Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Закономерности формирования субэпителиальной фиброплазии роговицы после фоторефрактивной кератэктомии

На п/нншх рукописи

РГ5 ОД,

НШШ

БУКИНА Вера Васильевым

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ СУБЭПИТЕЛПАЛЬПОН ФИЕРОПЛАЗИИ РОГОВИЦЫ ПОСЛЕ ФОТОРЕФРАКТИВНОИ КЕРАТЭКТОМИИ.

14.00.16- патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Иркутск, 2002

Работа iti.iiiojiiictia » Иркутском (филиале ГУ Межотраслевого научно-технического комплекса "Микрохирургия глаза" им. Св. Федорова М'З РФ.

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор В.В.Малышев

кандидат медицинских наук А. Г. Lily ко

Официальные опоненты:

кандидат медицинских наук Т.Д.Четверикова доктор медицинских наук, профессор L>.Я.Власов

Ведущее учреждение:

Новосибирская Государственная медицинская Академия

Защита состоится "_"_2002 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д.001.054.01 в ГУ "Восточно-Сибирский научный центр Сибирского отделения РАМН" по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГУ "Восточно-Сибирский научный центр Сибирского отделения РАМН" по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

Автореферат разослан «_»_2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук JI. Ф. Шолохов

Актуальность проблемы. H последние годы для коррекции аметропии наиболее часто и успешно используется эксимерлазерная хирургия. Возникновение нового направления в рефракционной хирургии фоторефрактивной или эксимерлазерной кератэктомии связано с именами офтальмолога C.Trokel и фотохпмика фирмы IBM R.Srinivason (USA). В 1983г. C.Trokel et al. опубликовал работу о возможности прецизионного удаления роговичиой ткани. Лазерная кератэктомня позволяет контролировать глубину абляции роговицы, а другие ткани, как отмечается в исследованиях на животных и человеке, при этом не повреждаются (Фёдоров А.А.2000, 2001; AzarD., 1997).

Вместе с тем, несмотря на постоянное совершенствование экснмсрлазерных технологии, одной из основных нерешённых проблем фоторефрактивной кератэктомии (Ф1'К) остаётся развитие субэпителиальиой фиброплазии роговицы в зоне абляции (Семёнов А.Д. с соавт., 1995; Фёдоров A.A., 2000,2001; Caubel Е„ 1993).

По данным разных авторов субэпителиальная фиброплазия (haze) после фоторефрактивной кератэктомии встречается от 1,5 до 11% случаев. При высокой миопии haze 2 и 3 степени по данным Me.Donald (1991) составляет 5,8%; Talamo (USA, 1993) - 11 %; Балашевича Л.И. (1999) - 8% и т.д.

Вместе с тем, этиология и патогенез субэпителиалыюй фиброплазии до сих пор не изучены. В последние годы обозначился принципиально новый подход к проблеме haze. Анализ литературы показывает, что встречаются лишь единичные работы, рассматривающие проблему субэпителиальной фиброплазии с позиций неадекватного течения воспалительного процесса (затяжной характер воспаления, хроническое воспаление) после фоторефрактивной кератэктомии (Фёдоров А.А.,2000; Малышев В.В., Горепский A.A., Щуко А.Г., 2000; Малышев В.В., Городецкий Б.К., 2000, 2001). Воспаление, как известно, является основным звеном патогенеза большинства заболеваний человека, от его исхода и зависит выздоровление. В

ч

неблагоприятных условиях воспалительные процессы у людей протекают атипично с тенденцией к хронизацин.

Уже давно доказано, что состояние центральных регуляторных систем может быть первопричиной затяжного течения воспаления, его хронизацин и др. расстройств течения воспалительной реакции (Хрущёв Н.Г. 1961, 1970, Чернух A.M. 1979, 1984; Васильева Л.С., Малышев В.В., 1995г.). Это даёт достаточно серьёзные основания считать, что существует взаимосвязь между исходным гормональным статусом пациента и возможностью развития haze в послеоперационном периоде. Тем не менее, исследований в этом направлении к началу нашей работы не было.

Несмотря на возросший интерес в последние годы к проблеме чрезмерной активации перекисного окисления липидов и обилие публикаций, посвященных механизму действия его продуктов, многие принципиальные вопросы остаются нерешёнными. Поэтому в рамках нашей работы исследуется роль перекисного окисления липидов в механизмах формирования субэпителиальной фнброплазии роговицы после фоторефрактивной кератэктомни. В настоящее время, увеличение концентрации продуктов перекисного окисления липидов над стационарным уровнем рассматривается как универсальный механизм повреждения клетки при различных патологических состояниях (Барабой В.А.с соавт., 1992; Метелица Д.И., 1999; Poli G. et al., 1993).

Таким образом, всё вышеизложенное свидетельствует о том, что проблема haze до сих пор недостаточно изучена. В первую очередь это касается частоты встречаемости субэпителиальной фиброплазии в разные сроки после фоторефрактивной кератэктомни, влияния глубины эксимерлазерной кератоабляции на сроки появления и степень выраженности haze. Классификация haze на сегодняшний день остаётся несовершенной, не учитывающей ряд объективных признаков проявления этого патологического процесса. Кроме того, остаётся невыяснена роль гиперлипопероксидации и

изменение гормонального профиля пациента в механизмах формирования liaze после фоторефрактивной кератэктомии.

Цслыо настоящей работы явилось выяснение закономерностей формирования субэпителиалыюй фиброплазии после фоторефрактивной кератэктомии и разработка на этой основе патогенетических путей направленной профилактики haze.

Для реализации поставленной цели в работе последовательно решались следующие задачи.

1. Разработать систему объективной оценки haze.

2. Установить частоту возникновения haze и сроки его обратного развития;

3. Выявить закономерности развития haze в зависимости от глубины эксимерлазерной кератоабляцйи.

4. Выяснить изменение активности процессов перекисного окисления лнпидов в слезе после фоторефрактнвпой кератэктомии.

5. Выявить закономерности развития haze в зависимости от гормонального статуса пациента.

6. Определение с помощью пошагового дискриминантного многофакторного анализа наиболее значимых показателей для возможного развития субэпителиальной фиброплазии роговицы после фоторефрактивной кератэктомии и построение уравнения канонической величины, которое позволит прогнозировать развитие субэпителиальной фиброплазии.

Научная новизна. Впервые выявлены закономерности возникновения субэпителиалыюй фиброплазии и сроки её обратного развития. Показана взаимосвязь глубины кератоабляции с частотой и степенью выраженности помутнения роговицы после фоторефрактивной кератэктомии. Разработана оригинальная компьютерная программа «Corneal OCT software», на основе которой предложена объективная система оценки субэпителиалыюй фиброплазии роговицы.

Новыми являются данные о роли чрезмерной активации процессов

перекмсного окисления лнгшдов в слезной жидкости пациентов в патогенезе liaze после фоторефрактивпой кератэктомии. В результате проведённых исследований, выявлены нарушения в системе гипоталамус- гипофиз-щитовидная железа- надпочечники у пациентов с субэпителиальной фиброплазией роговицы. Впервые показано, что в основе формирования haze лежит комплекс заболевании, которые оказывают негативное влияние' на течение послеоперационного воспаления в роговой оболочке. Приоритетными являются данные проведённого дискриминаптного многофакторного анализа, который выявил наиболее информативные показатели для прогнозирования развития haze- уровень тестостерона (77,8%) и тиреотропного гормона (11,1%) в сыворотке крови. Предложена схема патогенеза субэпителиальной фиброплазии роговицы после фоторефрактивпой кератэктомии.

Теоретическая и практическая значимость работы состоит в том, что выявлены три ключевых момента развития субэпителиальной фиброплазии роговицы после фоторефрактивпой кератэктомии: глубина абляции, гиперлипопероксидация и исходный гормональный профиль пациента. Предложена схема патогенеза haze, па основе которой разработаны перспективные, патогенетически обоснованные пути профилактики субэпителиальной фиброплазии роговицы, заключающиеся в совершенствовании технологии фоторефрактивпой кератэктомии, уменьшении альтерирующего воздействия лазерного излучения; мощной адекватной антивоспалительной терапии; использовании антиоксидантов; активации стресс-лимитирующих систем; своевременной дооперационной коррекции дисгормоноза.

Положения, выносимые на защиту: 1 .Субэпителиальная фиброплазия роговицы закономерно возникает у 46% пациентов после фоторефрактивпой кератэктомии через 1,5 месяца и подвергается обратному развитию в течение последующих 6-12 месяцев. У 1,92% пациентов сохраняется haze II степени, требующий хирургической

коррекции.

2.Важным фактором риска нозникновсння субэпнтелиальпой фибронлазии роговицы после фоторефрактивной керагжтомии является глубина эксимерлазерной кератоабляпии.

3.Ведущими звеньями патогенеза субэпитслпильной фиброплазни роговицы после фоторефрактивной кератэктомии являются гиперлипопероксидация и снижение антнокислитсльной активности в слёзной жидкости, а также повышенный уровень тестостерона и тиреотропного гормона в сыворотке крови на фоне увеличения содержания пролактина.

4.Построенное на основании дискриминацию! о многофакторного анализа уравнение канонической величины, включающее уровень гормонов в крови, позволяет прогнозирован, развитие субмнпелиалыюи фибронлазии роговицы у пациентов после фоторефрактишюй кератэктомин.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены и обсуждены на VII Всероссийском съезде офтальмологов, г. Москва (2000); XVIII Конгрессе Европейского общества катарактальных и рефракционных хирургов, г. Брюссель, Бельгия (2000); Восточно-Сибирской региональной конференции 'Патогенетически обоснованные технологии профилактики, лечения и реабилитации в офтальмохирургии", г. Иркутск (2000); «VI ежегодном международном симпозиуме пользователей эксимерного лазера «Nidek»», г. Рио-де-Жанейро, Бразилия (2000); конференциях ГУ ИФ МНТК «МГ»,1998, >002гг; конференции «Новые лазерные технологии в офтальмологии», Калуга, 2002. Публикации

По теме диссертации опубликовано I I научных работ. Струюура и объём диссертации

Диссертация изложена па 125 страницах машинописного текста, и

состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования клинической характеристики обследованных пациентов, одна mat собственных исследований, обсуждение результатов и выводы. Списс цитируемой литературы содержит 220 источников, из них 130 отечественны и 90 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 10 таблицами и -1 рисунками.

1. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИК/ ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ. 1.1. Методы офтальмологического обследования. Перед операцией всем пациентам проводилось специально офтальмологическое обследование, состоящее из двух групп исследований: 1 )анатомо-морфологические исследования органа зрения. 2)функционалы1ые исследования органа зрения. 1.1.1. Анатомо-морфологнческие исследования органа зрения: -рефрактометрия и кератометрня исследовались на авторефрактокератометр KR-3500 («Торсоп», Япония);

-пахиметрия (определение толщины роговицы) на ультразвуковом пахиметр «Mentor» (США);

-эхобиометрия в режиме A-сканирования на 'ультразвуковом биометр «Mentor» (США);

-биомикроскопия переднего отрезка глаза осуществлялась с помощы щелевой лампы (Carl Zeiss).

-офтальмоскопия с помощью трёхзеркалыгой линзы Гольдмана. -исследование кривизны передней поверхности роговицы глаза н кератотопографической системе «Atlas» («Humphry», США); -для объективизации параметров помутнения (интенсивность и площад! использовалась оптическая когерентная томография роговицы, котора проводилась на ОСТ фирмы Zeiss /Humphrey/. Полученная томограмм

анализировалась с помощью прикладкой компьютерной программы «Corneal OCT software».

1.1.2. Функциональные исследования органа зрения: - визометрия вдаль без коррекции и с максимальной коррекцией с помощью таблицы Сивцева-Головина или на форопторе АСР-С фирмы «TOPCON», Япония с использованием сменяющихся оптотипов;

-тонометрия для измерения внутриглазного давления проводилась на пневмотонометре фирмы «CARL CEISS», Германия.

1.2. Методы определения гормонов в сыворотке крови пациентов.

Всем пациентам через 6 месяцев после операции ФРК проводились исследования уровня пролактина, тестостерона, тиреотропного гормона, тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови. Гормоны определяли в сыворотке крови по методике твердофазного иммуноферментного анализа с использованием моноклональных антител (Инструкция МЗ РФ 1997г.).

1.3. Исследование концентрации продуктов нерекнепого окисления липидов п антнокнслптельнон активности в слезе.

Определение продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиокислителыюй активности (АОА) проводили в слезе пациентов через 3 месяца после ФРК и контрольной группы.

Определение антиокислительной активности слезы провдили по методу Г.И.Клебанова (1988г.) с использованием модельной системы, представляющей собой суспензию липопротеидов желтка куриных яиц, позволяющей оценивать способность слезы тормозить накопление ТБК-активных продуктов, индуцируемых Fe2S04x 7Н20.

Концентрацию диеновых конъюгатов в слезе определяли • на спектрофотометре методом, который основан на интенсивном поглощении коиъюгированных диеновых структур гидроперекисей липидов в области 232234 нм (Гаврилов В.Б.,.Мишкорудпая М.И, 1983 г.).

Концентрацию ТБК-активных продуктов определяли согласнс рекомендациям K.Yagi et al.

1.4. Статистическая обработка данных.

Статистический анализ результатов исследования проводился н < персональном компьютере с использованием пакета прикладных програмл «Statistica for Windows 5.0»

Проводились: 1) вычисления дескриптивных показателей; 2 корреляционный анализ; 3) рассчёт t-, f -критериев. Кроме того, применялся многофакгорный дискриминантный анализ (С.Гланц, 1999, А.Афифи,1982).

1.5. Клиническая характеристика групп обследованных пациентов.

Проведено ретроспективное исследование результатов 883 операций

ФРК выполненных на эксимерном лазере NIDEK ЕС- 5000 по поводу миойии от 1,5 до 10Д у пациентов в возрасте 18-65 лет, максимальные сроки наблюдения составили 1-1,5 года. Исследования влияния гормонального статуса пациента, продуктов ПОЛ на течение воспаления и репаративнук регенерацию роговицы после ФРК проведены у 27 мужчин в возрасте 18-4С лет. Операции проводились по общепринятой технологии (Mc.Donald et al., 1987) на предварительно деэпителизированной роговице, в среднем глубина абляции составляла 80-85 мкм. Группу сравнения (контроль) составили 8 неоперированных, условно здоровых мужчин, 18-40 лет. При обследованш пациенты были разделены на 3 группы: I группа -субэпителиальнш фиброплазия роговицы сохранялась свыше 6 месяцев (13 человек); II группа субэпителиальная фиброплазия отсутствовала или регрессировала к 6 месяцал (14 человек), Ш группа- контроль.

2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБУЖДЕНИЕ.

2.1. Разработка системы объективной оценки haze.

Был разработан алгоритм исследования субэпителиальной фиброплазии а для объективизации оценки предложена бальная система анализа

ю

выраженности haze, в которой использовали следующие признаки (Табл. 1):

Алгоритм оценки выраженности haze. Таблица 1.

Коэф. изменения Интенсивность Локализация Площадь помутнения

остроты зрения помутпення d помутнения в баллах (ЗА-зона

после ФРК в баллах в баллах абляции)

баллах

>1.0-0.9 -0 haze 0 ст. - 0 Периферическое - 7 <1/4 ЗА -0

0,8-0.6 - 9 haze 0-1ст. - 6 1/4-1/3 ЗА-2,5

0,5-0,3 - 18 haze I ст. - 12 1/3-1/2 ЗА -5

0.2-0,1 - 27 haze И ст - 18 Центральное - 14 1/2-3/4 ЗА -7,5

0,1-0,08- 36 haze Шст - 24 3/4-1,0 ЗА - 10

<0,08 - 46 haze IVct-ЗО

Каждому признаку придано определённое количество баллов (из 100) с учётом их значимости. В пределах указанного количества баллов проведено их распределение, как представлено в Таблице I.

Для объективизации параметров помутнения (интенсивность и площадь) использовалась оптическая когерентная томография роговицы, которая проводилась на ОСТ фирмы Zeiss /Humphrey/. Томограмма анализировалась с помощью прикладной компьютерной программы «Corneal OCT software». Полученные результаты сохраняются в файле. В программе имеется возможность их сравнения. Для этого несколько графиков и соответствующие им величины одновременно показываются на мониторе. Это позволяет оценить динамику развития патологического процесса.Разработанная система объективной оценки haze позволяет оценить динамику субэпителиальной фиброплазии и эффективность проведённого лечения.

2.2. Частота встречаемости haze после ФРК.

Выявлено, что к 1,5 месяцам после ФРК haze 0 - I диагностируется у 37 % пациентов, haze I степени встречается у 6,7%, a haze II степени в этот срок выявлен в 2 % случаев. Достаточно сходные результаты отмечены и через 3

и

месяца после операции. Обращает на себя внимание лишь увеличение haze II степени (2,7%) в эти сроки. Иная картина наблюдалась через 6-12 месяцев после эксимерлазерного воздействия. Так, через 6 месяцев резкое снижение общего колпичества помутнений роговицы обусловлено уменьшением haze 0-I и I степени, при практически сохраняющемся количестве помутнений II степени. Через 12 месяцев после ФРК из 79 случаев haze 47 приходится на помутнение 0-1 степени ,13-1 степени , 19 - II степени.

Таким образом, проведённое клиническое обследование пациентов показало, что haze после ФРК является частым послеоперационным осложнением и развивается в 46% случаях к 1,5 месяцам. При этом количествр haze II степени остаётся практически стабильным на протяжении всего срока наблюдения.

2.3. Закономерности развития haze в зависимости от глубины

абляции.

В ходе данного исследования была выявлена зависимость частоты и степени выраженности haze от глубины абляции.

Так при глубине абляции < 75 мкм субэпителиальная фиброплазия роговицы встречается в 16% случаев, при этом haze I-II степени- в 2,9 % от общего количества пациентов с помутнениями; при увеличении глубины абляции до 95 мкм субэпителиальная фиброплазия встречается уже в 34% случаях (haze I-II степени- 8,9 %), тогда как глубина абляции > 95 мкм вызывает развитие haze практически в 50% , из которых на haze I-II степени приходится 19%.

Для изучения зависимости между глубиной лазерной кератоабляции и сроками обратного развития субэпителиалыюй фиброплазии роговицы был применён регрессионный анализ с вычислением полиномиального уравнения, которое имеет следующий вид: . •

y=ao + arxi +a2-x2+...+ an-xn.

у - зависимая величина, х- независимая величина, а« - свободный член, а|- а „- коэффициент при независимом члене. В исследовании принимало участие 630 пациентов после операции ФРК. Графически это уравнение представлено полиномом (Рис.1). Полученный коэффициент множественной детерминации (Я2), показывающий зависимость глубины абляции и сроков обратного развития помутнения, оказался равен 0,26. При этом Г-критерий равен 111,07 с достоверонстыо<0,05. Стандартная ошибка оценивания полинома составила ± 21,00.

О Л 6 9 12

Рис. 1. Зависимость между глубиной абляции и сроками обратного развития haze.

Таким образом, выявлена прямая зависимость между глубиной абляций и продолжительностью haze. Видно, что при минимальной глубине абляции обратное развитие субэпителиальной фиброплазии роговицы происходило в сроки до 1,5 мес. При увеличении глубины абляции на 10 мкм прозрачность роговицы восстанавливалась к 3 мес. При глубине абляции от 90 до 110 мкм процесс обратного развития haze заканчивался к 6-12 мес. Субэпитслиальная фиброплазия роговицы, сохраняющаяся более 12 мес., соответствовала

1Л

глубине абляции 118 мкм.

По нашей классификации адекватное ремоделирование фиброзной ткаш характеризуется отсутствием haze на протяжении всего срока наблюдения либо развитием егр транзиторной формы, начиная с 8-10 дня после операции < последующей регрессией к 1,5-3 месяцам. Данный тип ремоделированш отмечен в 442 случаях (50%).

Относительно адекватное ремоделирование отмечено на 362 глаза? (42,1%). При этом обратное развитие haze заканчивалось к 6-12 месяцам.

Наиболее неблагоприятным типом течения поствоспалительногс ремоделирования является неадекватное, которое характеризуете} сохраняющейся свыше 1 года фиброплазией и снижением рефракционногс эффекта операции. Данный тип течения послеоперациопногс ремоделирования отмечен в 79 случаях, из которых в 17 случаях (1,92%] потребовалась дополнительная хирургическая коррекция.

На схеме (Рис.1) также видно, что тип течения поствоспалительногс ремоделирования фиброзной ткани после фоторефрактивной кератэктомиг зависит от глубины эксимерлазерной кератоабляции. Более значительна* абляция соответствует более тяжелому типу течения поствоспалительногс ремоделирования фиброзной ткани после операции.

Проведённые исследования показывают зависимость частоты, степени выраженности и сроков обратного развития субэпителиапыюй фиброплазш: роговицы от глубины лазерной кератоабляции. Следовательно, степеш корригируемой аметропии, определяющая необходимую глубину лазерной кератоабляции, является важным фактором риска развития haze.

2.4. Изменение содержании продуктов нсрскнсного окислении лшшдов в слезе пациентов после ФРК.

Для изучения роли перекисного окисления липидов в генезе haze проведено исследование уровня продуктов перекисного окисления липидов i

слезе пациентов через 3 месяца после ФРК. Как видно из Таблицы 2 у пациентов с haze выявлены высокие показатели диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА), достоверно превышающие показатели пациентов без haze (в 2,1 раза) и контроль (в 3,2 раза).

У пациентов без haze показатели диеновых конъюгатов и малонового диальдегида достоверно превышают контрольные показатели в 1,6 раза. Одновременно с накоплением продуктов перекисного окисления липидов в слезе выявлено снижение антнокислнтелыюй активности (АОА). Показатели антиокислителыюй активности снижены и у пациентов с haze и без haze, достоверного различия между этими группами нет. При этом отмечается достоверное различие антиокислителыюй активности между группой пациентов с haze и контролем, группой без haze и контролем.

Результаты проведённых исследований свидетельствуют о том, что у пациентов после операции фоторефрактивной кератэктомии возникает активация процессов перекисного окисления липидов. Это регистрировалось по повышению концентрации диеновых конъюгатов, малонового диальдегида и ослаблению антиокислителыюй активности в слезе. В наибольшей степени эти изменения выражены у пациентов с haze.

Таблица 2.

Изменение уровня продуктов ПОЛ в слезе пациентов (М±ш).

Группы ДК МДА АОА

(мкмоль\л) (мкмоль/л) (У-е.)

1.1 группа (haze) 39,4±3,1 2,6±0,45 0,59±0,02

2.И группа (без 19,8±3,2 1,36±0,3 0,615±0,02

haze)

3.Контроль 12,2±1,5 0,76±0,17 0,74±0,02

р I -2<0,0001 pl-2<0,05 р 1 -2>0,05

р 1-3 <0,0001 р1-3<0,00! pl-3<0,0001

р2-3<0,05 р2-3<0,05 р2-3 <0,0001

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о важной роли чрезмерной активации перекисного окисления липидов и снижения АОА в генезе haze, что диктует необходимость назначения антиоксидантов для профилактики и лечения субэпителиальной фиброплазии роговицы после фоторефрактивной кератэктомии.

2.5. Изменение содержания концентрации гормонов в сыворотке крови пациентов после фоторефрактивной кератэктомии.

В сыворотке крови у 27 пациентов через 6 месяцев после фоторефрактивной кератэктомии и 8 условно здоровых мужчин определяли содержание полового стероида- тестостерона; гормонов гипофиза- пролактина (PRL), тнреотропного гормона (ТТГ); гормонов щитовидной железы-трийодтиронина (ТЗ) и тироксина (Т4). Полученные в результате обследования данные подверглись стандартному статистическому анализу (Венчиков, Венчиков В.А., 1974). Определяли t-критерий, который позволяет выявить различия между средними значениями изучаемых показателей в фуппах. Как видно из Таблицы 3 уровень секреции пролактина у пациентов с haze достоверно повышен по сравнению с пациентами без haze в 2,4 раза и контролем в 2,2 раза. При этом не отмечается разницы между уровнем секреции пролактина у пациентов без haze и у здоровых мужчин.

Оказалось, что содержание тестостерона у пациентов с субэпителиальной фиброплазией в 1,45 раза выше, чем у пациентов без haze (р<0,001) и 1,8 раза (р<0,001) больше контроля.

Концентрация тнреотропного гормона гипофиза в сыворотке крови пациентов с haze превышала таковую у пациентов без haze и контрольной группы в 1,6 раза (pl-2<0,001; pl-3<0,001). При этом не выявлено достоверного различия между группой пациентов без haze и контролем.

Уровень тироксина у пациентов с haze и без haze достоверно снижен по сравнению с контролем (р< 0,001). Достоверного различия в концентрации

тироксина у пациентов с субэпителиальной фиброплазией и без неё нет. Концентрация трийодтиронина в сыворотке крови пациентов с haze , без haze и контролем достоверно не отличалась.

В результате проведённого стандартного статистического анализа выявлено достоверное повышение концентрации пролактина, тестостерона у пациентов с субэпителиалыюй фиброплазией роговицы по сравнению с пациентами без неё и контролем. Выявленное у пациентов I группы (haze) достоверное повышение тиреотропного гормона и снижение тироксина свидетельствует о вовлечении в общий патологический процесс щитовидной железы. При сравнительном анализе у пациентов без haze нет проявлений дисгормоноза, а у пациентов группы с haze есть дисгормоноз. Поэтому-, решено рассматривать (проводить статистическую обработку) только 2 групп-группы с haze и группы без haze.

Содержание гормонов в сыворотке крови (М±ш). Таблица 3.

Гормоны

Группы Тест- н PRL ТТГ Т-3 Т-4

(нмоль/л) (мМЕ/л) (мМЕ/л) (нмоль/л) (нмоль/л)

1.1 группа 28±1,7 379±74 1,72±0,03 1,36±0,1 98±3,5

(haze)

2.11 группа 19,6±1,8 162±30 1,1 ±0,2 1,4±0,02 102±2,7 •

(без haze)

3.Контроль 15,6±1,6 179±27 1,1 ±0,2 1,33±0,14 144±9

pl-2<0,001 pl-2<0,05 р 1-2 <0,001 pl-2>0,05

р 1-3<0,001 pl-3<0,05 pl-3<0,001 pl-3<0,001

р2-3>0,05 р2-3>0,05 р2-3>0,05 р2-3 <0,001

В дальнейшем, для выявления более информативных и значимых критериев для дифференциации групп (с haze, без haze) был проведён пошаговый дискриминантный многофакторный анализ. Рассчитывались

следующие статистические показатели:

1.Уравнение канонических величин, содержащее наиболее информативные показатели, позволяющие выявить максимальные различия между фуипами.

2.Величины, определяющие центр распределения в группах показателей и сумму расстояний между центрами сравниваемых клинических групп по мере «Mahalanobis» (D2), с оценкой уровня значимости (р).

3.Строились апостериорные классификационные матрицы распределения больных по сравниваемым клиническим группам.

4.На основе рассчитанных канонических величин строились диаграммы распределения наиболее значимых показателей в каждой клинической группе (Рис.2), а также графики их параметрического нормального распределения.

Доказано, что наиболее информативными показателями, в данном случае, являются тестостерон и тиреотропный гормон. Их информативность вместе составила 88,9%, из которых 77,8% приходится на тестостерон, а 11,1%- на тиреотропный гормон.

Уравнение канонической величины, построенное на данных показателях (тестостерон и тиреотропный гормон) имеет следующий вид: Kj= -0,11 Тестостерон-1,32ТТГ+4,35.

Значение центров распределения канонических величин у пациентов I группы с haze выявлено равным (-1,096) и в группе без haze (+1,018).

Мера Mahalanobis (D2), оценивающая сумму расстояний между каноническими величинами у пациентов сравниваемых групп, установлена равной 4,83 с уровнем значимости различий р<0,000067.

На основании дискриминантной функции, выраженной через канонические величины, рассчитана классификационная матрица отнесения пациентов в группы с haze (84,62%) и без помутнения (92,86%). Суммарный показатель правильной классификации составил 88,89%, что является очень высоким значением дифференциации групп пацинтов с haze и без haze.

Каноническая величина, на наш взгляд, представляет собой новый, многофакторный показатель, позволяющий на основе распределения наиболее информативных признаков предположить развитие патологического процесса у пациента после фоторефрактивной кератэктомии.

Таким образом, исследование уровней тестостерона и тиреотропного гормона в сыворотке крови у пациентов перед фоторефрактивной кератэктомией с последующим проведением их статистической обработки (дискриминантный многофакторный анализ) позволяет, с определённой

№1« f»W

Рис.2. Распределение канонических величин в группах пациентов с haze и без haze.

нолей вероятности, прогнозировать развитие субэпителиальной фиброплазии роговицы и выявить пациентов группы риска. Представленные данные свидетельствуют о том, что ведущим звеном формирования haze является изменение гормонального профиля пациента. Следовательно, лечебные

мероприятия должны быть направлены па дооперационную корректно днсгормоноза.

¿.Разработка концептуальной схемы патогенеза субэнителнплмюп фнброплазпн роговицы н путем её профилактики.

В результате проведённых исследований выявлено 3 основных звена, способствующих развитию ha/.c роговицы после фоторефрактивной кератэктомии- это глубина абляции, активизация продуктов перекисного окисления липидов в слезе и гормональный профиль пациента. Воздействуя па каждое из этих звеньев, есть вероятность предотвращения развития субэпителиалыюй фиброплазии роговицы после фоторефрактивной кератэктомии.

Представленные результаты позволили нам создать концептуальную схему развития субэпителиалыюй фиброплазии роговицы после фоторефрактивной кератэктомии (Рис. 3). Этиологическим фактором является излучение эксимсрного лазера, которое вызывает первичную альтерацию тканей. В результате воздействия излучения эксимсрного лазера развивается послеоперационное воспаление, которое может быть адекватным и неадекватным. Неадекватное воспаление характеризуется выраженной пролиферативной фазой с избыточным фиброзированием. Из предложенной схемы следует, что неадекватному воспалению и формированию haze способствует дисгормоноз (гипотиреоз, гиперандрогенная дермопатия, стресс), который является результатом нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечпики-щитовидная железа. Свой вклад в формирование субэпителиалыюй фиброплазии роговицы после ФРК вносит и активизация процесса перекисного окисления липидов в слезе, продукты которого могут также привести к неадекватному течению воспалительной реакции.

Также из схемы следует, что наиболее перспективным направлением профилактики haze является достижение адекватной воспалительной реакции

CJIC

Воздействие экснмерного лазера

кератоабляци

стресс 14-

яльтерация

?

ПОЛ |1 Н ^оспалсиие^|

— 40

Неадекватное воспа-

ление

совершенствование технологий

J23SSSESBI

дпегормоноз

коррекция дисгормоноз^

V

противовоспалительная _терапия_

избыточное фнбрознрованп

HAZE

I

■ звено саногенеза

звено патогенеза

Рнс.3. Концептуальная схема включения основных патогенетических механизмов формирования субэпнтелналыгон фнброплазни роговицы после ФРК и возможные пути направленной профилактики.

в ответ на эксимерлазерное воздействие. Этого можно достигнуть следующими путями: совершенствование технологии ФРК, уменьшение альтерирующего воздействия лазерного излучения; мощная адекватная антивоспалительиая терапия; использование антиоксидантов (АО); активация

cvpecc-лимнтирующнх систем (CJ1C); своевременная дооперапнонная коррекция дисгормоноза.

ВЫВОДЫ:

1.Разработана система объективной оценки субэпителиальной фиброилазии роговицы, учитывающая её интенсивность, локализацию и площадь, коэффициент изменения остроты зрения, что позволяет оценить динамику развития патологического процесса и эффективность проведённого лечения.

2.Субэингелиалы1ая фиброплазия роговицы является частым послеоперационным осложнением. К 1,5 месяцам после ФРК haze 0-1 степени определяется у 37% пациентов, субэпитслиальная фиброплазия I степени в 6,7% , a haze II степени у 2%. Через 6 месяцев количество помутнений II степени достигает 2,7%, a haze 0-1 и 1 степени диагностируется в 27,6%. Через 12 месяцев после ФРК субэпителиальная фиброплазия 0-1 степени составляет 5,4% от общего количества пациентов, при этом haze II степени встречается у 2% пациентов, которым потребовалась дополнительная хирургическая коррекция в 1,92%.

3.Применение регрессионного анализа выявило прямую зависимость между глубиной кератоабляции и сроками обратного развития субэпителиальной фиброилазии, график распределения которой имеет логарифмический характер.

4.У пациентов после ФРК возникает активация процессов ПОЛ и ослабление АОА, что свидетельствует о важной роли гиперлипопероксидации в генезе субэпителиальной фиброплазии роговицы.

5.У пациентов, с сохраняющейся через 6 месяцев после ФРК субэпителиальной фиброплазиеи роговицы, повышен уровень тестостерона, тиреотроиного гормона, пролактина и снижена концентрация тироксина, что свидетельствует о признаках гипотиреоза.

6.Использование дискримииантиото многофакторного анализа показало, что наиболее информативными показателями для возможного развития

/бэнитслиалыюй фиброплазии роговицы является концентрация ¡стостерона и тиреотронного гормона. Рассчи танное уравнение канонической ¡личины позволяет с высокой долей вероятности прогнозировать развитие 'бэиитслиалыюй фиброплазии роговицы после фоторефрактивной :ратэктомии.

Разработана схема патогенеза субэпителиапыюй фиброплазии роговицы и фсдслены пути профилактики haze, среди которых значимыми являются: «операционная коррекция дисгормоноза; активация стресс-лимитирующих ictcm; антиоксидантная и противовоспалительная терапии; вершеиствовапие эксимерлазерных технологий.

HICOK работ опубликованных по теме диссертации:

The case of early PTK for treatment of post PR К keratitis //XII Congress of ;0.-Stockholm, Sweden, 1999.-P.51. (A.A.Gorensky, A.A.Pashkovsky, G.Chtchoiiko, V.V.Malysliev).

The method of restoration of binocular vision after bilateral Lasik, //XII Congress IZSO.-Stockholm,Sweden, 1999.-P.5I. (A.A.Gorensky, A.A.Pashkovsky, G.Chtchoiiko, V.V.Malysliev).

binocular Laser in situ keratomileusis: Preliminary Results. //Journal of Refractive rgery.- Vol.15, 1999. -P.25

Фармакотерапия при фоторефрактивной кератэктомии (ФРК) //Сборн. 3.VII съезда офтальмологов России. -Москва, 2000,- С.304. (соавт. А.А. ренский, В.В.Малышев, А.Г.Щуко).

(инамика развития и критерии тяжести субэпителиапыюй фиброплазии овицы при фоторефрактивной кератэктомии (ФРК) //Сборн. Тез.VII съезда гальмологов России.-Москва, 2000,- С.236. (соавт. А.А. Горенский, I.Малышев, А.Г.Щуко).

акономерпост формирования субэпителиапыюй фиброплазии роюницы :ле ФРК. //Бюлл. ВСМЦ СО РАМН. - Иркутск, 2000,- №4(4). -С.55-59.

(соавт. Л.А. Горенский, В.В.Малышев, Л.Г.Щуко, А.О.Шестаков).

7. Механизмы формирования послеоперационных осложнении и принципы их предупреждения в эксимерлазерной хирургии аметропии. //Бюлл. ВСПЦ СО РАМН. - Иркутск, 2000,- №4(4). -С.60-64. (соавт. Б.К.Городецкий,А.А. Горенский, В.В.Малышев, А.Г.Щуко, Е.Г.Попова).

8.Regularities of development and objective assessment of heaviness of subeqithalial corneal fibroplasy after PRK. // Journal of Refractive Surgery.- Vol. 17, March/April (suppl), 2001. -P.261. (соавт. А.Г.Щуко, А.А. Горенский, В.В.Малышев).

9.Патогенетически обоснованная система реабилитационных мероприятий в экснмерлазериой хирургии //Клиническая офтальмологня.-Москва, 2001.- Т.2, №3.-С.87-90. (соавт. Б.К.Городецкий, А.А. Горенский, В.В.Малышев, А.Г.Щуко, Е.Г.Попова).

10.Динамика формирования и обратного развития субэпителиалыюй фибронлазии роговицы после ФРК. //Новые лазерные технологии в офтальмологии - Калуга, 2002.- С.41-42.

11 .Диагностические возможности оптической когерентной

томографин.//Материалы конференции, посвященной 75-летию кафедры офтальмологии. - Новокузнецк, 2002,- С.74-75.