Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Закономерности изменений циркадной ритмики секреции мелатонина и процессов свободнорадикального окисления липидов у женщин с нарушениями сна в различные фазы климактерического периода

На правах рукописи

СОЛОДОВА Елена Игоревна

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ ЦИРКАДНОЙ РИТМИКИ СЕКРЕЦИИ МЕЛАТОНИНА И ПРОЦЕССОВ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО

ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ У ЖЕНЩИН С НАРУШЕНИЯМИ СНА В РАЗЛИЧНЫЕ ФАЗЫ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО ПЕРИОДА

14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005542533

5 ДЕК 2013

Иркутск-2013

005542533

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, чл. - корр. РАМН, профессор

Заслуженный деятель науки РФ Колесникова Любовь Ильинична

доктор медицинских наук Мадаева Ирина Михайловна

Официальные оппоненты:

Лабыгина Альбина Владимировна — доктор медицинских наук (Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, заведующая лабораторией гинекологической эндокринологии)

Семинский Игорь Жанович — доктор медицинских наук, профессор (Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой патологии с курсами клинической иммунологии и аллергологии).

Ведущая организация

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Институт клинической и экспериментальной медицины» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (г. Новосибирск).

Защита состоится «_»_2013 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 001.038.02 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии меди-

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время развитые страны мира стоят перед серьезной социальной и медицинской проблемой - инверсией возрастной «пирамиды», что связано с отчетливой тенденцией к увеличению продолжительности жизни (Тихомиров A.JI. с соавт., 2003). Согласно демографическим данным Всемирной организации здравоохранения, в XXI веке предполагается резкое увеличение числа пожилых людей. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения ожидается, что к 2015 г. 46 % женщин будут старше 45 лет. Если возраст женщины в 75 лет принять за 100 %, то продолжительность препубертатного периода составляет 16%, репродуктивного-44 %, премено-паузального - 7 %, а постменопаузального - 33 %. В 1990 г. 467 миллионов женщин находились в периоде постменопаузы. Ежегодно к их числу прибавляется 25 млн., и к 2030 г. эта цифра достигнет 1,2 млрд. (Сметник В.П., 2006). Наступление менопаузы - это один из критических периодов в жизни женщины. По данным зарубежных исследователей, от 25 до 50 % всех женщин в периоде менопаузы отмечают те или иные проблемы, связанные со сном, по сравнению с 15 % женщин фертильного возраста (Maiy Fran Sowers, 2008; Woods at al., 2010; Howard M., Kravitz, 2011). Большинство ученых связывают это с гормональными и метаболическими изменениями, возникающими в организме женщины при наступлении менопаузы. Регуляторную роль над циркадными биоритмами отводят эпифизу и вырабатываемому им гормону мелатонину (Анисимов В.Н., 2008; Brzezinski A. et al., 2005; Sack R. et al., 2007). Из литературных данных известно о возрастных особенностях секреции мелатонина, при этом меняется не только его уровень, но и кривая выработки данного гормона (Коркушко, 2007; Антропова O.E., 2008; Magri F. et al., 2004; Eichling P.S., Sahni J., 2005). Нарушение секреции мелатонина при наступлении и развитии менопаузы у женщин приводит к изменению метаболических процессов и формированию различных заболеваний, в частности, нарушений сна (Закружная М.А., 2012; Turek F.M., Gillette M.U., 2004; Parry B.L. et al., 2008). При этом уровень мелатонина коррелирует со степенью тяжести климактерического синдрома (Мальцева Л.И., Гафарова Е.А., 2011). Помимо многообразия биологических регуляторных эффектов мелатонина, данный гормон обладает и антиоксидантной активностью и играет важную роль в развитии окислительного стресса (Кветная, 2004; Reiter, 2003). У женщин в период менопаузы имеет место повышение активности процессов перекисного окисления липидов и угнетение системы антиоксидантной защиты, наиболее выраженное при патологическом климаксе (Гилева В.В., 2009; Авдеева К.С. и др., 2011; Pansini F. et al., 2008). Кроме того, чем больше времени прошло от момента наступления менопаузы, тем более выражен окислительный стресс (Signorelli S.S. et al., 2001). В настоящее время окислительный стресс у женщин в период перименопаузы расценивается как прогностический критерий тяжести течения климактерического синдрома (Подгор-новаН.А., Гречканев Г.О., 2010). Исследования, посвященные изучению окислительного стресса у женщин с нарушениями сна в период климактерия, немногочисленны (Кутовая Е.В., 2007; Brandao L.C. et al., 2009), и сомнологические аспекты этой фазы

жизни женщины остаются весьма актуальными для практической медицины и требуют дальнейшего изучения.

Таким образом, проведение дополнительных научных изысканий в этой области позволит патогенетически обоснованно подойти к выбору тактики лечения тех или иных нарушений сна у женщин в климактерии, разработать ряд медицинских и социальных мер по сохранению работоспособности и достойного качества жизни все увеличивающегося числа женщин, вступающих в этот период.

Цель работы: изучить закономерности изменений циркадного профиля секреции мелатонина и состояние системы ПОЛ - АОЗ у женщин с нарушениями сна в различные фазы климактерического периода.

Для достижения поставленной цели последовательно решались следующие задачи:

1. Изучить частоту и структуру нарушений сна у женщин в различных фазах климактерического периода посредством анкетирования.

2. Определить циркадный профиль содержания мелатонина у женщин с нарушениями сна в различные фазы климактерического периода.

3. Оценить состояние системы ПОЛ - АОЗ у женщин с нарушениями сна в различные фазы климактерического периода.

4. Установить наиболее информативные показатели нейромедиаторного обмена и системы ПОЛ-АОЗ в формирование нарушений сна в различные фазы климактерического периода.

Научная новизна

Установлено, что частота нарушений сна у женщин в постменопаузе выше, чем в перименопаузе. Новыми являются данные об особенностях циркадного профиля содержания мелатонина в течение суток у женщин в различные фазы климактерического периода. Показано, что определение мелатонина в слюнной жидкости в определенные часы: 06.00-07.00, 12.00-13.00, 18.00-19.00 и в 23.00-00.00 является диагностически значимым маркером дизрегуляции циркадного профиля содержания мелатонина у женщин климактерического периода. Доказано, что в перименопаузе отмечается снижение содержания мелатонина в вечерние и ночные часы, что обуславливает пресомнические нарушения. Выявленный сдвиг циркадной ритмики с высоким уровнем секреции мелатонина в утренние часы объясняет факт трудностей утреннего пробуждения у женщин в период перименопаузы, тогда как в постменопаузе изменений циркадной ритмики не выявлено на фоне общего снижения уровня содержания мелатонина.

Показано, что в перименопаузе наблюдается увеличение вторичных продуктов липопероксидации при недостаточной функции АОЗ, что позволяет трактовать данное явление как начальные проявления окислительного стресса. В постменопаузе с накоплением высокотоксичных продуктов ПОЛ отмечается выраженная дискоор-динация прооксидантного и оксидантного звеньев системы ПОЛ - АОЗ с развитием выраженного окислительного стресса.

С помощью многофакторного дискриминантного анализа выявлены наиболее информативные показатели, свидетельствующие о значимости гормонально-метаболических показателей в формировании нарушений сна у женщин в различные фазы климактерического периода.

Теоретическая и практическая значимость работы

Обоснована и апробирована методика определения циркадного профиля содержания мелатонина в слюнной жидкости у женщин в климактерическом периоде. Формирование нарушений сна у женщин климактерического периода определяется особенностями хронобиологического профиля экскреции мелатонина. Различия в функционировании системы ПОЛ - АОЗ в пери- и постменопаузе и выявленные изменения циркадной ритмики секреции мелатонина явились основанием для разработки принципов патогенетически обоснованных методов таргентной коррекции нарушений сна в различные фазы климактерического периода.

Положения, выносимые на защиту:

1. В перименопаузальном периоде наиболее характерными являются пресомни-ческие и постсомнические расстройства, в то время как в постменопаузе доминируют интрасомнические нарушения.

2. В период перименопаузы циркадная секреция мелатонина характеризуется сдвигом пика секреции с ночного времени суток на ранние утренние часы, в то время как в постменопаузе наблюдается тенденция к общему снижению секреции мелатонина.

3. В перименопаузе наблюдается увеличение вторичных продуктов липоперок-сидации при недостаточной функции АОЗ, что позволяет трактовать данное явление как начальные проявления окислительного стресса. В постменопаузе с накоплением высокотоксичных продуктов ПОЛ отмечается выраженная дискоординация проок-сидантного и оксидантного звеньев системы ПОЛ - АОЗ с развитием выраженного окислительного стресса.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на Международном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011, 2012), Всероссийской конференции «Актуальные вопросы сомнологии» (Москва, 2012), XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012), научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению нарушений сна в клинике внутренних болезней» (Иркутск, 2012), 15th World Congress of Human Reproduction (Venezia, Italy, 2013), XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013), 9-й Международной конференции «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии » (Судак, Украина, 2013), XX Международном конгрессе «Болезни органов дыхания» (Казань, 2013).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ (2 статьи - в РИНЦ, 2 статьи - Web of Sciences).

Структура и объем диссертации

Диссертации состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 151 странице, содержит 5 таблиц, 21 рисунок. Перечень используемой литературы содержит 301 источник, в том числе 79 на русском и 222 - на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 146 женщин в климактерическом периоде. В соответствии сданными, полученными при проведении анкетирования, было сформировано 4 группы обследуемых (2 основные и 2 контрольные):

1. Женщины в перименопаузе (п = 39, средний возраст- 50,36 ± 0,53 года) без НС.

2. Женщины в перименопаузе (и = 33, средний возраст - 48,85 ± 0,55 года) с НС в анамнезе.

3. Женщины в постменопаузе (« = 30, средний возраст-56,25 ±0,14 года) без НС.

4. Женщины в постменопаузе (п = 44, средний возраст - 56,7 ± 0,56 года) с НС в анамнезе.

При отнесении женщин к той или иной группе в зависимости от фазы климактерического периода, мы руководствовались следующими критериями.

Критерии включения в группу женщин в перименопаузе:

- возраст 45-55 лет;

- уровень ФСГ > 20 мЕд/мл;

- изменение ритма менструаций по типу олигоменорреи или отсутствие менструальной функции в течение 12 месяцев (Кулаков В.И., 2009);

- УЗ-критерии: jueHKa состояния эндометрия, нефункциональности эндометрия: несоответствие структуры и толщины эндометрия, соответствующего 1-й и 2-й фазам менструального цикла; истощение фолликулярного аппарата яичников (Медведев В.М., 2006).

Критерии включения в группу женщин в постменопаузе:

- возраст 56-60 лет;

- отсутствие менструальной функции более 24 месяцев;

- уровень ФСГ > 20 мЕд/мл, индекс ЛГ/ФСГ < 1;

-УЗ-критерии: тонкий нефункциональный эндометрий, М-эхо 0,5 см или меньше; отсутствие фолликулярного аппарата яичников.

Для отбора женщин в основные группы дополнительными критериями были: жалобы на нарушение сна в течение 6 и более месяцев, повторяющиеся не менее 4 и более ночей в неделю, в виде затрудненного засыпания (более 20 минут от момента выключения света) и частых ночных пробуждений (не менее 2-3 эпизодов за ночь) (International Classification of Sleep Disorders, 2010).

Критериями исключения были применение заместительной гормонотерапии (ЗГТ); декомпенсированные психические, неврологические, сердечно-сосудистые, эндокринные заболевания; обострение хронических заболеваний; наличие хронических нарушений сна в анамнезе; применение гипнотиков в течение последних двух недель; «хирургическая менопауза»; работа по сменам.

Данное исследование проводилось в строгом соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (Хельсинки, июнь 1964, последний пересмотр - Сеул, октябрь 2008). Обязательной процедурой при включении женщины в одну из групп наблюдения являлось подписание ею письменного информированного согласия на участие в проводимом исследовании.

Программа обследования женщин включала следующие методы: клинико-анамнестический (анкетирование, общеклиническое обследование), биохимические (ПОЛ - АОЗ), гормональные (циркадная ритмика экскреции мелатонина со слюной). Для обработки полученных данных применялись статистические методы исследования.

Анкетирование проводилось с помощью специальных опросников с последующим подсчетом суммы полученных баллов:

■ Специализированный опросник сна (Стэнфордский центр изучения сна, США). Данный опросник позволяет получить общую информацию о процессе ночного сна (время засыпания, общее время сна, количество ночных пробуждений, качество ночного сна, сновиденческую активность, качество утреннего пробуждения), о природе существующих проблем, связанных со сном, и их выраженности на основании субъективной оценки.

■ Тест для оценки субъективной тяжести инсомнии (Insomnia Severity Index, ISI) (Bastein С., 2001; Savard M.-H., 2005).

■ Анкета для скрининга апноэ во время сна (Елигуашвили Т.С., 1998) для количественной оценки риска наличия СОАС.

■ Шкала оценки дневной сонливости Эпворта (Epworth Sleeppiness Scale, ESS) для количественной оценки степени дневной сонливости.

■ Модифицированный менопаузальный индекс (ММИ) - менопаузальный индекс Куппермана (1959) в модификации Е.В. Уваровой (1983)-для количественной оценки выраженности климактерического синдрома.

Объективный осмотр включал оценку физического развития по ИМТ (ИМТ = вес тела в кг/рост в м2), согласно рекомендациям экспертов ВОЗ (1997), измерение уровня АД в соответствии с рекомендациями ВНОК (2004), температуры тела. Проводился осмотр молочных желез и гинекологическое обследование, онкоцитология, УЗИ ОМТ, данные маммографии.

В качестве материала для биохимических исследований использовали сыворотку, плазму крови и гемолизат, приготовленный из эритроцитов. Забор крови для гормональных и биохимических исследований осуществляли из локтевой вены, натощак, с 8 до 9 часов утра в соответствии с общепринятыми требованиями.

В качестве материала для определения уровня мелатонина использовали смешанную нестимулированную слюнную жидкость, забор которой осуществлялся

в строго фиксированное время четыре раза в сутки (6.00-7.00 ч., 12.00-13.00 ч., 18.00—19.00 ч., 23.00-00.00 ч.) в зимнее время года. Полученный материал немедленно замораживался и хранился при t -20 °С.

Содержание мелатонина в слюнной жидкости определяли иммуноферментным методом с использованием анализатора «Микропланшетный ридер EL><808» (USA). Концентрацию мелатонина выражали в пг/мл.

Определение содержания субстратов ПОЛ - изолированных двойных связей (Дв. св.) проводили по методу И.А. Волчегорского, А.Г. Налимова, Б.Г. Яровинского и др., ( 1989). Содержание диеновых конъюгатов (ДК) и кетодиенов и сопряженных триенов (КД-СТ) определяли тем же методом, основанном на интенсивном поглощении конъюгированных диеновых структур гидроперекисей липидов в области 220 (Дв. св), 232 (ДК) и 278 (КД-СТ) нм на спектрофотометре СФ-56. Для расчета ДК использовался молярный коэффициент экстинкции: К = 2,2 х 105 Моль-1 см-1. Содержание Дв. св, КД-СТ, ДК выражали в отн. ед. и в млмоль/л (ДК). Содержание ТБК-активных продуктов определяли по методу В.Б. Гаврилова, А.Р. Гавриловой, JI.M. Мажуль (1987). Метод основан на том, что при нагревании в кислой среде часть продуктов ПОЛ, относящихся к классу эндоперекисей, разлагается с образованием малонового диальдегида, связывание молекулы которого с двумя молекулами ТБК приводит к формированию окрашенного комплекса. Концентрацию ТБК-активных продуктов выражали в млмоль/л. Активность супероксиддисмутазы (СОД) (Mis-ra Н.Р., Fridovich I., 1972) измеряли на спектрофлюорофотометре Shimadzu RF = 1501 (Япония) при X — 320 нм. Метод основан на способности СОД тормозить реакцию аутоокисления адреналина при РН = 10,2. Активность СОД выражали в усл. ед. Оценку общей АОА крови проводили по методу Г.И. Клебанова, И.В. Бабенковой, Ю.О. Теселкина (1988) на спектрофотометре СФ-56 (Россия). Общую АОА выражали в усл. ед. оптической плотности. Определение а-токоферола и ретинола проводили флуорометрическим методом Р.Ч. Черняускене, 3.3. Варшкявичене, П.С. Грибаускаса(1984) на спектрофлюорофотометре Shimadzu RF= 1501 (Япония). Содержание а-токоферола и ретинола выражали в млмоль/л. Измерения содержания восстановленного и окисленного глутатиона проводили флуориметрическим методом (Hissin P.Y., Hilf R., 1976). Концентрацию GSH и GSSG выражали в млмоль. Расчет коэффициента окислительного стресса (КОС) (Колесникова Л.И., Гребен-кина Л.А. и др., 2010) производили по формуле:

кос _ {Дв.св.И Дв.св.п) х (ДКИДКп) х (КД - СТИКД - СТп) х (МДАИ МДАп) (СОД1 / СОДп) х (GSHi / GSHri) x(Aif An) х (EU En)

где: i - показатели обследуемого пациента; п - среднегрупповые показатели контрольной группы.

В норме коэффициент окислительного стресса стремится к условной 1. Значение КОС > 1 рассматривается как нарастание степени окислительного стресса. Чем больше величина КОС, тем более интенсивны процессы пероксидации липидов и менее эффективна система антиоксидантной защиты у обследуемого пациента.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью пакета статистических и прикладных программ STATISTICA 6.1 Stat-Soft Inc, США. В зависимости от вида распределения данных применяли различные алгоритмы статистического анализа.

Для представления количественных данных приводили описательные статистики: среднее, стандартное отклонение, медиана, 25-й и 75-й процентиль в случае ненормального распределения величин.

Качественные признаки представлялись в виде абсолютных величин и частоты событий (процента наблюдений), их сравнение проводили с помощью критерия х2 (для двух независимых переменных).

Для проверки статистической гипотезы о равенстве средних двух независимых выборок использовали параметрический критерий Стьюдента (Мест, ¿-критерий). В качестве непараметрических альтернатив /-критерия Стьюдента для независимых выборок использовали критерий Манна - Уитни (Mann - Whitney U-test). Применение многофакторного дискриминантного анализа (с вычислением квадратов расстояний Махалонобиса) позволило выявить значимость и степень влияния наиболее информативных показателей гормональной, перекисной и антиоксидантной систем в формировании нарушений сна у женщин в разные фазы климактерического периода.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ кл инико-анамнестических данных у обследованных женщин

Учитывая изменения в гормональном статусе (главным образом, дефицит половых гормонов) и физическом состоянии женщины во время и после наступления менопаузы, одним из ведущих признаков климактерического периода часто являются нарушения сна.

Анализ данных анкетирования, проведенного по опроснику Стэнфордского центра изучения сна, показал, что из 146 женщин, включенных в исследование - 69 (47,2 %) женщин не предъявляли жалобы на НС. Это послужило основанием для отнесения этих женщин в группы контроля.

При детальном анализе данных анкетирования женщин с НС - 77 (52,8 %) опрошенных, в перименопаузе женщины чаще указывали жалобы на трудности засыпания (более 20 минут от момента выключения света) - 31 женщина (93,3 %), трудности утренних пробуждения - 26 женщин (78,8 %). В то время как указанное количество пробуждений в течение ночи, было больше у женщин в постменопаузе: 2 и более раз за время ночного сна просыпались 25 (54,9 %) опрошенных женщин в 4-й группе, по сравнению с 14 женщинами (42,4 %) из 2-й группы (р < 0,001).

Учитывая данные по оценке субъективной тяжести инсомнии, было определено среднее значение ISI. Так, в группе женщин в перименопаузе значение данного индекса составило 21,3 ± 0,54, а у женщин в постменопаузальном периоде - 24,8 ± 0,31 (р > 0,05), что в обоих случаях соответствует выраженным нарушениям сна. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий, наблюдается тенденция роста

данного индекса, и, соответственно, выраженности инсомнических расстройств по мере прогрессирования менопаузы.

По результатам нашего исследования, женщины в периоде постменопаузы чаще предъявляли жалобы на храп и остановки дыхания во время сна - апноэ (со слов окружающих) - 20 опрошенных (45,5 %), по сравнению с женщинами в перимено-паузе - 8 (33,3 %) (р < 0,001 ), т.е. набирали 4 балла и более по анкете для первичной диагностики СОАС.

Таким образом, можно предположить, что для женщин в перименопаузальном периоде наиболее характерными являются пресомнические и постсомнические расстройства, в то время как в постменопаузе доминируют интрасомнические нарушения.

Мы провели сравнительный анализ данных анкетирования по шкале оценки дневной сонливости Epworth и выявили, что суммарный балл у пациенток 4-й группы был в 1,63 раза выше, чем женщин 2-й группы, и составил 19,93 ± 0,78 против 12,2 ± 0,42, соответственно (р < 0,05). Это позволило предположить наличие более тяжелой степени СОАС у женщин в постменопаузальном периоде.

Установлено, что менопауза сопровождается развитием трех основных симпто-мокомплексов (нейровегетативного, психоэмоционального, метаболического). При оценке тяжести КС у обследуемых женщин на основании ММИ было выявлено, что легкая степень выраженности климактерических расстройств отмечалась у 31 (79,5 %) женщин 1-й группы, 27 (81,8 %) женщин 2-й группы (р = 0,29), 16 (53,33 %)-3-й группы, 15 (34,09 %) - пациенток 4-й группы (р < 0,001). КС средней степени тяжести диагностирован у 2 (5,13 %) женщин 1-й группы, 12 (36,37 %) женщин 2-й группы (р < 0,001), 14 (46,67 %) - 3-й группы, 25 (56,81 %) пациенток 4-й группы (р = 0,002). Тяжелые менопаузальные расстройства отмечали только несколько женщин в постменопаузе, имеющие НС в анамнезе - 4 (9,09 %), что подчеркивает тенденцию к нарастанию системных нарушений с возрастом, связанное с дефицитом эстрогенов и мелатонина.

Таблица 1

Оценка тяжести климактерического синдрома на основании ММИ (Купперман - Уварова, 1983)

Степень КС Перименопауза Постменопауза Р

КГ(1) ОГ(2) КГ(3) ОГ(4) (1-2) (3-4)

легкая 79,5 % 81,8 % 53,3 % 34,09 % 0,29 0,00

средняя 5,1 % 36,37 % 46,67 % 56,8 % 0,00 0,002

тяжелая - - - 9,09 % - -

Примечание: р < 0,05 (критерий х2)-

При анализе медицинской документации нами был изучен и проанализирован спектр соматических, в том числе гинекологических, заболеваний у женщин обследуемых групп.

Таблица 2

Структура выявленной патологии у обследуемых женщин

Вид патологии Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Р

абс. (%) (л = 39) абс. (%) (л = 33) абс. (%) (л = 30) абс. (%) (л = 44) 1-2 3-4 1-3 2-4

Заболевания ЖКТ 1 (2,56 %) 10* (30,3 %) 13(43,3%) 17** (38,6%) 0,008 - 0,002 -

Заболевания мочевыводящих путей 2 (5,12 %) 3 (9,09 %) 2 (6,67 %) 13(29,5%) - - - -

Остеохондроз 12 30,8 %) 19 (57,6 %) 10 (30,33 %) 36** (81,8 %) - 0,049 - -

Артериальная гипертензия - 7* (21,2 %) 5™ (16,7%) 10(22,7%) 0,019 - 0,048 -

Ишемическая болезнь сердца - 3 (9,09 %) 1 (3,33 %) 5 (11,4 %) - - - -

Сахарный диабет II типа - 2 (6,06 %) 1 (3,33 %) 1 (2,27 %) - - - -

Заболевания щитовидной железы 5(12,8%) 13* (39,4 %) 8 (26,7 %) 13 (29,5 %) 0,049 - - -

СПКЯ - 1 (3,03 %) 1 (3,33 %) - - - - -

Миома матки 13(33,3%) 20 (60,6 %) 9 (30,0 %) 35** (79,5 %) - 0,041 - -

Эндометриоз 4(10,26%) 7(21,21 %) 2 (6,67 %) 7(15,9%) - - - -

Примечание: *-р < 0,05 между 1-й и 2-й группами (критерий х2); **-р < 0,05 между 3-й и 4-й группами (критерий х2); "* - Р < 0,05 между 1 -й и 3-й группами (критерий х2); ****-р < 0,05 между 2-й и 4-й группами (критерий х2).

Нами изучены данные ИМТ у женщин в климактерическом периоде при наличии или отсутствии нарушений сна. Расчет и оценка ИМТ производились по общепринятой методике. При анализе соответствующих данных среднее значение ИМТ у обследуемых женщин составило: 25,9±4,73 кг/м2-в 1-й группе, 27,09± 1,56 кг/м2-во 2-й группе (р> 0,05), 28,0 ± 2,35 кг/м2 - в 3-й группе и 34,15 ± 1,5 кг/м2- в 4-й группе (р < 0,05). Полученные результаты позволяют говорить о наличии избыточной массы тела у всех обследуемых женщин и прогрессировании метаболического менопаузального синдрома. Однако значительное увеличение ИМТ, оцениваемое как ожирение, наблюдалось только в группе женщин постменопаузального периода с НС.

При офисном измерении уровня АД у обследуемых женщин были получены следующие результаты: в 1-й группе данный показатель составил 133 ± 3,56/ 85 ± 1,24 мм рт. ст., у женщин 2-й группы - 142 ± 1,92/93 ± 1,40 мм рт. ст. (р < 0,05), в 3-й группе - 144 ± 3,14/100 ± 1,96 мм рт. ст. и у пациенток 4-й группы средний уровень АД был равен 148 ± 3,25/98 ± 3,20 мм рт. ст. Выявлено достоверное повышение уровня офисного АД у женщин в перименопаузе, имеющих проблемы со сном, по сравнению с группой женщин без НС. Тем временем, у женщин в постменопаузальном периоде достоверных статистических различий получено не было, однако отмечалась выраженная тенденция к более высокому уровню АД у пациенток с НС.

По данным гинекологического осмотра, данным УЗС молочных желез и маммографии, патология молочных желез (в виде фиброзной или фиброзно-кистозной мастопатии) была обнаружена у 25,64 % женщин 1 -й группы, у 60,6 % - 2-й группы (р < 0,001), у 20 % женщин 3-й группы и у 38,64 % пациенток 4-й группы (р < 0,001).

Особенности циркадной ритмики секреции мелатонина в слюне в различные фазы климактерического периода

Нами было исследовано содержание мелатонина в разное время суток, что дало нам возможность составить представление о циркадной ритмике секреции данного гормона у женщин в разные фазы климактерия в зависимости от наличия у них нарушений сна. Мы оценили циркадную ритмику секреции мелатонина у женщин без нарушений сна в разные фазы менопаузы. Результаты исследования представлены на рисунке 1. У женщин, не имеющих нарушений сна в постменопаузе, секреция мелатонина в дневные, вечерние и ночные часы статистически значимо ниже, чем в перименопаузе.

Рис. 1. Циркадная ритмика секреции мелатонина у женщин климактерического периода (1 - перименопауза контроль; 2 - перименопауза с нарушениями сна; 3 - постменопауза контроль; 4 - постменопауза с нарушениями сна) («-> - достоверность различий между показателями (У\/-критерий Вилкоксона).

В ходе исследования установлено, что у женщин контрольной группы наибольшее содержание мелатонина отмечено в ночные часы и составляет 10,03 ± 7,38 пг/мл. К утру, уровень мелатонина понижается до 6,86 ± 4,42 пг/мл и затем в дневные и вечерние часы имеет тенденцию к снижению (4,91 ± 3,36 и 4,94 ± 5,20 пг/мл соответственно). Такая суточная секреция мелатонина является физиологической. У пациенток с нарушениями сна секреция мелатонина в течение суток изменена. Самый высокий уровень данного гормона у них зарегистрирован в утренние часы и составляет 10,52 ± 6,20 пг/мл. При сравнении групп между собой отмечено, что у пациенток с нарушениями сна содержание мелатонина ниже в дневные, вечерние и ночные часы в 2,2 раза (р < 0,05), 2,3 раза (р < 0,05) и 1,3 раза соответственно относительно контроля. При этом, в утренние часы уровень мелатонина у данных женщин выше в 1,5 раза (р < 0,05) по сравнению с контрольной группой.

Таблица 3

Содержание мелатонина в слюнной жидкости у женщин климактерического периода в зависимости от наличия нарушений сна

Вид патологии Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Р

абс. (%) (л = 39) абс. (%) (л = 33) абс. (%) (л = 30) абс. (%) (п = 44) 1-2 3-4 1-3 2-4

Заболевания ЖКТ 1 (2,56 %) 10* (30,3 %) 13 (43,3 %) 17** (38,6%) 0,008 - 0,002 -

Заболевания мочевыводящих путей 2 (5,12 %) 3 (9,09 %) 2 (6,67 %) 13 (29,5 %) - - - -

Остеохондроз 12 30,8 %) 19 (57,6%) 10 (30,33 %) 36** (81,8%) - 0,049 - -

Артериальная гипертензия - 7* (21,2 %) 5*** (16,7%) 10 (22,7 %) 0,019 - 0,048 -

Ишемическая болезнь сердца - 3 (9,09 %) 1 (3,33 %) 5 (11,4 %) - - - -

Сахарный диабет II типа - 2 (6,06 %) 1 (3,33 %) 1 (2,27 %) - - - -

Заболевания щитовидной железы 5(12,8%) 13* (39,4 %) 8 (26,7 %) 13(29,5%) 0,049 - - -

СПКЯ - 1 (3,03 %) 1 (3,33 %) - - - - -

Миома матки 13(33,3%) 20 (60,6 %) 9 (30,0 %) 35** (79,5 %) - 0,041 - -

Эндометриоз 4(10,26%) 7(21,21 %) 2 (6,67 %) 7(15,9%) - - - -

Примечание: * - при ри < 0,05.

■без нарушений сна —

-с нарушениями сна

Рис. 2. Циркадная ритмика секреции мелатонина у женщин перименопаузального периода.

Изменение секреции мелатонина в течение суток у женщин постменопаузалыюго периода

Так, у женщин контрольной группы наивысший пик секреции мелатонина приходится на утренние часы и составляет 11,02 ± 8,16 пг/мл. В дневные и вечерние часы содержание мелатонина понижается до 2,21 ± 1,16 и 1,42± 1,30 пг/мл соответственно. К ночи наблюдается значимое повышение данного гормона до 5,66 ± 2,25 пг/мл относительно вечернего времени. В подгруппе пациенток с нарушениями сна отмечается похожая тенденция суточной секреции мелатонина. В ранние утренние и ночные часы содержание мелатонина наибольшее и составляет 9,54 ± 8,49 и 8,29 ± 6,59 пг/ мл соответственно. В дневные и вечерние часы уровень мелатонина практически не отличается и составляет 3,60 ± 3,78 и 2,02 ± 1,79 пг/мл соответственно.

-без нарушений сна — - -с нарушениями сна

Рис. 3. Циркадная ритмика секреции мелатонина у женщин постменопаузального периода.

Таким образом, результаты данного исследования показали, что у пациенток перименопаузального периода нарушения сна связаны с измененной секрецией мелатонина в течение суток, однако в постменопаузе данной связи не выявлено. С биоритмологической позиции климактерический синдром является клинической реализацией дизадаптации организма женщины в условиях, требующих повышенной активности адаптивной системы организма. При наступлении менопаузы у пациенток с нарушениями сна и, соответственно, климактерическим синдромом можно говорить о связи дизадаптации с пониженным уровнем мелатонина в организме. Однако в постменопаузе на формирование дизадаптивных процессов у женщин, вероятнее всего, оказывают влияние другие факторы.

Закономерности изменений состояния системы «перекисное окисление липи-дов — антиоксидантная защита» в различные фазы климактерического периода

В начале исследования нами были рассмотрены процессы ПОЛ — АОЗ у женщин климактерического периода без нарушений сна в зависимости от фазы менопаузы. У женщин в постменопаузе мы обнаружили статистически значимое повышение уровня вторичных продуктов липопероксидации - КД-СТ в 2,2 раза (р < 0,05). При исследовании системы АОЗ выявлено достоверно более низкое содержание а-токоферола и ретинола в 1,4 раза (р < 0,05) и 1,3 раза (р < 0,05) соответственно у женщин в постменопаузе относительно перименопаузального периода.

Далее, мы рассмотрели процессы ПОЛ — АОЗ в каждой фазе климактерия в зависимости от наличия у пациенток нарушений сна.

Таблица 4

Содержание субстратов и продуктов ПОЛ в сыворотке крови женщин климактерического периода в зависимости от наличия нарушений сна

Показатель Перименопауза Постменопауза Критерии значимости различий

Контроль (л = 19) Нарушения сна (л = 26) Контроль (л = 23) Нарушения сна (п = 34)

(1) (2) (3) (4)

М±о / Ме / 25-й и 75-й процентиль

Субстраты с сопряженными Дв. св., усл. ед. 1,87 ±0,60 1,82 1,54-2,22 1,79 ±0,98 1,63 1,20-2,08 1,86 ±0,75 2,00 1,16-2,40 2,70 ± 0,77 2,74 2,18-3,36 рг-4* РЗ-4*

ДК, млмоль/л 1,10 ± 0,35 1,14 0,92-1,40 1,10 ±0,72 0,92 0,60-1,38 1,00 ± 0,60 1,08 0,50-1,28 1,50 ±0,72 1,62 0,76-2,04 РЗ-4*

КД-СТ, усл. ед. 0,26 ±0,12 0,26 0,16-0,30 0,58 ±0,33 0,53 0,34-0,90 0,41 ±0,18 0,42 0,24-0,54 0,47 ±0,21 0,46 0,30-0,60 Р1-2* Р(-3*

ТБК-активные продукты, млмоль/л 1,14 ± 0,52 1,00 0,67-1,48 1,30 ±0,48 1,25 1,06-1,38 0,87 ± 0,29 0,87 0,67-1,12 1,12 ±0,41 1,00 0,77-1,41 Р2-3* РЗ—4*

Примечание: * - при ри < 0,05.

Таблица 5

Общая АОА и содержание антиоксидантов в сыворотке крови женщин климактерического периода в зависимости от наличия нарушений сна

Показатель Перименопауза Постменопауза Критерии значимости различий

Контроль (п= 19) Нарушения сна (п = 26) Контроль (л = 23) Нарушения сна(п = 34)

И) (2) (3) (4)

М±сг Ме 25-й и 75-й процентиль

Общая АОА, усл. ед. 15,89 ±7,99 12,42 10,42-21,56 14,68 ± 5,68 14,62 12,39-16,33 13,14 ±6,75 11,44 9,45-13,58 11,93 ±4,70 10,80 7,54-14,79

СОД, усл. ед. 1,73 + 0,15 1,69 1,63-1,87 1,71 ±0,09 1,72 1,69-1,77 1,71 ± 0,10 1,73 1,63-1,78 1,68 ±0,13 1,69 1,60-1,76

ввН, млмоль/л 2,67 ± 0,53 2,61 2,36-3,16 2,64 ± 0,45 2,72 2,43-2,87 2,63 ± 0,48 2,52 2,34-2,86 2,72 ± 0,53 2,70 2,32-3,13

СЭвй, млмоль/л 2,17 ±0,60 2,11 1,64-2,62 1,84 ±0,51 1,86 1,37-2,33 1,96 ±0,35 1,94 1,69-2,24 1,96 ±0,51 1,79 1,65-2,34

а-токоферол, млмоль/л 8,71 ±2,56 9,01 6,46-9,95 7,86 ± 3,28 7,21 5,22-8,66 6,16 ± 1,27 6,00 5,54-7,33 6,03 ± 1,42 5,72 4,96-7,03 риз* Р2-4*

Ретинол, млмоль/л 0,73 ±0,19 0,67 0,61-0,86 0,68 ± 0,22 0,66 0,49-0,84 0,58 ± 0,20 0,53 0,42-0,77 0,55 ±0,17 0,52 0,44-0,62 Р1-3* Р2-4*

Примечание: * - при рц < 0,05.

У женщин с нарушениями сна в перименопаузе, в отличие от контроля, повышено содержание КД-СТ, хотя уровень высокотоксичных ТБК-активных продуктов ПОЛ находится на контрольном уровне.

В отношении системы АОЗ достоверных отличий не выявлено, но отмечена тенденция к понижению молекулярных антиоксидантов и общей АОА сыворотки крови. Таким образом, у женщин перименопаузального периода с нарушениями сна отмечаются начальные проявления окислительного стресса, что доказывает коэффициент окислительного стресса ГКОС = 2.21.

У пациенток с расстройствами сна в постменопаузе, относительно контрольной группы, отмечено более высокое содержание субстратов с Дв. св., первичных продуктов ПОЛ - ДК в 1,5 раза и ТБК-активных продуктов — в 1,3 раза. В системе АОЗ достоверных отличий от контрольных значений не выявлено.

В системе АОЗ достоверных отличий от контрольных значений не выявлено. Отмечается дискоординация прооксидантного и оксидантного звеньев ПОЛ — АОЗ (КОС = 4,1), что позволяет трактовать данное состояние как выраженный окислительный стресс.

Информативность метаболических показателей в формировании нарушений сна в различные фазы климактерического периода

С целью поиска наиболее информативных показателей и выявления количественных закономерностей изменений рассматриваемых систем в различных фазах климактерия были применены методы многофакторного дискриминантного анализа.

Выявлено, что наиболее информативными показателями для группы женщин с нарушениями сна перименопаузального периода являются:

- субстраты с Дв. св. (Р = 50,81 \р = 0,000);

- мелатонин 12.00-13.00 (Р = 28,67; р = 0,000);

- общая АОА (Р = 16,43; р = 0,003);

КД-СТ (И = 14,27; р = 0,004);

СОД (Р = 3,00; р = 0,048).

Уравнение линейной классификационной функции (ЛКФ), которое дает возможность проверить принадлежность обследуемой пациентки к группе контроля или группе женщин с нарушениями сна имеет следующий вид:

/<7 = -4,00-3,28 х КД-СТ +9,43 х субстраты с Дв. св. + 6,70 х мелатонин 12.00-13.00 + 5,65 х АОА + 2,36 х СОД; Г2 = -13,49 + 7,87 х КД-СТ - 24,35 * субстраты с Дв. св. -12,79 х мелатонин 12.00-13.00- 11,00 х АОА-2,45 х СОД;

где: Р1 - контроль; Р2 - нарушения сна.

Диаграммы распределения канонических величин в контрольной группе и пациенток с нарушениями сна в перименопаузе представлены на рисунке 4.

Кор. 1, Гр. Кор. 1.Гр в_2:2

-Ожидаемое нормальное -Ожидаемое нормальное

9 -,-.-.-.-.-,-.-

1

. 5

I

г 4

3

О--Ь ""-'-1 Л Л1 Л Л Л Л Л-

О -6 -4 -2 Q 2 4 6 в 10

Рис. 4. Диаграммы распределения канонических величин в перименопаузе в контрольной группе (1) и в группе пациенток с нарушениями сна (2).

Наиболее информативными показателями для группы женщин с нарушениями сна постменопаузального периода являются:

- субстраты с Дв. св. (F = 31,90; р = 0,000);

- общая АОА (F = 17,02; р = 0,001);

- а-токоферол (F = 10,58; р = 0,005);

Кор. 1. Гр. в_1:1 -Ожидаемое нормальное

- ТБК-активные продукты (Р = 9,68; р = 0,006);

- мелатонин 18.00-19.00 (Р = 7,14;р = 0,016);

- ретинол (Р = 6,21; р = 0,023).

Уравнение линейной классификационной функции, которое дает возможность проверить принадлежность обследуемой пациентки к группе контроля или группе женщин с нарушениями сна, имеет следующий вид:

П = -4,82 - 3,16 х субстраты с Дв. св. +3,05 х а-токоферол-4,03 х АОА -3,11 х ТБК-активные продукты - 6,91 х мелатонин 18.00-19.00 -2,26 х ретинол;

Р2 = -3,47 + 3,99 х субстраты с Дв. св. - 7,93 х а-токоферол + 2,36 х АОА + 1,02 х ТБК-активные продукты + 0,18 х мелатонин 18.00-19.00 + 2,03 х ретинол, где: Р1 — контроль; Р2 — нарушения сна.

Диаграммы распределения канонических величин в контрольной группе и пациенток с нарушениями сна в постменопаузе представлены на рисунке 5.

Кор 1, Гр. С1'3 •-Ожидаемое нормальное

Кор. Т. Гр. С_24 - Ожедаемое нормальное

р

ж

ШШ 1

1

-4,5 -4,0 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5

Рис. 5. Диаграммы распределения канонических величин в постменопаузе в контрольной группе (1) и в группе пациенток с нарушениями сна (2).

После определения оценочных функций Р1 и Р2 у конкретного пациента он будет относиться к той группе, где Р имеет большее значение. При сопоставлении результатов классификации по ЛКФ с исходной классификацией пациенток выявлена 90% точность предварительно проведенной «разбивки» пациенток в перименопаузе и 96% точность — в постменопаузе. Пациентка будет отнесена к той группе, от центра которой получено наименьшее удаление.

Установленная картина расположения всех групп свидетельствует о том, что по основным формирующим признакам исследуемые группы отличаются друг от друга. Следует отметить близость контрольных групп и удаленность от них основных групп (рис. 6).

Рис. 6. Поточечный график по средним трех первых канонических переменных групп с нарушениями сна и контрольных групп без нарушений сна: 1 - контрольженщин перименопаузы; 2 - женщины перименопаузы с нарушениями сна; 3 - контроль женщин постменопаузы; 4 - женщины постменопаузы с нарушениями сна.

На основании вышеизложенного, нами разработаны концептуальнае схемы изменения метаболических показателей в перименопаузе и постменопаузе (рис. 7, 8).

Рис. 7. Концептуальная схема изменений циркадной ритмики секреции мелатонина и процессов свободнорадикального окисления лигіидов в перименопаузе.

Рис. 8. Концептуальная схема изменений циркадной ритмики секреции мелатонина и процессов свободнорадикального окисления липидов в постменопаузе.

ВЫВОДЫ

1. Частота нарушений сна у женщин в климактерическом периоде составила 52,8 %.

В структуре нарушений сна у женщин в перименопаузе инсомнические расстройства представлены в виде: трудностей засыпания — в 93,3 %, трудности утренних пробуждений - в 78,8 %. В постменопаузе преобладали частые ночные пробуждения (54,9 % женщин) (р < 0,001). Нарушения дыхания во время сна в виде синдрома апноэ сна в перименопаузе составили 33,3 %, тогда как в период постменопаузы -45,5 %(р< 0,001).

2. У женщин, не имеющих нарушений сна в постменопаузе, секреция мелатонина в дневные (в 2,1 раза), вечерние (в 2,6 раза) и в ночные часы (в 1,6 раза) статистически значимо ниже, чем в перименопаузе, тогда как секреция мелатонина в 06.00-07.00 часов в постменопаузе в 1,7 раза превышает данный показатель в перименопаузе.

3. В периоде перименопаузы у женщин с нарушениями сна содержание мелатонина ниже в сравнении с контролем: в дневные - в 2,2 раза, в вечерние - в 2,3 раза (р < 0,05) и в ночные часы - в 1,3 раза (р > 0,05). При этом, нарушен суточный ритм выделения мелатонина с запаздыванием фазы пика секреции, который смещен в утренние часы, что обуславливает клинические проявления инсомнии в виде трудностей засыпания и трудности пробуждения (уровень мелатонина в утренние часы выше в 1,5 раза (р < 0,05) по сравнению с контрольной группой без нарушений сна).

5. У женщин с нарушениями сна в перименопаузе, в отличие от контроля, содержание КД-СТ повышено в 2,1 раза (р < 0,05) при контрольном уровне ТБК-активных 20

продуктов. Уровни показателей АОЗ статистически достоверно не отличались. Коэффициент окислительного стресса (КОС) составляет 2,2.

6. У женщин в постменопаузе с нарушениями сна отмечено более высокое содержание субстратов с Дв. св. в 1,5 раза (р < 0,05), ДК - в 1,5 раза (р < 0,05) и высокотоксичных ТБК-активных продуктов - в 1,3 раза (р < 0,05) при отсутствии достоверных отличий показателей АОЗ от контрольных значений. Коэффициент окислительного стресса КОС составляет 4,1.

7. С помощью многофакторного дискриминантного анализа выявлено, что наиболее информативными показателями для группы женщин с нарушениями сна в перименопаузе являются субстраты с Дв. св. в сыворотке крови, мелатонин и слюнной жидкости в дневные часы (12.00-13.00), общая АОА, КД-СТ, СОД в сыворотке крови. В постменопаузе - субстраты с Дв. св., общая АОА, а-токоферол, ТБК-активные продукты, ретинол в сыворотке крови,, мелатонин в слюнной жидкости в вечерние часы (18.00-19.00).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексную терапию нарушений сна у женщин в период перименопаузы с целью нормализации и сдвига хронобиологических ритмов секреции мелатонина необходимо включать терапию препаратами мелатонина в вечерние часы и свето-терапию в ранние утренние часы.

2. С целью таргетной терапии метаболических расстройств в период перименопаузы необходимо в комплексную терапию включать препараты антиоксидатного ряда.

3. В период постменопаузы необходима метаболическая терапия, направленная на коррекцию антиоксидантного статуса, а также специфическая терапия, направленная на устранение нарушений дыхания во время сна.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ

(4 статьи)

1. Климактерический синдром и нарушения сна / И. М. Мадаева, Л. И. Колесникова, Е. И. Солодова, Н. В. Семёнова // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. -2012. -№ 2-2. -С. 173-177.

2. Состояние липидного обмена у женщин с нарушениями сна в пери- и пост-менопаузальном периоде / Л. И. Колесникова, И. М. Мадаева, Е. И. Солодова [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - № 3-1. - С. 29-31.

3. Патогенетическая роль мелатонина при нарушениях сна у женщин климактерического периода / Л. И. Колесникова, И. М. Мадаева, Е. И. Солодова // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2013.-Т. 157, №7.-С. 117-119.

4. Инсомнические расстройства у женщин в периоде менопаузы / И. М. Мадае-ва, Л. И. Колесникова, Е. И. Солодова [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.-2013,-№ 11.-С. 82-85.

Публикации в других изданиях

5. Содержание мелатонина в слюнной жидкости у женщин с климактерическим синдромом и нарушениями сна / И. М. Мадаева, Л. И. Колесникова, Е. И. Солодова [и др.] // Человек и лекарство: XIX Рос. национ. конгр., 23-27 апреля 2012 г. - М., 2012.-С. 148-149.

6. Показатели процессов липопероксидации у женщин постменопаузального периода с нарушениями сна / И. М. Мадаева, Л. И. Колесникова, Н. В. Семёнова, Е. И. Солодова // Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии: VIII междунар. Крым, конф., 22-28 сентября 2012г. - Судак, Украина, 2012. - С. 46.

7. Циркадная ритмика секреции мелатонина у женщин перименопаузального периода с нарушениями сна / И. М. Мадаева, Е. И. Солодова, Л. И. Колесникова // Актуальные проблемы сомнологии: VIII Всерос. науч.-практ. конф., 22-23 ноября

2012 г. -М., 2012. - С. 54.

8. Chronobiological rhythms of melatonin secretion in climacteric women with sleep disorders / I. Madaeva, L. Kolesnikova, E. Solodová [et al.] / 15th World Congress of Human Reproduction, 13-16 March 2013. - Venezia, Italy, 2013. - P. 299.

9. Взаимосвязь биоэлементов с процессами системы ПОЛ-АОЗ у женщин перименопаузального периода с нарушениями сна / И. М. Мадаева, Л. И. Колесникова, Е. И. Солодова // Человек и лекарство: XX Рос. национ. конгр., 15-19 апреля

2013 г.-М„ 2013.-С. 235.

10. Семёнова Н.В. Антиоксидантный статус у женщин в разные фазы менопаузы /Н.В. Семёнова, И.М. Мадаева, Е.И. Солодова// Окислительный стресс и свободно-радикальные патологии: IX Междунар. Крым, конф., 16-25 сентября 2013г. - Судак, Украина, 2013. - С. 63.

Патент

11. Способ определения циркадной ритмики экскреции мелатонина со слюнной жидкостью у женщин с нарушениями сна в климактерическом периоде: Приоритетная справка № 2013100574/20 / И. М. Мадаева, Л. И. Колесникова, Е. И. Солодова [и др.].-9.01.2013.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

вдп - верхние дыхательные пути

ГАМ К - гаммааминомасляная кислота

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИАГ - индекс апноэ/гипопноэ

КС - климактерический синдром

лг - лютеонизирующий гормон

НА -норадреналин

ОНДС - обструктивные нарушения дыхания во время сна

пег - полисомнографическое исследование

СБН - синдром беспокойных ног

СОАС - синдром обструктивного апноэ сна

СПДК - синдром периодических движений конечностей

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СХЯ - супрахиазматическое ядро

ФБС - фаза быстрого сна

ФМ - фибромиалгия

ФІУІС - фаза медленного сна

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

цне - центральная нервная система

чсс - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭМГ - элекгромиограмма

ЭОГ - электроокулограмма

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

БаОг - степень насыщения крови кислородом (сатурация)

Подписано в печать 22.11.2013. Бумага офсетная. Формат 60х84'/16. Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ № 105-13._

РИОНЦРВХСОРАМН (Иркутск, ул. борцов Революции, 1. Тел 29-03-37. E-mail: arleon58@gmail.com)