Возрастные особенности секреции мелатонина у женщин с климактерическим синдромом

Антропова, Ольга Евгеньевна

Диссертации по медицине → Социология медицины

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.52) на тему:Возрастные особенности секреции мелатонина у женщин с климактерическим синдромом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Антропова, Ольга Евгеньевна Санкт-Петербург 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.52

Автореферат диссертации по медицине на тему Возрастные особенности секреции мелатонина у женщин с климактерическим синдромом

На правах рукописи

АНТРОПОВА Ольга Евгеньевна

ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СЕКРЕЦИИ МЕЛАТОНИНА У ЖЕНЩИН С КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.00.53 - геронтология и гериатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

п 2 пкт 2G08

Санкт-Петербург - 2008

003447614

Работа выполнена в лаборатории биогеронтологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Козлов Кирилл Ленарович

доктор биологических наук Кветная Татьяна Викторовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Трофимова Светлана Владиславовна

доктор медицинских наук, профессор Аржанова Ольга Николаевна

Ведущая организация:

ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» ФАЗСР

Защита диссертации состоится «¿¿У*» 2008 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д601.001.01 при Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН по адресу: 197110 Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН по адресу: 197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3.

Автореферат разослан

¿Л

2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук,

доцент

Козина Л.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Климактерический период характеризуется процессами инволюции в репродуктивной системе, приводящими к прекращению детородной и менструальной функции ¡га фоне общих возрастных изменений в организме женщины [Балан В.Е., Вихляева Е.М, 1996].

В патогенезе менопаузы основное значение имеет постепенное снижение продукции эстрогенов в яичниках [Балан В.Е., Вихляева Е.М., 1996]. Снижение уровня секреции эстрогенов сопровождается повышением образования фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гипофизе [Репина М.А., 1999]. Известно, что половые гормоны оказывают множественные эффекты на различные органы и ткани. На фоне дефицита половых гормонов в постменопаузе могут возникать климактерические расстройства [Суслопаров JI.A., Татарова H.A., 2005].

Наиболее известным ранним проявлением климактерических расстройств является климактерический синдром (КС) - симптомокомплекс, осложняющий естественное течение климактерического периода. Он характеризуется нейропсихическими и вазомоторными нарушениями. Частота КС, по данным разных авторов, варьирует от 40% до 60%, причем у 20,5% женщин имеет место тяжелое течение данного синдрома [Сметник В П., 1997; Репина М.А., 1999, Velde E.R.; Van L„ Sden H.A., 1994].

В России средний возраст наступления менопаузы составляет 49 лет, а к 5560 годам в менопаузе находятся 100% женщин. С учетом продолжительности жизни женщин (в среднем до 74-76 лет) более 20 лет они проводят в состоянии постменопаузы [Репина М.А., 1999]. Таким образом, почти 1/3 жизни женщины проходит на фоне эстрогенного дефицита, что обусловливает возрастание значимости медицинских и социальных проблем данной возрастной группы населения для общества.

В настоящее время получены многочисленные данные об участии мелатонина (МТ) в регуляции работы репродуктивной системы. Об этом, в частности, свидетельствует обнаружение рецепторов к данному гормону в

репродуктивных органах и наличие рецепторов к половым стероидам в эпифизе [Cardinalli D., 1977, Soares J. et al., 2003].

MT - гормон, играющий важную роль в регуляции гомеостаза организма. [Lerner А. et al., 1958]. МТ является ключевым регулятором всех типов биологических ритмов, лежащих в основе процессов жизнедеятельности. Основным метаболитом МТ является 6-сульфатоксимелатонин (6-СОМТ), по концентрации которого в моче можно косвенно судить о продукции МТ эпифизом [Бондаренко Л.А., 1997; Arendt J., 1995].

Известно, что МТ обладает антигонадотропными свойствами. Первичное кратковременное снижение уровня МТ в период половой зрелости способствует активации гонадотропной функции гипофиза, выработке ФСГ и ЛГ, что обеспечивает включение репродуктивной функции [Коркушко О.В., Шатало В.Б., 2003].

В настоящее время проводятся исследования, посвященные изучению роли МТ в патогенезе КС. Существует предположение, что десинхронизация цикличности работы эпифиза может быть причиной наступления менопаузы. Ключевая роль в этих нарушениях отводится нарушению циклической продукции гонадотропинов и половых стероидов на фоне изменения уровня МТ [Анисимов В.Н., Айламазян Э.К., 2003]. Постоянное снижение ночного уровня МТ выявляется примерно с 40-50 лет [Кветная Т.В., Князышн И.В., 2003], что совпадает со средним возрастом наступления менопаузы [Okatani Y. et al., 2000]. Эстроген-дефицитное состояние, характерное для женщин в постменопаузе, может сопровождаться развитием нейроэндокринных изменений, в частности, изменением функции гипоталамической и лимбической систем и секреции нейрогормонов. Механизм нейроэндокринных изменений заключается в снижении допаминергического и увеличении норадренергического тонуса. В этом отношении представляет интерес изучение особенностей секреции МТ у женщин различных возрастных групп, страдающих КС.

Особенности секреции МТ у женщин с КС недостаточно изучены, что ограничивает понимание роли и значения МТ в прогнозировании вероятности возникновения и возможной коррекции данного состояния и свидетельствует о необходимости исследований в этом направлении.

Цель исследования

Целью исследования явилось изучение возрастных особенностей секреции мелатонина у женщин с климактерическим синдромом.

Задачи исследования

В соответствии с поставленной целью были последовательно решены следующие задачи:

1. Изучить возрастные изменения ночной экскреции 6-сульфатоксимелатонина у женщин, находящихся в климактерическом периоде.

2. Провести сравнительный анализ зависимости уровня секреции мелатонина и наличия климактерического синдрома.

3. Изучить корреляции между уровнем секреции мелатонина, длительностью менопаузы, степенью тяжести климактерического синдрома, экстрагеиитальной патологией и наличием урогенитальных расстройств.

4. Изучить корреляции между уровнем секреции мелатонина, наличием климактерического синдрома и расстройствами сна.

5. Оценить перспективность использования мелатонина как диагностического и прогностического маркера для определения характера течения климактерического периода.

Научная новизна работы

Впервые изучены возрастные особенности секреции МТ у пациенток с наличием КС. При этом выявлено достоверное повышение секреции МТ при наличии КС у женщин различного возраста. Максимальные показатели секреции МТ зарегистрированы в течение первых 3 лет менопаузы.

Обнаружена положительная корреляция между уровнем секреции МТ и степенью тяжести КС. Показатели уровня секреции МТ достоверно повышаются при усилении тяжести течения КС.

Выявлено достоверное увеличение уровня секреции МТ при сочетании КС с нарушениями сна. Установлено, что женщины, страдающие КС в сочетании с

нарушениями сна, имеют достоверно более высокий уровень секреции МТ по сравнению с пациентками той же группы без инсомний.

Выдвинуто и обосновано предположение о том, что повышение уровня секреции МТ у женщин с КС является адаптивной реакцией организма на наступление менопаузы.

Практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о возможности использования МТ как биологического маркера при оценке прогноза течения климактерического периода и оценке вероятности возникновения КС.

Выявленная зависимость между уровнем секреции МТ и наличием КС позволяет использовать данный маркер в комплексном обследовании женщин, находящихся в климактерическом периоде.

Показано, что определение уровня секреции МТ, совместно с оценкой гормонального статуса пациенток, расширяет возможности диагностики постменопаузалыюй патологии.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациенток различных возрастных групп, страдающих климактерическим синдромом, по сравнению с женщинами, имеющими неосложненный вариант течения климактерического периода, имеются достоверные различия в уровне ночной экскреции 6-СОМТ.

2. Установлена прямая корреляция между степенью тяжести климактерического синдрома и повышением экскреции 6-СОМТ. Максимальный уровень экскреции 6-СОМТ отмечен в первые 3 года постменопаузы. Наличие сопутствующей экстрагенитальной патологии (артериальной гипертензии) не влияет на уровень экскреции 6-СОМТ.

3. Наличие у пациенток синдрома урогенитальных расстройств не влияет на уровень экскреции 6-СОМТ.

4. Сочетание климактерического синдрома с нарушениями сна сопровождается повышением экскреции 6-СОМТ.

5. Достоверные корреляции между экскрецией 6-СОМТ и проявлениями климактерического синдрома позволяют оценить мелатонин как перспективный неинвазивный маркер осложненного варианта течения климактерического периода.

Апробация и реализация результатов исследования

Основные результаты исследований и диссертационной работы доложены и обсуждены на III Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, 2006); Всероссийской конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии» (Санкт-Петербург, 2006); VII Международном симпозиуме «Биологические механизмы старения» (Харьков, 2006); III Международном экологическом симпозиуме (Полоцк, 2006); II научно-практической геронтологической конференции с международным участием, посвященная памяти Э.С. Пушковой (Санкт-Петербург, 2006); Международном конгрессе «Социальная адаптация, поддержка и здоровье пожилых людей в современном обществе» (Санкт-Петербург, 2007); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); IV научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, 2007), VI Европейском конгрессе Международной ассоциации геронтологии и гериатрии (Санкт-Петербург, 2007); II Конгрессе «Российский медицинский форум-2007» (Москва, 2007); XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); Всероссийской конференции «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований» (Санкт-Петербург, 2008); «Геронтологических чтениях» (Белгород, 2008), V научно-практической конференции «Общество, государство, медицина для пожилых» (Москва, 2008); II Санкт-Петербургском международном экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт-Петербург, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 работ, из них 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ для опубликования материалов диссертационных исследований.

Связь с научно-исследовательской работой института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, главы, посвященной результатам собственных исследований и их обсуждению, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации изложен на 111 страницах, содержит 10 таблиц и иллюстрирован 9 рисунками. Указатель литературы содержит 147 работ, из которых отечественных - 51, зарубежных - 96.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Клиническая характеристика обследованных пациенток Исследование выполнялось на базе поликлиники №2 Медсанчасти №144 Федерального медико-биологического агентства РФ (г. Санкт-Петербург) в течение 2006 года. Обследовано 78 женщин, находящихся в климактерическом периоде Возраст пациенток находился в пределах от 44 до 65 лег. Количество пациенток среднего возраста (40-59 лет) составило 56 человек (71,8%), пациенток пожилого возраста (60-65 лет) - 22 человека (28,2%).

Все обследованные пациентки в зависимости от наличия или отсутствия КС были распределены в две группы Основную группу составили 45 женщин (57,7%) из общего числа обследованных пациенток, у которых был диагностирован КС различной степени тяжести. Контрольную группу составили 33 пациентки (42,3%) аналогичных возрастных категорий, находящиеся в постменопаузе и не имеющие проявлений КС.

В основной и контрольной группе были выделены три возрастные подгруппы' до 55 лет; 55-60 лет; 60-65 лет. Поскольку период наступления менопаузы у женщин в России приходится на возраст 49-50 лет, а наибольшая частота и

интенсивность типичных симптомов КС отмечаются в течение первых 2-3 лет постменопаузы, дополнительное разделение пациенток в возрасте до 60 лет на две возрастные подгруппы - до 55 лет и 55-60 лет - связано с необходимостью изучить особенности начальных проявлений КС и последующего развития данного состояния.

Для изучения особенностей секреции МТ у исследуемых пациентов было проведено изучение экскреции 6-СОМТ - основного метаболита данного гормона, в моче.

В основной группе пациенток диагностирован КС различной степени тяжести: легкая форма КС, КС средней степени тяжести и тяжелая форма КС Легкая форма КС была обнаружена у 77,8% (п=35) обследованных женщин. КС средней степни тяжести был выявлен у 15,6% (п=7) пациенток основной группы. КС тяжелой степени был диагностирован в 6,7% (п=3) случаев. Незначительное число случаев с тяжелой формой КС в данном исследовании обусловлено тем, что раннее проявление данной формы КС подразумевает обязательную фармакологическую коррекцию этого состояния, в том числе, и с применением заместительной гормональной терапии (ЗГТ). В связи с чем в исследование вошли пациентки, страдающие тяжелой формой КС, своевременно не обратившиеся за медицинской помощью и не получавшие лечения в связи с данным заболеванием.

У 53,3% (п=24) женщин основной группы была диагностирована изолированная форма КС. В 46,7% (п=21) случаев у пациенток выявлялось сочетание КС и урогенитальных расстройств (УГР) При сочетанном варианте заболевания в 70,4% случаев КС сопровождался атрофическим кольпитом (АК), а в 29,6% (п=8) случаев КС сочетался с АК и синдромом гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП).

Случаи нарушения сна были выявлены как в основной, так и в контрольной группе пациенток. В основной группе у 51,1% (п=23) женщин КС сопровождался нарушениями сна. В контрольной группе расстройства сна были выявлены у 52,9 % (п=18) пациенток.

АГ являлась наиболее частой сопутствующей патологией среди пациенток как основной, так и контрольной групп. Данная патология выявлена у 38,5% (п=30) всех обследованных женщин. В проведенном исследовании учитывалась только

эссенциальная гипертензия, которая была диагностирована задолго до наступления менопаузы у данной пациентки и не являлась компонентом КС. В контрольной группе АГ была выявлена у 45,5% (п=15) женщин, в группе пациенток с проявлениями КС в 33,3% (п=15) случаев. На момент обследования, в связи с наличием сопутствующей АГ, 8 пациенток с проявлениями КС и 6 пациенток контрольной группы получали гипотензивные препараты из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов кальциевых каналов (эналаприл, нифедипин).

В исследование не были включены пациенты, получавшие препараты из группы адреноблокаторов; средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС); ЗГТ по поводу проявлений КС; пациентки с искусственной менопаузой или наличием сопутствующей гинекологической патологии (миомы, кисты яичников).

Клинические методы обследования пациентов

У всех обследованных пациенток проведен подробный сбор гинекологического анамнеза с уточнением характера менструальной функции, времени наступления менопаузы, особенностей течения климактерического периода.

Экстрагенитальные заболевания регистрировались после осмотра терапевта, согласно данным листа уточненных диагнозов в амбулаторной карте пациента (форма №025/у от 04 10.1980 г.). Все пациентки, вошедшие в исследование, относились к декретируемому контингенту и проходили ежегодные профилактические медицинские осмотры. В протоколах сбора проб для определения 6-СОМТ указаны лекарственные препараты, которые принимали пациенты на момент исследования, а также сопутствующие заболевания.

Определение степени тяжести течения КС в данном исследовании основано на оценке менопаузального индекса (МИ) Купермана.

Наличие УГР оценивалось на основании наличия у пациентки АК и/или симптомов ГАМП. Диагноз АК устанавливали по результатам цитологического исследования вагинальных мазков. Мазки окрашивали метиленовым синим и исследовали методом световой микроскопии. Критериями для постановки диагноза

АК являлись преобладание в мазке базальных и парабазальных клеток, а также уровень кариопикнотического индекса (КПИ) от 1 до 15%.

Диагноз синдрома ГАМП устанавливался согласно критериям Международного общества по недержанию мочи (International Continence Society, ICS). ГАМП - сочетание симптомов поллакиурии (число мочеиспусканий более 8 раз в сутки) с наличием или без ургентного недержания мочи и никтурией (более 2 ночных пробуждений для мочеиспускания). Для исключения острых воспалительных заболеваний мочевыводящих путей на момент исследования всем пациентам выполнялся общий анализ мочи Пациенты с наличием бактериурии, гематурии, протеинурии и лейкоцитурии (10 и более лейкоцитов в поле зрения) не участвовали в исследовании. Также в исследование не были включены женщины с органической патологией почек (солитарные кисты, поликистоз почек, различные порою! развития мочевыводящей системы) и с опущением гениталий, поскольку наличие данных заболеваний может приводить к дизурическим явлениям, не свзянным с дефицитом эстрогенов.

Ультразвуковое исследование органов малого таза на аппарате «Aloka SSD-1100» (Япония) с использованием абдоминального и трансвагинального датчиков выполнялось с целью исключения из проводимого исследования женщин с органическими заболеваниями репродуктивной системы (миома матки, кистома яичников, различные варианты гиперплазии эндометрия).

Анализ экскреции 6-сульфатоксимелатопина

Пробы мочи для определения уровня секреции МТ по экскреции его основного метаболита 6-СОМТ собирали в отдельную емкость в период с 23.00 часов вечера до 08.00 часов утра. Все пациенты были проинформированы о недопустимости включения источников света в течение времени сбора проб. После измерения общего объема выделенной за ночь мочи отбирали 3 пробы по 1 мл в капсулы Эппендорфа, замораживали их и хранили до лиофилизации при температуре -20°С. Данные о пациентах заносились в унифицированный протокол определения экскреции 6-СОМТ. Лиофилизацию проб мочи проводили на базе лаборатории химии пептидов Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Радиоиммунологическое определение 6-СОМТ выполнялось в Центре биомедицинских исследований Тюбингенскою университета (Германия). Исследование проводилось в трех аликвотах мочи с использованием специфических антител к 6-СОМТ, стандартов и радиоактивной метки по йоду, входящих в наборы Stockgrand Ltd. (Guilford, Surrey, UK). Метод основан на принципе связывания антигена 6-СОМТ с антителом, меченым радиоактивным изотопом (I125). Радиометрию проводили на автоматическом гамма-счетчике LKB-Wallak (модель 1181). Содержание 6-СОМТ (нг/час) в исследуемых пробах мочи рассчитывали при помощи лицензионной компьютерной программы Radiomarker. Коэффициент вариабельности между разными определениями составлял не более 7%, внутри одного определения - 4%.

Статистическая обработка результатов

Обработку полученных данных проводили с использованием статистического пакета программ «STATISTICA 5.0». Для анализа результатов исследования применялись как параметрические, так и непараметрические методы статистики с использованием t-критерия Стьюдента и U-критерия Манна-Уитни. Проверка статистической значимости главных эффектов факторов, таких как длительность менопаузы, возраст и наличие или отсутствие КС, а также эффектов взаимодействия этих факторов на уровень экскреции 6-СОМТ, проводилась с помощью двухфакторного дисперсионного анализа с использованием модуля ANOVA и трехфакторного дисперсионного анализа. Для зависимой переменной были рассчитаны средние значения и ошибки средних (М±ш) и уровень значимости (р) различий между этими группами. Статистическая достоверность полученных результатов оценивалась при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Возрастные особенности экскреции б-сульфатоксимелатонипа при наличии климактерического синдрома

Анализ показателей экскреции 6-СОМТ был проведен в двух исследуемых группах, составленных по этиологическому признаку (контрольная и основная - с

КС). Для выявления возрастных особенностей экскреции 6-СОМТ в каждой из двух групп были выделены три возрастные подгруппы (до 55 лет, 55-59 лет, 60-65 лет).

В группе пациенток, страдающих КС (п = 45; 57,7%) выявлено статистически достоверное повышение уровня экскреции 6-СОМТ по сравненшо с контрольной группой (п = 33; 42,3%) (рис.1).

1600

а 1000 о

со к

600

О)

400

т 200

КС(-)

I КС (+)

Рис. 1. Уровень экскреции 6-сульфатоксимелатонина в зависимости от наличия/отсутствия климактерического синдрома.

Примечания: КС (+) - климактерический синдром; КС (-) - контрольная группа; * р<0,001 - по сравнению с показателем у пациенток контрольной группы.

Статистическая достоверность различий показателей уровня экскреции 6-СОМТ у пациенток, страдающих КС, и пациенток контрольной группы сохранялась в пределах каждой возрастной подгруппы (рис. 2).

КС (+) ш КС (-)

Рис. 2. Уровень экскреции 6-сульфатоксимелатонина при наличии/отсутствии климактерического синдрома в пределах одной возрастной подгруппы.

Примечания: КС (+) - климактерический синдром; КС (-) - контрольная группа; * - достоверность различий в уровне экскреции 6-СОМТ в зависимости от наличия КС в разных возрастных подгруппах (р<0,001).

Двухфакторный дисперсионный анализ подтвердил влияние возраста на уровень экскреции 6-СОМТ (р<0,001), а также выявил положительную корреляцию между наличием КС и повышением уровня экскреции данного метаболита МТ (р<0,001).

Следует- отметить, что физиологическая тенденция к возрастному снижению уровня экскреции 6-СОМТ выявлена как в основной, так и в контрольной группе.

Экскреция 6-сульфатоксимелатонина и длительность постменопаузы

Анализ полученных результатов в группе пациенток, страдающих КС, показал, что максимальный уровень экскреции 6-СОМТ (1486,5±67,9 нг/ч) был выявлен при длительности постменопаузы до 3 лег. При увеличении продолжительности постмеиопаузы от 3 лет до 4-7 лет в основной группе наблюдается тенденция к снижению уровня экскреции 6-СОМТ. Уровни экскреции 6-СОМТ у пациенток, страдающих КС, с длительностью постмснопаузы 4-7 лет (1367,1±65,8 нг/ч) и 8-12 лет (1366,4±61,9 нг/ч) существенно не отличались.

Следует отметить, что наибольшая частота и интенсивность типичных симптомов КС также отмечаются в течение первых 2-3 лет периода постменопаузы [Эседова А.Э., Хашаева Т.Х-М., 1999].

В контрольной группе пациенток максимальный уровень экскреции 6-СОМТ (1086,6±31,6 нг/ч) так же, как и в группе женщин, страдающих КС, выявлен при длительности постменопаузы до 3 лет. В контрольной группе пациенток показатели экскреции 6-СОМТ при продолжительности постменопаузы 3 года достоверно отличаются от показателей экскреции 6-СОМТ у пациенток с продолжительностью постменопаузы 4-7 лет (р<0,05) и 8-12 лет (р<0,01). В то же время, у пациенток контрольной группы, как и у пациенток с КС, отсутствуют значимые различия между показателями экскреции 6-СОМТ при длительности постменопаузы 4-7 лет (983,7±17,9 нг/ч) и 8-12 лет (976,0±17,7 нг/ч).

Показатели экскреции 6-СОМТ при различной длительности постменопаузы представлены на рисунке 3.

1800 -

5 1600

КС (+) КС (-)

US до 3 лет на 4-7 лет □ 8-12 лет

---1-

Рис. 3. Показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина при различной длительности постменопаузы.

Примечания: КС (+) - климактерический синдром; КС (-) - контрольная группа; * - достоверное отличие уровня экскреции 6-СОМТ у пациенток с длительностью постменопаузы 4-7 лет от уровня экскреции 6-СОМТ у пациенток с длительностью постменопаузы до 3 лет при отсутствии КС (р<0,05); ** - достоверное отличие уровня экскреции 6-СОМТ у пациенток с длительностью постменопаузы 8-12 лет от уровня экскреции 6-СОМТ у пациенток с длительностью постменопаузы до 3 лет при отсутствии КС (р<0,01).

Экскреция б-сульфатоксимелатопипа и степень тяжести течения климактерического синдрома

Изучены особенности секреции МТ в зависимости от степени тяжести течения КС.

Проведено сравнение уровня экскреции 6-СОМТ у пациенток одного возраста, страдающих легкой формой КС, и КС средней и тяжелой степени.

Уровень экскреции 6-СОМТ у пациенток среднего и пожилого возраста, имеющих различную степень тяжести течения КС представлен на рисунке 4.

суЮОО

|1800

^600

21400

§1200

^1000

§800 0)

§-600 §400 200

—

до 60 лет средняя до 60 лет легкая старше 60 лет и тяжелая степень степень легкая степень

Рис. 4. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина у пациенток с различной степенью тяжести климактерического синдрома.

Примечание: * - достоверное отличие уровня экскреции 6-СОМТ у пациенток среднего возраста с легкой формой КС от уровня экскреции 6-СОМТ у пациенток той же возрастной группы со средней и тяжелой формой КС и от уровня экскреции 6-СОМТ у пациенток пожилого возраста с легкой формой КС (р<0,05).

Анализ полученных результатов выявил, что пациентки среднего возраста с КС средней степени тяжести и тяжелой формой КС, имеют достоверно более высокий уровень экскреции 6-СОМТ (1678,1±112,2 нг/ч) по сравнению с пациентками того же возраста, страдающими легкой формой КС (1413,5±47,7 нг/ч).

Уровень экскреции 6-СОМТ у женщин пожилого возраста, страдающих легкой формой КС (1245,5±30,6 нг/ч), был достоверно ниже показателя экскреции 6-СОМТ у женщин среднего возраста с КС легкой формы (1413,5 ± 47,7 нг/час).

Данное обстоятельство отражает возрастную динамику снижения уровня экскреции 6-СОМТ.

Экскреция 6-сульфатоксимелатонина и наличие урогенитальных расстройств

УГР относятся к органическим симптомам КС и являются следствием реакции тканей мочеполовой системы на дефицит эстрогенов. Согласно статистическим данным, через 4-5 лет после наступления менопаузы у 80% женщин отмечаются атрофические изменения мочеполового тракта.

В основной группе 75,6% (п=34) женщин страдали синдромом УГР.

Показатели уровня экскреции 6-СОМТ в зависимости от наличия УГР представлены на рисунке 5.

1800

УГР (-) до 60 УГР (+) до 60 УГР (+) старше лет лет 60 лет

Рис. 5. Уровень экскреции 6-сульфатоксимелатонина в зависимости от наличия урогенитальных расстройств у пациенток с климактерическим синдромом.

Примечания: УГР (+) - наличие урогенитальных расстройств, УГР (-) -отсутствие урогенитальных расстройств; * - достоверное отличие показателя экскреции 6-СОМТ у пациенток с наличием УГР пожилого возраста от показателей экскреции 6-СОМТ у пациенток среднего возраста с наличием/отсутствием УГР (р<0,005).

Анализ полученных результатов выявил, что у пациенток с наличием УГР наблюдается тенденция к повышению уровня экскреции 6-СОМТ (1504,3±65,01 нг/ч) по сравнению с пациентками без УГР (1440,0±71,47 нг/ч) в пределах одной возрастной группы - до 60 лет.

В то же время, показатели экскреции 6-СОМТ у пациенток старше 60 лет с наличием УГР (1047,7± 18,74 нг/ч) достоверно (р<0,05) отличаются от уровня экскреции 6-СОМТ у пациенток с наличием/отсутствием УГР в возрасте до 60 лет. Полученные результаты подтверждают возрастное снижение уровня экскреции 6-СОМТ.

Таким образом, в проведенном исследовании не выявлено корреляций между наличием УГР и экскрецией 6-СОМТ

Экскреция 6-сульфатоксимелатонина при нарушениях сна

Нарушения сна могут являться одним из компонентов КС. В проведенном исследовании пациентки, страдающие КС, в 51% случаев отмечали расстройства сна, связанные как с частыми ночными пробуждениями вследствие ночных «приливов», так и с трудностями засыпания. В тех случаях, когда КС сопровождался нарушениями сна, пациентки отмечали ухудшение общего состояния и значительное снижение работоспособности, связанные с инсомнией.

МТ играет важную роль в регулировании цикла сон - бодрствование. Введение экзогенного МТ в физиологических дозах инициирует процесс засыпания и поддерживает необходимую глубину сна.

Анализируя показатели экскреции 6-СОМТ при наличии расстройств сна было установлено, что пациентки, у которых КС сопровождается нарушениями сна, имеют достоверно (р<0,05) более высокий уровень экскреции 6-СОМТ (1504,0±64,3 нг/ч) по сравнению с пациентками той же группы без инсомний (1343,0±44,7 нг/ч), что также подтверждается методом трехфакторного дисперсионного анализа.

В контрольной группе отсутствует корреляция между уровнем экскреции 6-СОМТ и наличием нарушений сна (рис.6).

1800

ra 1600 т

"I 1400 Ь 1200

о 1000

<¿ 800 о;

§■ 600 Ф

g- 400 о

g 200 0

КС(+) КС(-)

® нарушения сна (+) ЕЭ нарушения сна (-)

Рис.6. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина у пациенток с нарушениями сна при наличии/отсутствии климактерического синдрома.

Примечания: КС (+) - климактерический синдром; КС (-) - контрольная группа; * — достоверное отличие уровня экскреции 6-СОМТ у пациенток с КС и нарушениями сна от уровня экскреции 6-СОМТ группы пациенток с КС без нарушений сна (р<0,05).

На основании полученных данных можно предположить, что нарушения сна, которые встречаются в структуре КС, усугубляют нарушения в работе ЦНС, что сопровождается увеличением уровня секреции МТ.

При анализе показателей уровня экскреции 6-СОМТ в различных возрастных подгруппах выявлено достоверное увеличение уровня экскреции 6-СОМТ (р<0,05) у пациенток с расстройствами сна в возрасте 60-65 лет, как в основной (1309,3±25,4 нг/ч), так и в контрольной группе (978,6±18,5 нг/ч) (рис.7).

о2000 ?1800 11600 ^1400 О1200 ¿1000 § 800 ш 600 | 400 « 2000

до 55 ; 55-60 ле| 60-65 лет до 55 лет 55-60 лет 60-65 лет

КОД

КС(-)

| нарушения сна (+) ^нарушения сна (

Рис. 7. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина в различных возрастных подгруппах при наличии нарушений сна.

Примечания: КС (+) - климактерический синдром; КС (-) - контрольная группа; * - достоверное различие уровня экскреции 6-СОМТ у пациенток 60-65 лет с КС без нарушений сна от пациенток той же группы, имеющих нарушения сна и уровня экскреции 6-СОМТ у пациенток 60-65 лет контрольной группы без нарушений сна от пациенток 60-65 лет той же группы, имеющих нарушения сна (р<0,05).

Таким образом, в пожилом возрасте нарушения сна сопровождаются увеличением уровня экскреции 6-СОМТ как у пациенток, страдающих КС, так и в контрольной группе. Можно предположить, что у данных пациенток повышение уровня экскреции 6-СОМТ связано с совместным действием таких факторов, как нарушения сна и возрастные изменения в ЦНС.

Экскреция 6-сульфатокашелатонина при наличии артериальной гипертензии

Наиболее часто встречаемым заболеванием среди сопутствующей экстрагенитальной патологии у обследуемых пациенток явилась эссенциальная АГ. Наряду с другими экстрагенитальными заболеваниями, АГ может служить преморбидным фоном для развития КС и повышает риск возникновения КС в 3 раза [Татарова H.A., Суслопаров Л.А., 2005].

Среди обследованных пациенток АГ различной степени имели 33,3% (n= 15) пациенток, страдающие КС, и 45,5% (п=15) пациенток контрольной группы.

При сравнении уровня экскреции 6-СОМТ у пациенток, страдающих КС на фоне АГ, не было обнаружено статистически значимых различий с показателями экскреции 6-СОМТ у пациенток с КС без АГ. В контрольной группе также не было выявлено достоверных различий у пациенток с наличием/отсутствием АГ (рис.8).

1600 га 1500 х 1400 5 1300

О 1200 со

К 1100 S

=г

ш 1000

g 900 800

Рис. 8. Показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина в зависимости от наличия артериальной гипертензии.

Примечания: КС (+) - климактерический синдром, КС (-) - контрольная группа; АГ (+) - артериальная гипертензия, АГ (-) - пациентки с нормальным артериальным давлением

В то же время следует отметить, что у пациенток с нормальным АД отмечены более высокие показатели экскреции 6-СОМТ, чем у пациенток с наличием АГ. Данная тенденция согласуется с имеющимися данными о гипотензивных свойствах МТ [Агап§то 8. е! а1., 1999; \Vetterberg Ь. й а1, 1999].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что при сохранении тенденции к возрастному снижению уровней секреции МТ обнаружено достоверное увеличение секреции МТ у женщин, страдающих КС, по сравнению с пациентками контрольной группы. Статистическая достоверность различий показателей экскреции 6-СОМТ у пациенток, страдающих КС, и пациенток

контрольной группы сохранялась в пределах каждой возрастной подгруппы (р<0,001).

В настоящее время в литературе отсутствуют данные об увеличении продукции МТ у пациенток с КС Представляется возможным рассмотреть несколько гипотез, объясняющих данный факт.

Установлено, что в патогенезе КС основная роль отводится повышению норадренергического тонуса центральной нервной системы (ЦНС) [Goldzieher J.W., Green J.A., 1963; Rosenfield R.L., 1972]. Секреция МТ также находится под контролем норадренергических нейронов [Комаров Ф.И. и соавт., 2005; Moore R.Y., 1997]. Таким образом, можно предположить, что активация данной группы нейронов является одной из причин повышения синтеза МТ у женщин, страдающих КС.

Известно, что МТ обладает антигонадотропными свойствами. Увеличение уровня гонадотропинов, преимущественно ЛГ, играет важную роль в возникновении приливов, являющихся одним из основных компонентов КС. Данные факты позволяют предположить, что повышение уровня секреции МТ у женщин с КС можно рассматривать, как следствие реализации антигонадотропного эффекта МТ.

Существует гипотеза, согласно которой при сохраненной секреторной активности эпифиза происходит снижение рецепторной чувствительности тканей организма, особенно эндокринных органов, к МТ на фоне возрастного угасания репродуктивной функции [Гафарова ЕА., Мальцева ЛИ., 2007]. Дисфункция рецепторов к МТ в гипофизе и половых железах при наличии КС также может служить причиной повышения секреции МТ у данной группы пациенток.

По данным ряда авторов, в пременопаузе существует отрицательная обратная связь между транзиторным повышением уровня секреции МТ и снижением продукции эстрогенов [Okatani Y., Morioka N., Wakatsuki А., 2000]. Можно предположить, что в постменопаузе при наличии КС повышение секреции МТ также является реакцией организма на дефицит эстрогенов. В то же время, снижение уровня эстрогенов наблюдается и у женщин с неосложненным течением климактерического периода, при этом показатели секреции МТ у данного контингента ниже, чем у пациенток с наличием КС. Таким образом, характер

экскреции 6-СОМТ при изменении уровня эстрогенов в постменопаузе требует дальнейшего изучения.

Максимальный уровень экскреции 6-СОМТ зарегистрирован в течение первых 3 лет постменопаузы Тенденция к снижению данного показателя наблюдается при увеличении длительности постменопаузы от 3 до 4-7 лет. При дальнейшем увеличении длительности постменопаузы не происходит значимого изменения уровня экскреции 6-СОМТ.

Выявлена статистически достоверная зависимость между уровнем экскреции 6-СОМТ и степенью тяжести КС. При средней и тяжелой степени течения КС уровень экскреции 6-СОМТ достоверно выше по сравнению с легкой формой данного заболевания (р<0,05).

При наличии синдрома УГР не выявлено статистически значимых изменений уровня экскреции 6-СОМТ. Отмечается тенденция к повышению уровня экскреции 6-СОМТ у пациенток в возрасте до 60 лет при сочетании КС и УГР.

Анализируя особенности экскреции 6-СОМТ при наличии нарушений сна, выявлено достоверное повышение экскреции 6-СОМТ (р<0,05) в случаях, когда КС сопровождается нарушениями сна с биоритмологических позиций, КС является клинической реакцией дезадаптации организма женщины [Гафарова Е.А., Мальцева Л И., 2007]. Можно предположить, что наличие нарушений сна как компонента КС, вносит дополнительный вклад в усугубление расстройств в работе центральных нервных структур, обеспечивающих регуляцию хронобиологических процессов. В то же время в пожилом возрасте нарушения сна сопровождаются увеличением уровня 6-СОМТ как у пациенток, страдающих КС, так и в контрольной группе (р<0,05). Возможно, что нарушения сна в данном случае связаны с прогрессированием возрастных изменений в ЦНС.

При наличии АГ как в группе пациенток с КС, так и в контрольной группе, не выявлено достоверного изменения уровня экскреции 6-СОМТ. Отмечена тенденция к некоторому снижению уровня экскреции 6-СОМТ при наличии АГ как в группе пациенток с КС, так и в контрольной группе, что согласуется с имеющимися данными о гипотензивной роли МТ.

Проведенные исследования свидетельствуют об участии МТ в работе репродуктивной системы женщин в климактерическом периоде и позволяют

обосновать возможность использования МТ как диагностического и

прогностического маркера КС в комплексном обследовании женщин, находящихся

в климактерическом периоде.

ВЫВОДЫ

1. Впервые выявлено достоверное повышение секреции мелатонина при климактерическом синдроме у женщин различного возраста. Повышенный уровень секреции мелатонина наблюдается в течение первых 3 лет менопаузы. При увеличении продолжительности постменопаузы от 3 до 4-7 лет отмечена тенденция к умеренному снижению секреции мелатонина. Дальнейшее увеличение длительности постменопаузы от 4-7 до 8-12 лет не приводит к значимым изменениям секреции мелатонина.

2. Показатели уровня секреции мелатонина достоверно повышаются при усилении тяжести течения климактерического синдрома.

3. Наличие у пациенток урогенитальных расстройств не влияет на уровень экскреции 6-СОМТ.

4. Сочетание климактерического синдрома с расстройствами сна сопровождается увеличением экскреции 6-СОМТ у пациенток среднего возраста. У пациенток пожилого возраста повышение уровня экскреции 6-СОМТ связано с нарушениями сна и не зависит от наличия климактерического синдрома.

5. Сочетание климактерического синдрома с артериальной гипертензией в качестве сопутствующей экстрагенитальной патологии не выявило достоверных изменений в продукции мелатонина.

6. Для пациенток, страдающих климактерическим синдромом, и для женщин с неосложненным течением климактерического периода характерна общая возрастная динамика физиологического снижения продукции мелатонина.

7. Полученные данные позволяют рассматривать мелашнин в качестве перспективного диагностического и прогностического маркера климактерического синдрома

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина рекомендуется проводить при комплексном обследовании женщин, находящихся в пременопаузе, для прогнозирования течения климактерического периода

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Антропова O.E. Возрастные и клинические аспекты секреции мелатонина при климактерическом синдроме/ O.E. Антропова, Т.В. Кветная, Е.С. Голубицкая //Матер. V научно-практической конференции «Общество, государство, медицина для пожилых». - Москва, 2008. - С. 6-7.

2. Биологические маркеры болезни Альцгеймера /Т.В. Кветная, A.B. Антропов, Е.С. Голубицкая, O.E. Антропова, Ю.А. Тафеев //Матер. Международного конгресса «Социальная адаптация, поддержка и здоровье пожилых людей в современном обществе». - СПб, 2007. - С. 66.

3 Влияние основных компонентов метаболического синдрома на уровень секреции мелатонина у пациентов разного возраста /Т.Н. Гриненко, М.Ф Баллюзек, Т.В. Кветная, O.E. Антропова //Матер. IV научно-практической конференции «Общество, государство, медицина для пожилых». - Москва, 2007. -С. 36-37.

4. Влияние экзогенных факторов на уровень секреции мелатонина у пациентов с метаболическим синдромом пожилого и старческого возраста /Т.Н. Гриненко, O.E. Антропова, Е.С. Голубицкая, A.B. Антропов //Матер. III научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С.Пушковой. - СПб, 2007. - С. 86-88.

5. Возрастная динамика экспрессии экстрапинеального мелатонина /Ю.А. Тафеев, O.E. Антропова, Е.С. Голубицкая, A.B. Антропов //Матер. VII Международного симпозиума «Биологические механизмы старения». - Харьков, 2006. - С. 31-32

6. Возрастные особенности секреции мелатонина при климактерическом синдроме /O.E. Антропова, Т.В. Кветная, К.Л. Козлов, Е.С. Голубицкая //«Геронтологические чтения». - Белгород, 2008, С. 4-5.

7. Значение мелатонина в диагностике некоторых заболеваний внутренних органов и перспективы его применения в практической медицине / К.И. Прощаев, А.Н. Ильницкий, Т.В. Кветная, И В. Князькин, Е.С Голубицкая, A.B. Антропов, O.E. Антропова //Медицинский академический журнал. - 2007. - Т.7, №2.-С. 95-105.

8. Мелатонин - биологический маркер возрастной патологии /Т.В. Кветная, И.В. Князькин, AB. Антропов, Е.С. Голубицкая, ЮА. Тафеев, O.E. Антропова //Сборник научных трудов «Актуальные вопросы внутренних болезней». - СПб, 2006.-С. 24-25.

9. Мелатонин - биологический маркер соматической полиморбидной патологи и эффективности ее терапии /Т.В. Кветная, К.И. Прощаев, Т.Н. Гриненко, O.E. Антропова, В.В. Гилева, A.B. Антропов, Е.С. Голубицкая //Матер. Всероссийской конференции «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований». - СПб, 2008. - С. 21-22.

10. Мелатонин в диагностике и оценке прогноза злокачественных опухолей у пожилых людей/ Т.В. Кветная, A.B. Антропов, Е.С. Голубицкая, C.B. Филиппов, O.E. Антропова //Матер. III Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых». - Москва, 2006. - С. 51-52.

11.Мелатонин и полиморбидная патология /Т.В. Кветная, К.И. Прощаев, Т.Н. Гриненко, В.В. Гилева, O.E. Антропова, A.B. Антропов, Е.С. Голубицкая

//Матер. XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва, 2008. - С. 153.

12.Мелатонин и старение человека /Т.В. Кветная, И.В. Князькин, A.B. Антропов, Е.С. Голубицкая, O.E. Антропова, С.С. Коновалов //Матер. Всероссийской конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии». - СПб, 2006. - С. 51-52.

13.Мелатонин - молекулярный маркер возрастной и эколого-зависимой патологии /Т.В. Кветная, И.М. Кветной, И.В. Князькин, Е.С. Голубицкая, K.JI. Козлов, O.E. Антропова //Матер. III Международного экологического симпозиума. - Полоцк, 2006.-С. 191-192.

14. Мелатонин - нейроэндокринный маркер старения и заболеваний, ассоциированных с возрастом /Т.В. Кветная, К И. Прощаев, И.В Князькин, O.E. Антропова, Е.С. Голубицкая, A.B. Антропов, Ю.А. Тафеев //Матер. II Конгресса «Российский медицинский форум-2007». - Москва, 2007. - С. 123124

15. Мелатонин - нейроэндокринный маркер старения и возрастной патологии /И.М. Кветной, Т.В. Кветная, О.Е Антропова, ЮА. Тафеев-Шидловский, A.B. Антропов, Е.С. Голубицкая //Окружающая среда и здоровье человека: Матер II Санкт-Петербургского международного экологического форума, в 2-х частях, 2008; «Вестник Российской Военно-медицинской академии», под редак. акад. РАМН Г.А Софронова// СПб.: ВМедА, 2008, Часть II., №3(23). - С. 478.

16. Мелатонин, суточные ритмы и старение /И.М. Кветной, Т.В. Кветная, O.E. Антропова, K.JI. Козлов, A.B. Антропов //Матер. III Международного экологического симпозиума. - Полоцк, 2006. - С. 188-190.

17. Принципы разработки протокола для определения секреции мелатонина при соматической патологии у больных пожилого и старческого возраста / Т.В. Кветная, A.B. Антропов, Е.С. Голубицкая, О.Е.Антропова //Матер. II научно-практической конференции с международным участием, посвященная памяти Э.С.Пушковой. - СПб, 2006. - С. 104-106.

18. Особенности секреции мелатонина при метаболическом синдроме у пациентов разного возраста /Т.Н Гриненко, М.Ф. Баллюзек, Т.В. Кветная, A.B. Антропов, Е.С. Голубицкая, O.E. Антропова //Матер. XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2007. - С. 362.

19. Фундаментальные основы разработки методов прижизненной диагностики болезни Альцгеймера /Т.В. Кветная, А.В Антропов, Е С. Голубицкая, O.E. Антропова //Матер. Всероссийской конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии». - СПб, 2006. - С. 49-50.

20. Melatonin as a promising biological marker of oncological and neurodegenerative process in elderly people/ T.V. Kvetnaya, O.E. Antropova, E.S. Golubitskaia, A.V.Antropov, I.V.Knyazkin// Матер. VI Европейского конгресса Международной ассоциации геронтологии и гериатрии - СПБ, 2007. - С. 50.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АК - атрофический кольпит

ГАМП - гиперактивный мочевой пузырь

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

КС - климактерический синдром

ЛГ — лютеинизирующий гормон

МИ - менопаузальный индекс

МТ - мелатонин

6-СОМТ - 6-сульфатоксимелатонин УГР - урогенитальные расстройства ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ЦНС - центральная нервная система

Антропова O.E. ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СЕКРЕЦИИ МЕЛАТОНИНА У ЖЕНЩИН С КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ // Автореф. дис ...канд. мед. наук: 14.00.53 - СПб., 2008. - 26 с._

Подписано в печать 15 09 2008. Формат 60*84 1/16 Бумага офсетная Печать офсетная. Печ л 1,0 Тираж 100 экз Заказ

Отпечатано с готового оригинал-макета. ЗАО "Принт - Экспресс" 197101, С.-Петербург, ул. Большая Монетная, 5 лит. А

Оглавление диссертации Антропова, Ольга Евгеньевна :: 2008 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Мелатонин и его значение в регуляции гомеостаза организма.

1.1.1. История открытия мелатонина.

1.1.2. Химическая структура, синтез, ритмы секреции и метаболизм мелатонина.

1.1.3. Биологические эффекты мелатонина.

1.1.4. Мелатонин и старение.

1.1.5. Мелатонин и репродуктивная система.

1.2. Современные представления о климактерическом синдроме.

1.2.1. Классификация климактерического периода.

1.2.2. Патофизиология климактерического периода.

1.2.3. Патогенез климактерического синдрома.

1.2.4. Клинические проявления климактерического синдрома.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика групп обследованных пациенток.

2.2. Клинические методы обследования пациенток.

2.3. Радиоиммунологическое исследование экскреции 6-сульфатоксимелатонина.

2.4. Протокол для определения экскреции 6-сульфатоксимелатонина.

2.5. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Возрастные особенности экскреции 6-СОМТ при наличии климактерического синдрома.

3.2. Экскреция 6-СОМТ и длительность постменопаузы.

3.3. Экскреция 6-СОМТ и степень тяжести течения климактерического синдрома.

3.4. Экскреция 6-СОМТ и наличие урогенитальных расстройств.

3.5. Экскреция 6-СОМТ и нарушения сна.

3.6. Экскреция 6-СОМТ при наличии артериальной гипертензии.

Введение диссертации по теме "Социология медицины", Антропова, Ольга Евгеньевна, автореферат

Актуальность проблемы

Климактерический период (от греческого сИтасгег - ступень) - это физиологический период, в течение которого на фоне общих возрастных изменений в организме женщины преобладают инволюционные процессы в репродуктивной системе, характеризующиеся прекращением детородной, а затем и менструальной функции. В связи с особой напряженностью системных изменений, обусловленных угасанием функции^ яичников, выделение'перименопаузального периода и его-фаз в жизненном цикле женщины приобретает особое практическое значение [Балан В.Е., Вихляева Е.М., 1996].

В России средний^ возраст наступления менопаузы составляет 49 лет, а к 55-60 годам в менопаузе находятся 100% женщин. Частота возникновения климактерического синдрома в возрастной^ группе от 40 до 60 лет составляет 43,4%, причем у 20,5% женщин имеет место ¡тяжелое течение* данного синдрома^ [Сметник В.П., 1997]. С учетом продолжительности-жизни, женщин (в среднем до 74-76 лет) более 20 лет они проводят в состоянии постменопаузы [Репина М.А., 1999]. Переход из категории средний возраст (40-59 лет) в категорию пожилой- (60-74 лет) практически 100% женщин, осуществляют в состоянии менопаузы. Таким образом, почти треть жизни женщины проходит на фоне эстрогенного дефицита, что обусловливает возрастание значимости медицинских и социальных проблем данной возрастной группы населения для общества.

В патогенезе менопаузы основное значение- имеет постепенное снижение продукции эстрогенов в яичниках. Наибольшей биологической активностью среди эстрогенов обладает 1713-эстрадиол. Снижение его секреции в яичниках начинается приблизительно за 5 лет до прекращения менструаций и вскоре после менопаузы достигает крайне низких значений.

Основной? эстрогенный гормон, циркулирующий' в, периферическом; кровотоке в постменопаузе - эстрон. Главным источником его образования является периферическая конверсия андростендиона, который синтезируется; в. коре надпочечников, и ткани; яичников [Балат В!Е., Вихляева Е.М:,, 1996]: Снижение уровня секреции эстрогенов в ткани яичников: сопровождается: повышением (по- принципу обратной связи) образования фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов в гипофизе, при этом; наступает состояние близкое к гипергонадотропнои аменорее. В первые 8-10 лет постменопаузы уровень ЛГ повышается; в; 3-3,5* раза, а уровень ФСГ в сыворотке: крови возрастает вí l0f20 раз[РепинаМ:А., 1999]!

Известно, чтополовые гормоны оказывают множественные эффекты на: различные: . органы и ткани; связываясь, со специфическими-; рецепторами; Эти« рецепторы локализуются как. в * матке и молочных; железах, так и в клетках мозга,, сердца; артерий; мочеполового' тракта,, костной:ткани, кожи, слизистых оболочек рта, гортани, конъюнктивы.

Таким; образом; на фоне: дефицита половых; гормонов? в > постменопаузе могут возникать различные патологические процессы в вышеперечисленных органах и тканях или, так называемые, климактерические расстройства [Суслопаров Л.А., Татарова Н.А., 2005].

Наиболее известным» ранним« проявлением климактерических расстройств является климактерический, синдром. Климактерический синдром (КС) - это симптомокомплекс, осложняющий; естественное I течение климактерического периода. Он характеризуется нейропсихическими; и. вазомоторными' нарушениями,, возникающими на фоне возрастных изменений в организме. Высказываются предположения, что КС - это мультифакторное заболевание, в развитии которого играют роль как наследственные: факторы, влияние внешней среды, так и соматическое состояние к периоду климактерия; Частота КС, подданным разных авторов, варьирует от 40 до 60% [Репина М.А., 1999; Velde E.R., Van L. Sden H.A., 1994]. Детальный анализ частоты КС, проведенный при эпидемиологическом обследовании в Москве в 1994 году, показал, что КС выявлялся в пременопаузе у 37% женщин, с наступлением менопаузы у 40%, спустя 1-1,5 года - у 21% и после 5 лет отсутствия менструаций у 2% [Балан В.Е., 1995]. Наибольшая частота и интенсивность типичных симптомов КС отмечаются в течение первых 2-3 лет периода постменопаузы [Эседова А.Э., Хашаева Т.Х-М., 1999].

Эстроген-дефицитное состояние; развивающиеся на фоне возрастного снижения и "выключения" функции яичников, которое характерно для женщин^ в. постменопаузе, может сопровождаться развитием, нейроэндокринных изменений, в частности-, изменением функции, гипоталамической и лимбической систем г и секреции нейрогормонов. В состоянии постменопаузы изменяется;синтез, выделение и. активность нейротрансмиттеров; пластичность и синаптические связи нейронов. Механизм нейроэндокринных изменений; на уровне гипоталамической и лимбической систем заключается в снижении допаминергического и' увеличении норадренэргического тонуса, что связано со снижением активности, опиоидэргической системы. Так, доказано, что гонадэктомия снижает концентрацию дофамина и повышает концентрацию норадреналина в гипоталамусе. Кроме* того, возрастает активность тирозин-гидроксилазы, а, следовательно, и, скорость кругооборота норадреналина в центральной нервной* системе (ЦНС) [Goldzieher J.W., Green J.A., 1963; Rosenfield R.L., Ehrlich E.N., Cleary N.E., 1972]. В свою очередь, изменение активности катехоламинов играет значительную роль в работе репродуктивной системы. Было показано, что хроническое введение старым самкам крыс L-дофа восстанавливает у них эстральные циклы [Stein I.F., 1964].

В этом отношении определенный интерес представляет изучение особенностей секреции МТ у женщин различных возрастных групп, страдающих КС.

МТ - гормон, играющий важную роль в регуляции гомеостаза организма, впервые был обнаружен в 1958 году в пинеальной железе -эпифизе [Lerner А. et al., 1958]. Его биологическое значение определяется тем, что МТ является ключевым, регулятором всех типов биологических ритмов, лежащих в основе процессов жизнедеятельности, протекающих на всех уровнях организации: клеточном, тканевом, органном и системном. Основным метаболитом-МТ является 6-сульфатоксимелатонин (6-СОМТ), по концентрации которого в моче можно косвенно судить о продукции'МТ эпифизом [Бондаренко Л.А., 1997; Arendt J., 1995]:

В настоящее время, получено множество убедительных данных о влиянии МТ на-процессы« полового созревания и репродукции: Об этом; в частности, свидетельствует обнаружение рецепторов к данному гормону в. репродуктивных- органах и наличие-рецепторов, к половым, стероидам* в эпифизе [Cärdinalli D.% 1977; Soares J[, Masana M., Ershahin C. et alt, 2003].

Существует гипотеза, что - МТ обладает антигонадотропными свойствами-. У человека резкое' снижение уровня МТ в период полового созревания, продолжающееся в среднем до 20-летнего возраста, способствует активации, гонадотропной функции гипофиза, выработке ФСГ и ЛГ, которые оказывают стимулирующее влияние на половые железы. Этот механизм обеспечивает включение репродуктивной функции [Коркушко О.В., Шатило В:Б., 2003].

В настоящее время, проводятся исследования, посвященные изучению роли МТ в патогенезе климактерического синдрома. Существует предположение, что десинхронизация цикличности работы эпифиза, проявляющаяся в прогрессирующем снижении амплитуды ночных пиков МТ, может быть' причиной' наступления менопаузы. В' экспериментальноймодели при постоянном воздействии света и соответствующем снижении уровня МТ у крыс развивается персистирующий эструс, являющийся физиологическим эквивалентом климактерического периода у женщин. Установлено, что постоянное освещение приводит к нарушению гормонального баланса, ускоряет процессы старения. Ключевая роль в этих нарушениях отводится нарушению циклической продукции гонадотропинов и половых стероидов на фоне изменения уровня МТ [Анисимов В.Н., Айламазян Э.К., 2003].

Многочисленные исследования показывают, что начальное снижение ночного уровня МТ выявляется примерно с 46-50 лет, что совпадает со средним возрастом наступления менопаузы. Резкое падение концентрации данного гормона отмечается у женщин с продолжительностью менопаузы более 10-15 лет, в то время как в перименопаузе у части женщин наблюдаются транзиторные «мелатониновые пики». Этот факт можно объяснить наличием отрицательной корреляции между уровнем 17 (3 -эстрадиола и МТ в сыворотке крови [Ока1ат У., Мопока N. \Vakatsuki А., 2000].

Таким образом, проведенные исследования подтверждают участие МТ в наступлении менопаузы. Однако, вклад данного гормона в этиологию патологического варианта течения менопаузы -климактерического синдрома, изучен недостаточно, что ограничивает понимание роли и значения МТ в прогнозировании вероятности возникновения и возможной коррекции данного состояния и свидетельствует о необходимости исследований в этом направлении.

Цель исследования

Задачи исследования

В соответствии с указанной целью были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

3. Изучить корреляции между уровнем секреции мелатонина, длительностью постменопаузы, степенью тяжести климактерического синдрома, экстрагенитальной патологией и наличием урогенитальных расстройств.

Научная новизна работы

Выявлено достоверное увеличение уровня секреции МТ при сочетании КС с нарушениями сна. Установлено, что женщины, страдающие КС в сочетании с нарушениями сна, имеют достоверно более высокий уровень секреции МТ по сравнению с пациентками той же группы без инсомний.

Практическая значимость работы

Показано, что определение уровня секреции МТ, совместно с оценкой гормонального статуса пациентов, расширяет возможности диагностики постменопаузальной патологии.

Положения, выносимые на защиту

Г. У пациенток различных возрастных групп, страдающих климактерическим синдромом, по сравнению с женщинами, имеющими неосложненный вариант течения климактерического периода, имеются достоверные различия в уровне ночной экскреции 6-СОМТ.

3. Наличие у пациенток синдрома урогенитальных расстройств не влияет на уровень экскреции 6-СОМТ.

4. Сочетание климактерического синдрома с нарушениями сна сопровождается повышением экскреции 6-СОМТ.

5. Достоверные корреляции между экскрецией 6-СОМТ и проявлениями климактерического синдрома позволяют оценить МТ как перспективный неинвазивный маркер осложненного варианта течения климактерического периода.

Апробация и реализация результатов исследования

Основные результаты исследований и положения диссертационной работы, выносимые на защиту, были представлены и доложены на III Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, 2006); Всероссийской конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии» (Санкт-Петербург, 2006); VII Международном симпозиуме «Биологические механизмы старения» (Харьков, 2006); III Международном экологическом симпозиуме (Полоцк, 2006); II научно-практической геронтологической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой (Санкт-Петербург, 2006); Международном конгрессе «Социальная адаптация, поддержка и здоровье пожилых людей в современном обществе» (Санкт-Петербург, 2007); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); IV научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, 2007); VI Европейском конгрессе Международной ассоциации геронтологии и гериатрии (Санкт-Петербург, 2007); II Конгрессе «Российский медицинский форум-2007» (Москва, 2007); XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); Всероссийской конференции «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований» (Санкт-Петербург, 2008); «Геронтологических чтениях» (Белгород, 2008); V научно-практической конференции «Общество, государство, медицина для пожилых» (Москва, 2008); II Санкт-Петербургском международном экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт-Петербург, 2008).

Публикации

Связь с научно-исследовательской работой института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану ПИР Санкт-Петербургского Института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, главы обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы, посвященной результатам собственных исследований и их обсуждению, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации изложен на 110 страницах, содержит 10 таблиц и иллюстрирован 9 рисунками. Указатель литературы содержит 147 работ, из которых отечественных -51, зарубежных - 9.

Заключение диссертационного исследования на тему "Возрастные особенности секреции мелатонина у женщин с климактерическим синдромом"

ВЫВОДЫ

3. Наличие у пациенток синдрома урогенитальных расстройств не влияет на уровень экскреции 6-сульфатоксимелатонина.

4. Сочетание климактерического синдрома с расстройствами сна приводит к увеличению экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациенток среднего возраста. У пациенток пожилого возраста повышение уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина связано с нарушениями сна и не зависит от наличия климактерического синдрома.

7. Полученные данные позволяют рассматривать мелатонин в качестве перспективного диагностического и прогностического маркера климактерического синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование уровня основного метаболита мелатонина -6-сульфатоксимелатонина рекомендуется проводить у женщин, находящихся в пременопаузе, для прогнозирования течения климактерического периода.

2. Определение показателей экскреции 6-сульфатоксимелатонина рекомендуется использовать при скрининговых исследованиях для оптимизации ранней диагностики тяжелых форм климактерического синдрома - патологического процесса, ассоциированного с возрастом и осложняющего естественное течение климактерического периода.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Антропова, Ольга Евгеньевна

1. Анисимов В. Н. Роль эпифиза (шишковидной железы) в механизмах старения // Успехи геронтологии. 1998. - Т. 2. - С.74 - 81.

2. Анисимов В.Н., Айламазян Э.К., Батурин Д.А. и др. Световой режим, ановуляция и риск злокачественных новообразований женской репродуктивной системы: механизмы связи и профилактика// Журн. Акуш. и женск. бол. 2003. - Т.52,№ 2. - С.47-57.

3. Анисимов В.Н., Соловьев М.В. Эволюция концепций в геронтологии. СпБ.: Эскулап, 1999.- 130 с.

4. Анисимов В.Н., Анисимов C.B., Арушанян Э.Н. и др. Мелатонин в норме и патологии / Под ред. Ф.И. Комарова и др. М.: Медпрактика-М, 2004. - 307 с.

5. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза// Успехи соврем, биол. 1993. - Т. 113, вып.6. - С.752-762.

6. Арутюнян A.B., Степанов М.Г., Кореневский A.B. Нарушение нейромедиаторного звена гипоталамической регуляции репродуктивной функции под влиянием нейротоксических ксенобиотиков // Нейрохимия. -1998. Т. 15, № 4. - С. 264-270.

7. Арушанян Э.Б. Антистрессорные возможности эпифизарного мелатонина. В кн.: Мелатонин в норме и патологии. Москва. - 2004. -С.203-217.

8. Арушанян Э.Б. Гормон эпифиза мелатонин и его лечебные возможности// Рус.Мед. журнал. 2005. - Т.13,№26. - С. 40-42.

9. Балан В.Е., Вихляева Е.М. Менопаузальный синдром// Научный центр акушерства и гинекологии РАМН. Москва, 1996. - 63с.

10. Балан В.Е. Эпидемиология климактерического синдрома// Журн.Акуш-во и гин. 1995. - № 3. - С. 15 - 19.

11. Балан В.Е., Гаджиева З.К. Нарушения мочеиспускания в климактерии и принципы их лечения// Российский медицинский журнал. -2000. Т.8,№7, С.284-286.

12. Бондаренко Л. А. Некоторые биохимические аспекты функционирования пинеальной железы у крыс в онтогенезе// Онтогенез. — 1991. Т.22. - №1. С.57-62.

13. Бутенко Г.М., Лабунец И.Ф., Коркушко О.В и др. Мелатонин и ритмы функций иммунной и эндокринной систем у пожилых людей // Клинич. геронтология. 2004. - Вып. 12. - С.8-12.

14. Гафарова Е.А., Мальцева Л.И. Роль мелатонина в развитии климактерического синдрома у женщин и возможности применения мелатонина в лечении симптомов патологического климакса// Рус. Мед. журнал. 2007. - Т. 15. - № 4. - С.42-46.

15. Виноградова И.А., Чернова И.В. Влияние светового режима на возрастную динамику эстральной функции и уровня пролактина в сыворотке крови у крыс// Успехи геронтологии. СПб: Эскулап, 2006, Вып. 19.- 158 с.

16. Гинекологическая эндокринология/ Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 2-е изд. - С.477-478.

17. Грезер Т., Циммерман Т., Шредер И. и др. Тенденции и перспективы гормонозамещения в период постменопаузы// Pharmmedicum. 1993. -№1.~ С. 6-9.

18. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л.: Медицина, 1987.239 с.21.3айдиева ЯЗ. Гормонопрофилактика и коррекция системных нарушений у женщин в перименопаузе: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М 1997.-С.36.

19. Заславская P.M., Макарова Л.А. Влияние мелатонина на показатели гемодинамики у больных артериальной гипертензией пожилого возраста// Человек и лекарство: Тез. РНК. 1999. - С. 357.1. Ci «

20. Иен С.С.К., Джаффе Р.Б. Репродуктивная эндокринология// М.:Медицина, 1998. Т.2. - С.560 - 569.

21. Кветная Т.В., Князькин И.В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии. СПб.: ВМедА, 2003. - 93 с.

22. Кветная Т.В., Князькин И.В., Кветной И.М. Мелатонин -нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии. СПб.: ДЕАН,2005. - 144 с.

23. Кветной И.М., Райхлин Н.Т., Южаков В.В.,Ингель И.Э. Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в эндокринной регуляции гомеостаза// Бюлл.эксперим.биол.мед. 1999. - Т.27,№4. - С. 364-370.

24. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К. Суточные ритмы в клинике внутренних болезней // Клинич. медицина. 2005. - Т.83, № 8. - С.8-12.

25. Коркушко О.В., Шатило В.Б. Шишковидная железа: физиологическая роль в организме, функциональная недостаточность впожилом возрасте, возможные пути коррекции// Киев: Медичний Всесвгг. -2003. №2.

26. Ковальзон В.М. Мелатонин без чудес// Москва: Природа. - 2004-№2.

27. Коваленко Р.И. Нейроэндокринные органы головного мозга позвоночных. 1. Эпифиз// Нейроэндокринология /Под ред. А.Л.Поленова. (Основы современной физиологии). Часть 1. Книга вторая. РАН: СПб. 1993. С.300-324.

28. Кулаков В.И., Вихляева Е.М. Менопаузальный синдром (клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормонотерапия). -М., 1996.

29. Крымская М.Л. Климактерический период// М: Медицина, 1989. -С.329.

30. Кузнецова И.М. Менопаузальные расстройства и их коррекция// Медицинская газета, 2005. №100.

31. Малиновская Н.К. Роль мелатонина в организме человека. Клин. Мед. 1997; 10: 15-22.

32. Менопаузальный синдром (клиника, диагностика, профилактика и ЗГТ). Под ред. В.И. Кулакова. М.: 1996. 64с.

33. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы в профилактике и лечении возрастной патологии // Успехи геронтологии. -1997. Т.1. - С. 74-79.

34. Петров С.В.Морфофункциональная характеристика шишковидной железы при раке различной локализации// Вопр. онкол. -1984. №9. - С.29-33.

35. Репина М.А. Пери- и постменопауза: перспективы помощи женщине// СПб, 1999. 70с.

36. Серов В.Н. Климактерический период: нормальное состояние или патология// Рус. Мед. журнал. 2002. - №6. - 90 с.95.

37. Сметник В.П. Медико-социальные аспекты климактерия//Материалы симпозиума «Орион Корпорейшн». Москва: МИК, 1997.-70 с.

38. Сметник В.П. Системные изменения у женщин в климактерии// Русский медицинский журнал. 2001. - №9. - С.90.

39. Сметник В.П., Балан В.Е. Диагностика и лечение климактерических расстройств// Методические рекомендации научного центра акушерства и гинекологии РАМН. Москва,1998. - 22с.

40. Степанов М.Г. Циркадианный ритм колебаний уровня гонадолиберина в гипоталамусе крыс и влияние на него различных ксенобиотиков // Физиол. журн. 1994. - Т. 80, №4. - С. 12-16.

41. Сольский Я.П., Татарчук Т.Ф. Эндокринная гинекология// Киев,2003. С.45-48.

42. Суслопаров Л.А., Татарова H.A. Гинекология: Новейший справочник// СПб.: Изд-во Сова, 2005. С.99 - 101.

43. Физиология человека. В 3-х томах. Т.З. Пер. с англ./ Под ред. Р.Шмидта и Г.Тевса. М.: Мир, 1996. - 198с.

44. Хавинсон В. X., Голубев А. Г. Старение эпифиза // Успехи геронтологии. 2002. - Вып. 9. - С.256-259.

45. Хелимский А.М. Эпифиз (шишковидная железа). М. Медицина. -1969.-182 с.

46. Чазов Е.И., Исаченков В.А. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции// М.:Наука, 1974. 238 с.

47. Эседова А.Э., Хашаева Т.Х-М. Характер и механизм изменений в нейроэндокринной системе// Проблемы репродукции, 1999. №6.

48. Abe M., Reiter R.J., Orhil P.B., et al. Inhibitory effect of melatonin on cataract formation in newborn rats: Evidence for an antioxidative role of melatonin// J. Pineal Res. 1994. - V.17. - P.94-100.

49. Arangino S., Cagnacci A., Angiolucci M. et al. Effects of melatonin on vascular reactivity, catecholamine levels, and blood pressure in healthy men// Am. J. Cardiol. 1999. - Vol.83, № 9. - P.1417-1419.

50. Arendt J. Human responses to light and melatonin// In:Advances in Pineal Research. London, 1994. - Vol.8. - P.439-441.

51. Arendt J., Bojkowski C., Franey C., Wright J., Marks V. Immunoassay of 6-hydroxymelatonin sulfate in human plasma and urine: abolition of the urinary 24-hour rhythm with atenolol// J.Clin.Endocrinol.metab. 1985. - Vol.60. - P.l 166-1173.

52. Barriga C., Martin M.I., Tabla R. et al. Circadian rhythm of melatonin, corticosterone and phagocytosis: effect of stress // J. Pineal Res. -2001. Vol.30, № 3. - P. 180-187.

53. Bartsch C., Bartsch H., Karasek M. Melatonin in clinical oncology// Neuroendocrinol. Lett. 2002. - Vol.23, Suppl.l. - P.30-38.

54. Bartsch C., Seeger H., Muck A., Lippert T.H. The effect of estradiol on the production of melatonin in postmenopausal women// Int J. Clin. Pharmacol Ther. 1995. - Vol.33. - P.401-403.

55. Bellipanni G., BianchiP., Pierpaoli W., BulianD. and IlyiaE. Effects of melatonin in perimenopausal and menopausal women: a randomized and placebo controlled study// Experiment.Gerontology. 2001. - Vol.36. - P.297-310.

56. Bellipanni G., Di Marzo F., Blasi F., Di Marzo A. Effects of melatonin in perimenopausal and menopausal women: our personal experience// Annals of the N.Y. Academy of Sciences. 2005. - Vol.1057. - P.393.

57. Berga S.L., Mortola L.F., Yen S.S. Amplification of nocturnal melatonin secretion in women with functional hypothalamic amenorrhea// J Clin Endocrinol Metab. 1988. - Vol.66. - P.224-244.

58. Berson D., Dunn F., Takao M. Phototransduction by retinal ganglion cells that set the circadian clock// Science. 2002. - Vol.295. - P. 1070-1073.

59. Bittman E.L., Kaynard A.H., Olster D.H., Robinson J.E., Yellon S.M., Karsch F.J. Pineal melatonin mediates photoperiodic control of pulsatile luteinizing hormone secretion in the ewe // Neuroendocrinology. 1985. - Vol. 40.-P. 409-418.

60. Blask D.E., Cos S., Hill S.M., et al. Melatonin action and oncogenesis// In: Role of melatonin and pineal peptides in neuriimmunomodulation. F.Fraschini, R.J.Reiter (eds). New York: Plenum Press. - 1991.-P.233-240.

61. Blaicher W., Speck E., Imhof M., Gruber D. Melatonin in postmenopausal women// Arch.Gynecol. Obstet. 2000. - Vol.263. - P. 116118.

62. Blaicher W., Speck E., Imhof M., Gruber D., Scheeberger C., Sator M. Endocrinological disorders, focusing on melatonin's interactions// Gynecol. Obstet. Invest. 1999. - Vol. 48(3). - P. 179-182.

63. Bubenik G.A.Lokalization of melatonin in the digestive tract of the rat. Effect of maturation,diurnal variation,melatonin treatment and pinealectomy// Horm. Res. 1980. - Vol.6. - P.42-54.

64. Bush T.Z. The epidemiology of cardiovascular disease in postmenopausal women// Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990. - Vol. 592. - P. 263-71.

65. Cagnacci A., Soldani R., Yen S.S.C. The effect of light on core body temperature is mediated by melatonin in women//J. Clin. Endocrinol. Metab. -1993. V.76. - P.1036-1038.

66. Cagnacci A., Soldani R., Romagnolo C., Yen S.S.C. Melatonin-induced decrease of body temperature in women: a threshold event// Neuroendocrinology. 1994. - V.60. - P.549-552.

67. Cardinali D.P., Lynch H.J., Wurtman RJ. Binding of melatonin to human and rat plasma proteins// Endocrinology. 1972. - V. 91. - P.1213-1218.

68. Cardinalli D. Nuclear receptor estrogen complex in the pineal gland// Neuroendocrinology. 1977. - V.24. - P.333-346.

69. Carlberg C. Gene regulation by melatonin// Ann NY Academy. -2000. Vol. 917. - P. 387-396.

70. Casper R.F., Yen S.S.C., Wilkes M.M. A neuroendocrine link with pulsatile luteinzing hormone secretion// Science. 1979. - V.205. - P.283-287.

71. Cook M., Graham C., Kavet R., Stevens R., davis S., Kheifets L. Morning urinary assessment of nocturnal melatonin secretion in older woman// J. Pineal Res. 2000. - Vol.28. - P.41-47.

72. Corti A., Marcucci F. Tumour necrosis factor: strategies for improving the therapeutic index // J. Drug Tardet. 1998. - Vol. 5, N 6. - P. 403413.

73. Dawson D., Van den Heuvel C.J. Integrating the actions of melatonin on human physiology // Ann. Med. 1998. - Vol.30, № 1. - P.95-102.

74. Delagrange P., Guardiola-Lemaitre B. Delagrange P., Guardiola-Lemaitre B. Melatonin, its receptors, and relationships with biological rhythm disorders // Clin. Neuropharmacol. 1997. - Vol.20, № 6. - P.482-510.

75. Dollins A.B., Lynch H.J., Wurtman R.J., et al. Effects of illumination on human nocturnal serum melatonin levels and performance// Physiol. Behav. -1993.- V.53.-P.153-160.

76. Dubocovich M., Markowska M. Functional MT1 and MT2 melatonin receptors in mammals// Endocrine. 2005. - V.27. - P.101-110.

77. Ebisawa T., Karne S., Lerner M.R., Reppert S.M. Expression cloning of a high affinity melatonin receptor from Xenopus dermal melanophores// Pros.Natl.Acad.Sci. USA. 1994. - V.91. - P.6133-6137.

78. Gillette M.U., Mcarthur A.J. Circadian actions of Melatonin at the Suprachiasmatic Nucleus// Behav. Brain Res. 1995. - V.73. - P. 135-139.

79. Goldzieher J.W., Green J.A. The polycystic ovary: clinical and histologic features// J Clin Endocrinol Metab. 1962. - Vol.22. - P. 325.

80. Greenberg L. H. Regulation of brain adrenergic receptors during aging// Fed. Proc. 1986. - Vol. 45. - P.55 - 59.

81. Glass J.D., Knotts L.K. A brain site for the antigonadal action of melatonin in the white-footed mouse:involvement of the immunoreactive GnRH neuronal system// Neuroendocrinology. 1987. - Vol.46. - P.48-55.

82. Gusek, W. Histology of the pineal gland in the elderly human// Aktuelle Gerontol. 1983. - Vol. 13. - P.lll - 114.

83. Hardeland R., Fuhrberg B. Ubiquitous melatonin. Presents and effects in unicells, plants and animals// Trends Comp Biochem Physiol. 1996. - №2. -P.25-45.

84. Heigl S., Gwinner E. Synchronization of Circadian-Rhythms of House Sparrows by Oral Melatonin Effects of Changing Period// J. Biol. Rhythms. -1995.-V. 10.-P. 225-233.

85. Hersey P. Cellular therapy // Curr. Opin. Oncol. 1993. - Vol. 5, N 6. - P. 1049-1054.

86. Honma K., Honma S., Kohsaka M., Fukuda N. Seasonal variation in the human circadian rhythm: dissociation between sleep and temperature rhythm.// Am. J.Physiol. 1992. - V.262. - P.R885-891.

87. Hu D.N., Roberts J.E. Melatonin inhibits growth of cultured human uveal melanoma cells// Melanoma Res. 1998. - Vol.7. - P.27-31.

88. Kanematsu N., Mori Y., Hayashi S., Hoshino K. Presence of a distinct 24-hour melatonin rhythm in the ventricular cerebrospinal fluid of the goat // J. Pineal Res. 1989. - V. 7. - P. 143-152.

89. Kanishi Y., Kobayashi Y., Noda S., Ishizuka B., Saito K. Diifferential growth inhibitory effect of melatonin on two endometrial cancer lines// J. Pineal Res. 2000. - Vol.28. - P.227-233.

90. Kivela A., Kauppila A., Ylostalo P., Vakkuri O., Leppauloto J. Seasonal, menstrual and circadian secretions of melatonin, gonadotropins and prolactin in women// Acta Physiol Scand. 1988. - Vol.132. - P.321-327.

91. Krause D.N., Dubocovich M.L. Regulatory sites in the melatonin system of mammals // Trends Neurosci. 1990. - V. 13. - P. 464-470.

92. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V. Extrapineal melatonin: nontraditional localization and possible significance for oncology// In: Advances in Pineal Research. London, 1994. - Vol.7. - P. 199-212.

93. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V., Raikhlin N.T. APUD cells: modern strategy of morfofunctional analysis// Microscopy and Analysis. 1997. -Vol.48. - P.25-27.

94. Kvetnoy I.M., Ingel I.E., Kvetnaia T.V. et al Gastrointestinal melatonin: cellular identification and biological role// Neuro Endocrinol. Lett. -2002. Vol.23, № 2. - P.121-132.

95. Kuchel G. A. Alterations in target innervation and collateral sprouting in the aging sympathetic nervous system // Exp. Neurol. 1993. - Vol. 124. -P.381 -386.

96. Lerner A. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes /A.Lerner, J.Case, J.Takanashi // J. Amer.Chem.Soc. 1958. -Vol.81. - P. 6084-6086.

97. Lavie P., Luboshitzky R. Melatonin: possible role in human sleep and reproduction// Sleep and sleep disorders: from molecule to behavior/ -Tokyo. Academic press. - 1997. - P.209-222/

98. Lewy A.J., Newsome D.A. Different types of melatonin circadian secretory rhythms in some blind subjects//J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983. -V. 56.-P.l 103-1107.

99. Lewy A.J., Wehr T.A., Goodwin F.K., et al. Light suppresses melatonin secretion in humans // Science. 1980. - V. 210. - P.1267-1269.

100. Liu C.,Weaver D.R., Jin X., Shearman L.P.,Pieschl R.L., Gribkoff V.K. Molecular dissection of two distinct actions of melatonin on the suprachiasmatic circadian clock// Neuron. 1997. - V.19. - P.91-102.

101. Markey S.P., Higa S., Shin M., Danforth D.N., Tamarkin L. The correlation between human plasma melatonin levels and urinary 6-hydroxymelatonin excretion// Clin. Chim. Acta. 1985. -V.150. - P.221-225.

102. Martin M., Macias M., Escames G. et al. Melatonin but not vitamins C and E maintains glutathione homeostasis in t-butyl hydroperoxide-inducedmitochondrial oxidative stress // FASEB J. 2000. - Vol.14, № 12. - P.1677-1679.

103. Mclntyre I.M., Norman T.R., Burrows G.D., Armstrong S.M. Human melatonin suppression by light is intensity dependent// J. Pineal Res. -1989. V.6. - P.149-213.

104. Meldrum D.R., Tataryn I.V., Frumar A.M. Gonadotropins, estrogens and adrenal steroids during the menopausal hot flash// J. Clin. Metab. 1980. -V.50. - P.685.

105. Melis G.B., Cagnacci A., Paoletti A.M., et al. Melatonin administration increases TSH secretion in the follicular but not in the luteal phase of the woman menstrual cycle//J. Endocrinol. Invest. 1995. - V. 18. -P.37.

106. Meier P., Finch A., Evans G. Apoptosis in development// Nature. -2000. Vol. 407. - P. 796-801.

107. Molinaborja M. Pineal-Gland and Circadian Locomotor-Activity Rhythm in the Lacertid Gallotia-Galloti Eisentrauti Pinealectomy Induces Arrhythmicity// Biol. Rhythm Res. - 1996. - V. 27. - P. 1-11.

108. Moore R.Y. Circadian rhythms: basic neurobiology and clinical amplications // Annu Rev Med. 1997. - Vol.48. - P. 253-266.

109. Nicole-Smith L. Casuality, menopause and depression: a critical revue of the literature// BMG. 1996. №11. - P.229 -232.

110. Nilsson K., Risberg B., Heimer G. The vaginal epithelium in the postmenopause cytology, histology and pH as methods of assessment// Maturitas. - 1995. - Vol.21. - P. 51-56.

111. Okatani Y., Morioka N., Wakatsuki A. Changes in nocturnal melatonin secretion in perimenopausal women: correlation with endogenous estrogen concentrations// J Pineal Res. 2000. - Vol.28. - P.l 11-118.

112. Pawlikowski M., Winczyk K., Karasek M. Oncostatic action of melatonin: facts and question marks// Neuroendocrinol. Lett. 2002. - Vol.23, Suppl.l. - P.24-29.

113. Petrie K., Dawson A.G., Thompson L., Brook R. A double-blind trial of melatonin as a treatment for jet lag in international cabin crew //Biol. Psychiatry. 1993. - V. 33. - P.526-530.

114. Petterborg L.J., Kjellman B.F., Thalyn B.E., Wetterberg L. Effect of a 15 minute light pulse on nocturnal serum melatonin levels in human volunteers //J. Pineal Res. 1991. - V. 10. - P.9-13.

115. Pierrefiche G., Topall G., Courbain G., et al. Antioxidant activity of melatonin in mice//Res. Commun. Chem.Pathol.Pharmacol. 1993. - V.80. -P.211 -213.

116. Pierpaoli W. The pineal aging and death program. I. Grafting of old pineals in young mice acclerates their aging/ W.Pierpaoli, D. Bulian // Journal of Anti-Aging Medicine. 2001. - N 1. - Vol. 4. - P. 33-35.

117. Perpaoli W., Maestroni G.J.M. Melatonin: a principal neuroimmunoregulatory and antistress hormone: its anti-aging effect// Immunol. Lett. 1987. - V.16. - P.355-363.

118. Pierpaoli W., RegelsonW. Pineal control of aging:effect of melatoninand pineal grafting on aging mice// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1994. V.91. - P.787-791.

119. Reiter R.J. Melatonin: That ubiquitously acting pineal hormone// News Physiol. Science. 1991. - V.6. - P.223-227.

120. Reiter R.J., Acuno-Castroviejo D., Tan D.X., Burkhardt S. Mechanisms for the protective actions of melatonin in the central nervous system. Free radical-mediated molecular damage // Ann. N.Y. Acad. Sci. -2001. Vol.939. - P.200-215.

121. Reiter R.J., Tan D.X. Melatonin: an antioxidant in edible plants // New York academy science. 2002. - Vol.957. - P.341-344.

122. Reiter R.J., Melchiorri D., Sewerynek E., et al. A review of the evidence supporting melatonin's role as an antioxidant //J. Pineal Res. 1995. -V. 18.-P.2-11.

123. Reuss, S., Spies, C., Schroder, H., and Vollrath, L. The aged pineal gland: reduction in pinealocyte number and adrenergic innervation in male rats // Exp. Gerontol. 1990. - Vol. 25. - P.183 - 188.

124. Rosenfield R.L., Ehrlich E.N., Cleary N.E. Adrenal and ovarian contributions to the elevated free plasma androgen levels in hirsute women// J Clin Endocrinol Metab. 1972. - Vol. 34. - P.92.

125. Sack R.L., Blood M.L., Keith L.D., Nakagawa H. Circadian rhythm abnormalities in totally blind people: Incidence and clinical significance// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992.-V.75. - P. 127-134.

126. Salvat J., Jolles C. Progesterone, Progestagen in premenstrual syndrome, the perimenopause and the menopause// Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1995. - V.17: 84. - P. 170-175.

127. Shaw P.F., Kennaway D.J., Seamark R.F. Evidence of high concentrations of melatonin in lateral ventricular cerebrospinal fluid of sheep// J. Pineal Res. 1989. - V.6. - P.201-208.

128. Schmid H.A., Requintina P.J., Oxenkrug G.F.,Sturner W. Calcium, calcification, and melatonin biosynthesis in the human pineal gland : a postmortem study into age-related factors// J. Pineal Res. 1994. - V.16. -P.178-183.

129. Schmidt P.J., Roca C.A., Bloch M., Rubinow D.R. The perimenopause and affective disorders// Semin. Reprod. Endocrinol. 1997. -Vol.15.-P.91-100.

130. Soares J., Masana M., Ershahin C., Dubocovich M. Functional melatonin receptors in rat ovaries at various stages of the estrous cycle//J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. - V.306. - P.694-702.

131. Stein I.F. Duration of infertility following ovarian wedge resection// West J. Surg. 1964. - Vol.72. - P.237.

132. Sulak P.J. The perimenopause: a critical time in a woman's life// J. Fertil. Menopausal Stud. 1996. - Vol.41: 2. - P.85-89.

133. Tan D.X., Chen L.D., Poeggeler B. et al. Melatonin: a potent endogenous hydroxyl radical scavenger // Endocrine J. 1993. - V.l. - P.57-60.

134. Tzischinsky O., Pal I., Epstein R., et al. The importance of timing in melatonin administration in a blind man //J. Pineal Res. 1992. - V. 12. - P. 105108.

135. Vanecek J. Cellular mechanisms of melatonin action // Physiol. Rev. 1998. - Vol. 78. - P. 687-721.

136. Velde E.R., Van Leu Sden H.A. Hormone treatment for the climacteric: alleviation of symptoms and prevention of postmenopausal disease// Lancet. 1994. - V.343: 12. - P.654-657.

137. Wetterberg L., Beck-Friis J., Aperia B., Peterson U. Melatonin/cortisol ratio in depression // Lancet. 1979. - V. 11. - P. 1361.

138. Wittenderby P.A., Dubocovich M.L. Characterization and Regulation of the Human ml(lA) Melatonin Receptor Stably Expressed in Chinese-Hamster Ovary Cells// Mol. Pharmacol. 1996. - V. 50. - P. 166-174.

139. Wurtman R.J. Melatonin. A pineal Substance Effect of Rat Ovary// R.J. Wurtman, J.Axelrod, E.W. Chu // Science. 1963. - Vol.188, NN 1-2- P. 129-145.

140. Zaidan R., Geoffriau M., Brun J., et al. Melatonin is able to influence its secretion in humans: description of a phase-response-curve// Neuroendocrinology. 1994. - V.60. - P.105-112.

141. Zhang H., Akbar M., Kim H.Y. Melatonin: an endogenous negative modulator of 12-lipoxygenation in the rat gland// Biochem. 1999. - Vol.344. -P.487-493.