Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Йододефицитные заболевания

004600925 На правах рукописи

ПЛАТОНОВА НАДЕЖДА МИХАЙЛОВНА

ЙОДОДЕФИЦИТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

(ПРОФИЛАКТИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И МОНИТОРИНГ)

14.01.02 - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

И ^ АПР 2010

Москва-2010

004600925

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

Научный консультант:

Академик РАН и РАМН

ДЕДОВ Иван Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Ведущая организация:

КАСАТКИНА Эльвира Петровна.

ПЕТУНИНА Нина Александровна

ГЕРАСИМОВ Григорий Анатольевич

ГОУ ВПО «Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет Росздрава»

Защита состоится « » апреля 2010 г. в 14 часов на заседании

диссертационного совета Д. 208.126.01 при ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, Д.11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий.

Автореферат разослан «_

2010 г.

Учёный секретарь

Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор

Е.А. Трошина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В настоящее время изучение заболеваний, обусловленных дефицитом йода (ЙДЗ), является одним из приоритетных направлений здравоохранения. По данным ВОЗ, около 2 млрд. жителей Земли живут в условиях йодного дефицита, который ведет к снижению интеллектуального и профессионального потенциала наций, вызывает нарушение репродуктивной функции, отрицательно сказывается на физическом развитии детей, способствует развитию диффузных и узловых форм зоба, часто требующих оперативного вмешательства (ВОЗ, ЮНИСЕФ 2001).

Широкомасштабные эпидемиологические исследования, проведенные ФГУ ЭНЦ с 1991 по 2000 год, выявили дефицит йода практически на всей территории Российской Федерации [Свириденко Н.Ю., 1999; Касаткина Э.П., 1999; Дедов И.И., 2000]. Правительством Российской Федерации в 1999 году принято постановление № 1119 «О мерах по профилактике заболеваний, связанных с дефицитом йода». Принятие и внедрение региональных профилактических программ по устранению дефицита йода на территории страны обусловило необходимость комплексной эпидемиологической оценки эффективности проводимых мероприятий на популяционном уровне.

В большинстве регионов России, несмотря на проводимые профилактические мероприятия, сохраняется умеренный и легкий йодный дефицит [Герасимов Г.А., 2002; Фадеев В.В., 2004; Дедов И.И., 2006]. Одной из наиболее значимых является проблема интеллекта человека, проживающего в йододефицитных регионах. Известно, что средние показатели IQ на этих территориях на 10 - 15% ниже нормы [Pretell Ма Т., 1996; Delange F., 2001; Касаткина Э.П., 2002; Щеплягина Л.А., 2002]. Количество исследований, посвященных влиянию йодной недостаточности на развитие интеллекта в России, достаточно ограничено. Кроме того, в них отсутствует сравнительная оценка интеллектуального развития населения, проживающего в условиях дефицита йода различной степени тяжести. Для решения этого вопроса необходимо, используя наиболее оптимальные скрининговые психометрические тестовые методики, провести сравнительный анализ интеллектуального развития рекомендованных ВОЗ для эпидемиологических исследований групп населения (дети дошкольного возраста) с целью выявления наличия / степени тяжести дефицита йода.

Широкое внедрение в практику неинвазивных диагностических методов (УЗИ) значительно увеличило выявляемость непальпируемых очаговых образований в щитовидной железе (ЩЖ) размерами до 1 см. Распространенность их, по данным различных авторов, составляет 13 - 46% в зависимости от уровня йодного обеспечения [Brzezinski J., 1998; Brander А., 2000; Welker М„ 2003; Pinchera А., 2007; Gough J„ 2008].

Гипоэхогенные или анаэхогенные зоны в ЩЖ могут рассматриваться как зобные изменения в условиях йодного дефицита. В связи с этим своевременное назначение препаратов йода в профилактической дозе может препятствовать закономерной трансформации зобных изменений ткани ЩЖ в коллоидные узлы. Однако на сегодняшний день нет данных об эффективности профилактических доз йода при наличии в ткани ЩЖ таких изменений, также нет и данных проспективного наблюдения за пациентами, не получающими профилактического лечения препаратами йода. Хронический дефицит йода часто приводит к развитию многоузлового эутиреоидного зоба, а в дальнейшем, по мере формирования и декомпенсации функциональной автономии ЩЖ, -многоузлового токсического зоба (МТЗ). В результате в регионах легкого йодного дефицита повышена распространенность МТЗ, особенно в старшей возрастной группе [Трошина Е.А, 2002; Фадеев В.В., 2004; Stanbary J., 1998; Pedersen I., 2006;]. По некоторым данным, увеличение потребления йода может индуцировать развитие аутоиммунной патологии ЩЖ и йодиндуцированного тиреотоксикоза, патогенез которых не до конца изучен и не определены принципы их лечения [Stanbury J., 1998; Henzen Ch., 2003; Pedersen I., 2007; Micosch Р., 2008]. Йодиндуцированные заболевания известны с начала лечения зоба препаратами йода и, как это ни парадоксально, могут быть отнесены к ЙДЗ [Lauberg Р., 2000]. В последнее десятилетие в связи с широким применением йодсодержащих фармпрепаратов и рентгеноконтрастных средств отмечается повышение частоты этих заболеваний. Так, йодиндуцированный тиреотоксикоз составляет 0,2 — 10% среди всех случаев тиреотоксикоза [Bourdoux Р., 1999; Roti Е, 2000; Piga М., 2008; Parveen S., 2009]. Эти состояния чаще всего возникают у лиц с предшествующей тиреоидной патологией, особенно в старшей возрастной группе. Наиболее тяжелые проявления йодиндуцированных состояний (ЙИС) связаны с нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы, приводящими к осложнению течения ишемической болезни сердца с развитием недостаточности кровообращения, фибрилляции предсердия. Диагностика ЙИС затруднена, особенно в случаях субклинических форм заболевания у лиц пожилого возраста, в то время как раннее выявление и своевременное лечение может предотвратить серьезные, порою фатальные осложнения.

Таким образом, всестороннее исследование ЙДЗ, представляющих серьезную опасность для здоровья населения, позволит изучить состояние щитовидной железы в условиях недостатка йода и помочь ликвидировать самую распространенную неинфекционную патологию в мире. Изучение роли йода в развитии тиреоидной патологии, совершенствование методов диагностики ЙДЗ обеспечит разработку экономически выгодных медицинских подходов к профилактике и лечению заболеваний щитовидной железы в районах с разным уровнем потребления йода.

Цель работы

Изучить распространенность, патогенез и клинические особенности йододефицитных заболеваний (в том числе на фоне региональных профилактических программ) и разработать эффективные методы профилактики, диагностики и лечения йододефицитных тиреопатий.

Задачи исследования

1. В соответствии с международными стандартами провести контрольно-эпидемиологические исследования ЙДЗ в 25 регионах РФ с исходно разным уровнем потребления йода и обобщить их результаты.

2. Провести в ряде регионов РФ мониторинг ИДЗ на фоне профилактических мероприятий.

3. Оценить динамику основных эпидемиологических показателей ИДЗ у детей и взрослого населения РФ, используя данные статистической формы № 63 МЗ и СР РФ «Сведения о заболеваниях, связанных с микронутриентной недостаточностью».

4. Изучить и сравнить средние показатели 10 у школьников, проживающих в регионах с дефицитом йода в питании и в регионах с относительно нормальной йодной обеспеченностью. • »

5. Изучить структуру тиреоидной патологии при скрининговом УЗИ щитовидной железы у взрослого населения, проживающего в условиях легкого йодного дефицита.

6. Оценить динамику ультразвуковых характеристик щитовидной железы с наличием фокальных изменений у пациентов на фоне систематической индивидуальной йодной профилактики (в виде лекарственных препаратов йода 150-200 мкг).

7. Оценить функцию щитовидной железы на фоне приема фармакологических доз йода (на примере амиодарона и рентгеноконтрастных средств) у лиц, проживающих в регионах легкого и среднего йодного дефицита: Москва и Московская область.

8. Изучить влияние физиологических (150 - 200 мкг в виде лекарственных препаратов) и фармакологических (более 1000 мкг) доз йода на возникновение аутоиммунного процесса в интактной щитовидной железе.

9. Разработать проект унифицированной региональной программы профилактики и мониторинга ЙДЗ.

Научная новизна

Комплексное эпидемиологическое исследование ЙДЗ и их мониторинг на территории 25 регионов РФ проведены впервые, что позволило оценить уровень потребления йода населением и доказать недостаточную эффективность заявленных региональных профилактических программ. На основании эпидемиологических исследований и анализа статистической формы № 63 МЗ и СР РФ «Распространенность патологии ЩЖ, связанной с

дефицитом микронутриентов» продемонстрирована распространенность йододефицитной патологи ЩЖ у детей и взрослых.

Впервые в 19 регионах России наряду с оценкой обеспеченности населения продуктами питания с достаточным содержанием йода и мероприятий по профилактике ЙДЗ проведен анализ интеллектуального развития 2413 детей. Сопоставлены и комплексно проанализированы различные данные: показатели йодурии, наличие зоба по данным пальпации и УЗИ, состояние йодной профилактики и результаты оценки интеллектуального развития детей с помощью теста интеллекта Р. Кеттелла. Доказано влияние даже легкого дефицита йода на показатели 1(2 школьников.

Впервые получены данные об увеличении доли детей, имеющих 10 в пограничном диапазоне (10 70 - 79 пунктов) в регионах легкой и тяжелой зобной эндемии, и уменьшении доли детей, имеющих показатели 10 в диапазоне «средней нормы» (10 90 - 109), в регионах с тяжелой зобной эндемией.

В исследовании впервые проанализированы распространенность и клиническое значение очаговых образований ЩЖ, размер которых составляет менее 1 см, и показана эффективность йодной профилактики для предупреждения развития фокальных зобных изменений.

Впервые проведено комплексное исследование клинических, иммунологических показателей функционального состояния ЩЖ на фоне приема фармакологических доз йода (> 1000 мкг/сут. при коронарной ангиографии и лечении аритмий). Показано, что пациенты с исходной патологией ЩЖ (многоузловой коллоидный зоб и другие аутоиммунные заболевания) на фоне приема фармакологических доз йода предрасположены к развитию тиреотоксикоза, усугубляющего кардиальную патологию и приводящего к рецидивирующим нарушениям ритма сердца.

Впервые на основании данных рандомизированного исследования доказано, что физиологические и фармакологические дозы йода не приводят к индукции аутоиммунных процессов у пациентов с интактной ЩЖ.

Обобщение данных эпидемиологического исследования и официальной статистической формы № 63 МЗ и СР РФ «Сведения о заболеваниях, связанных с микронутриентной недостаточностью» позволило разработать унифицированный проект по профилактике ЙДЗ для всех регионов.

Практическая значимость

1. Результаты проведенных эпидемиологических исследований, в том числе цсследовацие интеллектуального развития детей, представили современное состояние проблемы дефицита йода на территории РФ и вошли в официальные материалы, на основании которых должны быть приняты необходимые меры для решения проблемы дефицита йода.

2. Региональным органам управления здравоохранением представлена информация о степени тяжести йододефицитной патологии и даны рекомендации по ее устранению. Мониторинг ранее обследованных регионов, а также анализ статистической формы № 63 МЗ и СР РФ «Сведения о заболеваниях, связанных с

микронутриентной недостаточностью» позволили оценить эффективность йодной профилактики, проводимой в рамках региональных программ и подпрограмм, что показало необходимость разработки и предложения унифицированной программы профилактики ИДЗ для всех регионов РФ.

3. Показана значительная распространенность тиреоидной патологии у лиц, проживающих в условиях йодного дефицита, при этом выявлено, что фокальные зоны щитовидной железы являются наиболее частыми структурными изменениями ЩЖ, распространенность которых увеличивается с возрастом. При морфологическом исследовании установлено, что в большинстве случаев фокальные изменения ткани ЩЖ представлены не опухолевыми, а именно зобными, регрессивными изменениями и очагами лимфоидной инфильтрации. Доказана эффективность физиологических доз йода как для профилактики роста фокальных изменений, так и для предупреждения появления новых очагов.

4. Проведенное исследование подтверждает значимость оценки функционального состояния ЩЖ у тех пациентов, проживающих в условиях хронического йодного дефицита, которым планируется назначение фармакологических доз йода (например, амиодарона или введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств (РКС)).

5. Разработаны и предложены к внедрению в практику рекомендации по диагностике, лечению и мониторингу функциональных нарушений ЩЖ, развившихся на фоне введения фармакологических доз йода, в частности при приеме амиодарона и йодсодержащих РКС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Эпидемиологические исследования и мониторинг региональных программ йодной профилактики в 25 регионах РФ свидетельствуют о неэффективности «добровольной модели» восполнения йодного дефицита. В отсутствие адекватной йодной профилактики сохраняется высокая распространенность йододефицитных заболеваний и их неблагоприятных последствий.

2. У детей, рожденных и развивавшихся в условиях йодного дефицита, уже при легкой степени дефицита йода в питании наблюдается снижение средних значений 10, усугубляющееся в условиях тяжелой зобной эндемии.

3. Фокальные зобные изменения являются наиболее распространенными структурными изменениями ЩЖ среди женской популяции в условиях легкого йодного дефицита и встречаются во всех возрастных группах с максимальной частотой у лиц старше 30 лет. Узловой/многоузловой зоб превалирует в возрастной группе старше 50 лет. Профилактические дозы йода (200 мкг/сут.) предупреждают появление новых очаговых изменений и препятствуют росту уже имеющихся очагов.

4. Комплексное обследование пациентов перед применением лекарственных препаратов, содержащих фармакологические дозы йода, позволит выделить группу риска по развитию йодиндуцированных дисфункций ЩЖ, в которую войдут больные, нуждающиеся в дальнейшем мониторинге функционального состояния ЩЖ с целью их раннего выявления и коррекции

5. Физиологические и фармакологические дозы йода, у пациентов без органической патологии щитовидной железы не вызывают индукцию аутоиммунного процесса.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на конгрессах Европейской тиреоидологической ассоциации (Эдинбург, 2003, Берлин, 2004), III и IV Всероссийских тиреоидологических конгрессах (Москва, 2004, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний» РКНПК МЗ РФ (Москва, 2005), на VIII Европейском конгрессе по эндокринологии (Глазго, 2006), на пленуме правления Российской ассоциации эндокринологов (2008), на I Всероссийской конференции «Реабилитация и санаторно -курортное лечение больных с заболеваниями эндокринной системы», на Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, 2009), на региональных, областных и городских эндокринологических, терапевтических и педиатрических конференциях.

Апробация диссертации состоялась на межотделенческой научной конференции ФГУ Эндокринологического научного центра 15 сентября 2009г. По теме диссертации опубликовано 40 научных работ, включая методические рекомендации для практического здравоохранения, национальный доклад. (Из 32 статей 21 опубликована в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных результатов докторских диссертаций).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 325 страницах, состоит из 7 глав, содержит 91 таблицу, 60 рисунков и 2 диаграммы. Библиографический указатель включает 327 источников (71 отечественный и 256 зарубежных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В соответствии с поставленными задачами в структуре исследования можно выделить 4 основные части, согласно которым в него были включены следующие материалы и группы пациентов (табл.1).

Табл.1. Общий объем и структура проведенных исследований

Фрагменты исследования Объем выборки, п

Эпидемиология ЙДЗ и мониторинг эффективности профилактических программ в РФ 1. Школьники 8-10 лет в 25 регионах РФ (эпидемиологические, кластерные исследования в т. ч. в рамках Международного проекта «Тиромобиль») 19 600

2. Мониторинг основных эпидемиологических характеристик ЙДЗ (ретроспективное исследование по данным статистической формы МЗ и СР РФ №63) 2003 - 2007 гг.

Интеллектуальное развитие школьников в регионах с различной степенью тяжести дефицита йода 1. Интеллектуальное развитие детей различных образовательных учреждений в йодобеспеченных и йододефицитных регионах РФ 2413

2. Интеллектуальное развитие (1(}) школьников в регионах с различной степенью тяжести дефицита йода и относительной йодной обеспеченностью 995

Эпидемиология тиреоидной патологии у взрослого населения г. Москвы при скринннговом УЗИ и оценка ряда клинико - лабораторных параметров на фоне терапии 1. Структура патологии ЩЖ: результаты ультразвукового скрининга ЩЖ взрослого населения г. Москвы 2665

2. Морфологическая структура очаговых изменений менее 1 см (ретроспективный анализ историй болезни) 203

3. Терапия препаратами Йода в лечении фокальных изменений ЩЖ 69

4.Влияние физиологических доз йода на функциональное состояние щитовидной железы и активность аутоиммунных процессов 130 '

Влияние фармакологических доз йода на функциональное состояние щитовидной железы (на примере амиодарона и РКС) 1. Функциональные нарушения ЩЖ на фоне приема амиодарона 183

2. Функциональные нарушения ЩЖ после введения йодсодержащих РКС 146

1. Контрольно-эпидемиологические кластерные исследования ЙДЗ и анализ эффективности профилактических программ. Для проведения оценки йодной обеспеченности за период 2000 - 2008 гг. обследовано 19 600 детей в возрасте 8-10 лет из 25 репрезентативных регионов РФ. Исследования были проведены сотрудниками ФГУ Эндокринологический научный центр (директор -академик РАН и РАМН И.И. Дедов) при непосредственном участии автора работы, в том числе в рамках Международного проекта «Тиромобиль». Мониторинг проводимых профилактических программ в каждом регионе осуществлялся на основании стандартизованных исследований, по протоколу, разработанному ICC IDD, ЮНИСЕФ, ВОЗ, 2001 [WHO, UNICEF, ICCIDD]. План обследования включал: осмотр, измерение антропометрических показателей (рост, вес); пальпацию щитовидной железы (ЩЖ) с определением ее размеров соответственно классификации ВОЗ (2001); ультразвуковое исследование щитовидной железы с расчетом ее объема; определение медианы йодурии в обследованных группах населения; качественное определение наличия йода в поваренной соли; исследование интеллектуального развития (IQ).

2. Инструментальные методы.

Ультразвуковое исследование ЩЖ для эпидемиологических исследований проводилось с использованием портативного сканера ALOKA 500 (Япония) с линейным датчиком 7,5 МГц.

Определялись линейные размеры органа с последующим вычислением его объема, а также оценивались эхогенность и структура тиреоидной ткани. Объем ЩЖ определялся по формуле Брунна [J.Brunn, 1981]. У взрослых нормальным считался объем ЩЖ, не превышающий 18 мл у женщин и 25 мл у мужчин. Объем ЩЖ у детей оценивался с учетом пола и площади поверхности тела (ППТ) ребенка (Delange et al., 1997). ППТ вычисляли по стандартной формуле. Зоб диагностировался в случае превышения верхнего предела (97 перцентиль) нормальных значений для объема ЩЖ.

Ультразвуковое исследование щитовидной железы для клинической части проводилось в отделении функциональной диагностики ФГУ ЭНЦ с использованием ультразвукового сканера Hewlett Packard Image Point HX датчиком с переменной частотой 7,5-10 МГц, с полем зрения 3,5 см (зав.

отделением

д.м.н. Игнатков В.Я.).

3. Лабораторные методы (табл. 2)

Определение концентрации йода в моче. Сбор мочи для определения йодурии проводился в одноразовые стаканчики с обязательным условием исключения попадания паров йода в обследуемые образцы. Определение концентрации йода в моче проводили церий - арсенитовым методом в лаборатории клинической биохимии (зав. - A.B. Ильин, ФГУ ЭНЦ). Концентрация йода в моче выражалась в мкг/л.

Определение наличия йода в поваренной соли проводилось методом пятна, принцип которого заключается в изменении окраски раствора крахмала при выделении свободного йода из соли после обработки ее тест-раствором (Dustin and Ecoffey, 1978).

Табл. 2. Лабораторные методы исследования

Показатель Норма Метод

Тиреотропный гормон (ТТГ) 0,25-3,5 ыЕв/л Иммунохемилюминисцентный «Vitras» (Johnson and Johnson)

Свободный тироксин (св.Т4) 0,9-20,0 пмоль/л

Свободный трийодгиронин (св.ТЗ) 4,2-8,1 пмоль/д

АТ-ТПО 1 0-100 МЕЛкл Иммуноферментный, набором «DRH», USA»

АТ-ТПО АТ-ТГ 0-100 мЕд/л 0 - 100 мЕд/л Метод усиленной хемилюминесценции (ИФА), «Iramulite», USA

Общий холестерин (ОХС) 3,0—5,2 ммоль/л Калориметрический, энзиматический метод. Биохимический селективный анализатор «Спектром» фирмы ЭББОТ, USA

Триглицериды (ТГ) 0,5-2,0 ммоль/л

ХС-ЛПВП 0,9-1,98 ммоль/л Метод осаждения фосфовольфрамовой кислоты. Биохимический селективный анализатор «Спектром» фирмы ЭББОТ, USA

ХС-ЛПНП 2,0-3,5 ммоль/л

4. Оценка показателя интеллектуального развития (IQ). Проведено исследование интеллектуального развития у 2413 детей из 19 регионов в возрасте 8-10 лет, обучающихся в общеобразовательных учреждениях различного типа, с использованием теста интеллекта, свободного от влияния культуры (Culture-Fair Intelligence Test, CFIT) P. Кеттелла, форма CF 2A. Тест адаптирован российскими психологами для психологической диагностики (Психодиагностика детей, 2002). Поскольку стандартизация теста предусматривает единообразие проведения процедуры тестирования, это послужило достаточной причиной для переоценки гомогенности выборки. Регионы, в которых имелись указания хотя бы на минимальные изменения условий тестирования, из дальнейшего анализа были исключены. Чтобы минимизировать влияние условий образования на показатели тестирования и оценить влияние йодного дефицита в качестве возможной причины субклинических нарушений с использованием теста Кетгелла, для дальнейшего исследования были отобраны учащиеся городских общеобразовательных школ из 10 регионов. Количество детей, прошедших тестовый контроль в этих регионах, составило 995 человек. Проведен сравнительный анализ показателей IQ в нескольких группах детей, проживающих в регионах с различной степенью тяжести дефицита йода и с нормальной йодной обеспеченностью. Значения IQ в диапазоне 70 - 79 пунктов рассматривались как низкие (пограничная зона), 80 - 89 - ниже среднего («низкая норма»), 90 - 109 -средние («средняя норма»), 110 - 119 - выше среднего, 120-129 - высокие, >130 - очень высокие. Коэффициент ретестовой надежности CF 2А составил 0,89. Коэффициент надежности по однородности для каждого субтеста находился в интервале от 0,83 до 0,92. Коэффициент надежности субъективных оценок был равен 1,00. Коэффициент критериальной валидности итогового балла по тесту с успеваемостью по математике составил 0,57, значимой корреляции с успеваемостью по русскому языку обнаружено не было. Валидность по конструкту CF 2А проверялась путем подсчета корреляций с другими тестами на измерение интеллекта: «Домино D-48» (г = 0,71), «Прогрессивные матрицы» Дж. Равена (г = 0,64), «Тестом вербального интеллекта» (г = 0,72), «Школьным тестом умственного развития» (г = 0,4).

Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) ЩЖ с последующим цитологическим исследованием проводилась по стандартной методике на базе патоморфологического отделения ФГУ ЭНЦ (руководитель ). Гистологическое исследование ткани ЩЖ,

профессор, д.м.н. П.В.Юшков

полученной в результате оперативного лечения, проводилось в лаборатории патоморфологии ФГУ ЭНЦ. Тканевые образцы обрабатывались 10% раствором формалина в течение 24 часов и заключались в парафиновые блоки. Из парафиновых блоков приготовлялись срезы толщиной 5 мкм и окрашивались гематоксилином и эозином по стандартной методике.

Коронарная ангиография (КАГ) и Транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика (ТБКА) проводились в лаборатории рентгеноангиографии (руководитель - профессор, д.м.н. Савченко А.П.) ИКК

им. A.JI. Мясникова РКНПК МЗ РФ и отделении рентгенохирургических методов исследования и лечения сосудов сердца (руководитель - профессор, д.м.н. Алекян Б.Г.) НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.

Суточное мониторирование ЭКГ по Holter проводилось в отделе клинической электрофизиологии ИКК им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ (руководитель - профессор Голицын С.П.). Для выполнения методики использовался трехканальный монитор Холтера (регистрирующее устройство «Rozin», модель 151, США).

Статистический анализ проводился при помощи пакета прикладных программ STATIST1CA (StatSoft, USA, версия 6.0). Оценка вида распределения показателей проводились с использованием критерия Шапиро - Уилка. Количественные признаки, имеющие приближенно нормальное распределение, описывались в виде M±SD с расчетом 95% доверительного интервала разности средних (95% CI). Количественные признаки, не имеющие приближенно нормального распределения, а также количественные признаки выборок относительно малых объемов независимо от вида распределения описывались медианой и интерквартильным размахом Me (Х]/4;Х3/4). Для оценки достоверности их различий использовались непараметрические критерии Манна - Уитни (рм.у) и Уилкоксона (р„). Анализ повторных измерений проводился с использованием непараметрического дисперсионного анализа по методу Фридмана ANOVA (pF). Сравнение переменных в нескольких независимых группах проводилось по методу Краскела - Уоллиса. Для оценки коэффициента корреляции между переменными (количественные признаки) применялся метод Спирмена. Для сравнения относительных частот признаков в независимых выборках применялся расчет отношения шансов с доверительным интервалом, двусторонний точный критерий Фишера и тест %2 с поправкой Йетса. Сравнение связанных групп по частоте признаков проводилось методом построения таблиц абсолютных частот для парных наблюдений, расчета ДИ и по критерию Мак Немара. За критический уровень значимости принималось значение р < 0,05.

Для оценки динамики основных эпидемиологических показателей ЙДЗ использовался метод: бинарной логистической регрессия. Рассчитывался относительный риск (RR) и 95% CI. Значимым считался результат при RR больше 1 и нижней границы 95% CI больше 1. Для оценки изменения заболеваемости с течением времени применялся метод корреляционно-регрессионного анализа Пирсона с определение корреляции г. При г > 0,3 и р < 0,05 зависимость считалась значимой.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Контрольно-эпидемиологические исследования йододефицитных заболеваний и анализ эффективности региональных профилактических программ.

Контрольно-эпидемиологические исследования, проведенные нами в т. ч. в рамках международного проекта «Тиромобиль» в 2000 - 2008 гг, позволили охарактеризовать современное состояние проблемы йодного дефицита в РФ и оценить эффективность региональных профилактических программ. Всего было осуществлено 39 экспедиций в 25 регионов РФ и обследовано 19600 детей в возрасте 8-10 лет. Данные эпидемиологических исследований на каждой территории представлены в табл. 3.

Табл. 3. Результаты контрольно - эпидемиологических исследований (на фоне проведения профилактических программ) в 25 регионах РФ за период с 2000 по 2008 г

Регионы Ме йодурии (мкг/л) Частотное распределение концентрации йода в моче Частота зоба (%)

<20 мкг/л 20-49,9 мкг/л 50-99 мкг/л Более 100 мкг/л

Москва 104,5 [70,9; 135,5] . - 70,4 24 4,7 [3,8; 6,71

Московская обл. 74,2 [47,3; 129] 1,6 24 43,6 31 7,8 [3; 171

Белгородская обл. 57, 3 [49; 86,0] 3 34 38 25 12,7 [11,5; 16,21

Ивановская обл. 105,4 [36; 624] 1,3 12 37 49,7 8,9 [2,1; 15]

Калужская обл. 66,2 [46,3; 94,2] 2 28 46 23 15,7 [10,7; 26,81

Ульяновская обл. 81,9 [58,9; 156] 2,8 17 42 37,7 5,8 [1,7; 8,1]

Воронежская обл. 152,4 [69,8; 2091 . 16 24 60 8,6 [3,9; 181

Республика Коми 57,2 [43,1; 1081 14 34 44 8 16,5 [6,7; 29,51

Мурманская обл. 41,6 [4,7; 68,4] 17 42 26 15 11 [3,9; 22,21

Архангельская обл. 63,7 [39; 841 12 48 37 3 31,8 [10,8; 89,11

Волгоградская обл. 52,8 Г38,9;791 9,8 24,1 59,2 6,9 13,4 [5,2; 19,2]

Астраханская обл. 25,9 [18,8; 32,2] 35 49 13 3 27,8 [17,5; 42,»1

Краснодарский край 79,3 Г47.3; 1261 6 21 32 41 5,1 Г5; 8,1]

Кабардино- Балкария 141,1 П09; 168] 14 16 24 46 11,7 Г9,3;14,31

Республика Татарстан 72,1 [46,9; 88,91 8,7 23,9 39,4 28,0 9,3 [4,6; 11,51

Удмуртия 68,3 Г30.8; 1251 14 22 28 36 5,0Г1,4; 6,81

Республика Чувашия 38,2 [6,8; 2501 23 42 26 9 18,4 П,35; 9,21

Пензенская обл. 70 [23; 308] 2 34 34 30 5,6[4,6; 7,21

Нижегородская обл. 70,9 Г46; 1291 2 28 33 37 11,0 Г4,5; 15,01

Кировская обл. 65,9 [43,8; 101] 2 30,2 43,6 24,2 20,1 [18; 371

Пермская обл. 95,5 [16,3; 3511 2. 28 33 37 10 [6,4; 17,81

Свердловская обл. 96 [55; 144,71 7 14,6 35 43,4 29,1 [2; 771

Ханты-Мансийский АО 229,7 [5,6; 837] • 5,9 14,6 79,5 7,2 [3,0; 25,5]

Республика Тыва 123 [23; 436] 3 8 37 52 37,9 [4,9; 49]

Самарская обл. 100,8 [23; 3261 ■ 5,1 41,4 53,5 14,1 [10,0; 17,61

Согласно полученным данным, в 19 из 25 обследованных регионов (76%) сохраняется дефицит йода в питании различной степени тяжести. Медиана йодурии здесь находится ниже порогового уровня в 100 мкг/л, соответствующего нормальному потреблению йода, а в некоторых районах Астраханской, Архангельской и Нижегородской областей (2003 г.) медиана йодурии у школьников соответствует тяжелому йодному дефициту (соответственно 18,8; 8,4 и 12 мкг/л). В 6 из 25 обследованных регионов показатели йодурии определялись в диапазоне пограничной йодной обеспеченности: 100,2 - 229,7 мкг/л. К этим регионам относятся Москва, Республика Кабардино-Балкария, Ханты-Мансийский Автономный Округ,

Самарская, Ивановская и Воронежская области. В этих регионах на фоне проводимых мероприятий (групповая йодная профилактика в школах) достигнут оптимальный уровень йодурии у школьников, что свидетельствует о нормальном потреблении йода, но при этом проблема дефицита йода на популяционном уровне остается нерешенной.

Исследование только одного показателя концентрации йода в моче -медианы - не позволяет полно оценить йодную обеспеченность в каждом конкретном регионе. Дополнительным критерием оценки является показатель частотного распределения концентрации йода в образцах мочи (ВОЗ, 2001).

При анализе частотного распределения показателей концентрации йода в моче у детей в 25 регионах России (рис.1) установлено, что лишь у каждого четвертого школьника из обследованных регионов (25,2%) уровень йодурии превышает 100 мкг/л, примерно по 1/3 детей имеют йодурию, соответствующую легкому и умеренному дефициту потребления йода (37,0% и 29,9% соответственно), а в 7,7% случаев уровень йодурии оказался крайне низким (менее 20 мкг/л).

40%/1 1Ьвя Рис. 1.

Показатели частотного

распределения

концентрации йода в моче

для 25 регионов РФ

меньшего 20 - 49 мкг/л 50 - 99 мкг/л лее 100 (ДЭННЫе 2000 - 2008 ГГ.)

мкг/л

Концентрация йода, мкг/л

Оценка тяжести дефицита йода с использованием частотного распределения концентрации йода в образцах мочи совпадала с оценкой по медиане йодурии в подавляющем большинстве регионов (в 22 из 25 исследованных - 88%) (табл.3). Исключение составили Москва, Республика Кабардино-Балкария, Белгородская область. В последней показатели частотного распределения концентрации йода в образцах мочи соответствовали более выраженной степени дефицита йода, Нежели показатели медианы йодурии (менее 20 мкг/л отмечено у 3% детей, от 20 -50 мкг/л - у 32%). В Москве, несмотря на показатели медианы йодурии, соответствующие йодобеспеченности по данным частотного распределения концентрации йода в моче, сохраняется дефицит йода в питании легкой (пограничной) степени выраженности. В Иваново показатели медианы йодурии и частотного распределения соответствовали нормальному уровню, однако оба показателя имели пограничное значение (медиана йодурии - 105,4 мкг/л, количество образцов с концентрацией йода 100 мкг/л и более составило только 47,7%). В Республике Кабардино-Балкария медиана йодурии соответствует уровню йодной обеспеченности, в то время как при анализе частотного

распределения концентрации йода в моче выявлено, что более половины детей имеют йодурию ниже 100 мкг/л и 30% ниже 50 мкг/л. На момент проведения работы только в пятнадцати из исследованных районов были приняты региональные и областные целевые программы профилактики ЙДЗ, в семи принят и реализован план профилактических мероприятий, в трех профилактические мероприятия сводились только к санитарно-просветительской работе и носили нерегулярный характер. Из 25 регионов, относительно которых имелась информация о длительности проведения профилактических мероприятий, она составила менее трех лет в двадцати одном регионе, от трех до пяти лет - в двух регионах, более пяти лет - в двух регионах.

Таким образом, в большинстве регионов профилактические мероприятия на момент исследования проводились в течение трех последних лет.

Согласно рекомендациям ВОЗ ЮНИСЕФ, МСКЙДЗ (2001) основными критериями эффективности программ йодной профилактики считаются целевой уровень медианы йодурии 100 - 300 мкг/л, выявленный более чем у половины обследованных; уровень йодурии ниже 50 мкг/л у менее 20% обследованных, наконец, использование йодированной соли в 90% домашних хозяйств.

Результаты мониторинга, проводимого в 2001-2008 годах, показали, что ни в одном из регионов доля семей, потребляющих качественную йодированную соль, не достигла целевого показателя в 90%. В среднем не более трети домохозяйств используют йодированную соль, при этом в 5 из 22 обследованных регионов йодированную соль в питании использовали менее 10% домохозяйств (рис.2). Частота индивидуального профилактического использования йодсодержащих препаратов (йодида калия или витаминов, содержащих йодид калия) в целом по регионам составила 20% (со слов респондентов, прием препаратов носил не постоянный, а эпизодический характер).

Рис. 2. Употребление йодированной соли в регионах РФ

Результаты проведенных исследований подтверждают вполне очевидную корреляционную взаимосвязь между процентом домохозяйств, использующих йодированную соль и уровнем экскреции йода с мочой в популяции (коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Л) = 0,71; р = 0,001). К сожалению, употребление населением йодированной соли не соответствует рекомендациям международных экспертных организаций, лишь в одном из обследованных регионов доля домохозяйств, использующих йодированную соль, превысила 50 % (Республика Татарстан) (рис 3).

Рис. 3. Корреляционная зависимость между показателями медианы йодурии и долей семей, использующих в питании йодированную соль

250 -

Нами был проведен сравнительный анализ данных, полученных в настоящем исследовании, и результатов первых эпидемиологических исследований, определивших состояние исходной йодной обеспеченности в ряде регионов РФ в 1998 - 1999 гг. (табл. 4). В 9 из 15 обследованных регионов отмечается статистически значимая тенденция к снижению распространенности зоба (р < 0,01). Исключение составили шесть областей - Калужская, Волгоградская, Белгородская, Кировская, Свердловская и республика Удмуртия, где не выявлено достоверного снижения частоты встречаемости зоба на фоне проводимых профилактических программ (р > 0,05). Несмотря на снижение распространенности эндемического зоба у школьников, проживающих в 9 регионах, ни в одном из них не достигнут эпидемиологический порог, позволяющий говорить о ликвидации зобной эндемии. В 9 из 15 регионов РФ было отмечено достоверное повышение экскреции йода с мочой (р < 0,01), исключение составили те же шесть регионов, в которых существенного изменения в динамике показателей йодурии не произошло. При этом ни в одном случае уровень йодурии не достиг минимального целевого показателя - 100 мкг/л, свидетельствующего об адекватной йодной обеспеченности региона.

Табл. 4. Сравнительная характеристика йодурии (мкг/л) и распространенности зоба у детей (%) в 1998 - 2000 и в 2000 - 2008 гг.

Область Ме экскреции йода с мочой, мкг/л Распространенность зоба по УЗИ, %

1998-2000 гг. 2003-2003 гг. Р„-У 1998 -2000 20032008 Р (критерийх2)

Москва 58,8 [46; 80,6] 104,5(70,9,135,5] 0,0000 9,6 4,7 " = 3,9, р = 0,046

Московская обл. 45,8 [33; 62,7] 74,2 [47,3; 129] 0,0000 20,9 7,8 = 49,6, р = 0,0000

Калужская обл. * 65,3 [40,9; 80] 66,2 [46,3; 94,2] 0,0066 18,5 15,7 й = 0,47, р = 0,49

Белгородская обл. * 66,3 [54,4; 91] 57,2 [49; 86,0] 0,100 7,6 12,7 й = 3,68, р = 0,055

Республика Коми 49,2 [23; 89,0] 57,2 [43,1; 108] 0,014 28,9 16,5 112 = 39,98, р = 0,0000

Краснодарский край 46,6 [34; 62,4] 79,3 [47,3; 126] 0,0000 12,5 5,1 й = 7,38, р = 0,0066

Волгоградская обл.* 59,8 [38,9;79] 52,8 [19,4;75,3] 0,002 11,5 13,4 1,04, р = 0,31

Республика Татарстан 72,1 [ 46; 88,9] 115,2[75;175,3] 0,0000 9,3 7,8 12 = 8,97, р = 0,0027

Кировская обл.* 74,0 [42,7; 93,0] 65,9 [43,8; 101] 0,95 13,9 20,1 й = 1,29, р = 0,26

Нижегородская обл. 35,4 [18,0, 60,9] 70,9 [46; 129] 0,0000 21,8 11,0 12 = 9,58, р = 0,002

Свердловская обл. * 104,3 [70; 135] 96 [55; 144,7] 0,20 13,6 29,1 18,6, р = 0,000

Ханты-Мансийский АО 50,5[31,2;67,3] 219,7 [128;333,0] 0,0001 30 7,2 й = 72,5, р = 0,0000

Республика Удмуртия* 78 [44,9; 107] 68,3 [30,8; 125] 0,21 16,7 5,0 12 = 4,29, р = 0,38

Архангельская обл. 43,5 [27; 66,4] 63,7 [39; 84] 0,00001 37,9 31,8 * = 16,81, р = 0,0001

Республика Тыва 21,6 [13; 37] 123 [23; 4366] 0,0000 61,8 37,9 й = 34,9, р = 0,00001 ^

* динамики нет или отрицательная

Как следствие недостаточного потребления населением продуктов, обогащенных йодом, и отсутствия групповой профилактики среди детей в школах, на территории РФ фиксируется высокая выявляемость йододефицитных заболеваний.

По нашим данным (табл.3) во всех обследованных регионах распространенность зоба превышала пороговое значение 5% , за исключением г. Москвы, где ее показатель равнялся 4,7%. В 19 из 25 регионов частота выявления зоба составляла от 5 до 19%, что соответствует легкой степени йодной недостаточности. В двух регионах (Кировская, Свердловская области) частота зоба среди детей соответствовала средней степени тяжести ЙДЗ (т. е. находилась в пределах от 20 до 29,9%). В Архангельской, Астраханской областях и республике Тыва была выявлена тяжелая степень йодной эндемии с частотой выявления увеличенной ЩЖ среди детей более 30%.

Выявленная обратная корреляционная связь между показателями медианы йодурии и частоты зоба в регионах (11 = - 0,8, р < 0,001), может быть следствием длительной лог - фазы по нормализации объема ЩЖ после введения йодной профилактики (рис. 4).

Рис. 4 Корреляционная зависимость между показателями медианы йодурии и частоты зоба в регионах.

250

Параллельно с проводимыми исследованиями осуществлялся динамический мониторинг таких основных эпидемиологических показателей, как заболеваемость, распространенность ИДЗ у детей и взрослого населения РФ за период 2003 - 2007 гг., позволяющих оценить эффективность программы ликвидации йодной недостаточности. Для изучения динамики показателей мы использовали данные статистической формы № 63 МЗ и СР РФ «Сведения о заболеваниях, связанных с микронутриентной недостаточностью», утвержденной Госкомстатом России в 2000 г.

Средний показатель распространенности диффузного зоба в период с 2003 по 2007 гг. (пятилетний период) в РФ составил 1113,52 случаев и колебался от 1199,0 до 1025,6 на 100 тыс. детского населения. Показатель заболеваемости ДЭЗ в РФ за тот же период в среднем составил 355,62 случаев на 100 тыс. детского населения [95% С1 = 203,85 - 507,3]. Минимальная заболеваемость зарегистрирована в 2007 г. - 335,46 случаев на 100 тыс. детского населения, максимальная - в 2003 г. - 385,8 случаев на 100 тыс. детского населения. В целом в обеих популяциях отмечена тенденция к снижению'заболеваемости ДЭЗ. При этом следует отметить, что, несмотря на выявленную тенденцию, его показатель у детей и подростков РФ не достиг своего спорадического уровня. Кроме того, по данным официальной статистики, заболеваемость эндемическим зобом варьирует в ряде регионов. Так, например, в 25 обследованных регионах сохраняется зобная эндемия, а в некоторых (Тыва, Чувашия) отмечается рост показателя заболеваемости за анализируемый период (рис. 5а и 56).

Рис. 5а. Динамика заболеваемости ДЭЗ у детей 5-9 лет в регионах РФ на 100 ООО детского населения.

Рис. 56. Динамика заболеваемости ДЭЗ у детей 10-14 лет в регионах РФ на 100000 детского населения

чьоо.о

Было установлено, что за указанный период заболеваемость ДЭЗ у детей была различной в исследованных группах. Наивысшей она была у детей в подростковом возрасте (15 - 19 лет) 1151,6 [95% С1 = 1021,6 - 1281,5] и превышала заболеваемость в средней и младшей возрастных группах соответственно (10- 14 лет-707,7 [95% С1 = 1021,6- 1281, 5]; 5 - 9 лет - 318,9 [95% С1 = 297,4 - 340,4]) (рю-мл = 0,01; р5.9л = 0,05). Сравнительный анализ распространенности зоба, по данным официальной статистики и проведенного скринингового исследования, выявил, что фактическая распространенность ДЭЗ в большинстве регионов превышает регистрируемую в 10 раз (1,6 против 21,8%), а в некоторых областях, таких как Архангельская, Астраханская, Свердловская и Кировская, - более чем в 50 раз (рис. 6). Общая распространенность недиагностированного ДЭЗ, по данным скрининга,

составила 11,9% [95% С1 = 8,7 - 15,9]. Экстраполируя эти данные на население обследованных регионов, следует отметить, что число больных с невыявленным ДЭЗ составило только для обследованных регионов 58221 тыс. человек. Таким образом, результаты скрининга могут свидетельствовать о неудовлетворительной организации как диагностической, так и профилактической работы в большинстве регионов РФ.

Рис. 6. Распространенность диффузного эутиреоидного зоба в обследуемых регионах (%)

В изучаемый период распространенность узлового/многоузлового зоба (УЗ/МУЗ) у взрослого населения имела тенденцию к неуклонному росту. Число новых случаев у лиц в возрасте 20-39 лет увеличилось с 218 в 2003 г. до 251,8 случаев в 2007 г. на 100000 населения (ЯЯ = 1,12; 95% = 1,10 - 1,42). Средняя заболеваемость в этой группе была 227,2 [95% С1 =193,9 - 260,5] на 100 000 населения, средний ежегодный прирост заболеваемости составил 2,9%. В возрастной группе 40 - 59 лет рост заболеваемости характеризовался динамическим увеличением с 426,2 до 569,4 на 100000 населения (ЯЯ= 1,25; 95% С1 = 1,10 - 1,42). Ежегодный прирост для этой группы составил 4,5 %. Наиболее выраженная тенденция к росту заболеваемости УЗ/МУЗ выявлялась у лиц старше 60 лет. Заболеваемость УЗ/МУЗ в этой группе увеличилась с 69,7 до 91,6 на 100 000 взрослого населения (ЯЯ = 1,64; 95% С1 = 1,45 - 1,86]. Средний ежегодный прирост в этой группе составил 6,8%,. Подобная тенденция роста заболеваемости УЗ/МУЗ у лиц старшей возрастной группы наблюдается и в других исследованиях и более характерна для йододефицитных регионов [ЕгггЛ Б„ 1994; Капя Н, 2004; Фадеев В.В, 2005].

Известно, что в странах с длительным хроническим дефицитом йода при активном внедрении программ йодной профилактики отмечается рост тиреотоксикоза вследствие декомпенсации функциональной автономии [Ви1о\у Р., 2006; ЬаиЬег§ Р., 2006]. По нашим данным средняя заболеваемость тиреотоксикозом у лиц старше 60 лет в РФ составила 10,7 случаев [95% С1 = 8,9

35,0

фактическая распространенность

регистрируемая распространенность по обрэидомости

- 12,5] на 100000 населения. В течение периода наблюдения число новых случаев увеличилось с 8,5 до 11,3 случаев на 100 000 населения [RR = 1,59; 95%С1 = 1,12 - 2,25]. В то время как у молодых пациентов (20 - 39 лет) и лиц среднего возраста (40 - 59 лет) какой-либо статистически значимой динамики заболеваемости выявлено не было. Средняя заболеваемость в этих группах составила 78,3 и 106,0 на 100 000 населения соответственно.

На основании полученных нами данных следует отметить, что на настоящий момент эпидемиологическая ситуация с обеспеченностью йодом в России очевидна - йодный дефицит сохраняется (медиана йодурии - 82,2 мкг/л, частота зоба в среднем - 20,5%, доля домохозяйств, использующих йодированную соль - 30%). Проведение эпидемиологических экспедиций с 2000 года показало, что в ни одном из обследуемых регионов не проводятся или проводятся малоэффективные профилактические мероприятия по устранению этой проблемы, не налажена система массовой йодной профилактики при помощи йодированной соли, групповая профилактика проводится выборочно. Отмечается высокая распространенность йододефицитных заболеваний. Таким образом, все усилия 10 лет (региональные программы) по борьбе с дефицитом йода в России оказались низкоэффективными. Из этого можно сделать вывод, что «добровольная модель» йодной профилактики показала себя полностью неэффективной. Это создает предпосылки для поиска и внедрения, более эффективных мер профилактики ЙДЗ

Показатели IQ у детей в обследованных регионах РФ

Если зоб - это частый и очевидный вариант ЙДЗ, то наиболее значимой в спектре изучения йододефицитных заболеваний является проблема интеллектуального развития населения, проживающего в регионах с йодной недостаточностью [Glinoer D., 1996]. Метаанализ 18 проведенных исследований свидетельствует, что различия между средними показателями для двух обследованных групп, испытывающей и не испытывающей дефицита йода

- равны 13,5 пунктов IQ (Bleichrodt N., Born М., 1994). Однако распространенность интеллектуальных нарушений может существенно различаться в регионах с разной степенью йодной недостаточности.

Результаты настоящего исследования выявили снижение показателей IQ на 11 - 18 % при тестировании детей из йододефицитных регионов (р = 0,005). Среднее значение этого показателя снизилось до 88,93 пунктов (п = 866) и оказалось в так называемой «низкой зоне», тогда как, его оптимальное значение составляет 95-105. В городах, где обеспечение питания детей йодом было относительно нормальным, средний показатель 1Q составил 91,36 единиц (п = 129) и также был меньше условной нормы (100 единиц) (рис. 7).

Рис 7.

Сравнительный анализ средних значений 1С} школьников йодобеспеченных и йододефицитных регионов

(по медиане йодурии).

Для более глубокого понимания выявленных нарушений нами были сформированы несколько групп детей, проживающих в регионах, различных по степени тяжести йодного дефицита, и контрольная группа детей из регионов с относительно нормальной йодной обеспеченностью. В группу с тяжелым дефицитом йода были включены дети из отдельных районов с тяжелой йодной недостаточностью. Средний показатель у школьников из йододефицитных регионов с любой степенью тяжести дефицита йода находился в диапазоне «низкой нормы», в то время как в йодобеспеченных регионах - в пределах диапазона «средней нормы». При проведении дисперсионного анализа было отмечено статистически значимое снижение показателей 1С) уже в регионах с легкой степенью тяжести дефицита йода по сравнению с контрольной группой (р = 0,0006). Полученные статистически значимые различия (р < 0,05) показателей 1<3 в регионах с умеренной и тяжелой степенью дефицита йода могут свидетельствовать об усугублении интеллектуальных нарушений по мере увеличения степени тяжести дефицита йода (рис.8).

р<0,01

Рис. 8. Сравнительный анализ показателей К) школьников в регионах с различной степенью тяжести дефицита йода (критерий разделения -медиана йодурии)

нормальная йодная

обеспеченность легкий йодный дефицит средний йодный дефицит тяжелый йодный дефицит

1 группа -

йод обеспеченные

йододефицитные Регионы

При исследовании интеллектуального развития у детей, проживающих в районах с различной степенью тяжести зобной эндемии, выявлено, что средние показатели у детей из регионов с легкой и тяжелой степенью зобной эндемии снизились менее чем до 90 единиц (88,02 и 86,82 соответственно) и оказались в так называемой «низкой зоне» пограничной умственной отсталости. У детей, проживающих в городах со спорадической частотой встречаемости зоба, 10 составил 91,1 единиц (рис.9). При проведении дисперсионного анализа в трех сравниваемых группах наблюдались статистически высокозначимые различия (р = 0,000006).

р<0,005 ф =0,000015)

Рис.9 Сравнительный

анализ показателей 10 школьников с различной степенью тяжести

дефицита йода (критерий разделения - частота зоба)

1 группа -

2 группа -

3 группа -

контрольная легкая степень зобной эндемии тяжелая степень зобной эндемии

1 группа 2 группа 3 группа группы

При сравнении частот встречаемости показателей 10 у школьников в трех группах были выявлены статистически значимые различия для диапазонов 10 70 - 79 и 90 - 109 с уровнем значимости а = 0,05. Сравнение для каждого диапазона осуществлялось с использованием критерия %2 для таблицы сопряженности признаков 3*2 с учетом поправки Бонферрони (табл. 5).

Табл. 5. Анализ для диапазона 10 70-79 и 90-109

Сравниваемые группы ^расчетная X2 критическая (а = 0,05\ ^критическая (а = 0,01) Принимаемая гипотеза

Анализ для диапазона 10 70-79

Йодобеспеченная и с легкой степенью зобной эндемии 4,34 3,84 6,63 Н1 (а = 0,05)

Йодобеспеченная и с тяжелой степенью зобной эндемии 5,76 3,84 6,63 Н1 (а = 0,05)

С легкой и тяжелой степенью зобной эндемии 0,39 3,84 6,63 НО

Анализ для диапазона 10 90-109

Йодобеспеченная и с легкой степенью зобной эндемии 3,7 3,84 6,63 НО

Йодобеспеченная и с тяжелой степенью зобной эндемии 4,19 3,84 6,63 Н1 (а = 0,05)

С легкой и тяжелой степенью зобной эндемии 0,32 3,34 6,63 НО

Полученные статистические данные свидетельствуют о значимом увеличении доли детей с пограничным показателем IQ (IQ 70-79 единиц) в районах с зобной эндемией по сравнению с районами со спорадической частотой встречаемости зоба. Кроме того, в регионах с тяжелой зобной эндемией (частота зоба более 30%) отмечено усугубление интеллектуальных нарушений за счет уменьшения количества детей, имеющих показатели IQ в диапазоне «средней нормы» (IQ 90-109 единиц).

Таким образом, при анализе результатов скринингового обследования можно констатировать факт снижения уровня IQ у детей, рожденных и развивавшихся в условиях йодного дефицита. Уже при легкой степени дефицита йода в питании наблюдается снижение средних значений IQ, усугубляющееся в условиях тяжелой зобной эндемии.

Эпидемиология тиреоидной патологии у взрослого населения г. Москвы и оценка ряда клинико-лабораторных параметров на фоне систематической индивидуальной йодной профилактики.

В то время как у детей в структуре ЙДЗ превалирует диффузный зоб и именно в период внутриутробного развития и раннего детства йодный дефицит оказывает негативное влияние на интеллектуальное развитие, - у взрослых спектр тиреоидной патологии в условиях легкого йодного дефицита определяется другими заболеваниями, к характерным особенностям которых можно отнести значительную распространенность очаговых зобных изменений, а также узлового/многоузлового зоба среди лиц среднего возраста, высокую частоту тиреотоксикоза вследствие формирования функциональной автономии ЩЖ. Проблема фокальных изменений приобретает все более актуальное значение, поскольку, известно, что на структуру тиреоидной патологии большое влияние оказывает уровень йодной обеспеченности. В таком случае логично предположить, что фокальные изменения - один из начальных этапов формирования МУЗ, и назначение йодида калия в профилактической дозе представляется методом, препятствующим развитию узловых форм зоба. Тем не менее, вопрос клинической значимости, диагностики, мониторинга и лечения очаговых образований менее 1 см на сегодняшний день не имеет однозначного решения (Браверманн Л.И., 2000; Brander А., 2000; Burguera В., 2000, Dean D., 2008; Lyer N., 2010). Все вышеизложенное явилось основанием для проведения скрининга тиреоидной патологии, в частности, очаговых изменений менее 1 см у лиц, проживающих в условиях йодного дефицита, а также оценки эффективности профилактических доз йода в отношении фокальных зон.

Всего обследовано 2665 человек (из них 2096 женщин, 567 мужчин), в возрасте 36,7 [17; 67] лет, которые являлись учащимися и сотрудниками различных учебных заведений и предприятий г. Москвы. Известно, что структура заболеваний щитовидной железы существенно различается в зависимости от возраста. Структурные изменения представлены в таблице 6.

Табл.6. Структурные изменения щитовидной железы по данным УЗИ в различных возрастных группах

^возраст показатели ---- Общие данные 1 группа (17-29 лет) Н группа (30-49 лет) III группа (старше 50 лег) Р

п 2096 965 717 414

Норма 1444 (68,8%) 802 (83,2%) 430 (59,9%) 212(51,2%)

Диффузный зоб 74 (3,6%) 42 (4,4%) 25 (3,5%) 7(1,7%) Pi.2 = 0,44; х2 =0,60 Pi.j = 0,02; ? = 5,24 Р2.з = 0,11; г2 = 2,46

Фокальные изменения 335 (15,9%) 97 (10,1%) 175 (24,4%) 63 (15,2%) Р,.2 = 0,0000; ? = 61,48 Р,.з =» 0,008; / = 7,04 Р2.3 = 0,0003; = 12,79

Узловой зоб 127 (6,1%) 23 (2,3%) 57 (7,9%) 47 (11,4%) Р,.2 = 0,0000;? = 20,71 Р,.3 = 0,0000; х2 =46,53 Р и=0,07;^ =3,24

Многоузловой зоб 116 5,5% 1 (0,1%) 30 (4,2%) 65 (20,5%) ?,.2 = 0,0000; -Ц = 35,64 Р,.3 = 0,0000;? =203,27 Рг.3 = 0,0000;? = 75,01

Большинство исследователей отмечают большую распространенность тиреоидной патологии среди женщин и корреляцию с возрастом [ Фадеев В.В., 2005; Gross R., 2001; Reiners С., 2004]. В нашем исследовании также была подтверждена большая распространенность тиреоидной патологии у женщин -31% (625/2096) - по сравнению с мужчинами - 7,5% (25/567) (р = 0, %2 = 30,02).

Известно, что структура заболеваний щитовидной железы существенно различается в зависимости от возраста. Поэтому нами были выделены следующие группы пациенток: группа 1 - в возрасте от 17 до 29 лет, группа 11 -от 30 до 49 лет и группа III - лица старше 50 лет (табл.6).

Результаты обследования показали, что очаговые изменения менее 1 см являются наиболее частыми структурными изменениями ЩЖ (15,9%), встречающиеся во всех возрастных группах (от 17 до 70 лет) с максимальной распространенностью в возрастной группе 30 - 49 лет (Р = 0,000; х2 = 61,48). К сожалению, существующие на сегодняшний день данные о частоте встречаемости очаговых изменений малочисленны, а имеющиеся достаточно противоречивы. Так, в регионе с нормальным потреблением йода, анаэхогенные изменения 1 - 5 мм были выявлены у 11% пациентов, в то время как на территории, где сохраняется йодный дефицит, распространенность фокальных изменений колеблется от 10 % до 23%, что совпадает с нашими данными (15,9%) [Brander А., 1991; Reiners С., 2004]. Нами было отмечено, что узловые изменения чаще встречались среди женской популяции в возрастной группе 30 - 49 лет (Pi.2 = 0,0000; х2 = 20,71). Кроме того, в данной группе отмечалось появление многоузловых форм зоба - 4,2% (30/717). Для возрастной группы старше 50 лет характерно преобладание многоузловых форм зоба (Рг-э = 0,0001;%2 = 10,1). Из них на долю одиночного узла приходилось 11,4%, а многоузлового зоба - 20,5%; частота фокальных изменений несколько снизилась и составила 15,5%. Возможно, это объясняется увеличением доли фокальных изменений на фоне узловых/многоузловых форм зоба.

Таким образом, основываясь на результатах собственных исследований и литературных данных, мы полагаем, что выявленная нами закономерность (увеличение распространенности фокальных изменений и узловых форм ЩЖ с увеличением возраста и снижение частоты встречаемости ее диффузного увеличения) отражает основные этапы морфогенеза йододефицитного зоба. Сходная структура тиреоидной патологии выявляется при обследовании населения, проживающего в странах с легким и умеренным дефицитом йода [ЬаиЬе^ Р., 2000].

Морфологическая характеристика фокальных изменений

Нами были проанализированы морфологические особенности 203 случаев фокальных изменений при гистологическом исследовании ткани ЩЖ пациентов, оперированных в ФГУ ЭНЦ по поводу многоузлового коллоидного в разной степени пролиферирующего зоба (за период с 2001 по 2003 г.), подтвержденный цитологически. У всех пациентов при УЗИ ЩЖ, проводимом на дооперационном этапе, выявлялись очаговые изменения до I см в диаметре, которые и оценивались. Морфологическая картина очаговых изменений была представлена различными формами - как в изолированном виде, так и смешанными формами (табл. 7).

Табл.7. Морфологические формы очаговых изменений по данным гистологического заключения

Гистологическое заключение Количество

Зобные изменения (очаговые гипертрофия и гиперплазия), в т.ч.: - зобные изменения и очаги лимфоидной инфильтрации - зобные изменения и очаги склероза, фиброза 153 (75,2%) 12 7

Очаги склероза, атрофии и фиброза 20(10%)

Очаги лимфоидной инфильтрации 22 (10,8%)

Микрокарцинома 6 (3%)

Микроаденома 2(1%)

Всего 203 случая

В преобладающем большинстве случаев встречались неопухолевые изменения (зобные, рубцовые, атрофические изменения и очаги лимфоидной инфильтрации) - 96%. Выявляемость опухолевых форм составила 4% (3% -микрокарциномы, 1%- микроаденомы).

Ряд авторов выделяют несколько форм зобной трансформации, а именно: очаговую зобную гиперплазию (рост, пролиферация тиреоидного эпителия), очаговую зобную гипертрофию (растяжение фолликулов плотным коллоидом) и смешанную форму - очаговую гипертрофию и гиперплазию фолликулов [Бронштейн М.И., 1997, Антонова С .С., 2004]. По нашим данным среди неопухолевых форм превалируют очаговые зобные изменения - 75,2%. Из них, в преобладающем большинстве случаев представлена очаговая гипертрофия

фолликулов - 72% , группа зобных изменений по смешанному типу - 23,1%; очаговая зобная гиперплазия тиреоцитов изолированно составила 4,8%. Атрофические изменения с явлениями склероза, очагами фиброза (эти изменения были объединены нами в общую группу дистрофических и регрессивных изменений) имели место в 10% наблюдений. Такой процент изменений вероятнее всего связан с возрастом пациентов, включенных в исследование (средний возраст 47,4 ± 11,9 лет), поскольку образование так называемых псевдоузлов за счет склероза стромы, очаговых рубцовых изменений ЩЖ в ходе ее атрофии характерны для старшей возрастной группы [Зайратьянц О.В., 2002].

Оценка эффективности профилактических доз йода в отношении фокальных изменений ЩЖ

Исходя из того, что йодный дефицит - один из ведущих запускающих механизмов естественного патоморфоза йододефицитного зоба, мы высказали предположение, что назначение профилактических доз йода для восполнения его недостатка приведет к торможению процесса пролиферации. Вопрос об организации массовой йодной профилактики путем всеобщего йодирования соли до настоящего времени остается открытым. С целью оценки эффективности лекарственных препаратов йода, содержащих профилактическую дозу йода 200 мкг, в отношении фокальных изменений было проведено рандомизированное проспективное контролируемое исследование, в которое вошли пациентки с наличием очаговых изменений диаметром менее 1 см, проживающие в г. Москве. Пациентки были рандомизированы на три группы:

1-я группа - пациентки с объемом ЩЖ, не превышающим 18 мл, на протяжении 12 месяцев получали йодид калия 200 мкг ежедневно (п = 29).

2-я группа (контрольная) - пациентки с объемом ЩЖ, не превышающим 18 мл, на протяжении исследования не получали йодид калия (п = 27).

3-я группа - пациентки с объемом ЩЖ, превышающим 18 мл (ДЭЗ), на протяжении исследования получали йодид калия 200 мкг ежедневно (,п = 13).

Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту пациенток, уровню АТ-ТПО, количеству фокальных изменений и их максимальному диаметру. Несмотря на то, что группы достоверно отличались по уровню ТТГ (р = 0,014), данный показатель не мог влиять на клиническую картину и динамику ТТГ, поскольку находился в пределах нормы у всех пациенток. Данные о пациентках, вошедших в исследование, суммированы в таблице 8.

Табл. 8. Общая характеристика наблюдавшихся пациентов (п = 69)

' —---Группы Параметр ' —-- Группа 1 (п = 29) Группа 2 (п - 27) Группа 3 (п»13) Р

возраст, лег 30 Г22; 39] 32 Г22; 401 29 Г25; 331 0,79

V щ.ж., мл 11,9 ГЮ,5; 12,51 12,6 (10,3; 14,0] 20,0 (18,8; 22,0] <0,001

ТТГ, мЕд/л Ш1,0;1,7] 1,0 [0,8; 1,5] 0,9(0,6; 1,01 0,014

АТ-ТПО, МЕ 0 0 0 1,0

Количество фокальных изменений 4,0 [2,0; 5,01 3,0(1,0; 4,01 3,0 (1,0; 4,01 0,14

Максимальный диаметр фокальных изменений, см 0,6 [0,4; 0,7] 0,5 {0,4; 0,7] 0,6 [0,5; 0,7] 0,48

При оценке динамики уровня ТТГ и объема ЩЖ на протяжении исследования статистически значимых отличий в 1-й и 2-й группах выявлено не было (табл. 9).

Табл. 9. Динамика основных показателей в 1-й и контрольной группах

1-я группа (п = 29) 2-я группа (контрольная) п =27) Рр

Исходно Через 6 месяцев Через 12 месяцев Исходно Через 6 месяцев Через 12 месяцев -

Ущ.ж, мл 11,9 [10,5; 12,51 12,0 (10,3; 14,41 11,7 (10,4; 14,71 12,6 [Ю,3;14,01 12,2 (13,3; 15,01 13,5 [10,0;15,Ц Р|-.0,44 Р» = 0,84

ТТГ, мЕд/л 1,2 [1,0; 1,7] 1,2 [1,0; 1,6] 1,2 [0,9; 1,5] 1,0 (0,8; 1,51 1,2 (0,9; 1,41 1,1 (0,7; 1,31 Р, = 0,61 Рк=0,15

АТ-ТПО, МЕ 0 0 1 0 0 0

Количество фокальных изменений 4,0 [2,0; 5,0] 4,0 [2,0; 5,0] 3,0 [1,0; 5,0] 3,0 [1,0; 4,0] 3,0 [2,0; 4,0] 3,0 [2,0; 5,0] Р. = 0,9 Р,<0,01

Максимальный диаметр фокальных изменений, см 0,6 [0,4; 0,71 0,6 [0,4; 0,7] 0,5 [0,3; 0,6] 0,5[0,4; 0,7] 0,5 [0,4; 0,8] 0,5 [0,4; 0,8] Р| = 0,04 Р, = 0,03

У больных 1 группы спустя 12 месяцев от 200 мкг отмечалось статистически значимое диаметра фокальных изменений (р<0,05). В снижения количества фокальных изменений в (р = 0,9). Однако была установлена тенденция месяцев (рис.10).

1 группа

начала приема йодида калия уменьшение максимального то же время достоверного этой группе не произошло к их уменьшению через 12

§ 0,8 Ж

а

р. 0,6 ф

I

Л,2

Рис.10

Динамика максимального диаметра фокальных изменений в 1 -ой группе.

В контрольной группе было выявлено статистически значимое увеличение как количества фокальных изменений, так и их максимального диаметра (р < 0,001 и р = 0,033 соответственно). Появление новых случаев фокальных изменений выявлено у 14 женщин (рис. 11).

Рис.11. Динамика количества и максимального диаметра фокальных изменений в контрольной группе (Ме [25; 75])

2 группа (контрольная)

2 группа (контрольная)

до терапии 6 им (мс

В группе пациентов с фокальными изменениями и ДЭЗ (3-я группа) объем щитовидной железы к моменту завершения лечения уменьшился на 15%, что явилось статистически значимым (р = 0,001) (табл. 10). Нами не было выявлено достоверных различий по максимальному диаметру и количеству фокальных изменений в этой группе. Возможно, это связано с небольшим количеством пациентов в группе, а также с небольшой длительностью исследования. Статистически значимых изменений уровня антител к ТПО ни в одной из исследуемых групп на протяжении исследования не произошло. Только у одной пациентки из 1-й группы на фоне приема препарата через 12 месяцев было отмечено повышение уровня антител к ТПО. Однако это повышение не является статистически значимым.

Табл. 10. Динамика основных показателей в 3-й группе (Ме [25; 75])

--------Сроки наблюдения Параметр ' —_ Исходно Через 6 месяцев Через 12 месяцев Р*

V щ.ж., мл 20,0 [18,8; 22,0] 19,0 [17,4; 19,91 17,0 [15,1; 19,2] 0,001

ТТГ, мЕд/л 0,9 [0,6; 1,0] 0,9 [0,8; 1,0] 0,9 ¡0,7; 0,9] 0,75

АТ-ТПО, МЕ 0 0 0 1,0

Количество фокальных изменений 3,0 [1,0; 4,0] 3,0 [2,0; 4,0] 3,0 [2,0; 4,01 0,94

Максимальный диаметр фокальных изменений, см 0,6 [0,5; 0,7] 0,6 [0,5; 0,7] 0,6 [0,3; 0,7] 0,66

Таким образом, результаты наших исследований показали, что назначение препаратов йода в физиологических дозах позволяет, как предупредить появление новых случаев фокальных изменений, так и предотвратить рост уже имеющихся очагов с дальнейшей трансформацией их в узловые образования. Кроме того, физиологические дозы йода способствуют снижению объема щитовидной железы у пациентов с зобом. В связи с этим можно считать вполне оправданным проведение адекватной индивидуальной профилактики у лиц с фокальными зонами в ткани ЩЖ в группах риска, а также популяционной йодной профилактики на постоянной основе.

Коррекция йодного дефицита: влияние физиологических доз йода на функциональное состояние щитовидной железы и активность аутоиммунных процессов

Известно, что уровень антител к ЩЖ очень часто оказывается повышенным при банальном йододефицитном зобе. Существующие на сегодняшний день литературные данные о возможной роли йода в индукции и / или манифестации аутоиммунных процессов в ЩЖ достаточно разноречивы. Рядом авторов показано, что терапия зоба препаратами йода может инициировать появление антител к ЩЖ и развитие аутоиммунной патологии, другими исследователями доказано, что этот феномен не имеет существенного клинического значения (Manotti S. 1996Kahaly G., 1997; Dunn J., 1998).

Исходя из вышесказанного, мы изучили влияние физиологических доз йода на функцию ЩЖ и активность аутоиммунных процессов у лиц, проживающих в йододефицитных районах. Для этого было проведено сравнительное контролируемое исследование, в которое были включены 130 женщин в возрасте до 60 лет с увеличением ЩЖ, выявленным методом пальпации. Все пациенты были рандомизированы на две группы:

I группа (исходно 70 человек) - в возрасте от 20 до 55 лет

II группа (исходно 50 человек) - в возрасте от 16 до 20 лет.

Все пациентки на протяжении 12 месяцев получали йодид калия в дозе 200 мкг ежедневно.

До назначения йодида калия из исследования была исключена одна пациентка (из I группы), т. к. до назначения препарата у нее был выявлен субклинический гипотиреоз с повышением ТТГ до 7,8 мЕд/л, уровнем АТ-ТПО 516 МЕ/мл. Таким образом, окончательному анализу были подвергнуты данные о 129 пациентках (69 - из 1 группы, 50 - из И группы). Данные исследования суммированы в таблице 11.

Табл.11. Динамика показателей объема ЩЖ, функции и активности иммунной системы на фоне приема 200 мкг калия йодида

Группы I группа (п = 70) II группа (п = 50) Разница

Возраст 40 [17, 78] лет 18 [16; 20] лет

Длительность исходно 12 месяцев исходно 12 месяцев

Ме йодурии, мкг/л 168 75 180

Объем ЩЖ, мл 20,6 [14,3; 28,9] 19,1 [14,5; 18,8] 14,7 [5,2; 28,2] 13,8 [5,3;18,8] р»1 = 0,1 Рищ = 0,13

ТТГ мЕд/л 1,4 [0,9; 2,2] 1,3 [1,0; 1,9] 1,3 [0,9; 1,8] 1,3 [1,0; 1,7] Р„1 = 0,27 Р«и= 0,58

свТ4 пмоль/л 12,2 (11,3;12,6] 12,1 [11,1;12,б] 12,3 [11,3;12,9] 12,2 [11,4;12,9] Р«1=0,1 рта =0,12

Частота субклинического гипотиреоза 1,4% (1/70) 4,3 % (3/69) 0 2% (1/50)

АТ-ТПО > 100 МЕ/мл 13 (18%) 28% 8 (12%) 16% 3 (6%) 21,4% 3 (6%) 13,8%

АТ-ТПО < 100 МЕ/мл 7 (10%) 3 (4%) 8(16%) 4 (12%)

Распространенность носительства АТ-ТПО до назначения терапии оказалась достаточно высокой - 25,8%. У лиц с увеличенным объемом ЩЖ (13,3%) значимо чаще, чем у пациентов с нормальным размером ЩЖ (2,5%), встречалось повышение уровня АТ-ТПО более 100 МЕ/мл (х2= 9,6; р = 0,019). Ни в одной из групп не выявлено корреляционной зависимости между показателями ТТГ, АТ - ТПО и объемом ЩЖ (г 1 < 0,5; р > 0,05). Спустя 12 месяцев после первичного обследования у четырех пациенток был диагностирован субклинический гипотиреоз: у трех из I группы (4,3%) (показатель ТТГ в одном случае составил 7,8 мЕд/л, в двух других - 4,8 и 6,2 мЕд/л соответственно) и у одной (2%) из II группы (ТТГ составил 5,9 мЕд\л). Субклинический гипотиреоз был выявлен у лиц с повышенным титром антител до и на фоне лечения, что можно расценивать как прогрессирование аутоиммунного процесса, причиной которого может быть естественное течение заболевания. При оценке динамики уровня ТТГ, свТ4 статистически значимых отличий в обеих группах к концу исследования выявлено не было. Носительство АТ-ТПО в I группе к концу исследования было обнаружено только у 11 (16%) женщин, при этом их уровень превысил 100 МЕ/мл у 8 (12%) . До назначения препарата уровень показателя АТ-ТПО составил 106,0 [14,0; 124,0] МЕ/мл. Во II группе к концу исследования носительство АТ-ТПО было выявлено у семи (13,8%) лиц, при этом их уровень превысил 100 МЕ/мл. До приема йодида калия уровень показателя АТ-ТПО составил 29,0 [7,0; 384,0] МЕ/мл. Через год приема препарата не произошло статистически значимого нарастания титра АТ-ТПО по сравнению с исходными данными в обеих группах: АТ-ТПО[гт,уп. = 108,0 [10,5; 116,0] МЕ/мл (р№ = 0,13), АТ-ТПОц грУП, = 35,0 [6,4; 382,0] МЕ/мл (р\у = 0,27). При изучении динамики объема ЩЖ в I и II группах к концу исследования отмечалось его

уменьшение, но статистически не значимое (табл.11). При отдельном рассмотрении пациентов в I и II группах, у которых исходно обнаруживался зоб, выяснилось, что на фоне лечения произошло статистически значимое изменение объема ЩЖ, причем наиболее заметное уменьшение объема ЩЖ на фоне приема йодида калия отмечалось у подростков по сравнению с лицами детородного возраста (р < 0,001).

Таким образом, при годовом приеме 200 мкг калия йодида у больных с увеличением ЩЖ нами выявлено снижение частоты встречаемости положительных титров антител к ТПО и отсутствие нарастания количественных значений указанного параметра. Данные факты, наиболее вероятно свидетельствуют, что физиологические дозы йода не оказывают существенно влияния на развитие и прогрессирование АИТ у лиц - носителей АТ-ТПО.

Влияние фармакологических доз йода на функциональное состояние щитовидной железы (на примере амиодарона и РКС)

Наиболее тяжелым последствием недостаточности йода в питании является йодиндуцированный тиреотоксикоз, у лиц старше 40 лет с узловым зобом. Принимая во внимание высокую распространенность узловых форм зоба в регионах легкого и среднего йодного дефицита, который имеет место на всей территории России, а также в связи с широким применением йодсодержащих фармпрепаратов, рентгеноконтрастных средств и бесконтрольное использование БАДов, содержащих йод, для нас представляло большой интерес изучение функциональных нарушений ЩЖ, возникающих на фоне приема фармакологических доз йода в составе препаратов, применяемых в кардиологической практике.

В исследование были включены 133 пациента, получавших амиодарон по поводу жизнеугрожающих нарушений ритма сердца и 146 пациентов, наблюдавшихся до и после введения РКС. Медиана возраста пациентов, проживающих в регионе легкого йодного дефицита (Москва и Московская область) составила 60 [30; 75] лет.

Эпидемиология нарушений функции ЩЖ на фоне приема амиодарона в регионах легкого и среднего йодного дефицита (Москва и

Московская область)

Результаты настоящего исследования показали, что из 133 пациентов, получающих амиодарон от 12 до 164 месяцев, у 68 (51,2%) диагностированы заболевания ЩЖ, причем большую часть составили пациенты с узловым и многоузловым зобом - 32 (24,1%), у 65 (48,8%) пациентов органической патологии ЩЖ выявлено не было. До назначения амиодарона повышенный уровень АТ-ТПО и АТ-ТГ определялся у 27% (34/133) и 13,7% (18/133) соответственно. У 64 (48,8%) пациентов сохранялся эутиреоз, у 20 (15,1%)

выявлена эутиреоидная гипертироксинемия. Среди функциональных нарушений ЩЖ у обследованных пациентов превалировал манифестный тиреотоксикоз (МТ) - 15,8% (п = 21) и субклинический гипотиреоз (СГ) -12,0% (п= 16) и (табл.12).

Табл.12. Структура патологии ЩЖ обследованных пациентов, принимающих амиодарон_

Патология ЩЖ, количество пациентов, отн. частота (%)

Функциональное состояние ЩЖ, п, отн. частота (%) Без патологии УЗ/МУЗ Узловой зоб н аутоиммунное поражение ЩЖ АИТ ДТЗ Диффузное увеличение ЩЖ

Эутиреоз (п = 64) - 48,8% 42 15 2 . - 5

Гипотиреоз: СГ (п = 16) -12,0%. Транзиторный СГ (п = 8)-6,0% МГ(п = 2)-1,5% 9 2 2 11 2

Тиреотоксикоз: МТ(п=21)-15,8% СТ(п=2)~ 1,5% 7 4 6 - 5 1

Эутиреоидная гипертироксинемия (п = 20)-15,1% 7 11 1 - - 1

АТ-ТПО:

> 35 мЕ/мл < 35 мЕ/л 1 (0,7%) 20 10 4 7 2 И 5 2

АТ-ТГ:

> 40 мЕ/мл 1 3 6 6 3 .

< 40 мЕ/мл 20 4 3 2 2 6

Всего: N= 133 65 (48,8%) 32(24,1%) 11 (8,3%) 11 (8,3%) 5 (3,8%) 9(6,7%)

У пациентов с сопутствующей патологией ЩЖ частота и риск развития нарушений функции ЩЖ был выше, чем у лиц без таковой (Pf = 0,007, Рх2 = 0,007). Отношение шансов (ОШ) по частоте нарушений функции ЩЖ у пациентов с сопутствующей патологией ЩЖ по сравнению с пациентами без органической патологии ЩЖ составило 3. ДИ для ОШ: [1,4; 6,7]. Выявленная частота дисфункций ЩЖ на фоне приема амиодарона характерна для йододефицитных регионов, к которым относятся Москва и Московская область, и согласуется с исследованиями зарубежных авторов [Braverman L, 1990; Loh К., 2000; Tomi М,, 2009]. Наряду с этим, высокая частота выявления функциональных нарушений ЩЖ на фоне приема амиодарона может быть обусловлена преобладанием среди обследованных пациентов лиц старшей возрастной группы с высокой частотой сопутствующей патологии ЩЖ -51,2%. Амиодарон благодаря своим фармакологическим свойствам оказывает влияние на содержание тиреоидных гормонов в сыворотке крови уже в первые месяцы лечения. В основном прием препарата приводит к повышению уровня свТ4 и снижению свТэ от исходного, что связано с периферической блокадой превращения свТ4 в свТз. Некоторые исследователи отмечают динамику уровня ТТГ. Как правило, эти изменения гормональных показателей находятся в пределах нормы и отличаются лишь от их исходного уровня [lervasi G., 1997; Eskes S.A., 2009].

По нашим данным у пациентов без патологии ЩЖ (подгруппа I, п = 20) и с узловым / многоузловым зобом (подгруппа II, п = 20) в течение первого года приема амиодарона отмечались статистически значимые изменения показателя свТ4 в сторону увеличения от исходного уровня (р? < 0,05; _ ри < 0,05). У пациентов подгруппы I исходное содержание свТ4 составило 14,3 [11,8; 18,1] пмоль/л, через 3 месяца приема амиодарона был выявлен прирост уровня свТ4 на 19%, через 6 мес. - на 29%, а через 9 и 12 месяцев на 30% соответственно. К концу первого года приема амиодарона уровень свТ4 составил 18,8 [16,5; 22,0] пмоль/л. По сравнению с подгруппой контроля 1А через 3 месяца наблюдения показатель свТ4был выше на 18%, через 6 месяцев - на 28%, через 9 месяцев -на 29%. В подгруппе II исходный уровень свТ4 был 15,9 [13,8; 18,1] пмоль/л. Прирост уровня свТ4 от исходного через 3 месяца терапии составил 12%, через 6 и 9 месяцев - 13%, а через 12 месяцев приема амиодарона показатели свТ4 не отличались от исходного уровня (свТ412 17,1 [15,7; 20,0] пмоль/л, Р^> 0,05). По сравнению с подгруппой контроля ПА через 3 месяца наблюдения показатель свТ4 был выше на 18%, через 6 и 9 месяцев на 21 %, через 12 месяцев - на 13%. В обеих наблюдаемых подгруппах изменения уровня свТ4 не сопровождались динамикой показателя ТТГ, в том числе и по сравнению с контрольными подгруппами (подгруппы 1А, НА), (рР, рда ри.у более 0,05). Также не отмечено статистически значимого изменения уровня свТ3, хотя в подгруппах I и II регистрировалось снижение этого показателя по сравнению с исходным через 12 месяцев терапии (на 12% и 8,5% соответственно). Повышение показателя свТ4 на фоне приема амиодарона у пациентов с интактной ЩЖ и сопутствующим узловым и многоузловым зобом может носить изолированный характер (эутиреоидная гипертироксинемия). Эутиреоидная гипертироксинемия не приводит к рецидивированию предшествующих нарушений ритма сердца (НРС) (рм < 0,05, ДИ для разности относительных частот признаков не включает 0) и увеличению показателей желудочковой эктопической активности. Главным показателем оценки функционального состояния ЩЖ на фоне приема амиодарона является ТТГ, в то время как показатели свТ4 „ свТ3 могут быть определены дополнительно при выявлении его измененного уровня. Среди 40 пациентов, находившихся под наблюдением в течение первого года приема амиодарона, были зафиксированы следующие нарушения функции ЩЖ, которые представлены на рис.12.

3%,

20%

15%

■Тиреотоксикоз (п=1)

ШТранзиторный субклинический гипотиреоз (п=8) ШЭугиреоидаая гипертироксинемия (п=6) ЩЭутиреоз (п=34)

Рис. 12. Структура нарушений функции ЩЖ у пациентов подгруппы I и II (п = 40) через год приема амиодарона

Таким образом, изменения функции ЩЖ у пациентов, принимающих амиодарон, могут развиться уже в течение первого года приема препарата, что подчеркивает важность их мониторирования. Для оценки влияния фармакологических доз йода на индукцию аутоиммунных процессов проводилось определение показателей АТ-ТПО и АТ-ТГ до и через год приема амиодарона у лиц, не имеющих патологии ЩЖ (подгруппа I, п = 20). Исходно уровень АТ-ТПО составил 10,5 [6,5; 13,2] мЕд/мл, а АТ-ТГ - 15 [13,0; 18,0] мЕд/мл. Через год приема амиодарона не произошло нарастания уровня АТ - ЩЖ выше нормальных показателей по сравнению с исходными данными: АТ-ТП012 мес - 10,3 [8; 12] мЕд/мл, (р„ = 0,11), АТ-ТГ|2мтс - 15,1 [14,0; 18,2] мЕд/мл, (р\у= 0,6). Отсутствие нарастания уровня антител на фоне приема препарата, содержащего высокие дозы йода, может свидетельствовать о том, что фармакологические дозы йода не приводят к индукции аутоиммунных процессов в ЩЖ у лиц без соответствующей патологии.

Тиреотоксикоз, развившийся на фоне приема амиодарона

Тиреотоксикоз на фоне приема амиодарона был диагностирован у 23 (17,3%) (7 женщин и 15 мужчин) из 133 пациентов. Возраст пациентов составил 55,0 [42; 68] лет, длительность приема препарата - 24 [15; 36] месяца. В основном это были больные с манифестным тиреотоксикозом - 21 (15,8%). Субклинический тиреотоксикоз был выявлен у 2 человек (1,5%). Органическая патология ЩЖ наблюдалась у 16 (69%) из 23 пациентов, у 7 (31%) пациентов патологии ЩЖ выявлено не было, и уровень АТ-ТПО и АТ-ТГ не превышал нормативных показателей (табл. 12). При проведении УЗИ ЩЖ с цветным доплеровским картированием в большинстве случаев (у 21 из 23 пациентов (91%)) не выявлено повышение кровотока. У пациентов с тиреотоксикозом наблюдались рецидивы предшествующих нарушений сердечного ритма, по поводу которых им была назначена терапия амиодароном (ДИ не включает 0, р»> 0,05 при сравнении с показателями желудочковых НРС до назначения амиодарона). Больные с пароксизмальной желудочковой тахикардией (ПЖТ) и пароксизмальной мерцательной аритмией (ПМА) отмечали возобновление пароксизмов. У больных с желудочковыми аритмиями по данным ХМ ЭКГ произошло статистически значимое увеличение общего количества ЖЭ на 61,7%, парных - на 83,5% и пробежек ЖТ - на 85% по сравнению с количеством желудочковых эктопических комплексов, регистрировавшихся в состоянии эутиреоза на фоне приема препарата, что достоверно не отличалось от этих показателей до назначения амиодарона. У семи пациентов медикаментозная компенсация тиреотоксикоза проводилась на фоне продолжения приема амиодарона в связи с наличием у них жизнеугрожающих и резистентных к другим антиаритмическим препаратам НРС, остальным амиодарон был отменен и проводился подбор альтернативной антиаритмической терапии. Пациенты с тиреотоксикозом были разделены нами

на две подгруппы: подгруппа 1-11 пациентов (7 женщин и 4 мужчин) с манифестацией ДТЗ или узловым токсическим зобом, подгруппу 2 составили 12 пациентов (1 женщина и 11 мужчин), из них: 7 пациентов без органической патологии ЩЖ, 4 пациента с узловым зобом без функциональной автономии ЩЖ (подтверждено сцинтиграфией ЩЖ с Тс99 и нормальными показателями АТ-ТПО и ТГ) и 1 пациент с диффузным увеличением ЩЖ и нормальным уровнем АТ к ЩЖ). В подгруппе 1 проводилась монотерапия тиреостатиками (тирозол или мерказолил). Лабораторной компенсации тиреотоксикоза (нормализация свТ4) удалось достигнуть через 3-4 месяца приема полной дозы препаратов. Поддерживающая доза тиреостатических препаратов составила 5 мг, длительность терапии - 2 года. Отдаленные результаты в этой группе оценены у шести пациентов, за год наблюдения рецидивов тиреотоксикоза не отмечено. Два пациента, один из которых продолжает антиаритмическую терапию амиодароном, принимают тиреостатики в поддерживающей дозе. Трем пациентам проведено оперативное лечение в связи с наличием у них функциональной автономии. В подгруппе 2 назначалась терапия глюкокортикоидами (преднизолон 30 - 40 мг в три приема), доза препаратов снижалась при нормализации свТ4. В случае отсутствия эффекта от монотерапии глюкокортикоидами (через 2 недели после начала приема препарата определялись свТ4 и свТ3) к лечению добавлялись тиреостатики (тирозол или мерказолил) в дозе 30 - 40 мг в сутки. Лабораторная компенсация тиреотоксикоза в этой группе также наступила через 3-4 месяца терапии. Отдаленные результаты в этой группе оценены у девяти пациентов, два пациента продолжают принимать амиодарон по жизненным показаниям, за год наблюдения рецидивов тиреотоксикоза не было. Три пациента продолжают получать тиреостатики в поддерживающей дозе, двое из них получают амиодарон по жизненным показаниям. Как свидетельствует сравнительный анализ показателей ТТГ, свТ4, свТз у шести пациентов, которые продолжали получать амиодарон, и у 17 пациентов, которым препарат был отменен на фоне лечения тиреотоксикоза, помесячная динамика их не отличалась. (рм.у>0,05). Таким образом, продолжение приема или отмена амиодарона на фоне тиреостатической терапии не изменяют сроков компенсации тиреотоксикоза.

Гипотиреоз, развившийся на фоне приема амиодарона

При оценке состояния ЩЖ у 133 пациентов, получающих амиодарон, гипотиреоз был диагностирован у 18 (3 женщин и 15 мужчин) (13,5%) пациентов. Возраст пациентов составил 57 [51; 67] лет, длительность приема амиодарона - 24 [12; 66] месяца. Субклинический гипотиреоз был выявлен у 16 (12,0%), а манифестный - у 2 (1,5%) из обследованных лиц. У восьми пациентов (6%) в течение первого года приема препарата отмечалось транзиторное повышение ТТГ, который в дальнейшем при динамическом его определении вернулся к нормальным значениям. После проведения комплексного обследования у большинства пациентов выявлена тиреоидная

патология (94%, п = 17), причем ведущее место в ее структуре в группе больных с гипотиреозом занимал аутоиммунный тиреоидит - 61% (п = 11) (Р = 0,021). В остальных случаях были выявлены: узловой и многоузловой зоб (11,1%), п = 2), узловой зоб в сочетании с АИТ (11,1%, п = 2), диффузное увеличение ЩЖ (11,1%, п = 2). Кроме того, достоверными были отличия между группами по наличию повышенного уровня АТ-ТПО и АТ-ТГ (р = 0,031, р = 0,01 соответственно). В группе больных с амиодарон-ассоциированным гипотиреозом преобладали лица с повышенным уровнем антител - ЩЖ, в отличие от группы больных с эутиреозом. При проведении анализа антиаритмической эффективности амиодарона у пациентов с гипотиреозом установлено, что на фоне приема препарата не произошло рецидивирования предшествующих нарушений ритма сердца (рм < 0,05, ДИ для разности относительных частот признаков не включает 0), также не выявлено увеличения показателей желудочковой эктопической активности (р№ > 0,05). После исключения транзиторного характера гипотиреоза 15 пациентам с СГ (ТТГ > 10 Мед/л) проводилась заместительная терапия Ь-тироксином. Целью терапии было достижение ТТГ верхней границы нормы или несколько выше верхней границы нормы (по индивидуальной переносимости). Остальным пациентам с СГ было рекомендовано динамическое наблюдение: определение ТТГ один раз в 6 месяцев. Проведение заместительной терапии Ь-тироксином с использованием минимально эффективных доз препарата, по нашим данным, не ухудшает показатели ЖНРС (р„ > 0,05) и не приводит к рецидивированию предшествующих желудочковых НРС (ДИ для разности относительных частот признаков не включает 0). У двух пациентов с пароксизмальной мерцательной аритмией на фоне коррекции гипотиреоза также не отмечено возобновления пароксизмов.

Функциональное состояние щитовидной железы после проведения коронарной ангиографии

Абсолютное содержание йода, вводимого при проведении КАГ, может составлять более 100 г, что превышает общее количество йода в человеческом организме в тысячи раз. Как свидетельствуют некоторые данные литературы, наличие сопутствующей патологии ЩЖ, особенно узловых форм зоба и функциональной автономии, предполагает к развитию нарушений функции ЩЖ после проведения КАГ [N011 е М., 1996; ЯепсНе 1.,2001]. По нашим данным, из 146 пациентов (возраст 59,6; [50; 68]), которым планировалось проведение КАГ, у 57 (39%) были выявлены заболевания ЩЖ, большую часть которых составили узловой и многоузловой зоб (23,9%; п = 35). У 89 пациентов (60,9%) патологии ЩЖ выявлено не было (рис 14).

Рис. 14. Структура патологи ЩЖ у пациентов до проведения КАГ

ШБез патологии ЩЖ (п=89)

■ Диффузный эутиреоидный зоб (п=3) Ш Аутоиммунный тиреоидит (п=14) 63 Диффузный токсический зоб (п=5)

■ Операция на ЩЖ в анамнезе (п=2)

ВУзловой и многоузловой зоб (п=28)

□ Узловой зоб в сочетании с аутоиммунным поражением ЩЖ (п=5)

Эутиреоз был отмечен у 123 пациентов (84,2%). Среди функциональных нарушений ЩЖ у 9 (6,2%) обследованных пациентов исходно диагностирован манифестный гипотиреоз, у 8 (5,5%) - субклинический гипотиреоз, у 6 (4,1%) человек - тиреотоксикоз. У четырех пациентов тиреотоксикоз был обусловлен ДТЗ, у одного из них - ДТЗ в сочетании с узловым зобом. У двух пациентов (1,4%) с субклиническим тиреотоксикозом в одном случае был диагностирован многоузловой зоб (по данным сцинтиграфии наблюдались признаки функциональной автономии), в другом имелись изменения структуры ЩЖ со снижением эхогенности по данным УЗИ. Необходимо отметить, что в группе пациентов с заболеваниями ЩЖ у 37 (64,9%) человек патология ЩЖ выявлена впервые.

Через месяц после проведения КАГ у одного пациента с узловым зобом отмечена манифестация тиреотоксикоза, у трех пациентов (5,3%) отмечено ухудшение течения тиреотоксикоза. Помимо классических проявлений тиреотоксикоза у этих пациентов наблюдалось учащение приступов стенокардии, а также пароксизмов мерцательной аритмии. Пациентам была назначена тиреостатическая терапия с положительным клиническим и биохимическим эффектом. Клиническая ремиссия тиреотоксикоза наступила через четыре недели от начала приема тиреостатиков. В течение дальнейших 12 месяцев наблюдения новых случаев тиреотоксикоза выявлено не было. Транзиторный субклинический гипотиреоз регистрировался у одного пациента С узловым зобом и у двух пациентов с неизмененной ЩЖ через месяц после исследования. При дальнейшем определении гормональных показателей уровень ТТГ у всех троих вернулся к нормальным значениям через 2-3 мес. В то же время у 7 из 57 (12, 3%) пациентов с предшествующей тиреоидной патологией отмечена декомпенсация гипотиреоза. В данной группе через месяц после проведения КАГ зафиксировано повышение уровня ТТГ вдвое. Подбор и увеличение дозы Ь-тироксина проводились под контролем клинического состояния, ТТГ и ЭКГ. Целью терапии было достижение нормальных значений ТТГ (по индивидуальной переносимости). При оценке частоты встречаемости гипотиреоза и тиреотоксикоза у пациентов с сопутствующей патологией ЩЖ и

1,4% з>40/0 9,6%

без таковой были получены статистически значимые различия по частоте дисфункций ЩЖ: 14% против 2,2% соответственно (р = 0,014). Отношение шансов по развитию нарушений функции ЩЖ после проведения КАГ по группам составило 7,1, доверительный интервал (ДИ) выше 1. При проведении баллонной ангиопластики в организм вводится в несколько раз больше РКС, чем при КАГ (350-700 мл и 100-200 мл соответственно). При оценке воздействия различных доз РКС на функцию ЩЖ не было выявлено достоверных различий в динамике показателей ТТГ и гормонов ЩЖ в подгруппе пациентов, которым проводилась КАГ (1каг, п = 98), и в группе пациентов, где по результатам КАГ была проведена баллонная ангиопластика со стентированием (1Ап, п = 25) (р? > 0,05). Данные представлены в таблице 13.

Табл. 13. Показатели ТТГ, свТ3, свТ4, у пациентов подгруппы 1каг (п = 98) и подгруппы 1ап (п = 25), Ме [25%; 75%]

Показатель Исходно 1 месяц Д Фишера р

ТТПкаг мЕд/л ПТ1ап мЕд/л 1,7 [1,2; 2,4] 1,6 [1,1; 2,2] 1,5 [1; 2] 1,3 [1; 2] ри = 0,84 0,13 0,18 р = 0,24

свТ41каг пмоль/л свТ41ап пмоль/л 14,3 [13,1; 16] 13,5 [11,3; 14,3] 13,5 [12; 15,7] 13,4 [12; 14,8] р„ = 0,06 0,56 0,08 р= 1,0

свТЗ 1каг пмоль/л свТЗ 1дп пмоль/л 6,1 [5,5; 6,7] 6 [5; 6,6] 5,7 [5,2; 6,5] 6,3 [5,7; 6,8] ри = 0,24 0,09 -0,26 р=1,0

У пациентов без патологии ЩЖ было выявлено статистически значимое повышение уровня экскреции йода с мочой от исходного на сроках наблюдения 1, 3 и 6 месяцев после проведения КАГ (р„< 0,05). Через 12 месяцев изменения уровня экскреции йода с мочой от исходного были статистически не значимы (рг > 0,05), при этом отмечались выраженные индивидуальные колебания уровня йодурии в моче. Таким образом, количество вводимого препарата не влияет на развитие функциональных изменений ЩЖ.

Для оценки влияния фармакологических доз йода на индукцию аутоиммунных процессов в ткани ЩЖ у 20 пациентов без тиреоидной патологии проводилось определение АТ к ТПО и ТГ до и через год после проведения КАГ. До проведения исследования уровень АТ-ТПО составил 2 [1; 2,5] МЕ, АТ-ТГ - 2 [0; 4,5] МЕ. Через год после КАГ не отмечалось нарастания уровня АТ-ЩЖ выше нормальных показателей по сравнению с исходными данными: АТ к ТПО^и« - 1 [1; 2] МЕ (р\у = 0,42), АТ-ТГПмес-3[1;6]МЕ(р«=0,06).

Таким образом, среди лиц, направленных на проведение КАГ, выявлена высокая частота сопутствующей тиреоидной патологии. Введение йодсодержащих РКС во время коронарной ангиографии может привести к

развитию тиреотоксикоза и гипотиреоза у лиц с предшествующей патологией ЩЖ. У больных с интактной ЩЖ введение йодсодержащих РКС во время коронарной ангиографии не приводит к клинически значимым изменениям ее функционального состояния. Отсутствие нарастания уровня антител на фоне приема препарата, содержащего высокие дозы йода, может свидетельствовать о том, что однократное введение фармакологических доз йода не приводит к индукции аутоиммунного процесса в ткани ЩЖ у лиц без сопутствующей патологии ЩЖ.

Проект унифицированной программы профилактики ЙДЗ для всех

регионов

Обобщение ряда представленных в работе результатов позволило предложить унифицированный проект программы профилактики ЙДЗ для всех регионов (табл.14). Ее основной идей является уход от спорадического характера профилактики ЙДЗ (право выбора потребителя, с одной стороны, исключает широкое употребление йодированной соли, с другой - влечет за собой активное использование «альтернативных» продуктов и биологически активных добавок), что в итоге привело к сохранению дефицита йода в питании и неуклонному росту тиреоидной патологии на всей территории РФ. Целесообразной представляется унифицированная программа, которая позволит охватить профилактическими мероприятиями все слои населения с использованием средств, соответствующих международным стандартам. Это, прежде всего, - массовая профилактика ЙДЗ при помощи йодированной соли на постоянной (законодательной) основе с контролем ее качества и индивидуальная йодная профилактика (лекарственные препараты йода в физиологических дозах) в группах риска: дети до двух лет, подростки, беременные и кормящие женщины. Мониторинг программы по устранению ЙДЗ должен включать в себя исследование охвата йодной профилактикой населения (доля семей, употребляющих йодированную соль в %) и медианы йодурии у детей препубертатного возраста не реже 1 раза в 2-3 года. Необходимо систематически осуществлять контроль эффективности профилактики ЙДЗ с использованием целевых индикаторов: распространенности заболеваний ЩЖ (по форме № 63 МЗ и СР РФ), инвалидизации, ожидаемой продолжительности жизни населения, осложнений, вызванных заболеваниями, связанными с дефицитом йода, количества новых технологий профилактики, диагностики и лечения ЙДЗ. Мониторинг проводимых профилактических программ должен проводиться интегрировано с вовлечением таких организаций, как МЗ СР РФ и РОСПОТРЕБНАДЗОРА.

Табл. 14. Проект унифицированной программы профилактики заболеваний, обусловленный дефицитом йода в Российской Федерации_

Характеристика программных мероприятий 1.Создание специальной централизованной службы профилактики, диагностики и лечения ЙДЗ в РФ в виде системы региональных центров, действующих на функциональной основе на базе эндокринологических диспансеров или лечебно-диагностических центров; 2.Оснащение центров профилактики и лечения ЙДЗ современным оборудованием, расходными материалами и лекарственными средствами; 3.Разработка и внедрение стандартов диагностики, профилактики и лечения ЙДЗ; 4.Проведение на постоянной основе лечебно-профилактических мероприятий, направленных на устранение ЙДЗ в РФ, и ведение мониторинга их эффективности в соответствии с разработанными стандартами; 5.Усовершенствование формы государственного статистического наблюдения за заболеваемостью населения болезнями, связанными с йодной недостаточностью, создание регистра йододефицитных заболеваний; б.Организация подготовки и повышения квалификации медицинского персонала центров по профилактике и лечению ЙДЗ; 7,Проведение научно-исследовательских работ, направленных на создание и внедрение новых методов профилактики, диагностики и лечения ЙДЗ; 8.Информационное обеспечение населения, медицинских работников, врачей-специалистов соответствующими просветительскими и образовательными материалами по вопросам профилактики, диагностики и лечения заболеваний, обусловленных дефицитом йода.

Целевые индикаторы и показатели программы I .Охват территории РФ массовой профилактикой ИДЗ: количество центров профилактики и лечения ЙДЗ; количество регистров ЙДЗ; охват (%) территорий регулярным мониторингом эффективности лечебно-профилактических мероприятий, эпидемиологической ситуации. 2.Уровень оснащенности центров оборудованием, лабораторной техникой, расходными материалами и лекарственными средствами. Показатели эффективности профилактических программ в регионах, рекомендованные ВОЗ: медиана экскреции йода с мочой, наличие зоба у школьников 8-10 лет (%), количество домохозяйств, употребляющих йодированную соль (%); 3.Охват населения доступной, высококвалифицированной медицинской помощью: показатели заболеваемости ЙДЗ (по форме N 63 МЗ СР РФ), инвалидизации, ожидаемой продолжительности жизни населения и осложнений, вызванных йододефицигными заболеваниями (врожденные нарушения, нарушения умственного развития, йодивдуцированный тиреотоксикоз и др.); 4.Количество новых технологий диагностики, методов профилактики и лечения ЙДЗ; число специалистов, подготовленных для работы по профилактике ЙДЗ; обеспеченность стандартами профилактики, диагностики и лечения ЙДЗ 5.Количество телемостов, научно-практических конференций, семинаров по проблеме профилактики и лечения ЙДЗ. Количество брошюр, плакатов, телевизионных роликов, публикаций в СМИ и прочих информационных материалов по проблеме профилактики и лечения йододефицитных заболеваний

Ожидаемые конечные результаты реализации программы Принятие и реализация унифицированной программы на территории РФ позволит: полностью ликвидировать эндемический кретинизм; увеличить интеллектуальный потенциал нации на 10-15%; увеличить продолжительность жизни населения репродуктивного возраста на 15-20 лет; уменьшить заболеваемость йододефицитными тиреопатаями до 80%; повысить уровень репродуктивного здоровья на 30%; уменьшить число осложнений во время беременности на 20%;сократить средний срок стационарного лечения пациентов с патологией щитовидной железы с 10 до 2-5 дней; сократить продолжительность пребывания на больничном листе у лиц с патологией ЩЖ с 14 до 2-5 дней; уменьшить количество операций на щитовидной железе на 30-40%; Реализация программы профилактики ЙДЗ на территории РФ в течение ближайших трех лет приведет к существенному улучшению здоровья населения, а на каждый 1 рубль, вложенный в программу массовой профилактики ЙДЗ, будет получено 9 рублей в виде прироста производства уже в течение первых 3 лет функционирования программы. Это только поддающийся расчетам ожидаемый экономический эффект от повышения производительности труда, не считая социально-политического и морального эффекта, а так же снижения затрат на лечение и реабилитацию.

ВЫВОДЫ

1. Результаты контрольно-эпидемиологических исследований с использованием современных методов и критериев эффективности профилактических программ, рекомендованных ВОЗ (объем выборки составил 19 600 детей в возрасте 8-10 лет), свидетельствуют о сохранении дефицита йода на территории всех обследованных 25 регионов РФ. Напряженность зобной эндемии соответствует легкой и средней степени (частота зоба - 20,5%), показатели экскреции йода с мочой и частотное их распределение не соответствуют нормальной йодной обеспеченности -медиана йодурии составляет 82,2 мкг/л.

2. Меры, направленные на профилактику ЙДЗ, ни в одном регионе не привели к достижению целевых значений медианы йодурии и доли домашних хозяйств, использующих йодированную соль по критериям ВОЗ, позволяющим делать заключение об адекватной йодной обеспеченности. Доля семей, употребляющих йодированную соль, в обследованных регионах составляет 30 - 40% при целевом значении, рекомендованном ВОЗ, > 90%.

3. Распространенность заболеваний ЩЖ, обусловленных дефицитом йода (статистическая форма № 63 МЗ и СР РФ «Сведения о заболеваниях, связанных с микронутриентной недостаточностью»), как у детей, так и у взрослых за период 2000 - 2007 гг. не претерпела принципиальных изменений на фоне заявленных профилактических программ. Низкая эффективность мероприятий обусловлена отсутствием постоянного и систематического характера профилактики, ориентированностью только на группы риска, а средства, используемые для профилактики ЙДЗ, часто не соответствуют международным стандартам (допускается применение БАД с йодом).

4. Дефицит йода существенно отражается на интеллекте школьников, проживающих в исследованных регионах РФ. В условиях некомпенсированного йодного дефицита наблюдается значимое снижение средних значений 10 школьников уже при легкой степени дефицита йода в питании, усугубляющееся в условиях тяжелой зобной эндемии, что характеризуется уменьшением процента детей, имеющих показатели 10 выше «средней нормы» (10 90-109).

5. В регионах легкого йодного дефицита распространенность структурных изменений ткани ЩЖ, обусловленных дефицитом йода, характеризуется возрастной избирательностью. Самой частой патологией ЩЖ у молодых является диффузный эутиреоидный зоб, распространенность которого достигает 4,4%; фокальные зобные изменения (15,9%) максимально распространены в возрастной группе старше 30 лет (24,4%); в старшей возрастной группе превалирует узловой\многоузловой зоб, частота встречаемости которого составляет 20,5%.

6. Восполнение дефицита йода при назначении его профилактических доз (200 мкг/сут) в виде лекарственного препарата йодида калия оказывает положительное влияние на фокальные изменения в ткани ЩЖ: предупреждает появление новых очаговых изменений и препятствует росту

уже имеющихся очагов с предотвращением формирования узловых образований

7. Хронический дефицит йода повышает риск развития тиреотоксикоза, усугубляющего кардиальную патологию и приводящего к рецидивирующим нарушениям ритма сердца у лиц старшей возрастной группы с многоузловым зобом при употреблении ими фармакологических доз йода.

8. Физиологические дозы йода (150-200 мкг/сут.) у лиц как без патологии 1ДЖ, так и с фокальными зобными изменениями не влияют на уровни ТТГ и антител к ТПО. Введение фармакологических доз йода (более 1000 мкг) у лиц с интактной щитовидной железой не приводит к клинически значимым изменениям ее функционального состояния.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Сохраняющийся дефицит йода в питании населения большинства исследованных регионов РФ свидетельствует о необходимости безостановочной и контролируемой массовой профилактики при помощи йодированной соли на законодательной основе.

2. В случае выявления очаговых изменений в ткани щитовидной железы у молодых лиц следует рекомендовать индивидуальную йодную профилактику - лекарственные препараты йода в дозе 150 - 200 мкг/сут. с последующим контролем УЗИ щитовидной железы.

3. Для скринингового исследования интеллектуального развития детей в йододефицитных регионах рекомендовано применение теста интеллекта, свободного от влияния культуры Р. Кеттелла (модификация CF2A), который позволяет быстро и достоверно обследовать значительное количество детей. Сравнительный анализ показателей IQ рекомендовано проводить в однородных по условиям обучения группах детей.

4. Обследование пациентов, которым планируется применение лекарственных препаратов, содержащих фармакологические дозы йода (в т. ч. для проведения коронарографии или назначение амиодарона), должно включать определение показателей ТТГ, свТ4 и свТЗ, проведение УЗИ ЩЖ и, по показаниям, исследование уровня AT к ТПО, пункцию узловых образований и сцинтиграфию ЩЖ. Динамическую оценку функционального состояния ЩЖ необходимо проводить не реже одного раза в 6 месяцев и всегда - при ухудшении течения сердечно - сосудистых заболеваний.

5. Результаты исследования рекомендуется использовать для создания унифицированного проекта профилактики ЙДЗ для всех регионов, для составления коммуникационных программ и представить в научно-популярной литературе, а также в федеральных и региональных СМИ с целью формирования у населения и административных органов правильного понимания проблемы йодного дефицита и его отрицательного влияния на здоровье и интеллект человека.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Дефицит йода - угроза здоровью и развитию детей России. Пути решения проблемы. / Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Платонова Н.М. и др.// Национальный доклад. - М., 2009.-123с.

2. Мониторинг пациентов с патологией щитовидной железы после проведения коронарной ангиографии и ангиопластики/ Мельниченко Г.А., Свириденко Н.Ю., Платонова Н.М., Егоров A.B., Самко А.Н., Бузиашвили Ю.И. и др. // Пособие для врачей — М.,2007. - 68с

3. Кардиальные и эндокринные аспекты применения амиодарона в современной практике лечения нарушений ритма сердца / Свириденко Н.Ю., Платонова Н.М., Молашенко Н.В., Голицын С. П. и др. // Методические рекомендации (под редакцией акад. РАН и РАМН И.И.Дедова, акад. РАН и РАМН Е.И. Чазова) -М„ 2006. - 108с

4. Профилактика йододефицигных заболеваний у беременных и кормящих женщин / Трошина Е.А., Платонова Н.М., Абдулхабирова Ф.М. и др. / Методические рекомендации (под редакцией акад. РАН и РАМН Дедова И.И. и чл.-корр. РАМН Мельниченко Г.А.). - М., «Эксперт Пресс», 2009.-47с

5. Результаты мониторинга йододефицитных заболеваний в Российской Федерации (2000 -2005 гг.) / Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Платонова Н.М., Трошина Е.А., Абдулхабирова Ф.М.// Руководство для врачей. -М., 2005. - 124с

6. Алгоритмы обследования и лечения пациентов в эндокринологии. Заболевания щитовидной железы (под редакцией акад. РАН и РАМН и член.-корр РАМН Г.А. Мельниченко)/ Трошина Е.А., Платонова Н.М., Свириденко Н.Ю., Мазурина Н.В., и др. - М., 2009. - 48с

7. Индуцированные амиодароном нарушения функции щитовидной железы (патогенез, диагностика, лечение)./ Н.М. Платонова и др. // Реферативный сборник Новости науки и техники, серия медицина. Выпуск: Клиническая эндокринология.- 2003. - № 2. - С. 1-14.

8. Нарушение функции щитовидной железы при приеме амиодарона./ Платонова Н.М., Свириденко Н.Ю., Молашенко Н.В. // Пробл. эндокринологии - 2002 - №2 - С. 22-27.

9. Дисфункция щитовидной железы на фоне длительного приема амиодарона. Связь антиаритмической эффективности амиодарона с действием препарата на функцию щитовидной железы./ Н. М. Платонова [и др.] // Кардиология - 2005 - №1. - С. 22-27.

10. Нарушение функции щитовидной железы после проведения коронарной ангиографии/ Н.М. Платонова Н.М. [и др.) // Кардиология - 2006 - № 4. - С. 46-49,

11. Функциональное состояние щитовидной железы после проведения коронарной ангиографии и ангиопластики / Платонова Н.М., Свириденко Н.Ю., Егоров A.B. и др. // Клиническая и экспериментальная тареоидология - 2007 - № 2. - С. 40-46.

12. Профилактика дефицита йода у беременных и кормящих женщин. / Трошина Е.А., Платонова Н.М., Абдулхабирова Ф.М.// Консилиум-2009- №6- - С.83-87

13. Индуцированная амиодароном дисфункция щитовидной железы./ Платонова Н.М., Мельниченко Г.А., Свириденко Н.Ю. и др. // Терапевтический архив - 2003 - Т.75, №8. - С. 92-96.

14. Коррекция йодной недостаточности: влияние физиологических доз йода на функциональное состояние щитовидной железы и активность аутоиммунных процессов/ Платонова Н.М., Свириденко Н.Ю. и др. // Русский медицинский журнал - 2001 - Т.9, № 15. - С. 19 -24

15. Результаты эпидемиологических исследований беременных женщин в Российской Федерации по проекту «Тиромобиль»/ Платонова Н.М., Трошина Е.А., Абдулхабирова Ф.М. и др. // Терапевтический архив - 2008- №2. - С. 78 - 81.

16. Спорные вопросы лечения дифференцированного рака щитовидной железы./ Платонова Н.М., Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Ванушко В.Э., Румянцев П.О., Кавтарадзе С.Р. // Проблемы эндокринологии - 2008 - Т. 54,№ 2 - С. 14-22.

17. Подострый тиреоидит / Платонова Н.М., Мельниченко Г.А. и др. // Проблемы эндокринологии - 2006 - Т. 52, № 2. - С. 35-42.

18. Амиодарон-ассоциированная дисфункция щитовидной железы. Частота развития и возможности коррекции./ Платонова Н.М., Молашенко Н.В., Свириденко Н.Ю. и др. //. Кардиология - 2004 - № 10 - С. 32-38.

19. Частота возникновения и предикторы развития амиодарон-ассоциированных дисфункций щитовидной железы/ Платонова Н.М., Бакалов С.А., Голицын С.П., Молашенко Н.В., Свириденко Н.Ю. // Терапевтический архив - 2005 - №10. - С 33-39.

20. Особенности функционального состояния щитовидной железы после проведения диагностических исследований с применением йодсодержащих рентгеновских средств // Проблемы эндокринологии/ Платонова Н.М., Свириденко Н.Ю., Егоров A.B. - 2005 - №1 -С. 50-52.

21. Структура патологии щитовидной железы у взрослого населения Южного административного округа г. Москвы»/ Платонова Н.М., Трошина Е.А, Мазурина Н.В.и др. // Материалы конференции «Реабилитация и санаторно-курортное лечение больных с заболеваниями эндокринной системы»: Тезисы докладов. - М., 2005. -С.21 - 22

22. Результаты эпидемиологических исследований йододефицитных заболеваний (ЙДЗ) в рамках проекта «Тиромобиль» / Платонова Н.М., Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Петеркова

B.А., Трошина Е.А. и др. // Пробл. эндокринол. -2005 - №5. - С. 32-35.

23. Распространенность и профилактика ЙДЗ на территории РФ/Платонова Н.М., Трошина Е.А., Абдулхабирова Ф.М., Мазурина Н.В. и др. // Материалы I Всеросс. конф. «Реабилитация и санаторно-курортное лечение больных с заболеваниями эндокринной системы»: Тезисы докладов. - М., 2005,- С.23-24.

24. Состояние липидного спектра крови у больных с гипотиреозом, вызванным длительным применением амиодарона. Влияние заместительной терапии L-тироксином / Платонова Н.М., Сердюк С.Е., Бакалов С.А., Голицын С.П., Коткина Т.И., Молашенко Н.В., Свириденко Н.Ю. //Кардиология -2005,-№2. -С. 11-14.

25. Диагностика, лечение и профилактика ятрогенных йодиндуцированных заболеваний щитовидной железы/ Платонова Н.М., Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Свириденко Н.Ю. и др. // Вестник Российской АМН - 2006. - № 2. - С15-23.

26. Метаболизм йода и профилактика йододефицитных заболеваний у детей и подростков / Платонова Н.М., Трошина Е.А., Абдулхабирова Ф.М., Секинаева A.B. // Вопросы современной педиатрии - 2008. - № 3 - С. 34-36.

27. Профилактика йододефицитных заболеваний у детей и подростков/ Платонова Н.М., Трошина ЕА., Абдулхабирова Ф.М. // Вопросы практической педиатрии. - 2007 - Т.2, №5. -

C. 98-103.

28. Источники йода: профилактика его дефицита/ Платонова Н.М., Трошина Е.А., Абдулхабирова Ф.М. И Лечащий врач. - 2007. - № 6. - .С. 96-98.

29. Дефицит йода и репродуктивная функция у женщин/ Платонова Н.М. // Консилиум. - 2007 -№ 1. - С. 18-23.

30. Профилактика йододефицитных состояний у подростков./Трошина Е.А., Платонова Н.М., АбдулхабироваФ.М. и др. //Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2009-№2 -С.34-41.

31. Интеллектуальное развитие школьников с диффузным клинически эутиреоидным зобом в регионах с различным йодным обеспечением./ Платонова Н.М., Трошина Е.А., Соловьева С.И., Абдулхабирова Ф.М. //Педиатрическая фармакология.- 2009.-Т.б, №2 - С.43-48

32. Алгоритм наблюдения и лечения функциональных расстройств щитовидной железы на фоне приема амиодарона/ Платонова Н.М., Свириденко Н.Ю., Молашенко Н.В., и др. // Фарматека -2006, № 13(128)-С. 66-70

33. Связь антиаритмической эффективности амиодарона с действием препарата на функцию щитовидной железы./ Платонова Н.М., Молашенко Н.В., Свириденко Н.Ю.и др. // Вестник аритмологии. - 2004 - № 35. - С. 121-122.

34. Interrelation of amiodarone antiarrhythmic efficiency and its effect on thyroid function. ! N. Platonova N. [et.al.] // Eight International workshop on Cardiac arrhythmias - Venice, 2003.-P 15.

35. Treatment of cordarone - induced thyrotoxicosis in patients from the region of mild iodine deficiency/ N. Platonova [et.al.] // 46 Oth annual meeting of German Society of Endocrinology Gottingen. - Germany, 2002. - P. 166.

36. Clinical characteristics of amiodarone - induced thyrotoxicosis and hypothyroidism in region of mild iodine deficiency/ Platonova N. [et.al.] // 9 Moscow region.// European Congress of Endocrinolpogy. Lion. France. -2003. - P. 197.

37. Effects of pharmacological doses of iodone on thyroid function and autoimmunity/ Platonova N., Sviridenko N., Egorov A.V, Molashenko N.// European Thyroid Association Annual Meeting-Edinburgh,2002.-P. 143.

38. Management of patients with amiodaron-induced thyrotoxicosis and euthyroid hyperthyroxinemia/ Platonova N., Molashenko N., Sviridenko N. // The Thyroid and cardiovascular risk. - Stuttgart; New York - 2005. - P. 96-97.

39. Lipid disorders in amiodarone-treated patients with subclinical hypothyroidism./ Platonova N., Sviridenko N., Molashenko N //The Thyroid and cardiovascular risk. - Stuttgart; New York - 2005. -P. 99-100.

40. Thyroid function after iodine-containing contrast agent administration in patients with coronary artery disease undergoing coronary angiography/ Platonova N., Egorov A., Sviridenko N./IThe Thyroid and cardiovascular risk. - Stuttgart; New York - 2005. - P. 94.

Перечень принятых сокращений

AT к ТГ - антитела к тиреоглобулину AT к ТПО - антитела к тиропероксидазе ДИ - доверительный интервал МГ - манифестный гипотиреоз МТ - манифестный тиреотоксикоз МТЗ - многоузловой токсический зоб ЙДЗ - йододефицитные заболевания ЙИС - йодиндуцированные состояния НРС - нарушения ритма сердца свТ4 - свободный тироксин свТЗ -свободный трийодтиронин СГ - субклинический гипотиреоз СТ- субклинический тиреотоксикоз 1 1 1 - тиреотропный гормон гипофиза ЩЖ - щитовидная железа УЗИ - ультразвуковое исследование

ICCIDD (МСКЙДЗ) - Международный Совет по контролю за йододефицитными заболеваниями

IQ - коэффициент интеллекта

РКС - рентгеноконтрастные средства

ВОЗ — Всемирная Организация Здравоохранения

Рм-у - уровень значимости для критерия Манна-Уитни

рш-у- уровень значимости для критерия Шапиро-Уилка

pF - уровень значимости для критерия Фишера

р 2 - уровень значимости для теста х2 с поправкой Йетса

Отпечатано в ООО «Издательско-поллграфическая компания "Информкнига"» 141231, Московская обл., Пушкинский район, Поселок сельского типа Лесной, ул.Пушкина, д.8, корпус А Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Тираж 105 экз. Заказ 17.