с высоко- и низконормальным уровнем ТТГ. Оказалось, что распространенность гиперхолестеринемии в группе женщин с низконормальным уровнем ТТГ (<2 мЕд/л) (4/30; 13%) не отличается от таковой в фуппе женщин с высоконормальным ТТГ (> 2 мЕд/л) (7/30; 23%) (X2 = 2,6; р = 0,1). Кроме того, при сравнении распространенности гиперхолестеринемии в группе женщин с избыточной (ИМТ>24 кг/м2) (7/30; 23%) и нормальной массой тела (ИМТ £ 24 кг/м2) (4/30; 13%) статистически значимых отличий также выявлено не было (X2 = 0,23; р = 0,6).

Таким образом, у многих пациентов (36%), несмотря на нормализацию уровня ТТГ на фоне применения монотерапии Ь-Т4 сохраняются атерогенные дислипидемии, свойственные некомпенсированному гипотиреозу. Вместе с тем, при переводе пациентов на комбинированную терапию 1_-Т4+1_-ТЗ, отмечается улучшение показателей липидного спектра {рис.6).

Таким образом, на основании полученных данных можно сделать выводы о том, что, во-первых, для комплексной оценки компенсации гипотиреоза целесообразно определение не только уровня ТТГ, но и периферических маркеров эффектов тиреоидных гормонов. Во-вторых, пациентам, у которых на фоне адекватной заместительной монотерапии 1.-Т4 сохраняются гиперхолестеринемия и атерогенные дислипидемии, целесообразно обсуждение возможности перевода на комбинированную терапию 1_-Т4+1.-ТЗ.

Рис. 6. Динамика уровня ОХС в простом когортном исследовании, Ме [25; 75], ммоль/л

6.0 -5.8 5 6 ' 54 5.2 5 0 4.8 4 6 4 4 4 2 4 0 "

I I исходный уровень (монотерапия 1.-Т4)

км через 6 месяцев после перехода на комбинированную терапию 1_-Т4+ТЗ

Холтеровское мониторирование проводилось всем пациенткам исходно, а также по окончании каждого этапа исследования. На фоне начала заместительной терапии, а также после смены варианта лечения средняя, минимальная и максимальная ЧСС в двух группах пациенток не отличалась. Анализ ЧСС через 2 часа после приема препаратов не выявил значимых отличий при монотерапии 1_-Т4 или комбинированной терапии 1.-Т4 + 1.-ТЗ. Таким образом, можно сделать вывод о том, что назначение небольших доз 1.-ТЗ не сопровождается явлениями передозировки в первые часы после его приема. У некоторых пациентов при холтеровском мониторировании выявлялись редкие единичные желудочковые экстрасистолы, а у части больных - редкие единичные наджелудочковые экстрасистолы; какой-либо значимой динамики экстрасистолии, как по числу пациентов, у которых они возникали, так и по их градации, выявлено не было.

Костный обмен и минеральная плотность костной ткани

Маркеры костного обмена и минеральная плотность костной ткани оценивались только в исследовании с перекрестным дизайном. Значимой динамики уровня остеокальцина - маркера костеобразова ния, выявлено не было. Тем не менее, при изучении динамики этого показателя от этапа исследования к этапу, выяснилось, в группе В на фоне приема комбинированной терапии уровень остеокальцина изменился на 3,35 [0,18; 8,8] нг/мл, т.е., он преимущественно повысился, а на фоне монотерапии - динамика уровня остеокальцина составила -2,4 [-4,6; -0,5] нг/мл. Отличия между этими показателями оказались статистически значимыми (Т = 86,0; р = 0,009). Для группы А такая динамика составила соответственно 0,4 [-0,5; 3,9] нг/мл и 0,3 [-1,9; 2,1]. Эти данные косвенно свидетельствуют о том, что на фоне комбинированной терапии происходит несколько большая стимуляция кос-теобразования.

Выраженные изменения были выявлены при определении уровня экскреции с мочой маркера костной резорбции дезоксипиридинолина (ДПИД). Как об этом свидетельствуют данные, представленные в табл. 7, в случае начала терапии с комбинации 1.-Т4 + 1.-ТЗ, произошло статистически значимо большее повышение уровня экскреции ДПИД, а после перевода пациенток из группы В на монотерапию экскреция ДПИД вновь статистически значимо снижалась. В группе А указанные закономерности выявлены не были. Всем пациентам исходно и на двух этапах исследования проводилась денситометрия дистальных отделов костей предплечья. При оценке по Т-критерию значимой динамики МПКТ на протяжении исследования ни в одной из фупп выявлено не было (табл. 8). На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что на

фоне комбинированной терапии 1-Т4+1.-ТЗ происходит несколько большая по сравнению с монотерапией 1.-Т4 активация костной резорбции. Учитывая, что столь выраженной активации костеобразования не происходит, можно предположить, что указанные изменения потенциально могут привести к снижению минеральной плотности костной ткани и по-Табл. 7. Изменение уровня ДПИД на протяжении исследования с перекрестным дизайном, Ме [25; 75]

Группа Исходно Через 6 мес. после исходной терапии Через 6 мес. после смены препарата Отличия (Р; Р)

А (исходно 1_-Т4) 6,0 [4,1; 7,5] 7,1 [6,1; 7,6] 7,3 [7,0; 8,6] 4,8; >0,05

В (исходно 1_-Т4+1.-ТЗ) 5,2 [3,8; 6,3] 8,8 [7,5; 10,81 7,4 [6,2; 9,3] 14,6,<0,05

Отличия (Т; р) 242; 0,4 238; 0,01 110; 0,5

Табл. 8. Динамика Т-индекса на протяжении исследования с перекрестным дизайном

Группа Отдел лучевой кости Через 6 мес после начальной терапии Через 6 мес. после смены препарата

А (исходно И4) Ультрадистальный 0,05 [-0,8; 0,3] -0,1 [-0,4; -0,05]

Дистальный 0 [-0,2; 0,25] -0,3 [-0,4; 0]

В (исходно 1_-Т4+1-ТЗ) Ультрадистальный -0,1 [-0,5; 0,05] 0 [-0,2; 0]

Дистальный 0 [-0,2; 0,1] 0 [-0,2; 0,1]

вышению риска развития остеопении. Психоэмоциональный статус

В проведенном исследовании для оценки психоэмоционального статуса пациентов были использованы шкала Гамильтона для тревоги (ШГТ), методика многостороннего исследования личности (ММИЛ), а также шкала выраженности основных симптомов гипотиреоза.

Результаты анкетирования по шкале выраженности симптомов гипотиреоза в группах А и В в начале исследования с перекрестным дизайном не отличались, а в дальнейшем в обеих группах произошло выраженное (с 10 до 4-5 баллов) снижение выраженности симптомов гипотиреоза, но какой-либо разницы между группами, то есть между вариантами заместительной терапии гипотиреоза, выявить не удалось. Результаты тестирования по шкале Гамильтона для тревоги сходны с результатами тестирования по шкале симптомов гипотиреоза, т.е. спустя полгода после начала заместительной терапии произошло значительное

снижение суммы баллов по шкале тревожности, при этом значимых отличий после смены терапии к концу исследования не произошло. На протяжении исследования статистически значимой динамики показателей ни по одной из шкал опросника ММИЛ отмечено не было.

Анализ анкетирования симптомов гипотиреоза в простом когорт-ном исследовании выявил статистически значимое снижение выраженности (с 6 до 4 баллов) при переходе с монотерапии на комбинированную терапию L-T4 + L-T3. Также произошло снижение суммы баллов по шкале Гамильтона для тревоги при переходе с монотерапии L-T4 на комбинацию L-T4+L-T3. На протяжении исследования статистически значимой динамики показателей ни по одной из шкал опросника ММИЛ как и в исследовании с перекрестным дизайном отмечено не было.

Суммируя полученные результаты, следует заметить, что, в группе пациенток с исходно декомпенсированным гипотиреозом отмечена значимая динамика по шкале выраженности симптомов и ШГТ только в начале лечения, независимо от назначенной моно- или комбинированной терапии. По-видимому, это обусловлено улучшением самочувствия с началом заместительной терапии. В этой связи представляет интерес тот факт, что у пациенток с компенсированным гипотиреозом при переводе их с монотерапии на комбинированную L-T4+L-T3 произошло статистически значимое уменьшение выраженности по этим же шкалам. На наш взгляд, это можно объяснить следующим образом: в данную группу были включены женщины, получающие L-T4 не менее 1 года, и самостоятельно обратившиеся на консультацию к врачу, причем поводом для обращения к врачу послужил не просто контроль состояния здоровья, а какие-либо сохраняющиеся жалобы и неудовлетворенность своим самочувствием. Таким образом, можно выделить группу пациентов, у которых несмотря на проводимую адекватную по данным гормонального исследования терапию L-T4, сохраняются ряд симптомов, которые могут быть купированы при переводе на комбинированную терапию.

Предпочтение терапии

Всем пациенткам, получавшим и монотерапию и комбинированную терапию, был задан вопрос о предпочтении ими одного из видов лечения и о причинах сделанного выбора. По полученным данным, 33% пациенток (13 из 40) отдали предпочтение комбинированной терапии L-T4+L-T3, а 17% - монотерапии L-T4. Интересен тот факт, что не отдали предпочтение ни одному из видов терапии, т.е. не отметили каких-либо преимуществ ни одного из видов терапии, 50% пациентов (20 из 40). При сравнении групп пациенток, отдавших предпочтение моно- или комбинированной терапии, статистически значимых различий по возрасту (Т= 67,5; р=0,67) между ними отмечено не было. Среди причин, по которым пациентки предпочли монотерапию наиболее распространенными были следующие: отсутствие тревоги, спокойный сон, отсутствие

раздражительности. Также одной из часто называемых причин предпочтения именно монотерапии 1.-Т4 послужило удобство приема - одна целая таблетка (все пациентки получали 100 мкг Ь-Т4). Пациентки, предпочитавшие комбинацию 1_-Т4+1--ТЗ, отмечали на этой терапии улучшение настроения, повышение работоспособности, снижение веса, отсутствие страхов.

Выводы

1. Заместительная монотерапия 1_-Т4, при которой достигается нормализация уровня ТТГ, сопровождается циркуляцией нефизиологично высокого уровня Л"4, при этом увеличение дозы ЬТ4, приводящее к снижению уровня ТТГ до низконормального уровня, не обеспечивает поддержание уровня П"3, аналогичного таковому у здоровых людей.

2. Однократный прием препаратов 1.-ТЗ в утренние часы не позволяет адекватно моделировать продукцию трийодтиронина щитовидной железой вследствие короткого периода полужизни препаратов 1.-ТЗ.

3. На фоне заместительной монотерапии 1.-Т4 у части пациентов с гипотиреозом сохраняется атерогенная дислипидемия, которая устраняется назначением комбинированной терапии препаратами 1.-Т4 и ЬТЗ.

4. Назначение комбинированной терапии 1_-Т4+1-ТЗ сопровождается несколько большей активацией костной резорбции по сравнению с монотерапией 1.-Т4, что может сопровождаться снижением минеральной плотности костной ткани.

5. У части пациентов с гипотиреозом, несмотря на проводимую адекватную по данным гормонального исследования заместительную монотерапию 1_-Т4, сохраняются ряд симптомов, которые могут быть купированы при переводе на комбинированную терапию 1-Т4+1--ТЗ.

Практические рекомендации

1. У пациентов, получающих заместительную терапию гипотиреоза, для комплексной оценки ее адекватности, наряду с определением уровня ТТГ и тиреоидных гормонов, целесообразно определение уровня маркеров периферических эффектов тиреоидных гормонов, таких как общий холестерин и другие показатели липидного спектра (рис. 7).

2. Заместительной терапией первого выбора является монотерапия препаратами I.-тироксина, цель которой - поддержание нормального уровня ТТГ.

3. К группам больных с гипотиреозом, для которых будет наиболее целесообразен переход на комбинированную терапию 1_-Т4+1_-ТЗ относятся пациенты, у которых несмотря на компенсацию гипотиреоза на фоне терапии 1.-Т4, сохраняется гиперхолестеринемия и атероген-ные изменения липидного спектра, а также пациенты, у которых, несмотря на компенсацию гипотиреоза, сохраняются выраженные жалобы, характерные для декомпенсации последнего, после исключения других причин этих симптомов .

4. Перед переводом пациента на комбинированную терапию 1_-Т4+1.-ТЗ необходимо исключение факторов риска остеопении.

5. При переходе с монотерапии 1.-Т4 на комбинированную терапию 1_-Т4+1-ТЗ дозу 1.-Т4 целесообразно уменьшить на 25-50 мкг с добавлением к терапии 10-12,5 мкг 1.-ТЗ.

Рис. 7 Схема подбора заместительной терапии

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

Моргунова Т.Б., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Диагностика и лечение гипотиреоза. // Врач. - 2004. - № 3 - с. 26 - 27. Фадеев В.В., Моргунова Т.Б., Захарова С.М., Бузиашвили И.И., Усачёва В.Ю., Мельниченко Г.А. Современные принципы диагностики и лечения гипотиреоза. // Терапевтический архив. - 2004. -N10-с. 49-53.

Фадеев В.В., Моргунова Т.Б., Мельниченко Г.А. Заместительная терапия первичного гипотиреоза: монотерапия L-тироксином и комбинированная терапия L-тироксином и трийодтиронином. // Клиническая тиреоидология 2004 - N.3— С. 19 - 28. Моргунова Т.Б., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Уровень тирео-тропного гормона и тиреоидных гормонов на фоне заместительной терапии первичного гипотиреоза: сравнительный анализ монотерапии левотироксином и комбинированной терапии левоти-роксином и трийодтиронином. // Тезисы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва. - 2004. - с. 259-260.

Fadeyev V, Morgunova Т, Melnichenko G Combined therapy with L-thyroxine and L-triiodothyronine compared to L-thyroxine alone in the treatment of primary hypothyroidism II 30 European Thyroid Association Annual Meeting - Istanbul, 2004. - A.16 (poster 77).

Список сокращений

F Критерий Фридмана

П"4 (Л"3) Свободный тироксин (трийодтиронин)

Н Критерий Крускала-Уоллиса

1-Т4 (1.-ТЗ) Левотироксин (лиотиронин)

0 Критерий Данна

ч Критерий Ньюмена-Кейлса

г Коэффициент ранговой корреляции Спирмена

Т Критерий Манна-Уитни

w Критерий Уилкоксона

х2 Критерий «хи-квадрат»

АИТ Аутоиммунный тиреоидит

БГ Болезнь Грейвса

ДПИД Дезоксипиридинолин

имт Индекс массы тела

лпнп Липопротеиды низкой плотности

ммил Методика многостороннего исследования лич-

ности

мпк Минеральная плотность костной ткани

охс Общий холестерин

Т4(ТЗ) Тироксин(трийодтиронин)

ттг Тиреотропный гормон

шгт Шкала Гамильтона для тревоги

Подписано в печать 22,11 04 Заказ № 180. Тираж 100 экз.

ООО "Фирма Печатный двор" г Москва Лопухинский пер.,6 Тел : 269-80-41

РНБ Русский фонд

2005-4 47740

Таким образом, актуальность представленной работы определяет значительная распространенность гипотиреоза, который занимает одно из ведущих мест в структуре эндокринной патологии; тот факт, что несмотря на простоту монотерапии L-T4 многие пациенты тем не менее декомпенсированы, что в какой-то мере может быть свидетельством несовершенства принятой на сегодняшний день заместительной терапии, и, кроме того, отсутствие однозначных данных о возможных преимуществах и недостатках комбинированной терапии L-T4+L-T3 по сравнению с монотерапией L-T4, позволили сформулировать цель и задачи данного исследования.

1.2. Цель и задачи исследования

Цель: Изучить особенности заместительной монотерапии L-тироксином по сравнению с комбинированной терапией препаратами трийодтиронина и Lтироксина у пациентов с первичным манифестным гипотиреозом.

Задачи:

1. Оценить качество компенсации гипотиреоза у пациентов, получающих монотерапию L-T4 и сопоставить уровни ТТГ и тиреоидных гормонов на фоне заместительной монотерапии L-T4 и комбинированной терапии L-T4+L-T3;

2. Оценить динамику показателей липидного спектра на фоне двух вариантов заместительной терапии;

3. Оценить и сопоставить показатели костного обмена и их динамику на фоне двух вариантов заместительной терапии;

4. Оценить безопасность применения физиологических доз L-T3 с позиции возможного влияния на показатели деятельности сердечно-сосудистой системы;

5. Оценить и сопоставить динамику психоэмоционального состояния пациентов на фоне двух вариантов заместительной терапии.

1.3. Научная новизна

1. Впервые проведено сравнительное исследование двух вариантов заместительной терапии первичного гипотиреоза: монотерапии L-T4 и комбинированной терапии L-T4+L-T3 с применением физиологических доз L-T3 с использованием перекрестного дизайна и рандомизацией при формировании групп.

2. В проведенной работе показано, что несмотря на проводимую адекватную L-T4 у пациентов нередко сохраняется атерогенная дислипидемия и продемонстрирована положительная динамика липидного спектра при переводе пациентов на комбинированную терапию L-T4+L-T3.

3. В работе продемонстрирована необходимость оценки периферических маркеров эффектов тиреоидных гормонов, в частности, показателей липидного спектра для комплексной оценки компенсации гипотиреоза.

4. В данной работе при оценке динамики уровня биохимических маркеров костного метаболизма выявлена более выраженная активация костной резорбции по сравнению с костеобразованием, и тем самым продемонстрирована необходимость исключения остеопении и остеопороза перед назначением больному комбинированной терапии L-T4+L-T3.

5. В проведенной работе доказано отсутствие отрицательного влияния физиологических доз препаратов L-T3 на состояние сердечнососудистой системы.

6. У части пациентов с сохраняющимися симптомами на фоне адекватной монотерапии L-T4 отмечена положительная динамика психоэмоционального состояния при переводе на комбинированную терапию L-T4+L-T3.

Выводы

1. Заместительная монотерапия L-T4, при которой достигается нормализация уровня ТТГ, сопровождается циркуляцией нефизиологично высокого уровня fT4, при этом увеличение дозы L-T4, приводящее к снижению уровня ТТГ до низконормального уровня, не обеспечивает поддержание уровня fT3, аналогичного таковому у здоровых людей.

2. Однократный прием препаратов L-T3 в утренние часы не позволяет адекватно моделировать продукцию трийодтиронина щитовидной железой вследствие короткого периода полужизни препаратов L-T3.

3. На фоне заместительной монотерапии L-T4 у части пациентов с гипотиреозом сохраняется атерогенная дислипидемия, которая устраняется назначением комбинированной терапии препаратами L-T4 и L-T3.

4. Назначение комбинированной терапии L-T4+L-T3 сопровождается несколько большей активацией костной резорбцией по сравнению с монотерапией L-T4, что может сопровождаться снижением минеральной плотности костной ткани.

5. У части пациентов с гипотиреозом, несмотря на проводимую адекватную по данным гормонального исследования заместительную монотерапию L-T4, сохраняются какие-либо симптомы гипотиреоза, купирующиеся после перевода на комбинированную терапию L-T4+L-ТЗ.

Практические рекомендации

1. У пациентов, получающих заместительную терапию гипотиреоза, для комплексной оценки ее адекватности, наряду с определением уровня ТТГ и тиреоидных гормонов, целесообразно определение уровня маркеров периферических эффектов тиреоидных гормонов, таких как общий холестерин и другие показатели липидного спектра.

2. Заместительной терапией первого выбора является монотерапия препаратами L-тироксина, цель которой - поддержание нормального уровня ТТГ.

3. К группам больных с гипотиреозом, для которых будет наиболее целесообразен переход на комбинированную терапию L-T4+L-T3 относятся пациенты, у которых несмотря на компенсацию гипотиреоза на фоне терапии L-T4, сохраняется гиперхолестеринемия и атерогенные изменения липидного спектра, а также пациенты, у которых, несмотря на компенсацию гипотиреоза, сохраняются выраженные жалобы, характерные для декомпенсации последнего, после исключения других причин этих симптомов.

4. Перед переводом пациента на комбинированную терапию L-T4+L-T3 необходимо исключение факторов риска остеопении.

5. При переходе с монотерапии L-T4 на комбинированную терапию L-T4+L-T3 дозу L-тироксина целесообразно уменьшить на 25-50 мкг с добавлением к терапии 10-12,5 мкг L-T3.