Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Язвенная болезнь желудка, ассоциированная с Helicobacter pylori при наличии кишечной метаплазии: клинико-иммунологические особенности течения

Актуальность темы* В настоящее время достигнут значительный прогресс в изучении механизмов ульцерогенеза и канцерогенеза при язвенной болезни желудка. Разработаны современные методы диагностики и адекватного лечения высокоэффективными лекарственными препаратами, что позволило снизить частоту рецидивов и уменьшить количество осложнений язвенной болезни. Однако язвен мая болезнь желудка (ЯБЖ) продолжает оставаться одним из наиболее распространенных заболеваний: у человека. Среди взрослого населения развитых стран регистрируется у 7-10% [50, 51, 15, 71]. Заболевание развивается обычно в наиболее работоспособном возрасте, а его рецидивы, которые возникают в большинстве случаев 1-2 раза в год, приводят» как правило, к временной утрате трудоспособности на срок до 4-8 недель [20]. Все это свидетельствует о серьезном социально-экономическом значении дайной патологии.

В современной концепции патогенеза язвенной болезни желудка отводится важная роль Helicobacter pylori (Hp), состоянию местного и системного иммунитета, определяющих в значительной мере лротнвомнкробную резистентность организма и течение репаратнвных процессов (46,160]. Однако эти вопросы остаются до сих пор наименее изученными. Мало используются возможности современных технологий, основанных на определении медиаторов иммунного ответа (цнтокннов), сведения о цнтокиновом статусе больных ЯБ немногочисленны и противоречивы, что затрудняет представление о направленности иммунологических процессов и развитии диерегенераторных нарушений - кишечной метаплазии [25}.

В настоящее время особое внимание исследователей привлекает изучение динамики медиаторов иммунного ответа (цн-токннов) у больных с заболеваниями органов пищеварения [62, 63]. В современной литературе имеются сведения о возможной взаимосвязи дисбаланса цнтокинов в формировании кишечной метаплазии (KM)t канцерогенеза [23, 24].

На сегодняшний день нслыя выявить какой-либо один или несколько прогностических критериев развития КМ. По нашему мнению изучение цитокннового профиля позволяет с большой долей вероятности раскрыть взаимосвязь иммунного воспаления с КМ. Анализ состояния системного иммунитета представляется актуальным не только для уточнения механизмов развития ЯБ, но и для разработки критериев прогноза ее течения. В отечественной литературе имеются лишь единичные работы, в которых фрагментарно исследовались иммунологические процессы у больных Helicobacter pylori - ассоциированной язвенной болезнью желудка с кмшечной метаплазией.

Таким образом, актуальность настоящего исследования определяется необходимостью углубленного изучения механизма нарушения иммунологических и рспаратнвных процессов в слизистой оболочке желудка, поскольку последние лежат в основе канцерогенеза у больных ЯБЖ,

Цель и задачи настоящего исследования направлены на восполнение существующих пробелов в изучении этой проблемы,

Цель исследования

Изучить клиннко-нммунологическне особенности течения Helicobacter pylori- ассоциировал ной язвенной болезни желудка с кишечной метаплазией,

Задачи исследования

1. Изучить частоту встречаемости различных видов кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка у больных Helicobacter pylori - ассоциированной язвенной болезнью желудка.

2. Выяснить особенности влияния кишечной метаплазии на те-ченне язвенной болезни желудка у Helicobacter pytori - позитивных пациентов

3. Исследовать цитокиновый профиль (ИЛ-1Д ИЛ-2, ИЛ-4, ИП-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-а) в сыворотке кровн у больных Helicobacter pylori - ассоциированной язвенной болезнью желудка с кишечной метаплазией в стадии обострения заболевания,

4. Изучить динамику цитокннового профиля под влиянием проводимого лечения у больных Helicobacter pylori - ассоциированной язвенной болезнью желудка с кишечной метаплазией.

5. По результатам проведенного исследования обосновать целесообразность использования методов исследования цнтокинового профиля в сыворотке кровн у больных с Helicobacter pylori- ассоциированной язвенной болезнью с кишечной метаплазией.

Научная новизни исследования

В процессе пятилетнего наблюдения определена частота встречаемости кишечной метаплазии у больных Helicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезнью желудка. Кишечная метаплазия встречается у 43,6% Нр-познтнвных больных язвенной болезнью желудка, нз них и 10,6% случаев наблюдалось развитие рака.

Даиный методический подход использован также в целях выяснения прогностической значимости различных видов кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка* как предракового изменения,

У пациентов с Helicobacter pylori - ассоциированной язвенной болезнью желудка исследован спектр цнтокннов в сыворотке крови и определена их корреляционная связь с наличием и видом кишечной метаплазии.

Выявлено, что у Helicobacter pylon - позитивных больных язвенной болезнью желудка с кишечной метаплазией концентрации цнтокннов многократно превышают содержание соответствующих показателей как у больных без кишечной метаплазии, так н в контрольной группе. Наиболее высокие концентрации цнтокннов наблюдаются у пациентов с толстокишечной метаплазией. Прн этом отмечена корреляция стабильно высоких цитокнновых профилей (несмотря на проведенную эраднкаиию) с клиническими показателями: возрастом, длительностью «язвенного» анамнеза, характером течения заболевания.

Установлено, что у пациентов без кишечной метаплазии после проведенного лечения хонцетрацин цнтокннов практически нормализовались. Цитокнновый профиль в сыворотке крови пациентов с кишечной метаплазией, особенно с толстокишечной метаплазией практически не изменился.

Полученные данные свидетельствуют, что развитие кишечной метаплазии есть следствие более глубоких, по сравнению с обычной язвой изменений иммунологических функций с формированием. по-видимому, самоподдерживающихся порочных кругов (ауто-нммунитет), предрасполагающих к развитию рака

Результаты исследования положены в основу разработки клн-нико-лабораторных и морфологических критериев формирования групп риска развития рака желудка у больных Helicobacter pylor ассоцннрошшнай язвенной болезнью желудка.

Практическая значимость исследования

Исследование динамики содержания цнтокниов (ИЛ-10, ИЛ-2, Ш1-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-а) в сыворотке крови у больных Helicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезнью желудка в фазе обострения и ремиссии заболевания позволяет определить выраженность иммунного воспаления и более глубоко оценить .эффективность лечения,

Стабильно высокие показатели цнтокниов несмотря на проводимое лечение (эрадикацню, зарубцевавшуюся язву), свидетельствуют о нарушении локального иммунитета, тесно связанного с рс-паратнвными процессами, о возможном развитии рака. Вероятность последнего повышается при наличии у больных Helicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезнью желудка кишечной метаплазии.

Внедрение в практику многопрофильного лечебного учреждения определения цнтокинового профиля в сыворотке крови у больных язвенной болезнью позволяет индивидуализировать тактику лечения и методику динамического наблюдения, способствует более ранней диагностике предраковых состоянии и направленности канцерогенеза.

Основные положения выносимые на зашнту

1. У больных язвенной болезнью желудка развитие кишечной метаплазии есть следствие более глубоких, по сравнению с обычной язвой изменений иммунологических процессов. Наличие кишечной метаплазии определяет более высокие концентрации цнтокниов в сыворотке крови, следовательно, более выраженным воепалсинем. Последняя закономерность как тенденция наблюдается у пациентов с толсто кишечной метаплазией.

2. Наличие у больных толстокншсчной метаплазии ассоциируется с более тяжелым течением заболевания, выраженной тенденцией к молнгннзации по сравнению с пациентами у которых выявляется тонкокншечной метаплазией.

3, Изучение динамики цнтокннового профиля в сыворотке крови у больных язвенной болезнью желудка позволяет с большой долей вероятности прогнозировать благоприятное течение заболевания.

Апробаций и публикации материалов работы

Диссертация доложена

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 7 в центральных рецензируемых печатных изданиях.

Реализация и внедрение результатов работы

Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую лечебную работу Главного военного клинического госпиталя имени Н.Н. Бурденко и ГКБ № 29 г. Москвы, используются в учебном процессе на кафедре гастроэнтерологии и военно-полевой терапии Государственного института усовершенствования врачей МОРФ.

Клинические, лабораторные, инструментальные н морфологические исследования, связанные с решение»! поставленных задач, проведены на базе Главного военного клинического госпиталя имени Н.Н. Бурденко и 29 городской клинической больницы г, Москвы. Исследования цнтокннового профиля в сыворотке крови выполнены совместно с Институтом иммунотерапии им проф. Говап-ло.

ВЫВОДЫ

1. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка относится к частым диерегенераторным нарушениям эпителия, сопровождающим течение язвенной болезни и встречается в 43,6% случаев. Кишечная метаплазия чаше встречалась в внтральном отделе - 79%, в теле желудка -21%,

2. Наличие кишечной метаплазии у больных Helicobacter pylori -ассоциированной язвенной болезнью желудка, по сравнению с больными без кишечной метаплазии ассоциировалось с длительным «язвенным» анамнезом (6-10 лет и более), часто рецидивирующим течением заболевания (в 35% случаев), более выраженным диспептнческнм синдромом (19,1%). Толстокншечная метаплазия явилась в 24,4% источником развития рака. До 40 лет случаев кишечной метаплазии не наблюдалось, а с увеличением возраста частота ее нарастала и достигала максимума после 60 лет.

3. В период обострения заболевания наблюдалось повышение уровня всех медиаторов иммунного ответа у пациентов обоих групп, В группе с кишечной метаплазией концентрация всех изучаемых провоспалнтельных цнтокинов была достоверно более резко увеличена по отношению к норме, В сыворотке крови в зависимости от вида кишечной метаплазии концентрации цнтокниов достоверно не различались.

4. Под влиянием лечения у больных Helicobacter pylori -ассоциированной язвенной болезнью без кишечной метаплазии нормализуется баланс содержания медиаторов иммунного ответа (провоспалнтельных и противовоспалительных цнтокинов) в сыворотке крови. Нормализация цитокиновых профилей наблюдалась у больных с благоприятным течением заболевания, Прн наличии кишечной метаплазии, несмотря на проводимое лечение (через 4-10 нед.), сохранялся дисбаланс цнтокинов: достоверно не снижались уровни провоспалнтельных цнтокинов и достоверно не повышался уровень противовоспалительного цитокина (ИЛ

-944), что свидстсл ьствовало о сохранении хронического иммунного воспаления, как предиктора не благоприятного течения заболевания.

5. Изучение ниток и нового профиля в сыворотке кровн можно рассматривать, как скрннинговый метод выявления больных с не разрешившимся воспалительным процессом (представляющих собой группу риска по развитию частых репнднвов и рака желудка),

ПРЛКТИ ЧЕ С К И Е РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациелтов с Helicobacter pylori - ассоциированной язвенной болезнью желудка старше 40 лет н длительностью язвенной болезни 6 лет более показано параллельно с морфологическим изученном бноптата определение цитокннового профиля (уровня провоспалнтельных - ИЛ-16, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12 и противовоспалительного цитокнна ИЛ-4) в сыворотке кровн. Исследование целесообразно проводить в стадии обострения до начала лечения и после завершения эраднканионной терапии и заживления язвенного дефекта.

2. При выявлении кишечной мегаллазни у больных Helicobacter pylori -ассоциированной язвенной болезнью желудка необходимо обязательно повторить исследование цитокннового профиля в сыворотке крови после заживления язвенного дефекта для контроля эффективности лечения.

3- Нормализация показателей цитокннового профиля в сыворотке кровн у больных Helicobacter pylori - ассоциированной язвенной болезнью желудка после успешной эраднкаини и при отсутствии кишечной метаплазии свидетельствуют о стабильности входа в ремиссию и более благоприятном прогнозе течения заболевания. Данный пациент в дальнейшем подлежит диспансерному наблюдению как больной с хронической формой язвенной болезни.

4. При наличии дисбаланса уровней провоспалнтельных и противовоспалительных цнтокннов, в сыворотке крови после эрадикацин и заживления язвенного дефекта, больного необходимо включить в группу диспансерного наблюдения не только по язвенной болезни, но и в группу пациентов с высоким риском развития рака желудка.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Язвенная болезнь (ЯБ) относится к широко распространенным заболеваниям, возникает в наиболее активном, творческом возрасте, часто обусловливая временную, а нередко и стойкую потерю трудоспособности [22]- Все это с очевидностью свидетельствует о серьезном социально-экономическом значении данного заболевания.

В патофизиологическом каскаде язвенной болезни существенная роль принадлежит хронически протекающей гелнкобактерной инфекции, которая сопровождается повышенной инфильтрацией пораженных слизистых оболочек полиморфно-ядерными нейтрофиламн и мононуклеарнымн клетками и возможным развитием аутоиммунного повреждения [153], В этой связи возникает целый ряд проблем связанных с особенностями реактивности иммунной системы, межклеточного взаимодействия и желудочного канцерогенеза (хронический гастрит хронический атрофическнй гастрит кишечная метаплазия дисплазия -*> рак in siiu) [66].

Целью нашего исследования нанялось изучение особенностей ц и токи нового профиля у больных Hp - ассоциированной язвенной болезнью желудка с кишечной метаплазией.

Для настоящего исследования использован целенаправленный отбор больных ЯБЖ инфицированных Ир. В связи с этим 172 пациентам проведено морфологическое исследование на наличие Hp в слизистой оболочке желудка. Из ннх у 78 (45,4%) Hp не диагностирован. У этих больных заболевание протекало «доброкачественно» - болевой и днспептнческнй синдромы были слабо выражены и не рецидивировали в течение года после стационарного лечения.

У 94 пациентов выявлен Hp. они и составили группу исследования. Из них у 41 (43,6%) пациента выявлена и оценена по Сиднейской классификации Хыостенского пересмотра кишечная метаплазия, Они еоставнлн первую группу наблюдения, в которой у 27 (28,7%) пациентов диагностирована тонкокишечная метаплазия, а у 14 (14,5%) — толстокишечная. В процессе пятилетнего наблюдения у I пациента с тонкокншечной метаплазией и у 10 с толстокишечной метаплазией развился рак, У этих больных цитокнновый профиль определяли только в стадии обострения ЯБЖ. Больные ЯБЖ без КМ - 53 (56,4%) человека составили соответственно вторую группу наблюдения.

Средний возраст пациентов первой группы составил 67,7 ± 5Т5 лег, во второй группе 44,5 ±3,2 лет (р < 0,01), Обе группы наблюдения составили мужчины. Данное положение не отражает реальную зависимость частоты развития ЯБЖ к инфицирования Hp у мужчин и женщин в популяции в целом. Приведенные данные отражают только характеристики контингента, поступающего для лечения в госпиталь н наблюдаемых в данный период в КДЦ ГКБ №29 г, Москвы.

В сформированных группах изучались данные анамнеза пациентов (когда впервые выявлена ЯБЖ, наличие осложнений, частота н продолжительность рецидивов), характер течения настоящего рецидива (выраженность болевого и диспептического синдромов, сроки рубцевания язвенного дефекта). Так же нами учитывалось наличие у пациентов сопутствующих заболеваний, патогенетическое влияние которых на течение ЯБЖ по данным литературы достоверно доказано.

При сравнении клинических данных в обеих группах Нр-поэитнвных больных ЯБЖ в стадии обострения в зависимости от наличия КМ (см. табл.4) в 2,2 раза чаще наблюдалась отягощенная наследственность у пациентов второй группы. В тоже время у больных первой группы по данным расспроса н медицинской документации чаще отмечались такие факторы риска, как прием ульцерогенных препаратов (НПВП) (в 5,8 раза), злоупотребление алкоголем (а 3,5 раза). Курение одинаково часто наблюдалось в обеих группах больных. Наиболее часто определялась 0(E) группа кровн; в первой группе наблюдения- 22,3%, во второй -21,3 %, что по данным литературы рассматривается как генетический фактор предрасполагающий к возникновению ЯБ.

Пациенты с болевым синдромом и с бессимптомно протекавшей ЯБЖ одинаково часто встречались в обеих группах. При сравнении клинической симптоматики диспептнчсский синдром в 2,6 раза чаще наблюдался у пациентов первой группы. У этой же категории больных в 6,6 раза чаше наблюдались рецидивы заболевания по сравнению с больными второй труппы, не имевших КМ.

Особо важным фактом, вытекающим из оценки клинической картины ЯБЖ в зависимости от наличия КМ, является высоко достоверное развитие рака у пациентов первой группы. Во второй группе ни в одном случаи рак не диагностирован,

В процессе эндоскопического исследования проводилась прицельная биопсия из зоны КМ при ее наличии, и из слизистой оболочки тела, антрального отдела желудка, края язвенного дефекта, пернульцерозной и ннтактной зон, С целью определения инфнинрованностн Helicobacter pylori применяли цитологический и гистологический методы.

Количественное определение цитокинов в сыворотке крови проводилось дважды (до начала лечения в стадии обострения и после проведенного лечения в стадии ремиссии). За нормальный уровень концентрации цитокинов взяты показатели цитокинов в сыворотке крови 15 кардиологических больных без признаков патологии желудка, в программу обследования которых входила ЭГДС (мужчины, средний возраст 57,4 + 5,2).

Исследование выполнено совместно с институтом иммунотерапии имени профессора Говалло.

В результате проведенных исследований установлено, что развитие КМ на фоне ЯБЖ тесно связано с инфицированием Hp, нарушением функционально-морфологических характеристик желудка, гнперпродукцней медиаторов иммунного ответа - провоспалнтельных, снижением продукции» противовоспалительного цнтокина ИЛ-4.

Для обсуждения представляются наиболее интересными выявление последовательности и причинно-следственной связи механизмов формирования кишечной метаплазии, как возможного результата длительного агрессивного воздействия на слизистую оболочку желудка со стороны различных факторов, а также понимания биологического смысла изменения направления дифференцнровки клеток слизистой оболочки.

В основу обсуждения положен постулат о взаимодействии и взанмопрнспособленни макро- н микроорганизма [82]. В результате проведенных исследований удалось выявить связь заболеваемости, КМ н инфицирования Hp.

Установлено, что 43,6% больных ЯБЖ, у которых диагностирована кишечная метаплазия, являются инфицированными Helicobacter pylori.

Полученные данные подтверждаются н результатами других исследований. По сведениям Шкнтина В.Л. (2002) процент зараженности населения Hp колеблется от 3,2% до 100% и зависит от возраста, социально-экономического положения пациентов, обеспеченности чистой питьевой водой, традиций питания и быта.

Кишечная метаплазия является одной из стадий эволюции хронического гастрита, поэтому представляется важным установление связи ее с наиболее частым возбудителем гастрита - Н. pylori. Следует отметить, что Hp не может колонизировать метапластическн измененный эпителий, по тем же причинам, по которым он не поселяется на слизистой оболочке кишечника [5].

Вне участков метаплазии при Hp - гастрите бактерии находят почти у трети больных, в ан тральном отделе значительно чаще (22,9%), чем в теле желудка (2,8%). Почти столь же часто, как в антральном отделе, встречается кишечная метаплазия и в карднн [79].

Эти отличия еще более выразительны при гастрит - ассоциирован кой язвенной болезни- Прн локализации язвы в теле желудка кишечная метаплазия найдена в антруме в 47,4%, в теле - в 6,2%, при локализации язвы в пнлорическом отделе - в 32% 15].

Для выявления этой основы рассмотрим данные, полученные нами при кли ни ко-морфологическом исследовании в сопоставлении со сведениями, касающимися физиологии Hp.

Для тонкокишечной метаплазии характерно наличие всех клеток, свойственных тонкой кишке, которые обычно выстилают регулярные тубулярные образования: каемчатые, бескаемчатые и бокаловидные энтероциты, а также клетки с апикальной зернистостью (Пакета) и эндокринные. Валики прн этом могут приобретать форму, напоминающую ворсинки, а ямки - крипты. Бокаловидные клетки не лежат сплошным слоем, как и в тонкой кишке перемежаются каемчатыми абсорбтнвными энтсроцитами, не секретирующимн слизь. В бокаловидных клетках крипт содержится тонкокншечный муцин. Глубокие отделы ямок идентичны кишечным криптам, они выстланы бескаемчатым базофильным эпителием, содержат клетки Лэнста н свойственные тонкой кишке эндокрнноцнты, Наличие клеток Панета - характерный признак тонкокишечной метаплазии .

При толстокншечной метаплазии бокаловидные клетки расположены среди высоких призматических, напоминающих колоноциты. Клетки Панета не выявляются. В эпителии выражен полиморфизм ядер, значительно увеличены ялерно-цитоплаэматическис отношения. В отличие от тонкокншечной метаплазии при толстокншечной поверхностные отделы желез почти не отличаются от глубоких, что свидетельствует о нарушении созревания и об аберрантной дифференциации. Все это говорит о сходстве толстокншечной метаплазии и дисплазии (115].

Фундаментальным различием тонкокншечной метаплазии от толстокншечной является неблагоприятный клинический прогноз и высокий риск малигнизации последней [5,116]. Таким образом, изучение этнологии и патогенеза тонкокишечной и толстокишечной метаплазий перспективно в плане раскрытия канцерогенеза желудка.

По нашим данным КМ чаше встречалась а астральном отделе 38 очагов (79% из 48), в теле желудка 10 (21% из 48).

При сравнении клинической картины Нр-познтивных больных ЯБЖ в зависимости от вида кишечной метаплазии выявлен рад достоверных различий. Толстоккшечная метаплазия, в отличие от тонкокншечной наблюдалась у лиц старше 60 лет н с длительностью «язвенного» анамнеза более 10 дет, У больных с толстокишечной метаплазией не наблюдалось легкого течения заболевания и рубцевания язвы в оптимальные сроки (6-8 не д.), значительно чаще (2,7 раза) заболевание протекало тяжело 8(19*5%) по сравнению с пациентами с тонкокншечной метаплазией 3(7,3%); у 10(24,4%) диагностировано развитие рака, а у пациентов с тонкокншечной метаплазией у 1(2,4%).

В группе пациентов с тонкокншечной метаплазией заболевание протекало в легкой форме (26,8%) или имело среднюю степень тяжести (31,7%), Рубцевание язвы как правило происходило в оптимальные сроки 6-8 недель (26 случаев нз 27), По анамнестическим данным, установленным в процессе расспроса больных (отягощенная наследственность, прием ульцерогенных преператов, курение, алкоголь) достоверных различий не выявлено в зависимости от типа КМ. Группа крови 0(1) одинаково часто встречалась при обоих видах КМ (см. табл. 10).

Таким образом, наличие толстокишечной метаплазии ассоциируется с более тяжелым течением заболевания, выраженной тенденцией к развитию рака у пациентов старше 60 лет с длительным «язвенным» анамнезом (более !0 лет) по сравнению с тонкокншечной метаплазией.

Решая проблему взаимосвязи Hp и кишечной метаплазии у больных ЯБЖ, нам предстояло выяснить роль и значение в этом процессе иммунопатологии (аутоиммуннтета). Поскольку, уровни медиаторов иммунного ответа - цнтокннов отражают активацию нмму некомпетентных клеток н их участие в им му новоспал нте льном, аутонммуиом процессе, вполне логичным представлялось изучение в сыворотке крови цнтокннового профиля в фазе обострения (до начала лечения, Hp еще присутствует) и в фазе ремиссии (после эрадикацин).

У пациентов второй группы (без КМ) в периоде обострения ЯБЖ наблюдалось достоверное, по сравнению с нормой увеличение содержания в сыворотке крови ИЛ-1/J (в 6,7 раза), ИЛ-2 (в 9,8 раза), ИЛ-б (в 5,4 раза), ИЛ-12 (в 2,5 раза), ФНО - а (в 6,6 раза). Наиболее резко увеличивалась концентрация ИЛ-2. В мерной группе (с наличием КМ) концентрация всех изучаемых провоспалнтельных цитокинов была достоверно более резко увеличена по отношению к норме, и по отношению ко второй группе. Особенно высокой была концентрация ИЛ-2, превышала норму в 14,8 раза (см. табл. 31). Уровень противовоспалительного цитокнна- ИЛ-4 имел тенденцию к повышению у пациентов, как у пациентов второй группы (без КМ) так и пациентов первой группы (с КМ), однако она была статистически недостоверной

Представляло интерес изучить цитоки новый профиль у Ир-позитивных крови концентрации цитокинов, как провоспалнтельного, так и противовоспалительного (ИЛ-4) действия в зависимости от вида метаплазии статистически не различались. Это, по-видимому, свидетельствует о недостаточной специфичности метода исследования цнтокннового профиля в сыворотке крови. В,же время в обеих группах больных с КМ сохранялись достоверные различия с нормой и, как закономерность определялась чрезвычайно высокая концентрация ИЛ-2.

ИЛ-2 синтезируется Т-лнмфоиитамн-хелперами ] типа. Клетки -мишени моноциты. Т - и В-лимфоцнты. ИЛ-2 инициирует и регулирует клеточный иммунный ответ, стимулирует пролиферацию и лифференцировку Т- и В-лимфоцитов в клетки-эффекторы, синтез цитокинов, антител, ИЛ-2 является мошным фактором роста для всех типов

Т- н В-лнмфоцитов, активатором моноцитов, макрофагов, повышает цктотокснческую активность клеток [52,62].

Увеличение концентрации ИЛ-2 имеет место при вирусных, воспалительных, аутоиммунных поражениях органов пищеварения не только в периферической крови, но и непосредственно в пораженной ткани [62,63]. Так, при язвенной болезни желудка в слизистой оболочке нередко сохраняется повышенная концентрация ИЛ-2 даже после проведения базисной терапии, что можно расценить как результат кооперативного взаимодействия клеток иммунной системы на продолжающуюся антигенную стимуляцию, исходящую от трансформированных Рубцовых тканей, лекарственных препаратов и др. [44]. Длительная стимуляция, в частности антигенами вирусов, бактерий, модифицированных, измененных клеток аутологичных тканей, способствует дефициту ИЛ-2, развитию хронических воспалительных, аутоиммунных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Концентрация ИЛ-10 в сыворотке крови у Нр-познтнвных больных ЯБЖ в фазе обострения при наличии тонкокишечной метаплазии превышала норму в 10,8 раза, а при толстокншечной в 12,3 раза.

ИЛ-многофункциональный цитокин с широким спектром действия, играет ключевую роль в развитии и регуляции неспсиифнчсской защиты и специфического иммунитета, одним из первых включается в ответную защитную реакцию организма при действии патогенных факторов. Основными продуцентами ИЛ-10 являются макрофаги, моноциты, могут принимать участие лимфоциты, фнбробласты, клетки эпителия ЖКТ, Клетки мишени - иммунокомпетентные, эндотелнальные, эпителиальные клетки, фнбробласты. Этот интерлейкнн инициирует н регулирует воспалительные, иммунные процессы, активирует нейтрофнлы, Т- н В-лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы, цмтокнков (ИЛ-2,ИЛ-3, ИЛ-б, ФНО-а), молекул адгезии, фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки, цитотокснчсскую и бактерицидную активность, оказывает пнрогенный эффект. Ш1-10 является продуктом активированных макрофагов н запускает воснагштельно-регенераторный каскад, в качестве одного из индукторов пролиферации эпнтелиоиитов, стимулирует синтез коллагена, ускорение созревания фнбробластов, грануляционной ткани, увеличивает регенераторный потенциал эндотелия, эпителия слизистой оболочки ЖКТ, играет важную роль в развитии местного воспалительного процесса, снижает секрецию, способствует гнпохлоргидрин, является потенциальным модулятором целостности слизистой оболочки желудка, тонкой и толстой кишки. Чрезмерный синтез данного цитокина может способствовать интенсивному нарастанию пула пролифернрующих клеток, развитию днспластнческнх изменений кишечного эпителия [44J,

По данным ЦНИИГ (Т.М. Царегородцева. Т.Н. Серова, 2003), максимальное увеличение содержания ИЛ-10 в крови выявлено на самых ранних стадиях обострения ЯБЖ (31 Опг/мл). По мерс стнхання острых явлений, под влиянием проводимой базисной терапии концентрация снижалась до 30-75 пг/мл (в контроле у здоровых лиц менее 40 пг/мд).

Концентрация ИЛ-б в сыворотке крови у Hp-позитивных больных ЯБЖ в фазе обострения при наличии тонкокишечной метаплазии превышала норму в 10,4 раза, а прн толстокншечной в 10,9 раза.

Основными продуцентами ИЛ-б - многофункционального цитокина с системным действием — являются макрофаги, клетки Купфера, а также эпителиальные клетки внутрнпеченочных желчных протоков, эндотелнальные клеткн. Клетки-мишени - В - и Т-лнмфоциты, фнбробласты, клетки печени. ИЛ-б стимулирует и регулирует воспалительные, иммунные, метаболические процессы. Этот интерлейкин оказывает как провоспалительный, так и противовоспалительный эффект. Он индуцирует синтез белков острой фазы печенью, опосредует, завершает острую фазу воспаления, ннгибнрует синтез провоспалнтельных цнтокинов. ИЛ-б служит фактором роста для Т-яныфоцитов, индуцирует экспрессию ИЛ-2 и рецепторов ддя него на клетках-мишенях, стимулирует рост и дифференцнровку В-лимфоцнтов в плазматические клеткн, образующие антнтеяа [44, 53]. Данный цнтокнн регулирует пролиферацию эпителиальных клеток желчных протоков, клеток печени, образование гранулем, фнброгенный потенциал сннусондных клеток, формирование фиброза при циррозе печени. Кроме того, ИЛ-6 может оказывать гормоноподобное действие на печень, поддерживал гомсостаз глюкозы.

Повышение кои цен грации ИЛ-6 отмечено прн обострениях язвенной болезни, панкреатита, глютеновой энтеропатни, болезни Крона, язвенного колита, вирусного гепатита, первичного бнлнарного цирроза н др, [62],

Концентрация ИЛ-8 в сыворотке крови у Hp-позитивных больных ЯБЖ в фазе обострения прн наличии, как тонкокишечной метаплазии, так и толстокишечной в 12,9 раза,

НЛ-8 относится к семейству хемокннов, синтезируется преимущественно моноцитами, макрофагами, эндотелиальнымн клетками. Макрофаги, эпителиальные клетки слизистой оболочки ЖКТ под действием вирусных, бактериальных антигенов, в том числе Н,pylori, продуцируют ИЛ-8, играющий важную роль в формировании воспалительного инфильтрата на ранних сроках патологического процесса, ИЛ-8 обладает хемотакснческой активностью, рекрутирует клетки общевоспалительного назначения в очаг повреждения, прежде всего нейтрофилы, служит маркером их активации, стимулирует антиннфекцнонную активность, дегрануляцню сегментоядерных лейкоцитов с секрецией лизосомальных ферментов и бактерицидных факторов, продукцию активных форм кислорода н оксида азота, выделение супероксндных радикалов, опосредующих некробиотнческне процессы [44].

Данный цнтокнн играет важную роль в формировании местного иммунитета слизистых оболочек ЖКТ, стимулирует пролиферацию клеток эндотелия, гладкой мускулатуры, способствуя восстановлению мнк-роцнркуляцнн, полноценному заживлению поврежденной ткани, в частности рубцеванию язвенного дефекта. Увеличение концентрации ИЛ-8 в периферической крови и слизистой оболочке коррелирует с лейкоцитарной инфильтрацией (преимущественно нейтрофилами) в очаге поражения при язвенной болезни, нсспецнфичсском язвенном колите [62],

Известно, что транскрипция гена ннтерлейкнна-8 (ИЛ-8) эпителноцитами слизистой оболочки желудка зависит от экспрессии ряда генов в островке патогеиностн И pylori- Однако недавно было показано, что продукт гена ORFIO, также находящегося в островке патогеиностн способен уменьшать продукцию зпителноцнтами ИЛ-8. Таким образом. Hp может в определенной степени регулировать силу иммунного ответа в СОЖ. Секреция ИЛ-8 определяет выраженность воспаления в слизистой оболочке желудка, поэтому прн инфицировании штаммами Hp, эхепресенрующнмн cagA, выраженность воспаления в слизистой оболочке желудка больше, нежели штаммами не экспрессируюшими cagA [130].

Концентрация ИЛ-12 в сыворотке крови у Нр-позитнвных больных ЯБЖ в фазе обострения прн наличии тонкокншечной и толстокншечной метаплазии превышала норму в 2,9 раза.

ИЛ-12 является нммуномодулятором с широким спектром кммунорегуляторных свойств, синтезируется макрофагами, моноцитами, В-лимфоцитами, фибробластамн. Он активирует Т-лнмфоцнты-хелперы I типа, стимулирует цнтотоксическую активность, синтез адгезивных молекул, хемокннов, гемопоэз, ограничивает размножение патогенных инфекционных микроорганизмов (126]. Способность ИЛ-12 усиливать созревание Т-хелперов I типа, увеличивать синтез ИФ-у обусловливает его ключевую роль в формировании клеточного иммунного ответа. Участие данного интерлейкина в развитии гуморальных иммунных реакций подтверждается его стимулирующим влиянием на пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцктов. ИЛ-12 служит важнейшим связующим звеном между механизмами неспецифнческой защиты и специфического иммунного ответа прн действии различных патогенных агентов, в том числе инфекционных, Дефицит синтеза данного цитокина приводит к недостаточной продукции ИФ-у, развитию дисссмннированных инфекций. Антагонистами ИЛ-12, ннгнбиторамн его синтеза являются ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10. В тканевых биоптатах больных с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной зоны, инфицированных И, pylori, уровень ИЛ-12 коррелирует с интенсивностью моноиуклеарной ннфильтрацнн (4].

Концентрация ФНО-ог в сыворотке кровн у Нр-позитнвных больных ЯБЖ в фазе обострения при наличии тонкокншечной метаплазии превышала норму в 9,9 раза, а при толстокишечной в [0,1 раза

ФНО-ot является ключевой провоспалнтельным цитокином системного действия. Основным источником ФНО-а являются макрофаги, клетки Купфера, моноциты, лимфоциты, фнбробласты, однако продуцировать ФНО-ог могут также н эпителиальные, эндотелиальные, ацннарные и другие специализированные клетки. Лейкоциты, макрофаги, клетки эндотелия, эпителия, гладкой мускулатуры, печени и других тканей служат для данного цнтокнна клеткамн-мншенями. ФНО-а регулирует интенсивность воспаления, иммунного ответа, активирует Т- н В-лимфоциты, стимулирует синтез провоспалительных интерлейкинов, Данный иитокин вызывает гибель клеток не только путем некроза, но и запускает процесс апоптоза, увеличивает окислительный стресс, дегрануляцню тучных клеток, выделение ими гнетамина,

ФНО-а может оказывать как позитивный, протектнвный, так н негативный эффект в зависимости от его количества, локализации, продолжительности действия, соотношения с другими цитокннами и биологически активными веществами. Так как ФНО-а повышает устойчивость к действию инфекционных микроорганизмов, нейтрализует бактериальные токсины, то его дефицит сопровождается повышенной восприимчивостью к инфекциям. Данный цнтокнн принимает участие в формировании защитной реакции организма; стимулирует процессы воспаления, фагоцитарную и цитотоксическую активность клеток, разрушающих инфицированные, опухолевые, дефектные клетки; способствует утилизации деструктивного материала, индуцирует апоптоз избыточного количества инфильтрирующих и ггролнфернрующих клеток [60]. Важную роль играет ФНО-а в формировании специфического им ну иного ответа, развивающегося при действии различных патогенных агентов, носителей чужеродной генетической информации [44, 62].

В литературе имеются многочисленные сообщения, демонстрирующие изменение содержания ФНО - си и периферической крови и непосредственно в очагах поражения при заболеваниях органов пищеварения.

ИЛ-4 - является естественным ингибитором воспаления, продуцируется Т хелпероми второго типа, основные клетки мишени - Т и В-лимфоциты, базофилы, нейтрофнлы, тучные клетки, клетки печени и др.Этот цитокнн ограничивает распространенность и интенсивность воспаления, ннгнбирует синтез макрофагами провоспалнтельныхИЛ-1Д 6, 8, 12 н Ф1 lO-Qf, образование высокоактивных метаболитов кислорода, азота. Данный цитокнн стимулирует фнбробласты, Т и В-лимфоциты, гуморальный иммунитет, синтез иммуноглобулинов, играет важную роль в патогенезе атолнн, аллергии (Кашкнн, 34, с 28). Дефицит ИЛ-4, как и ИЛ-2,7 способствует увеличению апоптоза мононуклеарных клеток крови. Отмечено позитивное влияние данного цнтокнна на течение патологического процесса , ассоциированного с Hp (4,38 с 28).

Приведенные данные свидетельствуют о запуске нммуновоспалительного процесса как самой Hp - инфекцией (вторая группа), так и КМ (первая группа), при этом сочетание Hp н КМ сопровождается более высокой концентрацией цитокинов в сыворотке крови, следовательно, более выраженным иммунным воспалением. Различия цнтокннового профиля в сыворотке крови в зависимости от вида кишечной метаплазии были не достоверными.

Представляло интерес оценить показатели цнтокннового профиля в сыворотке крови у пациентов ЯБЖ после проведенного лечения и эраднкацни Ир.

Из данного исследования исключены 11 пациентов ЯБЖ, у которых в процессе наблюдения диагностировано развитие рака. Из группы пациентов с толстокншечной метаплазией исключено - J 0 больных, из группы с тонкокишечной -1.

У остальных Нр-позитнвных больных после окончания курса лечения (фаза ремиссии - через 4-10 нед.) установлено: во второй группе (без КМ) показатели провоепалнтельных цнтокннов практически нормализовались, исключение составил ИЛ-2, уровень которого оставался выше нормы. Последнее явление мы относим не столько за счет сохраняющихся воспалительных явлений, сколько из-за следовых кооперативных взаимодействий клеток иммунной системы в ответ на сохраняющееся антигенное присутствие (трансформированные рубцовые ткани, влияние медикаментозной терапии, возможно неэффективная эралнкацня Hp), Концентрация противовоспалительного цнтокина ИЛ-4 была высоко достоверно выше нормы (62,2+ 7,5; 23,2 ±10,4 соответственно, р<0,01 ) и достоверно выше по сравнению с больными с КМ (62,2+ 7,5; 39,7+ 6,5, соответственно, р<0,05), что свидетельствовало с учетом клинической картины об активации противовоспалительных иммунологических механизмов защиты организма.

У больных с КМ (1 группа) в стадии ремиссии заболевания наблюдалось тенденция к снижению концентрации провоспалительных цнтокннов в сыворотке кровн, однако они оставались достоверно выше показателей нормы, (табл. 13, рис. 14). Наряду с этим наблюдалась обратно направленная, статистически недостоверная тенденция в динамике концентрации противовоспалительного ИЛ-4 39,7+ 6,5, 23,2 +10,4 соответственно, р^),05).

Оценить интокиновый профиль в фазе ремиссии в зависимости от вида КМ, в связи с малочисленностью группы больных с толстокншечной метаплазией (10 пациентов с диагностированным раком были исключены нз дальнейшего исследования) не представилось возможным.

С целью выяснения роли Hp в формировании цнтокинового профиля у больных с КМ представляло интерес сравнение уровней цнтокннов в фазу обострения н ремиссии, когда завершена эрадикацня инфекционного агента. В фазу обострения наблюдалось достоверное повышение всех провоспалнтельных цнтокннов по сравнению с нормой, В фазе рсмисснн отмечалось достоверное снижение по сравнению с фазой обострения только лишь ИЛ-3)3 и ФНО-о, но при этом их уровни по-прежнему достоверно превышали показатели нормы. Остальные провослалнтельные цитокины (ИЛ-2. ИЛ-б, ИЛ-8. ИЛ-(2) имели в фазу ремиссии недостоверную тенденцию к снижению и, так же оставались достоверно высокими по сравнению с нормой, В отличие от провоспалнтельных цнтокннов содержание в крови естественного ингибитора воспаления ИЛ-4 у больных с КМ не претерпевало достоверных изменений как в фазу обострения, так и в фазу ремиссии по сравнению с нормой. Эти факты позволяют предполагать, что дисбаланс медиаторов иммунного ответа в кровн не связан с наличием Hp, а обусловлен, по-видимому, продолжающимся иммунным (аутоиммунным) воспалением. Полученные данные свидетельствуют о сохраняющейся у больных с КМ даже после окончания медикаментозного лечения иммунопатологической реакции (табл. 14, рис. 15).

Таким образом, очевидно, что развитие КМ есть следствие более глубоких, по сравнению с обычной язвой изменений иммунологических функций с формированием самоподдерживающихся порочных кругов (аутоиммуннтет).

Нарушения иммунологического гомеостаза, обусловленные длительным антигенным воздействием, н проявляющиеся в виде дисбаланса цнтокннов н появления аутоиммуннтета могут быть одним из наиболее важных механизмов развития кишечной метаплазии на фоне ЯБЖ.

Связь исрснстенцнн Hp н кишечной метаплазии при ЯБЖ - это, вероятно, связь хронической инфекции н хронического воспаления, приводящего в результате к нарушению прол иферятнвных процессов в ткани н дефекту регенерации. Поскольку прн этом очевидно имеет место общебнологнческнй процесс нарушения регенераторных функций ткани в ответ на хроштческое воспаление, вызванное чужеродным возбудителем, Hp следует рассматривать как частный, хотя наиболее частый, случай такого возбудителя.

Учитывая общеизвестные механизмы воспаления, в том числе его пролнферативной фазы, не исключено, что подобные реакции Moiyr возникать в ответ на постоянное воздействие не только и не столько собственно микроорганизма, но и просто чужеродного антигена, в том числе и собственных видоизмененных антигенов. Кроме того, хроническое воспаление может поддерживаться аутонммунитстом.

Кишечная метаплазия - вариант общебиологнческого процесса приспособляемости при длительном воздействии чужеродного антигена, Возникающее при этом хроническое воспаление проявляется в виде значительных морфологических сдвигов, отражающих процессы адаптации и компенсации в условиях патологии. Этот общий для всех групп людей процесс различается в зависимости от возраста, давности заболевания (инфицирования), наличия генетической предрасположенности, возможно других факторов эндо- и/или экзогенной природы.

В настоящее время нельзя выявить какого-либо одного или несколько критериев для прогноза развития кишечной метаплазии. Изучение цитокннового профиля в сыворотке крови можно рассматривать, как скрининговый метод выявления больных с не разрешившимся воспалительным процессом (представляющих собой группу риска по развитию частых рецидивов и рака желудка).