Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Йододефицитные и аутоиммунные заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита (эпидемиология, диагностика, лечение)

На правах рукописи

ФАДЕЕВ ВАЛЕНТИН ВИКТОРОВИЧ

ЙОДОДЕФИЦИТНЫЕ И АУТОИММУННЫЕ

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В РЕГИОНЕ ЛЁГКОГО ЙОДНОГО ДЕФИЦИТА

(ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА,ЛЕЧЕНИЕ)

14.00.03 - Эндокринология АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена на кафедре эндокринологии ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова

Научный консультант:

доктор медицинских наук, член-корр. РАМН, профессор Мельниченко Галина Афанасьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шестакова Марина Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаэлович

доктор медицинских наук, профессор Суплотова Людмила Александровна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится «Ц-» ^ 3^)2004 года в 14 часов

на заседании Специализированного совета Д.001.013.01 Эндокринологического Научного Центра РАМН (117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЭНЦ РАМН

Автореферат разослан« » 2004 года

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук:

В.Я. Игнатков

1. Общая характеристика работы 1.1 Актуальность

По своей распространенности заболевания щитовидной железы (ЩЖ) занимают первое место в структуре эндокринной патологии и на их долю приходится большая часть обращений к эндокринологу. В связи с этим последние десятилетия ознаменованы широким внедрением в клиническую практику современных инструментальных и лабораторных методов, позволяющих выявлять весьма незначительные изменения структуры и функции ЩЖ, клиническое значение которых не всегда очевидно. Кроме того, на современном методологическом уровне были уточнены критерии эпидемиологической оценки выраженности йодного дефицита, в соответствии с которыми вся территория Российской Федерации отнесена к регионам преимущественно легкого и умеренного йодного дефицита. Уникальность заболеваний ЩЖ заключается в том, что распространенность, этиологическая структура, особенности клинических проявлений и прогноз большинства из них могут существенно отличаться в регионах с разным потреблением йода. В связи с этим весьма актуальным представляется проведение исследований, которые уже выполнялись в регионах с другим потреблением йода, с целью выяснения того, сохраняются ли полученные в них закономерности и можно ли их экстраполировать на собственную клиническую практику в полной мере. Не меньшее значение на современное состояние клинической тиреоидологии оказала разработка методологической концепции доказательной медицины. В связи со всем сказанным, необходимость новой систематизации современной клинической тиреоидологии с разработкой наиболее рациональных концепций и выдвижением перспективных направлений дальнейшей научной работы является одной из самых актуальных задач современной эндокринологии.

1.2. Цель и задачи

Целью работы явилось изучение особенностей клинической эпидемиологии, этиологии, клинической картины и лечения аутоиммунных и йодо-дефицитных заболеваний ЩЖ в регионе легкого йодного дефицита. Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить распространённость основных заболеваний ЩЖ в различных возрастных группах при обследовании репрезентативных (не смещенных) выборок населения, проживающего в регионе лёгкого йодного дефицита, а также по данным клинических и аутопсийных исследований.

2. Охарактеризовать нозологическую структуру узлового зоба по данным аутопсийных и клинических исследований, оценив значение различных методов его диагностики.

3. Изучить нозологическую структуру синдрома тиреотоксикоза в регионе лёгкого йодного дефицита; охарактеризовать чувствительность и специфичность различных методов л^ффоп^нчм^Р1-""^

РОСгНАЦИОНАЛЬНАЯ БНБЛПОТЕКА СПегерС

оа тоо«

1ТЕКА

заболеваний, протекающих с тиреотоксикозом, включая определение уровня антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ).

4. Изучить отдаленный катамнез пациентов, получавших консервативное и хирургическое лечение болезни Грейвса (диффузный токсический зоб); определить факторы рецидива заболевания, а также недостатки и преимущества различных вариантов этих методов лечения.

5. Изучить отдаленный катамнез лечения болезни Грейвса и функциональной автономии ЩЖ у пациентов, получавших терапию радиоактивным 1311; выявить факторы, определяющие различные исходы лечения, а также наиболее оптимальные цели терапии 1311.

6. Оценить целесообразность назначения и безопасность заместительной терапии L-тироксином ^^4) у пациентов с субклиническим гипотиреозом и ИБС.

7. Изучить влияние назначения физиологических доз йода на функцию ЩЖ при носительстве антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО); оценить безопасность назначения индивидуальной йодной профилактики для этой группы пациентов, включая беременных женщин.

8. Изучить особенности динамики показателей функции ЩЖ на фоне монотерапии гипотиреоза L-T4 и комбинированной терапии препаратами L-T4 и L-T3; провести сравнительный анализ этих двух методов заместительной терапии, выделив предпочтительные показания к использованию каждого из них.

9. Оценить динамику функции и объёма ЩЖ, а также течение различных вариантов эутиреоидного зоба у беременных женщин, получающих и не получающих индивидуальную йодную профилактику.

10. Выявить факторы риска развития гестационной гипотироксинемии и определить показания для назначения L-T4 носительницам антител к ЩЖ; оценить особенности течения гипотиреоза и его заместительной терапии во время беременности.

11. Изучить особенности тиреостатической терапии при болезни Грейвса во время беременности, а также физическое и психическое развитие детей, рожденных женщинами, которые во время беременности получали тиреостатическую терапии.

1.3 Научная новизна

1. Обобщение серии эпидемиологических, аутопсийных и клинических исследований позволило впервые сформулировать концепцию естественного патоморфоза йододефицитной патологии ЩЖ.

2. Впервые был проведен комплексный анализ закономерностей клинической эпидемиологии основных йододефицитных и аутоиммунных заболеваний ЩЖ в различных возрастных группах в регионе лёгкого йодного дефицита.

3. Сформулирована концепция нозологической гетерогенности токсического зоба, которая распространяется на эпидемиологические, клинические, дифференциально-диагностические аспекты, лечебные подходы и базируется на основании анализа отдаленного катамнеза лечения токсического зоба всеми использующимися в настоящее время методами.

4. Впервые на основании данных рандомизированного исследования, была охарактеризована целесообразность и безопасность заместительной терапии субклинического гипотиреоза у пациентов с ИБС.

5. Впервые на основании данных рандомизированного исследования была доказана безопасность физиологических доз йода в плане риска индукции нарушений функции ЩЖ у носителей АТ-ТПО.

6. Впервые проведено прямое сравнительное исследование двух вариантов заместительной терапии первичного гипотиреоза: монотерапии L-T4 и комбинированной терапии L-T4 + L-T3; охарактеризована динамика периферических маркеров обмена тиреоидных гормонов при использовании этих двух вариантов заместительной терапии.

7. Впервые, на основании объединения результатов серии проспективных исследований изучено течение и прогноз основных аутоиммунных и йододефицитных заболеваний ЩЖ во время беременности в условиях лёгкого йодного дефицита.

8. Впервые на основании проспективного изучения функционального состояния ЩЖ у женщин-носительниц АТ-ТПО во время беременности выявлены основные факторы риска развития относительной гестаци-онной гипотироксинемии.

9. Обобщение ряда представленных в работе концепций позволило предложить новую этиологическую классификацию заболеваний ЩЖ.

1.4. Практическая значимость

1. Результаты клинико-эпидемиологического анализа распространенности аутоиммунных и йододефицитных заболеваний ЩЖ, которые занимают ведущее место в структуре эндокринной патологии, могут быть использованы в сфере планирования здравоохранения.

2. Дополнен алгоритм обследования пациентов с узловым зобом: описана группа риска декомпенсации функциональной автономии ЩЖ, обоснована необходимость дополнения алгоритма обследования пациентов сцинтиграфией ЩЖ, сужены показания для проведения пункцион-ной биопсии у лиц пожилого возраста.

3. Доказана нецелесообразность проведения пункционной биопсии с целью диагностики аутоиммунного тиреоидита (АИТ), а также неправомерность установления этого диагноза при одном только обнаружении его цитологических признаков в материале, полученном при тонкоигольной пункционной биопсии (ТАБ) ЩЖ.

4. Обоснована целесообразность определения уровня АТ-рТТГ при об-

следовании пациентов с токсическим зобом среднего и старшего возраста при отсутствии клинически выраженной эндокринной офтальмо-патии (ЭОП).

5. Пересмотрены показания для проведения длительной тиреостатиче-ской терапии по поводу болезни Грейвса (диффузного токсического зоба) и обоснованы преимущества комбинированного назначения ти-реостатиков с L-T4 (схема «блокируй и замещай»).

6. Даны рекомендации о принципах использования радикальных методов лечения токсического зоба: определены оптимальные объёмы хирургического вмешательства и дифференцированный подход к назначению и целям терапии 1311.

7. Даны практические рекомендации о принципах назначения заместительной терапии субклинического гипотиреоза у пациентов с ИБС.

8. Обоснованы дифференцированные показания для заместительной терапии L-T4 и комбинированной терапии L-T4 + L-T3

9. Предложен и обоснован алгоритм обследования и наблюдения женщин-носительниц АТ-ТПО во время беременности; сформулированы показания для превентивной заместительной терапии L-T4 во время беременности.

10. Сформулированы и обоснованы принципы лечения и наблюдения пациенток с гипотиреозом и тиреотоксикозом во время беременности.

1.5. Апробация работы и публикации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на I и I! Всероссийских тиреодологических конгрессах (2000, 2002), пленуме правления Российской Ассоциации Эндокринологов (2003), на конгрессах Европейской Тиреоидологической Ассоциации (Гётеборг - 2002; Эдинбург - 2003), на региональных, областных и городских эндокринологических, терапевтических и акушерско-гинекологических конференциях. По теме диссертации опубликованы 36 научных работ, включая 2 монографии, методические рекомендации утвержденные секцией по эндокринологии МЗ РФ, 28 статей (среди них 17 в журналах, рекомендованных ВАК РФ).

1.6. Объём и структура работы

Диссертация изложена на 342 страницах, состоит из 14 глав, содержит 95 таблиц и 64 рисунка. Список литературы содержит 329 источников.

2. Материалы и методы

В соответствии с поставленными задачами, в структуре исследования можно выделить 4 основные части, согласно которым в него были включены следующие материалы и группы пациентов (табл. 1).

2.1. Лабораторные методы (табл. 2)

2.2. Инструментальные методы

1. Ультразвуковое исследование ЩЖ (УЗИ) проводилось при помощи аппаратов «Hitachi EUB-405 plus», TOSHIBA SSA-240A, "LOGIC-a-100" с

4

Табл. 1. Общий объем и структура проведенных исследований

Фрагменты исследования п

Клиническая эпидемиология заболеваний ЩЖ 1. Среди молодых 215

2. В старшей возрастной группе 260

3. По данным аутопсийных исследований 629

4. Нозологическая и клиническая структура узлового зоба по данным цитологического исследования 280

Тиреотоксикоз 1. Антитела к рецептору ТТГ в дифференциальной диагностике токсического зоба 206

2. Отдаленные результаты консервативного и хирургического лечения токсического зоба 154

3. Терапия радиоактивным йодом 103

Гипотиреоз 1. Клиническая структура 199

2. Заместительная терапия: монотерапия (.-Т4 и комбинированная терапия 1_-Т4+1.-ТЗ 124

3. Субклинический гипотиреоз: заместительная терапия у пациентов с ИБС 33

Аутоиммунный тиреоидит в регионе лёгкого йодного дефицита: физиологические дозы йода у носителей АТ-ТПО 44

Заболевания ЩЖ во время беременности 1. Функциональное состояние ЩЖ у беременных женщин в условиях лёгкого йодного дефицита 218

2. Функциональное состояние ЩЖ у беременных женщин - носительниц АТ-ТПО 201

3. Диагностика и лечение гипотиреоза во время беременности 50

4. Болезнь Грейвса во время беременности 16

линейным датчиком 7-10 МГц. Увеличенным считался объём ЩЖ, рассчитанный по формуле J. Brunn, превышающий у женщин 18 мл, а у мужчин 25 мл.

2. Тонкоигольная биопсия (ТАБ) ЩЖ с последующим цитологическим исследованием проводилась по стандартной методике.

3. Сцинтиграфия ЩЖ проводилась с использованием "Тс и 1311.

4. Терапия 1S1I проводилась в отделении радиохирургического лечения открытыми радионуклидами МРНЦ РАМН и подразумевала прием peros изотонического водного раствора Na131l. С учетом данных, полученных при индивидуальном дозиметрическом планировании, расчет активности 1311 для получения заданной поглощенной дозы в ЩЖ проводился по формуле:

где А - активность 1311 измеренная в МБк, Vol. (мл) - объём ЩЖ, D - заданная поглощенная доза 1311 (Гр), U (%) - максимальный процент накопления 1311 через 24 часа, Ъ,ф(дни) - эффективный период полувыведения 131l, k - коэффициент, зависящий от объёма ЩЖ, варьирующий от

5

Табл. 2. Лабораторные методы исследования

Показатель Норма Метод

Тиреотропный гормон (ТТГ) 0,4 - 4 мЕд/л Иммунохемилюми-нисцентный (Immulite, DPC, США) ИФА (Хема-Медика, Россия)

Свободный тироксин (fT4) 11,5-23,2 пмоль/л

Остеокальцин (ОК) 3,1 -13,3 нг/мл

Дезоксипиридинолин (ДПИД) 3,0- 7,4 нМ/мМ креатинина

Свободный трийодтиронин 3,5 - 6,5 пмоль/л

АТ-ТПО < 35 мЕд/л

АТ-ТГ < 40 мЕд/л

Антитела к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) < 11 Ед/л Радиорецепторный (CIS Bio International, Франция)

< 9 Ед/л ИФА (Medizym T.RA., Германия)

Общий холестерин (ОХС) 3,1 -5,2 ммоль/л «Витал-Диагностик» (СПб, Россия)

Триглицериды (ТГ) 0,5 • 2,0 ммоль/л

ЛПВП 0,9 -1,9 ммоль/л

ЛПОНП 0,2 - 1,0 ммоль/л

ЛЛНП 1,5-3,5 ммоль/л

Аполипопротеин А-1 муж.: 1,09 -1,84 мг/дл жен.: 1,06 - 2,28 мг/дл Иммунонефеломет-рический (Array, Beckman, США)

Аполипопротеин В-1 муж.: 0,63-1,88 г/л жен.: 0,56 - 1,82 мг/дл

Липопротеин (а) (ЛП(а)) <30 мг/дл

26,3 на 1 мл до 22,2 на 60 мл. Заданная поглощенная доза варьировала от 100 до 200 Гр.

5. Эхокардиографическое исследование выполнялось на аппарате «Sequoia С 256» (Acuson, США).

6. Холтеровское мониторирование и анализ ЭКГ проводились с помощью двухканального регистратора ЭКГ по Холтеру SCHILLER MT-100 (Schiller AG, Швейцария).

7. Изучение минеральной плотности костей (МПК) выполнено методом двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате "DTX-200" ("Osteometer").

8. Аутопсийные исследования проводились на базе Московского городского Центра патологоанатомических исследований (руководитель -проф. О.В. Зайратьянц) при Городской клинической больнице № 33. В ходе каждой аутопсии после выделения ЩЖ по стандартной схеме производили её детальное макро- и микроскопическое исследование. Объём ЩЖ определяли методом вытеснения жидкости в мерном цилиндре. Гистологически исследовали 3-10 срезов каждой доли, а также все узлы и другие макроскопически измененные участки ткани ЩЖ.

2.3. Медико-психологические методы

Использовались шкала Гамильтона для тревоги, методика многостороннего исследования личности (377 пунктов) и стандартизированная русифицированная версия психометрического теста MMPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory), опросник выраженности основных симптомов гипотиреоза, которые оценивались пациентами по 4-х балльной шкапе от 0 до 3 (0 - отсутствие признака; 1 - слабо выражен; 2 - умеренно выражен; 3 - сильно выражен).

2.4. Статистический анализ

Проводился при помощи пакета STATISTICA 6.0 (Stat-Soft, 2001) и программы BIOSTATISTICA 4.03 (S.A. Glantz, McGraw Hill, перевод на русский язык- «Практика», 1998). Использовались критерий Манна-Уитни (показатель 7) для сравнения независимых выборок, тест Уилкоксона (показатель W) для сравнения связанных выборок, расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r). Для оценки значимости отличий между выборками с распределением, приближающимся к нормальному, которое оценивалось в тесте Шапиро-Уилка (показатель SW), использовался критерий Стьюдента (показатель f) и расчет 95% доверительного интервала разности средних (С/ 95%). Для сравнения нескольких независимых выборок использовался тест Крускала-Уоллиса (критерий Н); множественные сравнения с контрольной группой или между группами проводились с использованием критерия Данна (критерий Q). При сравнении более двух зависимых выборок использовался ранговый дисперсионный анализ Фридмана (показатель F), множественные сравнения с контрольной группой в этом случае проводились с использованием критерия Ньюмена-Кейлса (критерий q). Для сравнения относительных показателей использовался критерий (хи-квадрат) и двусторонний точный критерий Фишера (критерий Р). С целью выявления прогностических факторов использовался логистический регрессионный анализ с расчетом регрессионных коэффициентов, статистики Вальда х2 (хи-квадрат), отношения шансов и индивидуальных показателей риска. Данные в тексте и в таблицах представлены в виде Me [25; 75] (Me -медиана; 25 и 75 - 1-ый и 3-ий квартили) или М ± SD (где М - средняя арифметическая, SD - среднеквадратическое отклонение). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

3. Результаты исследования

3.1. Клиническая эпидемиология заболеваний ЩЖ 3.1.1. Среди лиц молодого возраста

Москва, как и большая часть западных регионов России, относится к регионам лёгкого йодного дефицита с медианой йодурии 4 4-87 мкг/л и распространённостью зоба у детей школьного возраста 9,6 - 11,8%. Вопрос об организации массовой йодной профилактики путем всеобще-

го йодирования соли до настоящего времени остается открытым. С целью изучения распространенности заболеваний ЩЖ в репрезентативной выборке лиц молодого возраста, проживающий в регионе лёгкого йодного дефицита, нами были обследованы 215 женщин (возраст 26 [23; 30] лет), которые обращались в женскую консультацию г. Москвы для постановки на учет. Пациенты, которые активно обращались, или направлялись в клинику эндокринологии, или наблюдались по поводу заболеваний ЩЖ или другой эндокринной патологии, в исследование не включались (табл. 3). Среди обследованных были выявлены 2 случая субклинического и 2 манифестного гипотиреоза. Распространенность носительства АТ-ТПО составила 15,8% (34/215), эутиреоидного зоба -24,2% (51/211), узлового зоба - 3,8% (8/211). Во всех 8 случаях узлового зоба при ТАБ был выявлен коллоидный пролиферирующий зоб (КПЗ).

3.1.2. В старшей возрастной группе

С целью оценки распространенности и особенностей клинической эпидемиологии тиреоидной патологии в старшей возрастной группе было организовано исследование, в которое были включены 260 пациентов (195 женщин; 65 мужчин), находившихся под наблюдением в домах престарелых г. Москвы: пансионате ветеранов ВОВ «Коньково», пансионате ветеранов труда №31, пансионате ветеранов сцены, реабилитационном центре для ветеранов труда. Пациенты отбирались в исследование случайным образом. Их возраст составил 79 [73; 84] лет (от 60 до 101 года). Всем пациентам проводилась оценка функции ЩЖ, определение уровня АТ-ТПО, УЗ И ЩЖ и ТАБ при обнаружении пальпируемых и/или превышающих в диаметре 1 см узловых образований.

3.1.2.1. Нарушения функции щитовидной железы Нарушения функции ЩЖ были выявлены у 29 человек, т.е, у 11,2% (29/260) обследованных (табл. 4, рис. 1). Самым частым вариантом нарушения функции ЩЖ оказался субклинический гипотиреоз (СГ). Распространенность носительства АТ-ТПО в общей выборке достигла

Табл. 3. Распространенность тиреоидной патологии в репрезентативной выборке женщин молодого возраста (п = 215)

Патология п %

Все женщины 215 100

Гипотиреоз Всего Манифестный Субклинический 4 2 2 1,86 0.93 0,93

АТ-ТПО > 35 мЕд/л >150 мЕд/л 34 21 15,8 9,8

Тиреотоксикоз 0 0

Диффузный зоб 51 24,2

Узловой зоб 8 3,8

Табл. 4. Распространенность нарушений функции ЩЖ и носительства АТ-ТПО среди лиц пожилого возраста (п = 260)

Нарушение п Муж/Жен % Возраст, Ме [25; 75] лет

Субклинический гипотиреоз 15 0/15 , 6,9 5,8 78 [75,8; 80,0]

Манифестный гипотиреоз 3 0/3 1,2

Субклинический тиреотоксикоз 8 0/8 4.2 3,1 81 [72,5; 85,5]

Манифестный тиреотоксикоз 3 1/2 1,2

АТ-ТПО 35-100 мЕд/л 15 7/3 7 5/10 16,9 5,8 79 [73,0; 83,0]

АТ-ТПО > 100 мЕд/л 29 2/27 11.2

16,9%, тиреотоксикоза - 4,2% (11/260), при этом манифестного - 1,2% (3/260). В 7 из 11 случаев был выявлен многоузловой зоб, еще в одном - узловой зоб и только у одной пациентки - диффузный зоб. Только у одного из 11 пациентов речь шла о БГ. Таким образом, в указанной выборке распространенность БГ составила 0,4%, декомпенсированной функциональной автономии (ФА) ЩЖ - 3,8% (X2 = 5,9; р = 0,015).

3.1.2.2. Антитела к щитовидной железе

Распространенность носительства АТ-ТПО оказалась достаточно высокой, составив 16,9%. Между уровнями ТТГ и АТ-ТПО не было выявлено корреляционной зависимости (г = 0,21; р = 0,0011). Уровень АТ-ТПО оказался статистически значимо выше у лиц с многоузловым зобом по сравнению с обследованными без патологии ЩЖ (Т = 2516; р = 0,013). У лиц с увеличенным объёмом ЩЖ (27,6%) значимо чаще, чем при нор-

мальном (1,6%) встречалось повышение уровня АТ-ТПО более 100 мЕд/л (х2 = 5,9; р = 0,015). Таким образом, любые макроскопические изменения ЩЖ могли сопровождаться повышением уровня АТ-ТПО. Среди лиц с нормальной функцией ЩЖ уровень АТ-ТПО не отличался в группах с ТТГ < 2 мЕд/л и с ТТГ г 2 мЕд/л.

3.1.2.3. Зоб и узловые образования

У большей части обследованных уровень ТТГ оказался сосредоточен в интервале 0,5 - 2 мЕд/л, при этом он оказался статистически значимо ниже в группе пациентов с узловым и многоузловым зобом, чем среди обследованных без макроскопических изменений ЩЖ (Т = 5885.5; р -0,024; рис. 2). Объём ЩЖ был увеличен у 12,7% обследованных (33/260), при этом статистически значимо чаще (х2 = 8,02; р = 0,005) у женщин (15,9%; 31/195), чем у мужчин (3,1%; 2/65). Между объёмом ЩЖ и уровнем ТТГ выявлена слабая, но статистически значимая корреляционная зависимость (г = - 0,2; р = 0,018). Узловые образования, превышающие в диаметре 1 см, были выявлены у 26,9% обследованных (70/260), при этом они существенно чаще (х2 = 6,7; р = 0,01) встречались у женщин (31,3%; 61/195), чем у мужчин (13,8%; 9/65). После исключения из общей группы пациентов с узловыми образованиями ЩЖ больных гипотиреозом, в оставшейся подгруппе (п = 62) диаметр доминантного или единственного узлового образования значимо отрицательно коррелировал с уровнем ТТГ (г = - 0,4; р = 0,0024) (рис. 3).

Рис. 2. Гистограмма уровня ТТГ у пациентов с узловым и многоузловым зобом и без макроскопических изменений ЩЖ

Рис. 3. Зависимость уровня ТТГ от диаметра доминантного узлового образования ЩЖ (п = 62)

50

08

-05 00 05 1,0 15 20 25 30 35 40

ТТГ, мЕд/л

Эти данные свидетельствуют об увеличении риска развития ФА по мере увеличения размера узлового образования.

3.1.2.4. Патология ЩЖ и основные соматические заболевания Отличий по уровню ТТГ, объему ЩЖ, распространенности нарушений её функции, узловых образований и АТ-ТПО не было выявлено между пациентами, перенесшими инфаркт миокарда (п = 40), инсульт (п = 33), а также пациентами с сердечной недостаточностью различной выраженности и артериальной гипертензией по сравнению с пациентами без этих заболеваний. Среди пациентов с аритмиями сердца (п = 41) уровень ТТГ (1,18 [0,7; 1,8] мЕд/л) оказался ниже (Т = 3696; р - 0,01), чем среди пациентов без аритмий (п = 193; 1,5 [0,98; 2,2] мЕд/л).

3.1.3. По данным аутопсийных исследований

С целью оценки распространенности и нозологической структуры тирео-идной патологии было изучено 629 аутопсий за 2 года (2000 - 2001 гг.) в крупной многопрофильной клинике. Исследование ЩЖ проводилось в ходе аутопсий, отобранных случайным образом, среди умерших без диагностированных при жизни заболеваний ЩЖ. Среди 629 изученных наблюдений 302 (48%) составили мужчины, в возрасте 63,5 [53; 73,8] лет (от 19 до 94) и 327 (52%) - женщины, в возрасте 74 [67; 79] лет (от 27 до 98).

3 1 3.1. Макроскопические изменения щитовидной железы Макроскопическими изменениями в данном случае считаются изменения объёма ЩЖ и наличие в ней узловых образований. Без дополнительных указаний под термином узловой зоб (узел) подразумевается клиническое понятие, объединяющее различные по морфологии образования. Увеличение объёма ЩЖ выявлялось в 31,2% случаев, а узловые образования - в 13,7% случаев, при этом последние - в 1,6 раза чаще у

11

Рис. 4. Распространенность различных макроскопических изменений ЩЖ 40

S? 35

ё 30

0

£ 25 а>

1 20

§ 15 а.

§ ю

а.

5 0

<46 46-55 56-70 71-80 >80

возраст, годы

женщин (х2 = 4,2; р = 0,041). При статистической обработке, выяснилось, что с увеличением возраста происходит закономерное увеличение распространенности узловых образований ЩЖ и уменьшение распространенности её диффузного увеличения (рис. 4).

3.1.3.2. Узловые образования щитовидной железы

Узловой коллоидный в разной степени пролиферирующий зоб (УКПЗ) оказался самым частым морфологическим изменением в структуре клинического понятия узловой зоб, далее следовали аденома ЩЖ (7,9%), рак ЩЖ (5%) и АИТ (3,5%) (табл. 5).

3.1.3.3. Зобные, атрофические и рубцовые изменения

Эти изменения могли быть как основными, так и сопутствовать любой другой патологии ЩЖ. В качестве основного заболевания, установленного при гистологическом исследовании, КПЗ был выявлен в 184 случаях (29,3%), при этом в 72 случаях имело место диффузное изменение паренхимы без формирования узлов. Атрофические изменения ЩЖ (с явлениями склероза или без него), как основной морфологический диагноз, были выявлены в 9,2% наблюдений (58/629), при этом их распространенность увеличивалась с возрастом. Атрофия ЩЖ железы в 1,8 раза чаще (х2 = 4,55; р = 0,033) встречалась у мужчин (11,9%; 36/302), чем у женщин (6,7%; 22/327).

3.1.3.4. Аденомы щитовидной железы

Всего было обнаружено 52 аденомы ЩЖ (распространенность - 8,1% исследованных ЩЖ). В 26 случаях диагностированы микро-макрофолликулярные аденомы (50,0%), в 24 (46,2%) - фетальные аденомы, при этом в 2 случаях фетальные аденомы сочетались с фолликулярным раком, а в одном случае - с В-клеточной аденомой. Только в 23,1% случаев аденомы формировали узел > 1 см.

12

в разных возрастных группах по данным аутопсий 37,9

X2 =13,8; р = 0,008

25

— -Узловыеобразования ■ Диффузный зоб

- -А- - Объем ЩЖ < 9 мл

23,1

14,5 106 , ^ 12,7

X2 -6,49; р = 0,039 -г-

Ы 6,7

Табл. 5. Нозологическая структура узлового и многоузлового зоба по данным аутопсийного исследования

Диаметр > 1 см Диаметр < 1 см Всего

Всего Солитарный узел Многоузловой

Всего 86(100) 47(100) 39 (100) 116(100) 202 (100)

УКПЗ* 69 (80,3) 37 (78,7) 32 (82,1) 100(86,2) 169 (83,7)

Аденома 10(11.6) 7 (14,9) 3 (7.7) 6 (5.2) 16 (7,9)

Рак" 5 (5,8) 3(6,4) 2(5.1) 5(4,3) 10(5,0)

АИТ 2 (2,3) - 2(5.1) 5(4,3) 7(3,5)

* Сюда же отнесены узловые образования, наиболее вероятно, сформировавшиеся в результате атрофических и Рубцовых изменений ** Включая метастазы в ЩЖ рака других органов

3.1.3.5. Рак щитовидной железы

Злокачественное поражение ЩЖ было выявлено в 30 случаях, при этом в 28 (4,5%; 28/629) это был рак ЩЖ. а в 2-х - метастазы в ЩЖ рака лёгкого и почки. Среди 28 случаев рака в 20 речь шла о фолликулярном раке, а в 8 - о папиллярном. Рак ЩЖ в большинстве случаев не формировал узлов (71,4%; 20/28). В 5 из 28 случаев (29%) речь шла об узловых образованиях менее 1 см, и только в 3 случаях (10,7%) — об узлах более 1 см. Таким образом, распространенность рака ЩЖ (без учёта метастазов в ЩЖ), представленного узловым образованием 1 см и более в обследованной популяции составила 0,5% (3/629). Среди узловых образований, превышающих в диаметре 1 см, рак ЩЖ встречался в 3,5% (3/86). Ни в одном из 28 случаев рак ЩЖ не являлся причиной смерти.

3.1.3.6. АИТ и очаговая лимфоидная инфильтрация

АИТ с диффузным поражением ЩЖ был выявлен в 26 случаях (4,1%). У 19 женщин (5,8%) и 7 мужчин (2,3%; х2 = 4,0; р = 0,046). В 89 случаях (14,1%) выявлена той или иной выраженности очаговая лимфоидная инфильтрация (ОЛИ) паренхимы без деструкции последней. Существенно чаще (х2 = 12,49; р < 0,001) ОЛИ встречалась в ЩЖ с зобными изменениями (17,1%; 32/187), чем в норме (6,4%; 18/282). Судя по всему, это свидетельствует о том, что использование ТАБ для дифференциальной диагностики АИТ малоинформативно, т.к. и в том и в другом случае, при попадании иглой в зоны ОЛИ может быть обнаружена одинаковая цитологическая картина, характерная для АИТ. Среди 58 случаев атрофии ЩЖ, наличие которой подтверждалось данными гистологического исследования, ОЛИ была выявлена только в 14 (24,1%), что свидетельствует о том, что далеко не все случаи атрофии ЩЖ связаны с АИТ.

3.1.3.7. Изменения ЩЖ и основные причины смерти

У лиц, основной причиной смерти которых явилась алкогольная органная патология, увеличение объёма ЩЖ выявлялось статистически зна-

чимо реже, чем у умерших от инфаркта миокарда (х2 = 4,1; р = 0,043), а зобные изменения реже, чем у умерших от инсульта (х2 = 5,34; р = 0,021). Каких-либо других закономерностей выявлено не было.

3.1.4. Нозологическая структура узлового зоба по данным цитологического исследования

Анализ включает 280 случайным образом отобранных пациентов (23 мужчины, 257 женщин), которые на протяжении 2000 - 2003 года направлялись на ТАБ в различные учреждения г. Москвы по поводу узлового эутиреоидного зоба. Табл. 6 сопоставляет данные аутопсийного и цитологического исследований. Как это следует из таблицы, распространенность практически всех основных узловых форм тиреоидной патологии за исключением АИТ практически не отличается. При цитологическом исследовании АИТ обнаруживается существенно чаще. Возможно такая гипердиагностика АИТ по данным ТАБ уже заложена в саму методику этого исследования и связана с попаданием иглы и забором материала из зон очаговых лимфоидных инфильтратов. Завершая обсуждение клинической эпидемиологии заболеваний ЩЖ необходимо отметить, что распространенность большинства изменений статистически значимо отличалась в разных возрастных группах (рис. 1). В этом плане исключение составила распространенность носительст-ва АТ-ТПО. Распространенность гипотиреоза и тиреотоксикоза была существенно выше среди лиц пожилого возраста. В отношении тиреотоксикоза, в первую очередь, это определялось относительно низкой заболеваемостью БГ среди лиц в возрасте порядка 20 - 30 лет (в регионах йодного дефицита манифестирует относительно более поздно) и относительно высокой заболеваемостью тиреотоксикозом среди пожилых людей за счет ФА ЩЖ. Распространенность увеличения объёма ЩЖ оказалась значимо выше среди молодых людей. В результате изучения особенностей клинической эпидемиологии заболеваний ЩЖ в регионе лёгкого йодного дефицита была сформулирована концепция естественного патоморфоза йододефицитного зоба (рис. 5), в котором могут быть выделены 4 основные этапа: диффузное увеличение ЩЖ без нарушения её функции (этап I), (много)узловой эути-реоидный зоб (этап II), (много)узловой эутиреоидный зоб с компенсированной автономией (этап III) и (много)узловой токсический зоб (этап IV).

Табл. 6. Сопоставление нозологической структуры узлового зоба по данным гистологического и цитологического исследований

Диагноз Цитологическое исследование (п = 280) Гистологическое исследование (узлы > 1 см; п = 86)

УКПЗ 77,5% (217) 80,3% (69)

Аденомы ЩЖ 12,5% (35) 11,6% (10)

Рак ЩЖ 3,6% (10) 3,5% (3)

АИТ 6,1% (17) 2,3% (2)

Рис. 5. Этапы естественного течения йододефицитного зоба

основные этапы w I i"-*, pi ш Ш 0 Ф IV

заболевание О X IX 2 х ih « п Н ||| It* ■is « ^ (ill fill 1 llll i ц 1 1

-►

возраст

3.2. Тиреотоксикоз

3.2.1. Антитела крецепторуТТГв дифференциальной диагностике токсического зоба

Наиболее значимыми заболеваниями, протекающими с синдромом тиреотоксикоза, в регионе лёгкого йодного дефицита являются БГ и ФА; последняя в большинстве случаев клинически проявляется многоузловым токсическим зобом. Тем не менее, в ряде случаев изменения ЩЖ (узлообразование, характер накопления радиофармпрепарата при сцин-тиграфии) не позволяют четко дифференцировать эти два заболевания, подходы же к их лечению существенно отличаются. Если ФА по патогенезу представляет собой йододефицитное заболевание, которое развивается вследствие хронической, продолжающейся на протяжении многих десятилетий гиперстимуляции ЩЖ, БГ является системным аутоиммунным заболеванием, в основе патогенеза которого лежит выработка стимулирующих АТ-рТТГ. Для определения уровня АТ-рТТГ используются различные методы. Наибольшее распространение в клинической практике получил метод, основанный на конкурентном ингибировании связывания ТТГ с рецептором ТТГ, т.е., определении уровня иммуноглобулинов, ингибирующих связывание ТТГ (TBII - TSH-binding inhibitory immunoglobulins).

С целью изучения значимости определения уровня АТ-рТТГ и ряда других показателей в дифференциальной диагностике БГ и ФА было обследовано 206 пациентов с различными формами токсического зоба. Среди 206 пациентов (возраст 45,5 [34,3; 55] лет) было 185 женщин (возраст 46 [34; 55] лет) и 21 мужчина (44 [39; 53] лет). В исследование включались все пациенты, поступающие в клинику с подтвержденным диагнозом, в связи с чем, можно говорить о репрезентативной выборке пациентов с тиреотоксикозом, госпитализирующихся в стационар и проживающих в регионе лёгкого йодного дефицита.

3.2.1.1.Нозологическая структура синдрома тиреотоксикоза и традиционные методы дифференциальной диагностики БГиФА

На основании комплексной дифференциальной диагностики 206 случаев токсического зоба в 176 была диагностирована БГ, а в 30 - ФА. Таким образом, в клинической структуре токсического зоба их соотношение составляет 5,9 :1 (БГ- 85,4%), т.е., в регионе лёгкого йодного дефицита в нозологической структуре тиреотоксикоза абсолютно доминирует БГ. Тем не менее, в общепопуляционной нозологической структуре токсического зоба доля ФА видимо несколько больше, поскольку последняя чаще встречается в старшей возрастной группе и протекает значительно менее манифестно. Возрастная структура двух заболеваний характеризуется типичной закономерностью: пик заболеваемости БГ приходится на 40 лет, а ФА - на 60 - 70 лет. Как это представлено в табл. 8, классические методы дифференциальной диагностики БГ и ФА обладают недостаточной диагностической ценностью. Исключение составляет только ЭОП, при наличии которой диагноз БГ, как правило, очевиден. Диагностическая чувствительность АТ-ТПО статистически значимо уступает таковой для ТВИ (табл. 8 и 9). Специфичность же определения ТВИ значимо не отличается от таковой для АТ-ТПО, в связи с чем можно сделать вывод о преимуществе исследования ТВИ для дифференциальной диагностики БГ и ФА. При БГ в большинстве случаев (69,9%) имел место диффузный зоб. Тем не менее, в 18,2% случаев увеличения ЩЖ не выявлялось, а в 11,9% случаев при УЗИ определялись узловые образования. Таким образом, не менее чем в 30% случаев БГ речь не идёт о диффузном зобе.

3.2.1.2. Сравнительный анализ методов определения ТВИ Уровни ТВИ, измеренные двумя методами, статистически значимо сильно положительно коррелировали (г = 0,91; р < 0,001) между собой и существенно отличались у пациентов с БГ и ФА (табл. 9). Сочетание высокой чувствительности и относительно низкой специфичности теста свидетельствует о том, что повышение уровня ТВИ при БГ, как правило, будет иметь место, но оно может быть выявлено и при отсутствии БГ. Изменяя точку разделения, как это показано на рис. 6, можно достичь более оптимального соотношения чувствительности и специфичности, которое лежит вблизи «плеча» характеристической кривой (20 Ед/л). Разницы по уровню ТВИ между группами пациентов с ЭОП разной тяжести выявлено не было. Уровень ТВИ, измеренный методом ИФА при БГ

Табл. 8. Классические методы дифференциальной диагностики БГ и ФА

Чувствительность, % Специфичность, %

Диффузный зоб 69,9 83,3

Нет узловых образований 88,1 83,3

АТ-ТПО (>100 мЕд/л) 49,1 93,3

Возраст 5 40 лет 39,8 86,7

Табл. 9. Сравнение методов определения уровня ТВН (Me [25;75]) РИА и ИФА при использовании рекомендованных точек разделения

Параметр ТВН (РРА) точка разделения 11 Ед/л (п = 79) ТВИ (ИФА) точка разделения 9 Ед/л (п = 206)

БГ Уровень, Ед/л 40,8 [18,7; 118]' 41,5 [22,1; 58,8]2

Уровень повышен, л (%) 53 из 65 (81,5)3 156 из 176 (88,6)4

ФА Уровень, Ед/л 5 (2,3; 14,3]' 7,4 [1,0; 13,7]2

Уровень повышен, п (%) 4 из 14 (28,6)' 13 из 30 (43,3)4

Чувствительность, % 81,5 5 88,6 s

Специфичность, % 71,4 е 56,7 е

1 Т =1285; р< 0,0001 Vе 13.6; р < 0,0001 5Дг= 1,5;р = 0,22 1Т = 220,5; р < 0,001 4х2* 32,7; р < 0,0001 6Г = 0,37; р = 0,55

статистически значимо, но слабо положительно коррелировал с объёмом ЩЖ, который косвенно отражает напряженность аутоиммунного процесса (г = 0,4; р < 0,0001).

3.2.2. Отдаленные результаты консервативного и хирургического лечения токсического зоба

В исследование были включены 154 пациента с диагнозом токсического зоба. Среди 154 пациентов в 143 случаях диагностирована БГ, а в 11 -ФА. Среди пациентов с БГ - 111 исходно получали консервативную ти-реостатическую терапию; среди них 23 пациента в дальнейшем были

Рис. 6. Характеристические кривые (ROC-curve): точность определения ТВН (Ед/л) в диагностике болезни Грейвса

Специфичность, %

1ПГ1_100 90 80 70_60_50____40__30_

I 60

л с <о

ш 40 Б

о >»

X

20 0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 1-специфичность, % (частота ложноположительных результатов)

Н точки разделения (Ед/л) ▲ точки разделения (Ед/л) для ТВН для ТВИ (С1Э, РРА) (МеШгут, ИФА)

20 Ед/л 5 Ед/л ЭЕд/л. ___ l 4 Ед/л

20 Е 30 Ед/л/ Д/лJC > Ед/л 11 Ед/л

40 Ед/л 1 50 Ед/л 1 /4 1 / 1 Ед/л

60ЕД/Л1 1/ 50 Е L 60 Ед/л д/л

Табл. 10. Пациенты с БГ, получавшие тиреостатическую терапию, Ме [25; 75]

Женщины: Мужчины 94:17(5,5:1)

Возраст манифестации, лет 42,5 [34,7; 48,8]

Объем ЩЖ, мл 26,2 [19,2; 37]

Тиамазол: ПТУ 105:6

Общая продолжительность лечения, мес. 19,3 [15,2; 25,7]

Длительность катамнеза пациентов с эутиреоэом после отмены терапии, мес. 18 [10; 52] мес.

прооперированы в связи с рецидивом заболевания. Кроме того, 32 пациентам с БГ операция была предпринята в качестве первичного лечения.

3.2.2.1. Консервативноелечение болезни Грейвса Стойкая ремиссия БГ развилась только у 29,7% пациентов, при этом по мере увеличения длительности наблюдения, эта цифра может только уменьшаться за счет рецидивов в более отдалённом периоде (табл. 10), хотя у подавляющего большинства пациентов (88,5%; 69/78) рецидив тиреотоксикоза развивался на протяжении первого года после отмены тиреостатиков.

Пациенты, у которых развился рецидив (п = 78), на момент манифестации заболевания оказались статистически значимо моложе больных, у которых произошла ремиссия БГ (Т = 2163; р = 0,042). Исходный объём ЩЖ был значимо больше у пациентов, у которых в дальнейшем развился рецидив БГ: 19,4 [15; 23] мл уз. 30,3 [22,5; 38,2] мл (Г = 1211,5; р < 0,001). Вероятность ремиссии минимальна при объёме ЩЖ более 40 мл, а по большому счету, она мала и при зобе более 30 мл (18%), тогда

Табл. 11. Влияние различных схем тиреостатической терапии на риск рецидива БГ

Вариант терапии п Продолжительность терапии, мес. (Ме [25; 75]) Тиамазол, мг Реци- ДИ8, % Отличия

«Блокируй и замещай» 68 20 [17; 24] 10 [5; 10] 60,3 X2 - 4,0; р = 0,045 Х2 = 8.7; р = 0,013

«Блокируй» 30 21 [15; 29] 10 [5; 10] 83,3

Прерывистые курсы 13 12 [4; 18] 20 [10; 30] 92

Тиамазол < 10 мг 38 21 [17; 28] 5 [5; 5] . 58 X* = 2,8; р = 0,1

Тиамазол г 10 мг 73 19 [15; 24] 10 [10; 15] 75,4

как при отсутствии какого-либо увеличения ЩЖ она может достигать почти 60% (различия между четырьмя показателями статистически значимы: х2 = 19,2; р < 0,001) (рис. 7). В группе пациентов, у которых развилась ремиссия БГ, на фоне тиреостатической терапии происходило статистически значимое уменьшение объёма ЩЖ от 19,4 [15; 23] мл до 16,1 [13,4; 20,5] мл ^ = 326; р < 0,001). В группе пациентов, у которых впоследствии диагностировался рецидив, этого не произошло: исходно 27,4 [20,7; 35,9] мл, в конце курса - 24 [17,9; 34,5] мл ^ = 295; р = 0,22). Наличие у пациента ЭОП само по себе не отражалось на вероятности ремиссии БГ.

У 13 из 111 пациентов (11,7%) БГ сопутствовали узловые образования; по данным ТАБ во всех случаях выявлен УКПЗ. Вероятность ремиссии заболевания у пациентов с сочетанием БГ и УКПЗ (21%; 3/14) значимо не отличалась от таковой в группе пациентов без узловых образований (30,9%; 30/97) (х2 = 0,17; р = 0,8).

Схема «блокируй и замещай» (комбинированная терапия тиреостатиком и L-T4) имела преимущества по сравнению со схемой «блокируй» (монотерапия тиреостатиком) (табл. 11), поскольку на её фоне было отмечено статистически значимо меньшее число рецидивов БГ (60,3% vs. 83,3%; х2 = 4,0; р = 0,045). Продолжительность тиреостатической терапии в группах, в которых после окончания курса развился рецидив (20 [14,4; 24,1] мес.) и ремиссия заболевания (19,3 [14,4; 22,3] мес), не отличалась (Т = 1723; р = 0,4).

3.2.2.2. Оперативное лечение токсического зоба

В исследование были включены 66 пациентов с токсическим зобом. Всем пациентам в различных лечебных учреждениях г. Москвы предпринималась субтотальная резекция ЩЖ (согласно выпискам). По днанным УЗИ объём тиреоидного остатка после субтотальной резекции у пациентов с рецидивом тиреотоксикоза оказался статистически значимо боль-

Табл. 12. Отдаленные результаты хирургического лечения

(субтотальной резекции ЩЖ) токсического зоба

Объем операции п Отдаленный прогноз

Гипотиреоз Рецидив Эутиреоз

Всего 66 51 (77,3%) 10(15,2%) 5 (7,5%)

Объем остаточной ткани, Ме [25; 75], мл - 3,1 [2; 4]*1 11,8 [6,2; 18]*2 4,5 [3,3; 5]*3

Длительность катамнеза Ме [25; 75], мес. 9 [7; 14] 33 [13,5; 44,8] 24 [20; 28]

Болезнь Грейвса 55. 44 (80%) 7(12,7%) 4 (7,3%)

Функциональная автономия 11 7 3 1

*Н = 20,5; р < 0,0001; при множественных сравнениях по критерию Данна отличия между группами 1 и 3 отсутствуют, отличия между группами 1 и 2 ^ = 4,5), а также 2 и 3 ^ = 2,7) - статистически значимы (р < 0,05)

ше, чем у больных с гипотиреозом и эутиреозом, тогда как отличий между двумя последними группами в этом плане выявлено не было (табл. 12). Таким образом, прогнозировать сохранение у пациента эутиреоза, базируясь на размере тиреоидного остатка, практически невозможно. Следовательно, единственным одновременно благоприятным и прогнозируемым исходом оперативного лечения токсического зоба следует признать гипотиреоз, который достигается удалением практически всей ЩЖ (тиреоидэктомия или предельно субтотальная резекция).

3.2.3. Терапия радиоактивным йодом

В исследование были включены 103 пациента (табл. 13), которые направлялись на терапию 1311 в отделение радиохирургического лечения открытыми радионуклидами МРНЦ РАМН, после которой продолжалось их динамическое наблюдение, включающее оценку функции и размера ЩЖ.

Табл. 13. Общая характеристика наблюдавшихся пациентов (п = 103)

п муж/ жен возраст, Ме [25; 75] Зоб

диффузный узловой и многоузловой

БГ 75 14/61 44 [38,5; 54,5] 59 16

ФА 28 1/27 63,5 [54,8; 70] 1 27

Заболевание п Рецидив Гипотиреоз Эутиреоз

л % п % п %

БГ 75 25 33,3' 40 53,42 10 13,3

ФА 28 3 10,7' 12 42,92 13 46,4

3.2.3.1. Этиология тиреотоксикоза

Как об этом свидетельствуют данные, представленные в табл. 14, результаты лечения кардинально отличались при различной этиологии тиреотоксикоза. Так, лечение БГ в 86,7% заканчивалось либо гипотиреозом (53,4%), либо рецидивом тиреотоксикоза (33,3%) и лишь в 13,3% случаев - эутиреозом. Столь высокая доля рецидивов (33,3%) после лечения БГ, наиболее вероятно связана с назначением относительно малых активностей 1311. При ФА рецидив тиреотоксикоза происходил статистически значимо реже, а сохранение эутиреоидного состояния -чаще, доля же пациентов с гипотиреозом в двух группах практически не отличалась. Указанные отличия можно объяснить разным патогенезом тиреотоксикоза при БГ и ФА. В первом случае вследствие выработки стимулирующих АТ-рТТГ, происходит стимуляция практически всех ти-роцитов, гиперфункционирует вся ЩЖ и вся она захватывает 1311. В результате, если пациенту вводится достаточная активность 1311, происходит разрушение всей ЩЖ, в противном случае оставшиеся тироциты продолжают стимулироваться циркулирующими антителами, что приводит к рецидиву тиреотоксикоза. Промежуточная ситуация (эутиреоз) развивается относительно редко (13%), при этом по мере дальнейшего наблюдения пациентов, этот показатель будет закономерно уменьшаться. При ФА гиперфункционирует не вся ЩЖ, а отдельные автономные («горячие») группы тироцитов, очень часто не соответствующие имеющимися у пациентов узловым образованиям. В результате 1311 захватывается преимущественно автономными участками, которые и разрушаются, нормальная же ткань ЩЖ после разрушения автономной, растормаживается и начинает функционировать, за счет чего у пациента можно с достаточно большой долей вероятности (46,4%) ожидать сохранения эутиреоза.

3.2.3.2. Другие предикторы отдаленного результата лечения В группе пациентов с БГ исходный объём ЩЖ составил 26,2 [19; 36,9] мл (7 - 91 мл). После первого курса терапии 1311 произошло его уменьшение на 59% [50,4; 71] и в итоге он составил 13 [9,7; 15,8] мл. Большой объем ЩЖ при БГ оказался фактором риска рецидива БГ после терапии 1311. У пациентов с благоприятным результатом лечения (24 [17,4; 31,9] мл) исходный объём ЩЖ был статистически значимо (Т = 1161,5; р = 0,018) меньше, чем у пациентов, у которых в дальнейшем развился тиреотоксикоз (33 [22; 46] мл).

По данным логистического регрессионного анализа практически ни один из дозиметических показателей (расчётная доза, поглощенная доза, терапевтическая активность) не оказывал существенного влияния на исход лечения. Использованная терапевтическая активность варьировала от 1 до 42,8 мКи, составив в общей выборке 5,5 [4,0; 9,05] мКи, что с позиции зарубежных радиологических центров можно отнести к достаточно малым активностям. При вычислении терапевтической активности исходили из различных расчётных доз . Последние варьировали от 50 до 200 Гр, составив в целом по группе 120 [100; 120] Гр, что, опять же, существенно ниже, чем расчётные дозы, использующиеся за рубежом (300 Гр при БГ, 400 Гр при ФА). Таким образом, двумя основными факторами, которые предопределили отдаленный прогноз терапии явились этиология токсического зоб (БГ, ФА) и объем ЩЖ. В связи с этим, можно считать вполне оправданным эмпирический подход выбора терапевтической активности, базирующийся на степени увеличения ЩЖ: 5 мКи при небольшом зобе, 10 мКи - при умеренном увеличении ЩЖ и 15 мКи и более - при зобе значительного размера.

3.3. Гипотиреоз

3.3.1. Заместительная терапия: монотерапия L-T4 и комбинированная терапия L-T4 + L-T3

В настоящее время основным методом лечения гипотиреоза является заместительная терапия, подразумевающая приём пациентом препаратов 1_-Т4. Несмотря на то, что ЩЖ продуцирует некоторые количества ТЗ, большая часть последнего образуется в периферических тканях при дейодировании Т4. Хотя монотерапия _-Т4 позволяет поддерживать высокое качество жизни пациентов, которое мало отличается от такового у здоровых людей, в последние годы снова возник интерес к комбинированной терапии _-Т4 и _-Т3. На сегодняшний день опубликовано лишь несколько работ, которые на современном методологическом уровне сравнивают заместительную монотерапию _-Т4 и комбинированную терапию _-Т4 + _-Т3, несмотря на то, что синтетические препараты _-Т4 стали применяться с 1958, а левотрийодтиронина (_-Т3) - с 1956 года.

3.3.1.1. Уровень ТТГи тиреоидных гормонов на фоне заместительной терапии первичного гипотиреоза

Целью этого фрагмента работы явилась оценка параметров, характеризующих адекватность заместительной терапии первичного гипотиреоза, на фоне монотерапии _-Т4 и комбинированной терапии _-Т4 и _-Т3. В него были включены 58 женщин с манифестным первичным гипотиреозом, которые получали монотерапию _-Т4 и были компенсированы на протяжении предшествовавших 6 месяцев. Под компенсацией подразумевалось стойкое поддержание уровня ТТГ в норме. В дальнейшем 42 пациентки продолжали получать монотерапию _-Т4, а 16 женщин были переведены на комбинированную терапию _-Т4 и _-Т3. Перевод на комбинированную терапию подразумевал уменьшение дозы _-Т4 на 25 - 50

мкг и назначение 12,5 мкг _-Т3. Заключительное обследование женщин из второй группы было проведено через 6 месяцев после начала комбинированной терапии. В контрольную группу вошли 20 здоровых женщин молодого возраста.

На фоне монотерапии 1_-Т4, которая обеспечивала поддержание нормального уровня ТТГ, уровень П"3 оказался ниже нормы (3,2 пмоль/л) у 3 из 42 пациенток (7,1%) при этом 2 из них получали 100 мкг, а еще одна 125 мкг _-Т4, а уровень ТТГ у всех был ниже 1,0 мЕд/л. Наряду с этим, у 5-ти из 43 пациенток (11,9%) определялся повышенный уровень М в сочетании с нормальным уровнем ТТГ и ^3. У пациенток, получавших монотерапию _-Т4, уровень ТТГ не отличался, а уровень ^4 был значимо выше, чем в контрольной группе (О = 2,8; р < 0,05), уровень же ГГЗ -значимо ниже (О = 4,8; р < 0,05) (рис. 8).

Интересные данные были получены при анализе функции ЩЖ в подгруппах пациенток, получающих монотерапию _-Т4 с низконормальным (<1,5 мЕд/л) и высоконормальным (а 1,5 мЕд/л) уровнем ТТГ (табл. 15). Уровень М в контрольной группе был ниже, чем в подгруппе с высоконормальным ТТГ (О = 3,4; р < 0,05). В подгруппе с низконормальным ТТГ уровень ^4 не отличался от такового в контрольной группе. При сравнении уровня ^3 в этих подгруппах оказалось, что в контрольной группе он был значимо выше, чем в обеих подгруппах, получавших монотерапию _-Т4, как с высоко- (О = 3,0; р < 0,05), так и с низконормальным уровнем ТТГ (О = 4,5; р < 0,05). В связи с этим можно сделать вывод о том, что при увеличении дозы _-Т4 с целью поддержания более физиологичного низконормального уровня ТТГ у пациентов не происходит достижения физиологического уровня ПГЗ. С другой стороны, при монотерапии _-Т4, низконормальный уровень ТТГ достигается за счет относительно более высокого уровня М в плазме, который превышает таковой у здоровых людей.

Комбинированную терапию, подразумевавшую приём 12,5 мкг _-Т3 и 50 - 100 мкг _-Т4, на протяжении 6 месяцев получали 16 пациенток. Ни у одной них не было выявлено повышенного уровня ГГЗ или М плазмы. Уровень ^4 у пациенток в этой группе был статистически значимо ниже, чем в контрольной (О = 6,2; р < 0,05) и еще ниже, чем в группе, получавшей монотерапию _-Т4 (О = 2,8; р < 0,05) (рис. 8). Уровень ft3 на фоне комбинированной терапии значимо не отличался от такового в группе,

Табл. 15. Уровни Т4 и ТЗ у пациенток, получающих монотерапию _-Т4

с различным уровнем ТТГ и в контрольной группе (Ме [25; 75])

Группа п Л"4, пмопь/л ГГЗ, пмоль/л

1.-Т4 (ТТГ <1,5 мЕд/л) 21 19,7 [18,4; 21,9] 3,9 [3,6; 4,3]

1.-Т4 (ТТГ 2 1,5 мЕд/л) 21 17,4 [15,3; 19,2] 4,4 [4,1; 4,7]

Контрольная 20 15,9 [14,5; 18,4] 4,95 [4,7; 5,2]

Отличия Н = 11,9; р = 0,003 Н = 20,4; р < 0,001

Рис. 8. Уровень ТТГ, Т4 и ТЗ на фоне разных вариантов заместительной терапии и в контрольной группе (Me [25; 75])

ТТГ, мЕд/ Л"4, пмоль/л

получавшей монотерапию Это можно объяснить тем, что комбинированная терапия подразумевала прием L-T3 однократно утром, а забор крови у пациенток осуществлялся утром следующего дня, до приема препаратов, т е, к тому времени, когда уровень ТЗ, в силу короткого периода полувыведения, уже снижался. Самым высоким уровень ^3 оказался в контрольной группе, т.е., у здоровых людей: он бы статистически значимо выше, чем у пациентов, получавших монотерапию (О = 4,2; р < 0,05) и даже комбинированную терапию (О = 2,8, р < 0,05). Таким образом, однократный приём препаратов L-T3 не позволяет в полной мере моделировать продукцию этого гормона ЩЖ.

3 3.12. Сравнение эффективности монотерапии L-T4 и комбинированной терапии Х-Т-4+Ь-Т3

В открытое рандомизированное исследование с перекрестным дизайном было включено 30 женщин в возрасте от 18 до 47 лет (42 [32; 46] лет) с первичным манифестным гипотиреозом, исходно не получавших заместительную терапию препаратами тиреоидных гормонов. При помощи блоковой рандомизации пациентки были разделены на 2 группы: 17 (группа А) исходно получали терапию L-T4 в дозе 1,6 мкг/кг, 13 пациенток (группа В) исходно получали комбинированную терапию - L-T4 + L-

24

б месяцев

ТЗ. Через 6 месяцев у всех пациенток производилась смена варианта терапии (перевод на монотерапию L-T4 или на комбинированную терапию ТЗ + Т4 соответственно). Окончательное обследование проводилось через б месяцев (рис. 9). Комбинированная терапия L-T4 + L-T3 подразумевала назначение 12,5 мкг L-T3 и снижение расчетной (1,6 мкг/кг) дозы L-T4 на 25 мкг.

Исходно повышение уровня ОХС (> 5,2 ммоль/л) было выявлено у 22 из 30 пациенток (73%), при этом его уровень не отличался в двух группах. Динамика же уровня ОХС между ними существенно отличалась (рис. 10). В группе пациенток, которые исходно получали монотерапию L-T4, несмотря на то, что у всех без исключения была достигнута компенсация заболевания, произошла лишь некоторая статистически незначимая тенденция к снижению уровня ОХС. Спустя же полгода после перехода на комбинированную заместительную терапию L-T4 + L-T3 произошло значимое снижение уровня ОХС. На первый взгляд, это можно объяс-

Рис. 10. Динамика уровня ОХС на протяжении исследования, Me [25; 75], ммоль/л

нить тем, что через 6 месяцев от качала лечения нормализация уровня ОХС у большинства пациентов просто не успела произойти, но динамика уровня ОХС в группе В свидетельствует о том, что основное значение в этом плане может иметь именно дополнительный прием 1_-Т3. Так, спустя 6 месяцев после назначения комбинированной терапии уровень ОХС существенно снизился, при этом у некоторых пациентов даже ниже нормы. После перевода пациенток на монотерапию _-Т4 уровень ОХС вновь повысился и статистически не отличался от исходного при декомпенсации гипотиреоза. Практически идентичной оказалась динамика уровня ЛПНП, что подтверждает выявленную закономерность изменения уровня ОХС. Таким образом, можно сделать вывод о том, что комбинированная терапия _-Т4 + _-Т3 обеспечивает быструю нормализацию и дальнейшее поддержание нормального липидного спектра, который при гипотиреозе, как правило, характеризуется атерогенными изменениями.

Холтеровское мониторирование проводилось всем пациенткам исходно, а также по окончания каждого этапа исследования. На фоне начала заместительной терапии средняя ЧСС в двух группах пациенток не отличалась. Анализ ЧСС через 2 часа после приема препаратов не выявил значимых отличий при монотерапии _-Т4 или комбинированной терапии _-Т4 + _-Т3. Таким образом, можно сделать вывод о том, что назначение небольших доз _-Т3 не сопровождается явлениями передозировки в первые часы после его приема. У некоторых пациентов при холтеровском мониторировании выявлялись редкие единичные желудочковые экстрасистолы, а у большинства - редкие единичные надже-лудочковые экстрасистолы; какой-либо значимой динамики экстасисто-лии, как по числу пациентов, у которых они возникали, так и по их градации, выявлено не было.

Важные данные были получены при изучении маркеров костного обмена. Статистически значимой динамики уровня остеокальцина - маркера костеобразования, выявлено не было. Тем не менее, при изучении динамики этого показателя от этапа к этапу исследования, выяснилось, в группе В на фоне приема комбинированной терапии уровень остеокаль-цина изменился на 3,35 [0,18; 8,8] нг/мл, т.е., он преимущественно повысился, а на фоне монотерапии динамика уровня остеокальцина составила -2,4 [-4,4; -0,5] нг/мл. Отличия между этими показателями оказались статистически значимыми (Т = 86,0; р = 0,005). Для группы А такая динамика составила соответственно 0,4 [-0,5; 3,9] нг/мл и 0,3 [-1,9; 2,1] нг/мл. Эти данные косвенно свидетельствуют о том, что на фоне комбинированной терапии происходит несколько большая стимуляция косте-образования. Выраженные изменения были выявлены при определении уровня экскреции с мочой маркера костной резорбции дезоксипиридино-лина (ДПИД) (рис. 11). В случае начала терапии с комбинации _-Т4 + _-ТЗ произошло статистически значимо большее повышение уровня экс-

Рис. 11. Динамика уровня ДПИД на протяжении исследования, Me [25; 75], нМ/мМ креатинина

10

8

6

4

Группа А (исходно L-T4) Группа В (исходно L-T4 + LT3)

I "I исходный уровень (декомпенсированный гипотиреоз)

I 1 через 6 месяцев от начала заместительной терапии

I "1 через 6 месяцев после смены варианта терапии

креции ДПИД, а после перевода пациенток из группы В на монотерапию экскреция ДПИД вновь статистически значимо снижалась. В группе А указанные закономерности выявлены не были.

Всем пациентам исходно и на двух этапах исследования проводилась костная денситометрия. Значимой динамики МПК на протяжении исследования ни в одной из групп выявлено не было, что, возможно, связано с относительно небольшой продолжительностью исследования. Из психологических тестов использовались шкала тревоги Гамильтона, анализировался ряд шкал методики многостороннего исследования личности MMPI {Minneso ta Multiphasic Persona lityIn ventory), а также шкала выраженности основных симптомов гипотиреоза. Результаты анализа анкетирования по всем шкалам в начале исследования в двух группах не отличались. В дальнейшем по шкале выраженности симптомов гипотиреоза и шкале Гамильтона произошла выраженная положительная динамика, но какой-либо разницы между группами, то есть между вариантами заместительной терапии гипотиреоза, выявить не удалось. Результаты тестирования по опроснику MMPI также не выявили преимуществ или недостатков какого-либо варианта заместительной терапии.

3.3.2. Заместительная терапия L-T4 при СГупациентов с ИБС В открытое рандомизированное исследование были включены 33 пациента (4 мужчин и 29 женщин), с СГ различного генеза и сопутствующей ИБС. В исследование не включались больные, имеющие хотя бы один из критериев исключения:

— уровень ниже нормы (манифестный гипотиреоз);

— сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе;

— инфаркт миокарда давностью менее 6 месяцев;

— приём амиодарона в анамнезе;

— недостаточность кровообращения;

— онкологические и тяжёлые соматические заболевания; Пациенты были рандомизированы на две группы:

1. Основная группа (исходно 19 пациентов) на протяжении 6 месяцев получала L-T4 дозе 25-100 мкг ежедневно

2. Контрольная группа (исходно 14 пациентов) на протяжении исследования не получала L-T4.

Исходно у пациентов с СГ определялся умеренно повышенный уровень ОХС: 5,9 [4,7; 6,95] ммоль/л - в основной группе и 6,4 ммоль/л [5,9; 6,9] -в контрольной фуппе. Также были повышены уровни ЛПНП. Остальные показатели липидного спектра у пациентов с СГ и ИБС в среднем не выходили за рамки нормальных значений.

Статистически значимых изменений показателей липидного спектра как в основной, так и в контрольной группе на протяжении исследования не произошло. При индивидуальном анализе изменений липидного спектра в основной группе у пяти пациентов выявились положительные изменения уровня ОХС, ЛПНП, триглицеридов и других показателей на фоне заместительной терапии L-T4. Этих пациентов можно рассматривать как фуппу в которой назначение заместительной терапии имело определенные преимущества («группа эффективной терапии»). Пациенты, у которых назначение терапии L-T4 сопровождалось улучшением показателей липидного спектра, отличались от остальных пациентов, прежде всего, более высоким исходным уровнем ОХС (Т = 2,8; р = 0,005), а также меньшей длительностью анамнеза ИБС (Т = 2,3; р = 0,024) и меньшим ИМТ (Т = 2,0; р = 0,043) (табл. 16). По данным ЭХО-КГ была обнаружена умеренная корреляция между уровнем ТТГ и временем изоволемиче-ской релаксации миокарда левого желудочка (г = 0,55; р = 0,04). В контрольной группе отмечалось статистически значимое увеличение времени замедления раннего диастолического наполнения (р < 0,016). При мониторировании ЭКГ по Холтеру в основной и контрольной группах не было выявлено динамики ни по одному из показателей.

Табл. 16. Сравнение исходных параметров в группе «эффективной заместительной терапии» с основной группой (Me [25; 75])

Параметр Эффективная терапия (п=5) Остальные пациенты (п = 14) Т {р)

Возраст, годы 62 [61; 68] 65,0 [59,5; 70,5] 0,6 (0,567)

ИМТ, кг/м2 26,3 [24,9; 27,2] 27,64 [27,6; 30,1] 2,0 (0,043)

ТТГ, мМе/л 5,2 [4,58; 5,8] 7,3 [5,0; 9,15] 1,8(0,074)

Л"4, пмоль/мл 14 [13,5; 15,3] 14,65 [13,45; 17,00] 1,5 (0,141)

Анамнез ИБС, годы 2 И; 21 5[3; 15,5] 2,3 (0,024)

ОХС, ммоль/л 7,1 [6,9; 7,7] 5,58 [4,4; 5,85] 2,8 (0,005)

3.4. АИТ в регионе лёгкого йодного дефицита: физиологические дозы йода у носителей АТ-ТПО

Целью этого фрагмента работы явилось изучение влияния физиологических доз йода на функцию ЩЖ у лиц - носителей антител к ЩЖ. В исследование были включены 44 женщины в соответствии со следующими критериями: возраст до 60 лет, эутиреоз (нормальный уровень ТТГ), уровень АТ-ТПО более 100 мЕд/л. Все пациентки были рандомизи-рованы на две группы:

1. Основная группа (22 пациентки) на протяжении 6 месяцев получала йодид калия в дозе 100 мкг ежедневно.

2. Контрольная группа (22 пациентки) на протяжении исследования не получала никакой терапии.

Из исследования выбыли 3 пациентки (все из основной группы) вследствие несоблюдения приема препарата. Таким образом, окончательному анализу были подвергнуты данные о 41 пациентке (19 из основной, 22 -из контрольной группы). Спустя 6 месяцев после первичного обследования у 2 пациенток был диагностирован первичный гипотиреоз: у одной из основной группы - субклинический с повышением уровня ТТГ до 7,2 мЕд/л, у другой пациентки из контрольной группы, которая не получала йодид калия - явный (ТТГ - 67 мЕд/л). Обе пациентки были исключены из дальнейшего анализа. При оценке динамики уровня ТТГ и объема ЩЖ на протяжении исследования статистически значимых отличий в основной и контрольной группах выявлено не было (табл. 17).

Табл. 17. Динамика функции и объёма ЩЖ на протяжении исследования

Группа п ТТГ, мМЕ/л (Ме [25; 75]) Объём ЩЖ, мл (Ме [25; 75])

исходно через 6 месяцев исходно через 6 месяцев

Основная 18 1,9 [1,4; 2,6] 2,3 [1,4; 2,7] 15,5 [11,2; 20,4] 14,5 [13,0; 17,8]

Контроль 21 1,9 [1.4; 2,5] 1,6 [1,0; 2,2] 14,2 [13,0; 19,4] 14,1 [13,0; 17,0]

3.5. Заболевания ЩЖ во время беременности

3.5.1. Функциональное состояние ЩЖ у беременных женщин в

условиях лёгкого йодного дефицита

В исследование были включены 218 женщин на различных сроках беременности в соответствии со следующими критериями: отсутствие нарушений функции ЩЖ, отсутствие повышение уровня АТ-ТПО, отсутствие тяжёлой соматической и акушерско-гинекологической патологии. Среди них была выделена подгруппа женщин (п = 128), у которых исходно отсутствовала какая-либо патология ЩЖ. В свою очередь в последней группе была выделена подгруппа из 93 женщин, которые на протяжении большей части беременности получали индивидуальную йодную профилактику, подразумевающую прием 150 - 200 мкг йодида калия.

Рис. 12. ТТГ и ft4 в III триместре беременности у женщин без патологии ЩЖ, получавших (закрашенные блоки) и не получавших {пустые блоки) йодную профилактику (Me [25, 75])

14

12

10

При сравнении уровней ТТГ и fT4 в группах женщин без тиреоидной патологии получавших и не получавших йодную профилактику выяснилось, что к концу беременности уровень ТТГ был статистически значимо ниже, а ft4 выше у женщин, получавших 150 - 200 мкг йодида калия (рис. 12). В обеих фуппах от первой половины беременности ко второй произошло закономерное и статистически значимое увеличение объёма ЩЖ (W1 = 2803; W2 = 465; р < 0,001).

Рис. 13. Динамика объёма ЩЖ на протяжении беременности и через 6-10 месяцев после родов у женщин без патологии ЩЖ, получавших и не получавших индивидуальную йодную профилактику (Me [25, 75]).

При сравнении динамики увеличения объема ЩЖ между группами, выяснилось, что у женщин, не получавших йодную профилактику, на протяжении беременности произошло большее увеличение объёма ЩЖ (Т = 2812; р = 0,003) (рис. 13).

Последнее обследование проводилось спустя 6-10 месяцев после родов. В группе женщин, не получавших йодную профилактику, после родов происходило дальнейшее увеличение ЩЖ, а в группе женщин, получавших 150 - 200 мкг йода, спустя 6-10 месяцев после родов - её уменьшение.

Узловые образования ЩЖ, которые превышали в диаметре 1 см, обнаруживались у 46 женщин. Во всех случаях при ТАБ выявлен КПЗ. На протяжении беременности динамики размера узловых образований выявлено не было. В начале беременности медиана диаметра узлов составила 1,4 [1; 1,7] см, а в конце - 1,4 [1,2; 1,9] см (W = 85; р = 0,14).

3.5.2. Функциональное состояние щитовидной железы у беременных женщин - носительниц АТ-ТПО

В основную группу этого фрагмента исследования были включены 73 женщины на различных сроках беременности в соответствии со следующими критериями: отсутствие нарушений функции ЩЖ при первичном обследовании; повышение уровня АТ-ТПО более 100 мЕд/л; отсутствие данных за какую-либо патологию ЩЖ в прошлом. Среди этих 73 женщин 41 были обследованы в динамике. В контрольную группу вошли 128 беременных женщин без патологии ЩЖ.

При оценке функции ЩЖ у женщин с АТ-ТПО, которые получали и не получали физиологические дозы йода, каких-либо отличий к концу беременности выявлено не было.

В группе женщин с АТ-ТПО во 2-м триместре 5-ти, а в 3-м триместре беременности 9-ти женщинам была назначена терапия L-T4 в связи с явной тенденцией к снижению уровня fT4. Таким образом, среди 73 женщин-носительниц АТ-ТПО явная гипотироксинемия (св. Т4 < 11,5 пмоль/л) развилась у 14 (19,2%). Среди 128 женщин контрольной группы гипотироксинемия выявлялась статистически значимо реже (n = 9; х2 = 5,5; р = 0,018), при этом всегда в третьем триместре беременности. С учетом этих показателей, отношение шансов (odds ratio) развития гипо-тироксинемии у женщин с уровнем АТ-ТПО более 100 мЕд/л составило 3,14. Отличия между уровнями ТТГ и ft4 в общей группе пациенток-носительниц АТ-ТПО в 1 триместре беременности выявлено не было. В связи с этим, было выдвинуто предположение о том, что одно только носительство АТ-ТПО (уровень более 100 мЕд/л) не является единственным фактором риска нарушения функции ЩЖ во время беременности. При дальнейшем анализе выяснилось, что уменьшение уровня ft4 на протяжении беременности происходит преимущественно у женщин с увеличением объёма ЩЖ (рис. 14).

Рис. 14. Уровень М в контрольной группе и в подгруппах носительниц АТ-ТПО на протяжении беременности (Me [25%, 75%]). (горизонтальными линиями обозначены границы нормы для уровня ГГ4)

24 22 20

л

о 18 5

£ 16

14 12 10

ге

X

— р < 0,05—

-р < 0,05 -

■ •

I

Г

х

I триместр

II триместр

III триместр

I

контрольная I' группа

носительницы АТ-ТПО без зоба

носительницы АТ-ТПО с зобом

Среди 41 женщины, обследованной в динамике, уровень М во второй половине беременности достиг относительно низких значений (менее 12 пмоль/л) у 13 (31,7%). По данным логистического регрессионного анализа (табл. 18) риск гипотироксинемии положительно коррелировал с уровнем ТТГ и отрицательно с уровнем ^4, при этом не определялся уровнем АТ-ТПО. Таким образом, основными предикторами гипотироксинемии у беременных женщин с АТ-ТПО является относительно высокий уровень ТТГ. В начале беременности уровень ТТГ у женщин, у которых в дальнейшем развилась гипотироксинемия, был значимо выше (Т = 402,0; р < 0,001), чем у женщин, у которых М сохранялся в норме (0,98 [0,46; 1,5] мЕд/л vs. 2,06 [1,8; 2,1] мЕд/л).

Табл. 18. Параметры логистической регрессии предикторов гипотироксинемии у носительниц АТ-ТПО (п = 41; для всей моделир - 0,0008)

Предикторы гипотироксинемии Коэффициент регрессии Статистика Вальда х2 Р Отношение шансов

ТТГ в начале беременности 1,99 7,35 0,001 7,34

ПЧ в начале беременности -0,45 5,05 0,03 0,64

Уровень АТ-ТПО -0,32 0,24 0,63 0,72

Среди 9 женщин с АТ-ТПО, у которых уровень ТТГ в начале беременности превысил 2 мЕд/л, у 7-ми во второй половине беременности уровень Л~4 оказался ниже 12 пмоль/л, что произошло только у 6 из 32 женщин с исходным уровнем ТТГ й 2 мЕд/л (х2 = 8,74; р = 0,003).

3.5.3. Диагностика и лечение гипотиреоза во время беременности: описание 50 наблюдений

Под наблюдением находилось 50 женщин, которым либо до, либо на различных сроках беременности устанавливался диагноз первичного гипотиреоза. Среди 22 женщин с диагнозом, установленным до беременности, 10 обратилась за консультацией в первом триместре (до 13 недели). Несмотря на то, что эти пациентки получали заместительную терапию L-T4, которая до беременности расценивалась как адекватная, уже на ранних сроках нормальный уровень ТТГ определялся только у 7 из них, а уровень ТТГ < 2 мЕд/л - только у 3-х. Таким образом, быстрое увеличение потребности в Т4 имеет место уже на самых ранних сроках беременности, что у многих пациенток сопровождается декомпенсацией гипотиреоза. Беременность закончилась самопроизвольным прерыванием у 8 из 50 женщин (16%). В 6 из 8 случаев это были женщины с гипотиреозом , диагностированным до беременности, при этом 3 из 6 женщины он был компенсирован. Вес новорожденных от женщин, у которых на протяжении беременности фиксировалась декомпенсация гипотиреоза (п = 26; 3100 [2900; 3200] гр.), оказался значимо меньше, чем от женщин, у которых на протяжении всей беременности поддерживался стойкий эутиреоз (п =16; 3335 [3200; 3660] гр.) (Т = 491,0; р < 0,0001).

3.5.4. Болезнь Гоейвса во время беременности

В исследование были включены 16 пациенток, которые на протяжении беременности получали тиреостатическую терапию по поводу БГ. Все пациентки получали пропилтиоурацил; мониторинг подразумевал ежемесячное определение уровня ГГ4 с последующей коррекцией дозы, обеспечивающей его поддержание на верхней границе нормы. Шести из 16 пациенткам по акушерским показаниям было произведено кесарево сечение. В общей группе дети родились на 40 [38; 40] неделе. После родов рецидив тиреотоксикоза развился у всех 16-ти женщин. Дети (п = 16), рождённые женщинами, получавшими во время беременности тиреостатическую терапию, были обследованы в возрасте от 6 до 48 месяцев. Группу контроля составили 10 детей, которые были подобраны по возрасту, полу, порядку рождения в семье, социальному положению и образованию матери из числа детей, рожденных у практически здоровых женщин. При обследовании выяснилось, что дети основной группы не отличались по показателям физического развития от контрольной; по нервно-психическому развитию дети основной группы опережали сверстников в моторном и речевом развитии (табл. 19).

Табл. 19. Физическое и психическое развития детей (Me [25; 75])

Группа Основная Контрольная Р

п 16 10

Возраст матери, лет 26,5 [25; 29,5] 27 [23,5; 30,3] -

Срок беременности при рождении, нед. 40 [38; 40] 40 [39; 40] -

Возраст ребенка при обследовании, мес 25,5 [13,5; 34] 26,5 [14,8; 32,5] -

Шкала Апгар 8,5 [8,4; 8,5] 8,3 [7,6; 8,5] -

Вес при рождении, гр. 3400 [3000; 3700] 3450 [3200; 3538] -

Рост при рождении, см 51 [50; 52] 51 [50,3; 51,8] -

Прорезывание первых зубов, мес 7 [6; 8] 6 [6; 6,8] -

Закрытие большого родничка, мес. 12 12 -

Улыбка, мес. 1 1 -

Держание головы, мес. 2(1,75; 3] 3 (2,6; 3] р = 0,023

Сидение, мес. 6 8 [6,6; 8] р = 0,007

Стояние, мес. 7 [7; 8] 10 [8,6; 10] р = 0,002

Хождение, мес. 10 [10; 10,6] 12 [11,3; 13] р < 0,001

Первые слова, мес. 11 [11; 12] 12 [12; 12,8] р = 0,015

Первые фразы, мес. 17 [15; 18,3] 24 [18,8; 24] -

4. Классификация заболеваний ЩЖ

Обобщение ряда представленных в работе концепций позволило предложить новую этиологическую классификацию заболеваний ЩЖ (табл. 20). Её основной идеей является уход от синдромального разделение тиреоидной патологии на заболевания, протекающие с гипотиреозом, тиреотоксикозом и на фоне эутиреоза. Целесообразность такого подразделения заболеваний ЩЖ обосновывается тем, что при многих из них происходит изменение функционального состояния ЩЖ. Кроме того, на сегодняшний день оценка функции ЩЖ не представляет существенных технических сложностей, тогда как основная клиническая проблема заключается в интерпретации данных гормонального исследова-и последующем установлении нозологическогодиагноза.

_Табл. 20. Этиологическая классификация заболеваний ЩЖ

I. Аутоиммунные тиреопатии

1. Болезнь Грейвса

1.1. Изолированная тиреопатия

1.2. С экстратиреоидными проявлениями

2. Аутоиммунный тиреоидит

2.1. Хронический

2.2. Транзиторный

2.2.1. Безболевой («молчащий»)

2.2.2. Послеродовый

2.2.3. Цитокин-индуцированный

II. Коллоидный в разной степени пролиферирующий зоб

1. Диффузный зоб

2. Узловой и многоузловой зоб

2.1. без функциональной автономии

2.2. с функциональной автономией

III. Инфекционные тиреопатии

1. Подострый тиреоидит

2. Острый гнойный тиреоидит

3. Специфические тиреоидиты

IV. Опухоли

1. Доброкачественные

2. Злокачественные

V. Врожденные (наследственные) тиреопатии

VI. Заболевания ЩЖ при патологии других органов и систем

5. Выводы

1.В регионе лёгкого йодного дефицита в процессе формирования йодо-дефицитных заболеваний ЩЖ можно выделить четыре стадии: диффузный эутиреоидный зоб, много(узловой) эутиреоидный зоб, много (узловой) эутиреоидный зоб с компенсированной функциональной автономией, много(узловой) токсический зоб.

2. Самой частой патологией ЩЖ в регионе лёгкого йодного дефицита у молодых является диффузный эутиреоидный зоб, распространённость которого достигает 24%; гипотиреоз встречается у 2%, носи-тельство АТ-ТПО у 10%, а узловой зоб у 4%.

3. Распространенность нарушений функции ЩЖ среди лиц старше 60 лет достигает 11,2%, при этом основной причиной тиреотоксикоза, встречающегося у 4,2%, является функциональная автономия ЩЖ, риск развития и декомпенсации которой наиболее высок при много (узловом) зобе, встречающемся в этом возрасте у 27% населения.

4. По данным аутопсийного эпидемиологического исследования в структуре заболеваний, проявляющихся узловым зобом, доминирует узловой коллоидный в разной степени пролиферирующий зоб (80,3% случаев), далее следуют фолликулярные аденомы (11,6%), рак (5,8%) и АИТ (2,3%); распространенность рака ЩЖ среди узловых образований, превышающих в диаметре 1 см составляет 3,5%.

5. Распространённость АИТ с диффузным поражением ЩЖ по данным аутопсийного исследования составляет 4,1 % (26/629), тогда как очаговая лимфоидной инфильтрации без деструкции паренхимы встречается в 14,2% ЩЖ, при этом существенно чаще в сочетании с зобными изменениями, в связи с чем ТАБ ЩЖ низкоинформативна для диагностики АИТ.

6. В регионе лёгкого йодного дефицита в этиологической структуре синдрома тиреотоксикоза доминирует болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) (77%), а на функциональную автономию щж, которая в 83% случаев представлена многоузловым токсическим зобом, приходится около 23% случаев, при этом в отсутствие выраженной ЭОП, клинические и традиционные инструментальные и лабораторные методы исследования (УЗИ, определение классических антитиреоидных антител) не позволяют достоверно отличить эти два заболевания, дифференциальная диагностика которых существенно облегчается при определении уровня АТ-рТТГ.

7. К факторам риска рецидива после тиреостатической терапии по поводу болезни Грейвса (ДТЗ) относятся: молодой возраст пациента (моложе 30 лет), большой размер зоба (более 30 мл), а также отсутствие уменьшения или увеличение объема ЩЖ на фоне консервативной терапии; сочетание с узловым коллоидным пролиферирующим зобом не увеличивает, а терапия по схеме «блокируй и замещай» (комбинированное назначение тиреостатика и L-T4) снижает риск рецидива тиреотоксикоза после окончания тиреостатической терапии.

8. Целью радикальных методов лечения болезни Грейвса (1311, оперативное лечение) является достижение стойкого гипотиреоза, при этом назначение относительно малых активностей 1311 (исходя из расчетной поглощенной дозы менее 200 Гр) и проведение субтотальных резекций ЩЖ сопровождается высоким риском рецидива тиреотоксикоза (33% и 15% соответственно); основными факторами, определяющими отдаленный прогноз терапии 1311, является объем ЩЖ и уровень ^4 спустя месяц после назначения 1311.

9. Методом выбора лечения функциональной автономии ЩЖ является терапия 1311, в результате которой у 46% пациентов, вследствие селективного разрушения автономно функционирующих тироцитов, достигается стойкий эутиреоз, чего не позволяет достичь оперативное лечение, которое, в случае проведения органосохраняющих операций, сопряжено с высоким риском рецидива тиреотоксикоза

10. У пациентов с субклиническим гипотиреозом и ИБС заместительная терапия L-T4 в плане влияния на параметры липидного спектра максимально эффективна при исходно высоком уровне холестерина, небольшой длительности ИБС и при отсутствии других факторов риска прогрессирования атеросклероза (избыточная масса тела, артериальная гипертензия).

11. Заместительная монотерапия L-T4, при которой достигается нормализация уровня ТТГ, сопровождается циркуляцией несколько повышенного уровня ^4, при этом увеличение дозы L-T4, приводящее к

снижению уровня ТТГ до низконормального уровня, не обеспечивает поддержание уровня ГГЗ, аналогичного таковому у здоровых людей; однократный прием препаратов L-T3 в утренние часы не позволяет адекватно моделировать продукцию этого гормона ЩЖ.

12. Комбинированная терапия L-T4 и L-T3 обладает преимуществами перед монотерапией L-T4 в плане влияния на показатели липидного спектра, но сопровождается относительно большим усилением резорбции костной ткани.

13. В регионе лёгкого йодного дефицита беременность сопровождается повышенным риском формирования и прогрессирования зоба у женщин, а также риском развития относительной гестационной гипоти-роксинемии, что предотвращается назначением индивидуальной йодной профилактики.

14. Физиологические дозы йода не оказывают существенного влияния на функцию и объем ЩЖ при носительстве АТ-ТПО, которое не следует рассматривать как противопоказание к проведению индивидуальной йодной профилактики, в том числе и во время беременности.

15. Повышение уровня АТ-ТПО во время беременности, распространенность которого достигает 10%, в сочетании с такими факторами риска, как увеличение объема ЩЖ и относительно высокий для ранних сроков беременности уровень ТТГ (> 2 мЕд/л), сопровождается повышенным риском гестационной гипотироксинемии.

16. У детей первых лет жизни, рожденных женщинами, получавшими во время беременности тиреостатическую терапию по поводу болезни Грейвса, обеспечивавшую поддержание высоконормального уровня ^4, отсутствует отставание в физическом и нервно-психическом развитии.

6. Практические рекомендации

1. Учитывая высокую распространенность функциональной автономии ЩЖ в регионе лёгкого йодного дефицита в комплекс обследований пациентов с узловым эутиреоидным зобом среднего и старшего возраста необходимо включение сцинтиграфии ЩЖ.

2. Показания к ТАБ при узловом зобе у лиц пожилого возраста следует ограничить крупными, четко пальпируемыми узловыми образованиями, которые по данным УЗИ подозрительны на опухоль ЩЖ; проведение ТАБ ЩЖ с целью диагностики АИТ не показано, а обнаружение характерных цитологических признаков этого заболевания само по себе не должно рассматриваться как основание для поставки диагноза АИТ.

3.В комплекс обследований пациентов с токсическим зобом среднего и старшего возраста при отсутствии клинически выраженной ЭОП с целью дифференциальной диагностики болезни Грейвса и функциональной автономии ЩЖ целесообразно включить определение уровня АТ-рТТГ.

4. Показания для назначения курса тиреостатической терапии по поводу болезни Грейвса, которую более целесообразно проводить по схеме «блокируй и замещай» (комбинация тиреостатика и L-T4), следует ограничить пациентами с отсутствием зоба или небольшим увеличением ЩЖ (до 30 мл).

5. В качестве радикального лечения болезни Грейвса рекомендуется проведение тиреоидэктомии (предельно субтотальной резекции ЩЖ) или назначения 1311 (исходя из расчетной поглощённой дозы 300 - 400 Гр), которые гарантируют достижение стойкого гипотиреоза, в дальнейшем требующего заместительной терапии препаратами тиреоид-ных гормонов.

6.Лечение декомпенсированной функциональной автономии ЩЖ подразумевает назначение 1311, исходя из поглощенной дозы около 200 - 300 Гр (при расчете на объем всей ЩЖ) или проведение тиреоидэктомии (предельно субтотальной резекции ЩЖ) с последующей постоянной заместительной терапией препаратами тиреоидных гормонов.

7. В случае сочетания субклинического гипотиреоза с ИБС заместительная терапия 1_-Т4 может рекомендоваться пациентам относительно молодого возраста (моложе 70 лет), у которых отсутствуют другие факторы прогрессирования атеросклероза, после исключения риска развития тяжелых аритмий сердца, особенно при наличии у них атеро-генныхдислипидемий.

8. К группам больных с гипотиреозом, для которых будет наиболее целесообразен перевод на комбинированную терапию _-Т4 + _-Т3, относятся пациенты, у которых, несмотря на компенсацию гипотиреоза на фоне терапии _-Т4, сохраняется гиперхолестеринемия и атерогенные изменения липидного спектра, а также пациенты у которых, несмотря на компенсацию гипотиреоза, сохраняются выраженные жалобы, характерные для декомпенсации последнего, после исключения других причин этих симптомов, а также факторов риска развития остеопении.

9. Всем беременным женщинам (за исключением пациенток с токсическим зобом), проживающим в регионах даже легкого йодного дефицита необходимо рекомендовать индивидуальную йодную профилактику физиологическими дозами йода (200 мкг в день) на протяжении всей беременности и периода грудного вскармливания.

10. У женщин с любой эндокринной, гинекологической и соматической патологией на этапе планирования беременности целесообразно определение уровня ТТГ, АТ-ТПО и размеров ЩЖ для ранней диагностики нарушения функции ЩЖ и выделения групп риска развития гестационной гипотироксинемии.

11. Подавляющее большинство женщин с патологией ЩЖ при проведении соответствующего лечения под наблюдением эндокринолога могут планировать беременность, которая при адекватном контроле на протяжении всей беременности не будет сопряжена с существенным повышением риска акушерско-гинекологических осложнений и развития патологии у плода.

12. У женщин с любыми формами эутиреоидного зоба, а также при выявлении повышенного уровня АТ-ТПО на протяжении беременности необходимо динамическое исследование уровней ТТГ и ^4 в каждом триместре беременности.

13. В индивидуальном порядке целесообразно обсуждение вопроса о превентивной терапии _-Т4 у женщин-носительниц АТ-ТПО при сочетании с увеличением объема ЩЖ и относительно высоким для ранних сроков беременности уровнем ТТГ (> 2 мЕд/л).

14. Увеличение заместительной дозы 1_-4 у женщин с гипотиреозом необходимо проводить сразу после наступления беременности.

15. Выявление болезни Грейвса во время беременности не является показанием её прерывания; лечением выбора является монотерапия малыми дозами тиреостатиков, обеспечивающая поддержание уровня ^4 в области верхней границы нормальных значений.

7. Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

7.1. Монографии и методические рекомендации

1.Фадеев В.В., Мельниченко ГА Гипотиреоз (руководство для врачей). - М., «РКИ Северо пресс» (Изд. 1 - 2002, Изд. 2 - 2003).

2. Герасимов ГА, Фадеев В.В., Свириденко Н.Ю., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Йододефицитные заболевания в России. Простое решение сложной проблемы. - М., Адаманть, 2002.

3.Мельниченко Г.А., Фадеев В.В., Дедов И.И. Заболевания щитовидной железы во время беременности: диагностика, лечение, профилактика (пособие для врачей). - М., «ИнтелТек», 2003.

7.2. Статьи

4. Фадеев В.В., Петрова Н.Д. Из истории лечения тиреотоксикоза радиоактивным йодом в России. // Пробл. Эндокринол. - 1998. - №2. - С. 54.

5. Фадеев В.В., Шевченко И.В., Мельниченко ГА. Аутоиммунные полигланду-лярные синдромы. // Пробл. Эндокринол. - 1999. - №1 - С. 47 - 54.

6. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А., Герасимов ГА. Аутоиммунный тиреоидит. Первый шаг к консенсусу.// Пробл. Эндокринол. - 2001 - №4. - С. 7 - 13.

7. Левченко И.А., Фадеев. В.В. Субклинический гипотиреоз. // Пробл. Эндок-ринол. - 2002 - №2. - С. 13 - 22.

8. Фадеев В.В. Узловые образования щитовидной железы. Международные алгоритмы и отечественная клиническая практика. // Врач - 2002 - №7 - С. 12-16.

Э.Мельниченко ГА, Фадеев В.В. Субклинический гипотиреоз: проблемы лечения. // Врач - 2002 - №7 - С. 41 - 43.

10. Стрижова Н.В., Мельниченко ГА, Чеботникова Т.В., Лысенко О.Н., Фадеев В.В. и др. Функциональное состояние щитовидной железы у больных с патологией эндометрия в пременопаузе. // Акушерство и гинекология -2002 - №5 - С. 24-28.

11. Фадеев В.В., Лесникова СВ. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и беременность. // Пробл. Эндокринол. - 2003 - №2. - С. 23 - 31.

12. Мельниченко ГА, Фадеев В.В., Брехуненко Т.Ф., и др. Дифференциальная диагностика токсического зоба. // Врач - 2003 - №6 - С. 12 - 14.

13. Фадеев В.В., Лесникова СВ., Мельниченко ГА. Гипотиреоз и репродуктивная функция женщины. // Врач - 2003 - №6 - С. 29 - 31.

14. Фадеев В.В., Лесникова СВ., Мельниченко ГА Диагностика и лечение гипотиреоза во время беременности. // Акушерство и гинекология - 2003 - №4-С. 43-45.

15. Фадеев В.В., Лесникова СВ., Мельниченко ГА Функциональное состояние щитовидной железы у беременных женщин-носительниц антител к тиреоидной пероксидазе. // Пробл. Эндокринол. - 2003 - №5 - С. 23 - 29.

16. Фадеев В.В., Лесникова СВ., Мельниченко Г.А.Функциональное состояние щитовидной железы у беременных женщин в условиях легкого йодного дефицита. // Пробл. Эндокринол. - 2003 - №6 - С. 23 - 28.

17. Дедов И.И., Мельниченко ГА, Герасимов ГА, Фадеев В.В. и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых. // Пробл. Эндокринол. - 2003 -№6-С. 50.

18. Фадеев В.В., Мельниченко ГА Йоддефицитные заболевания и беременность. - Русский медицинский журнал - 2000 - Том 7, №18 (100) - С. 866 -869.

19. Герасимов ГА, Мельниченко ГА, Фадеев В.В. Мифы отечественной тиреои-дологии и аутоиммунный тиреоидит: клиническое эссе. // Consilium Medicum -2001 - Т. 3, №11. - С. 525 - 530.

20. Фадеев В.В. Диагностика и лечение токсического зоба. // Русский медицинский журнал -2002 -Том 10, №11 (155). - С. 513 - 516.

21. Фадеев В.В., Лесникова СВ. Йододефицитные заболевания и беременность. // Гинекология -2001 -Т. 3, Заболевания и беременность. 5. - С. 191 -194.

22. Фадеев В.В. Патогенетическая терапия эутиреоидного зоба. // Consilium Medicum - 2002 - Т. 4, №10. - С. 516 - 520.

23. Фадеев В.В. Болезнь Грейвса. // Русский медицинский журнал - 2002 - Том 10, №27 (171). - С. 1262 - 1265.

24. Фадеев В.В. Эутиреоидный зоб. Патогенез, диагностика, лечение. // Клиническая тиреоидология - 2003 - №1. - С. 3 -13.

25. Фадеев В.В. Гипотиреоз как причина депрессивных состояний. // Трудный пациент. - 2003 - Том 1, №1. - С. 34 - 37.

26. Фадеев В.В., Лесникова СВ., Мельниченко ГА Функциональное состояние щитовидной железы у беременных женщин в условиях легкого йодного дефицита: объединенные данные Московского исследования. // Клиническая тиреоидология - 2003 - №2 - С 17 - 31.

27. Фадеев В.В. Йододефицитные заболевания и беременность. // Гинекология -2003-№4-С. 171-173.

28. Фадеев В.В., Мельниченко ГА К обсуждению классификации заболеваний щитовидной железы. // Клиническая тиреоидология - 2003 - №4 - С 52 - 58.

29. Фадеев В.В., Абрамова НА Генетические факторы в патогенезе эндемического зоба. // Пробл. Эндокринол. - 2004 - №1 - С 51 - 55.

30. Фадеев В.В. Современные концепции диагностики и лечения гипотиреоза у взрослых. // Пробл. Эндокринол. - 2004 - №2 - С. 47 - 53.

31. Fadeyev V., Lesnikova S., Melnichenko G. Prevalence of thyroid disorders in pregnant women with mild iodine deficiency. // Gynecological Endocrinology - 2003 -Vol. 17.-P. 413-418.

7.3. Тезисы конгрессови материалы конференций

32. Фадеев В.В. Перспективы создания проекта клинических рекомендаций по диагностике и лечению узлового зоба. // Материалы 2-го тиреоидологического конгресса. - М., 2002. - С 82 - 98.

33. Фадеев В.В., Лесникова СВ., Мельниченко ГА Распространенность тиреоид-ной патологии у беременных женщин в условиях легкого йодного дефицита. // Материалы 2-го тиреоидологического конгресса. - М., 2002. - С. 235.

34. Fadeyev V., Lesnikova S., Melnichenko G. Prevalence of thyroid disorders in pregnant women in mild iodine deficiency. // J. Endocrinol. Invest. - 2002 - Vol. 25 (Suppl.),№7.-P.92(P-113).

35. Fadeyev V., Lesnikova S., Melnichenko G. Thyroid function in pregnant women with thyroid peroxidase antibodies. // European Thyroid Association Annual Meeting - Edinburgh, 2002. - P. 196 (poster 204).

36. Zayratyants O.V., Barsanova T.G., Fadeyev V.V., Melnichenko G.A., PerovY. L Moscow thyroid autopsy study: Thyroid pathology and death causes. // 18th European Congress of Pathology. - Berlin, 2001. - P-383.

40

Список сокращений

F Критерий Фридмана

^4 (^3) Свободный тироксин (трийодтиронин)

Н Критерий Крускала-Уоллиса

L-T4 (L-T3) Левотироксин (лиотиронин)

Q Критерий Данна

q Критерий Ньюмена-Кейлса

г Коэффициент ранговой корреляции Спирмена

Т Критерий Манна-Уитни

TBII Иммуноглобулины, ингибирующие связывание ТТГ

W Критерий Уилкоксона

X2 Критерий «хи-квадрат»

АИТ Аутоиммунный тиреоидит

АТ-рТТГ Антитела к рецептору ТТГ

АТ-ТПО Антитела к пероксидазе тироцитов

БГ Болезнь Грейвса

ДПИД Дезоксипиридинолин

ИМТ Индекс массы тела

ИФА Иммуноферментный анализ

КПЗ Коллоидный пролиферирующий зоб

ЛПНП Липопротеиды низкой плотности

МПК Минеральная плотность костной ткани

ОЛИ Очаговая лимфоидная инфильтрация

ОХС Общий холестерин

РРА Радиорецепторный анализ

СГ Субклинический гипотиреоз

Т4 (ТЗ) Тироксин (трийодтиронин)

ТАБ Тонкоигольная аспирационная биопсия

ТТГ Тиреотропный гормон

УЗИ Ультразвуковое исследование

УКПЗ Узловой коллоидный пролиферирующий зоб

ФА Функциональная автономия

ЩЖ Щитовидная железа

ЭОП Эндокринная офтальмопатия

Зак. 32. Тир. 100 экз. Объём 2,5 нл. Подписано в печаль 10.03.2004 г. Участок оперативной печати ИЭ РАН

Глава 1. Введение 1.1 Актуальность По своей распространенности заболевания щитовидной железы (ЩЖ) на сегодняшний день занимают первое место в структуре эндокринной патологии и на их долю приходится большая часть обращений к эндокринологу \29]. Так, по некоторым данным, распространенность диффузного эутиреоидного зоба среди лиц молодого возраста может достигать 10 - 20%, распространенность узлового зоба — 15%, гипотиреоза 5 — 12%, носительства антител к ЩЖ - 10%, \317].Последние десятилетия ознаменованы широким внедрением в клиническую практику современных инструментальных и лабораторных методов, позволяющих выявлять весьма незначительные изменения структуры и функции ЩЖ, клиническое значение которых по данным длительных проспективных исследований далеко не всегда очевидно. Наряду с этим успехи фундаментальных исследований существенно расширили наши представления об этиологии и патогенезе большинства заболеваний ЩЖ. В частности, в последние несколько десятилетий на более современном методологическом уровне были представлены критерии эпидемиологической оценки напряженности йодного дефицита и сформулирована концепция йододефицитных заболеваний (ЙДЗ) 17661. в соответствии с которой вся территория Российской Федерации отнесена к регионам преимущественно легкого и умеренного йодного дефицита 128, 29]. Было конкретизировано и объективизировано само понятие зоб, диагностика которого стала базироваться на определении объема ЩЖ при помощи УЗИ. В результате в настоящее время тиреоидологиеи и эпидемиологией создана мощная фундаментальная база, требующая клинической интерпретации. - 5

12. Выводы и практические рекомендации Выводы

1. В регионе легкого йодного дефицита в процессе формирования йодо-дефицитных заболеваний щитовидной железы можно выделить четыре стадии: диффузный эутиреоидный зоб, много(узловой) эутиреоидный зоб, много(узловой) эутиреоидный зоб с компенсированной функциональной автономией, много(узловой) токсический зоб.

2. Самой частой патологией щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита у молодых является диффузный эутиреоидный зоб, распространенность которого достигает 24%; гипотиреоз встречается у 2%, носительство антител к тиреоидной пероксидазе у 10%, а узловой зоб у 4%.

3. Распространенность нарушений функции щитовидной железы среди лиц старше 60 лет достигает 11,2%, при этом основной причиной тиреотоксикоза, встречающегося у 4,2%, является функциональная автономия щитовидной железы, риск развития и декомпенсации которой наиболее высок при много(узловом) зобе, встречающемся в этом возрасте у 27% населения.

4. По данным аутопсийного эпидемиологического исследования в структуре заболеваний, проявляющихся узловым зобом, доминирует узловой коллоидный в разной степени пролиферирующий зоб (80,3%), далее следуют фолликулярные аденомы (11,6%), рак (5,8%) и аутоиммунный тиреоидит (2,3%); распространенность рака щитовидной железы среди узловых образований, превышающих в диаметре 1 см составляет 3,5%.

5. Распространенность аутоиммунного тиреоидита с диффузным поражением щитовидной железы по данным аутопсийного исследования составляет 4,1% (26/629), тогда как очаговая лимфоидной инфильтрации без деструкции паренхимы встречается в 14,2% щитовидных желез, при этом существенно чаще в сочетании с зобными изменениями, в связи с чем тонкоигольная биопсия щитовидной железы низкоинформативна для диагностики аутоиммунного тиреоидита.

6. В регионе легкого йодного дефицита в этиологической структуре синдрома тиреотоксикоза доминирует болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) (77%); на функциональную автономию щитовидной железы, которая в 83% случаев представлена многоузловым токсическим зобом, приходится около 23% случаев, при этом в отсутствие выраженной эндокринной офтальмопатии, клинические и традиционные инструментальные и лабораторные методы исследования (УЗИ, определение классических антитиреоидных антител) не позволяют достоверно отличить эти два заболевания, дифференциальная диагностика которых существенно облегчается при определении уровня антител к рецептору ТТГ.

7. К факторам риска рецидива после тиреостатической терапии по поводу болезни Грейвса относятся: молодой возраст пациента (моложе 30 лет), большой размер зоба (более 30 мл), а также отсутствие уменьшения или увеличение объема щитовидной железы на фоне консервативной терапии; сочетание с узловым коллоидным пролиферирую-щим зобом не увеличивает, а терапия по схеме «блокируй и замещай» (комбинированное назначение тиреостатика и L-тироксина) снижает риск рецидива тиреотоксикоза.

8. Целью радикальных методов лечения болезни Грейвса ( I, оперативное лечение) является достижение стойкого гипотиреоза, компенсируемого на фоне заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов, при этом назначение относительно малых активностей 1311 (исходя из расчетной поглощенной дозы менее 200 Гр) и проведение субтотальных резекций щитовидной железы сопровождается высоким риском рецидива тиреотоксикоза (33% и 15% соответственно); основными факторами, определяющими отдаленный прогноз терапии I, является объем щитовидной железы и уровень свободного Т4 спустя месяц после назначения 1311.

9. Методом выбора лечения функциональной автономии щитовидной железы является терапия 1311, в результате которой у 46% пациентов, вследствие селективного разрушения автономно функционирующих тироцитов, достигается стойкий эутиреоз, чего не позволяет достичь оперативное лечение, которое, в случае проведения органосохраняю-щих операций, сопряжено с высоким риском рецидива тиреотоксикоза.

10. У пациентов с субклиническим гипотиреозом и ИБС заместительная терапия L-тироксином в плане влияния на параметры липидного спектра максимально эффективна при исходно значительно повышенном уровне холестерина, небольшой длительности ИБС и при отсутствии других факторов риска прогрессирования атеросклероза (избыточная масса тела, артериальная гипертензия).

11. Заместительная монотерапия L-тироксином, при которой достигается нормализация уровня ТТГ, сопровождается циркуляцией несколько повышенного уровня fT4, при этом увеличение дозы L-тироксина, приводящее к снижению уровня ТТГ до низконормального уровня, не обеспечивает поддержание уровня fT3, аналогичного таковому у здоровых людей; однократный прием препаратов трийодтиронина в утренние часы не позволяет адекватно моделировать продукцию этого гормона щитовидной железой.

12. Комбинированная терапия L-тироксином и L-трийодтиронином обладает преимуществами перед монотерапией L-тироксином по влиянию на показатели липидного спектра, но сопровождается относительно большим усилением резорбции костной ткани.

13. В регионе легкого йодного дефицита беременность сопровождается повышенным риском формирования и прогрессирования зоба у женщин, а также риском развития относительной гестадионной гипотироксинемии, что предотвращается назначением индивидуальной йодной профилактики.

14. Повышение уровня антител к тиреоидной пероксидазе во время беременности, распространенность которого достигает 10%, в сочетании с такими факторами риска, как увеличение объема ЩЖ и относительно высокий для ранних сроков беременности уровень ТТГ (> 2 мЕд/л), сопровождается повышенным риском гестационной гипоти-роксинемии.

15. Физиологические дозы йода не оказывают существенного влияния на функцию и объем щитовидной железы при носительстве антител к пероксидазе тироцитов, которое не следует рассматривать как противопоказание к проведению индивидуальной йодной профилактики, в том числе и во время беременности.

16. У детей первых лет жизни, рожденных женщинами, получавшими во время беременности тиреостатическую терапию по поводу болезни Грейвса, обеспечивавшую поддержание высоконормального уровня fT4, отсутствует отставание в физическом и нервно-психическом развитии.

Практические рекомендации

1. Учитывая высокую распространенность функциональной автономии щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита в комплекс обследований пациентов с узловым эутиреоидным зобом среднего и старшего возраста необходимо включение сцинтиграфии щитовидной железы.

2. Показания к пункционной биопсии при узловом зобе у лиц пожилого возраста следует ограничить крупными, четко пальпируемыми узловыми образованиями, которые по данным УЗИ подозрительны на опухоль ЩЖ; проведение тонкоигольной биопсии щитовидной железы с целью диагностики аутоиммунного тиреоидита не показано, а обнаружение характерных цитологических признаков этого заболевания само по себе не должно рассматриваться как основание для поставки диагноза аутоиммунного тиреоидита.

3. В комплекс обследований пациентов с токсическим зобом среднего и старшего возраста при отсутствии клинически выраженной эндокринной офтальмопатии с целью дифференциальной диагностики болезни Грейвса и функциональной автономии щитовидной железы целесообразно включить определение уровня антител к рецептору ТТГ.

4. Показания для назначения курса тиреостатической терапии по поводу болезни Грейвса, которую более целесообразно проводить по схеме «блокируй и замещай» (комбинация тиреостатика и L-тироксина), следует ограничить ситуациями, когда у пациента отсутствует зоб или определяется лишь небольшое увеличение объема щитовидной железы (до 30 мл).

5. В качестве радикального лечения болезни Грейвса рекомендуется проведение тиреоидэктомии (предельно субтотальной резекции щитовидной железы) или назначения 1311 (исходя из расчетной поглощенной дозы 300 - 400 Гр), которые гарантируют достижение стойкого гипотиреоза, в дальнейшем требующего заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов.

6. Лечение декомпенсированной функциональной автономии щитовидной железы подразумевает назначение 13 !1, исходя из поглощённой дозы около 200 - 300 Гр (при расчете на объем всей щитовидной железы) или проведение тиреоидэктомии (предельно субтотальной резекции щитовидной железы) с последующей постоянной заместительной терапией препаратами тиреоидных гормонов.

7. В случае сочетания субклинического гипотиреоза с ИБС заместительная терапия L-тироксином может рекомендоваться пациентам относительно молодого возраста (моложе 70 лет), у которых отсутствуют другие факторы прогрессирования атеросклероза, после исключения риска развития тяжелых аритмий сердца, особенно при наличии у них атерогенных дислипидемий.

8. В случаях, когда у пациентов с гипотиреозом, у которых на фоне заместительной монотерапии L-тироксином, обеспечивающей поддержание нормального уровня ТТГ, определяется атерогенная дислипи-демия или сохраняются выраженные жалобы, характерные для декомпенсации гипотиреоза, целесообразно рассмотрение вопроса о назначении комбинированной терапии L-тироксином и L-трийодтиронином с использованием физиологических доз последнего (около 10 мкг/сут).

9. Всем беременным женщинам (за исключением пациенток с токсическим зобом), проживающим в регионах легкого йодного дефицита необходимо рекомендовать индивидуальную йодную профилактику физиологическими дозами йода (200 мкг в день) на протяжении всей беременности и периода грудного вскармливания.

10. У женщин с любой эндокринной, гинекологической и соматической патологией на этапе планирования беременности целесообразно определение уровня ТТГ, АТ-ТПО и размеров ЩЖ для ранней диагностики нарушения функции ЩЖ и выделения групп риска развития гестационной гипотироксинемии.

11. Подавляющее большинство женщин с патологией ЩЖ при проведении соответствующего лечения под наблюдением эндокринолога могут планировать беременность, которая при адекватном контроле на протяжении всей беременности не будет сопряжена с существенным повышением риска акушерско-гинекологических осложнений и развития патологии у плода.

12. У женщин с любыми формами эутиреоидного зоба, а также при выявлении повышенного уровня АТ-ТПО на протяжении беременности необходимо динамическое исследование уровней ТТГ и свободного Т4 в каждом триместре беременности.

13. В индивидуальном порядке целесообразно обсуждение вопроса о превентивной терапии L-тироксином у женщин-носительниц АТ-ТПО при сочетании с увеличением объема ЩЖ и относительно высоким для ранних сроков беременности уровнем ТТГ (> 2 мЕд/л).

14. Увеличение заместительной дозы L-тироксина у женщин с гипотиреозом необходимо проводить сразу после наступления беременности.

15. Выявление болезни Грейвса во время беременности не является показанием её прерывания последней; лечением выбора является монотерапия малыми дозами тиреостатиков, обеспечивающая поддержание уровня свободного Т4 в области верхней границы нормальных значений.