Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Взаимосвязь тромботических осложнений с показателями гемостаза у больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей по данным проспективного наблюдения

На правах рукописи

£Г7д ¿¿Л^еяс) 9<3

КОМАРОВ АНДРЕЙ ЛЕОНИДОВИЧ

ВЗАИМОСВЯЗЬ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ С

ПОКАЗАТЕЛЯМИ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ С АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ ПОДАННЫМ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1999

Работа выполнена в Российском кардиологическом научна производственном комплексе Министерства здравоохранение Российской Федерации.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук

Панченко Елизавета Павловна

Научный консультант:

Кандидат биологических наук Добровольский Анатолий Борисович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских профессор

наук,:

| Мареев Вячеслав Юрьевич

Доктор медицинских наук, профессор

Белоусов Юрий Борисович

Ведущая организация: Московский медицинский стоматологический инстита имени H.A. Семашко МЗ РФ.

заседании Диссертационного сове х , , .. энию ученой CTenef

кандидата медицинских наук в Институте кардиологии Российско кардиологического научно-производственного комплекса Министерст! Здравоохранения Российской Федерации (121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская. 15А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РКНПК МЗ РФ Автореферат разослан "ЛЛ" О&Лл/ЪЯл 999 года

Ученый секретарь Диссертационного совета,

Кандидат медицинских наук Т.Ю. Полевая

Защита диссертации состоится

в 13.30 часов у

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АПАНК- атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей АТ - агрегация тромбоцитов Р-ТГ- (5 тромбоглобулин ИМ - инфаркт миокарда

ИТАП-1 - ингибитор тканевого активатора плазминогена I типа

ПАП - комплекс плазмин - аг-антиплазмин

ПХ - перемежающаяся хромота

ТАП - тканевой активатор плазминогена

ТО -тромботические осложнения

Ф 1+2 - фрагмент 1+2 активации протромбина

ЭХО КГ - эхокардиография

ОР - относительный риск

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей (АПАНК) с симптомами перемежающейся хромоты (ПХ) традиционно считается хирургической патологией, однако результаты проспективных эпидемиологических исследований показали, что у больных АПАНК преобладает доброкачественный характер течения перемежающейся хромоты, и прогноз для большинства из них в отношении сохранения нижних конечностей благоприятен [Dormandy J. 1989]. Исходы больных с АПАНК определяются наличием у них распространённого атеросклеротического поражения коронарных, чревных и артерий головного мозга. Показано, что смертность больных АПАНК в 2-4 раза выше, чем в соответствующей по возрасту и полу популяции, и за 5-10 лет наблюдения умирает до 60% пациентов [Dormandy J. 1989, Smith G. 1990]. Непосредственной причиной смерти больных АПАНК в 75% случаев являются тромботические осложнения различной локализации.

Развитие атеросклероза, наряду с изменениями липидного профиля, тесно связано с нарушениями в системе гемостаза. В настоящее время имеется достаточно доказательств, что тромбоз является решающим патогенетическим фактором прогрессирования атеросклероза и возникновения его наиболее грозных осложнений pavies М. 1989, Falk Е. 1995].

Тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования, подтвержденная в экспериментальных, морфологических и клинических исследованиях, послужила предпосылкой к созданию концепции атеротромбоза и поиску коагуляционных факторов риска развития атеросклероза и таких его осложнений как инфаркт миокарда и ишемический инсульт. Результаты больших проспективных исследований (Northwick Park Heart Study, PROCAM, Фремингемского, Гетеборгского исследований и др.) показали, что уровень фибриногена и активность VII фактора свертывания крови являются независимыми предикторами сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [WilhemsenL. 1984, Meade Т. 1986, Kännel W. 1987, Heinrich J. 1994]. Помимо фибриногена и фактора VII, ряд показателей фибринолиза (тканевой активатор плазминогена и его ингибитор), а также Д-Димер претендуют на звание факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [Hamsten А. 1987, Ridker Р. 1993, 94, Fowkes F. 1993].

Учитывая высокую частоту инфаркта миокарда и ишемического инсульта у больных АПАНК, изучение показателей гемостаза и поиск коагуляционных

предикторов тромботических осложнений атеросклеротического процесса у этих пациентов представляет несомненный интерес. Целью настоящего исследования явилось:

Проследить за клиническим состоянием больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей на протяжении 3-5 лет наблюдения и изучить взаимосвязь между факторами риска, нарушениями в системе гемостаза и тромботическими осложнениями у этих больных. Задачи исследования:

1. У больных АПАНК изучить частоту основных сердечно-сосудистых факторов риска и распространенность атеросклеротического поражения.

2. Изучить показатели смертности, характер течения перемежающейся хромоты и динамику клинических проявлений атеросклероза (ишемическая болезнь сердца, ишемическая болезнь головного мозга) у больных АПАНК на протяжении 3-5 лет наблюдения.

3. Проследить за частотой тромботических осложнений у больных АПАНК на протяжении 3-5 лет наблюдения.

4. Изучить маркеры активации свертывающей системы крови и определить взаимосвязь между нарушениями в системе гемостаза и развитием тромботических осложнений (ТО) на протяжении 3-5 лет наблюдения у больных АПАНК.

Научная новизна: Результаты длительного наблюдения за больными АПАНК показали, что исходы при данной патологии определяются развитием атеросклеротического поражения других сосудистых бассейнов (коронарного, церебрального, чревного) и высокой частотой артериальных тромбозов, а не симптомами перемежающейся хромоты, течение которой обычно имеет доброкачественный характер. Частота тромботических осложнений у больных АПАНК на протяжении 3-5 лет наблюдения составила 26%, причем половина из них явилась непосредственной причиной смерти.

Высокая частота артериальных тромбозов у больных АПАНК связана с активацией свертывания крови. При отсутствии клинической картины острого тромбоза у пациентов обнаружена выраженная гиперкоагуляция в виде повышения функциональной активности тромбоцитов (увеличение содержания р-тромбоглобулина в 6-8 раз), а также усиленного тромбино- и фибринообразования (увеличение содержания фрагмента активации протромбина 1+2 в 3-5 раз и Д-Димера в 1.5- 3 раза) по сравнению с нормой.

Обнаружены независимые клинические и коагуляционные предикторы тромботических осложнений у больных АПАНК: 1) высокий уровень Д-Димера (> 861 нг/мл), 2) наличие клинических проявлений ишемической болезни головного мозга, 3) нарушение углеводного обмена, 4) "низкие" значения агрегации тромбоцитов, 5) прогрессирование ПХ на этапе включения в исследование.

Практическая значимость исследования: Выявление при клинико-инструменгальном обследовании у большинства больных АПАНК распространенного атероослеротического поражения, а также высокая частота его тромботических осложнений обусловливают необходимость проведения диагностических мероприятий по активному поиску коронарной и церебральной сосудистой патологии у этих пациентов.

Признаки гиперкоагуляции, взаимосвязь между активацией свертывания крови и тромботическими осложнениями у больных АПАНК определяют даже при отсутствии клинических признаков острого тромбоза необходимость назначения антитромботической терапии, одновременно направленной на ингибирование активации тромбоцитарного и плазменного звеньев свёртывания крови. Внедрение. Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу отдела ангиологии института кардиологии им. АЛ. Мясникова РКНПК МЗ РФ. Апробация работы. Материалы доложены на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. АЛ. Мясникова РКНПК МЗ РФ по апробации кандидатских диссертаций 3.06.1999.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ и принята к печати одна работа. Материалы представлены: на XVIII Конгрессе Международного Общества Ангиологов, Токио, 14-18 сентября 1998 г, на XV Конгрессе Средиземноморской Лиги по Тромбозу и Гемостазу, Анталия, 16-21 Октября 1998 г, на Международной научной конференции «Атеротромбоз - проблема современности» Москва, 1999г. Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы, включающего отечественных и ^"-^иностранных источников. Диссертация изложена на страницах машинописи, иллюстрирована «¿^таблицами и Л рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Структура исследования

Работа выполнена в Отделе ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова. В исследование включались больные, находившиеся на амбулаторном лечении или госпитализированные в Отдел по поводу АПАНК и ПХII -III стадии в период с июня 1991 по июнь 1995 гг.

Противопоказанием к включению в исследование являлись состояния, потенциально влияющие на уровень показателей системы гемостаза: инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения, тромбоз артерий нижних конечностей, оперативное вмешательство менее, чем за 6 месяцев до включения в исследование; прием антикоагулянтов, дезагрегантов, нестероидных противовоспалительных препаратов и гемореологических средств менее, чем за 2 недели до включения в исследование. Также исключались больные со злокачественными новообразованиями, с почечной и печеночной недостаточностью, с тяжелой артериальной гипертонией (уровень диастолического АД выше 120 мм рт ст), с некомпенсированным сахарным диабетом при уровне глюкозы выше 240 мг/дл, с наличием недостаточности кровообращения МБ - III стадии.

Все больные на этапе включения в исследование прошли клинико-инструментальное обследование с целью верификации диагноза АПАНК и выявления атеросклеротического поражения других сосудистых бассейнов. Всем больным проводился забор крови для коагулологических анализов. Пациентам назначался аспирин 100 -125 мг в сутки и пентоксифиллин 800 - 1200 мг в сутки, подбиралась адекватная антиангинальная и гипотензивная терапия преимущественно антагонистами кальция, нитратами и ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, которую рекомендовали продолжать в дальнейшем. При наличии гиперлипидемии давались рекомендации по диетотерапии и применению липидснижающих препаратов.

Пациенты наблюдались не менее трех лет. Всем больным предлагалась повторная госпитализация в отделение спустя 3-4 года после первичного обследования. Контакты с больными осуществлялись не реже 1 раза в 6 месяцев. Регистрировались сроки начала и окончания наблюдения, динамика клинических и ряда коагулологических показателей на протяжении периода наблюдения, а также даты и характер исходов (конечных точек).

При анализе заболеваемости и смертности больных учитывались следующие фатальные и нефатальные исходы: внезапная сердечно-сосудистая смерть; ИМ; нестабильная стенокардия; тромбоз мезентериальных артерий; ишемический инсульт; тромбоз артерий нижних конечностей; тромбоэмболия легочной артерии; смерть от онкологического заболевания; смерть от причин, не связанных с сердечнососудистой или онкологической патологией.

Схема проведения исследования представлена на рисунке 1.

Рисунок 1. Схема проведения исследования. Клиническая характеристика обследованных больных.

В исследование было отобрано 123 больных (121 мужчина и 2 женщины) в возрасте от 34 до 72 лет (средний возраст 56 ± 0.67 лет), страдающих перемежающейся хромотой атеросклеротического генеза.

Гемодинамически значимое стенозирование подвздошных артерий отмечено у 91 (74%) больных. Синдром Лериша диагностирован у 57 (46%) пациентов. Поражение бедренно-лодколенного сегмента с одной или двух сторон отмечалось соответственно у 13 (11%) и 19 (15%) больных. Изолированного поражения дистального сосудистого русла артерий нижних конечностей не было ни у одного пациента. Сочетанное поражение подвздошно-бедренного и бедренно-подколенного сосудистых сегментов отмечено у 43 (35%) пациентов. Сочетание

атеросклеротического поражения подвздошных или бедренных артерий со стенозированием артерий голени наблюдалось соответственно у 8 (6%) и 7 (6%) больных. Диффузное атеросклерогическое поражение артерий нижних конечностей на всех уровнях - у 19 (15%) пациентов.

Большинство больных (85%) имели II Б стадию недостаточности кровоснабжения нижних конечностей по классификации Фонтена. ПХII А и III стадии отмечены соответственно у 9 (7.5%) и 9 (7.5%) больных. Максимальная и безболевая дистанция ходьбы, определявшиеся всем больным на основании результатов тредмилл-теста, были равны соответственно 125 ± 6.5 м и 68 ± 3.6 м. К моменту включения в исследование течение ПХ носило стабильный характер у 87 (71%) больных. Под стабильным характером течения ПХ понимали отсутствие уменьшения максимальной дистанции ходьбы, более чем на 70-90 метров (средняя протяженность городского квартала), в течение последних 6 месяцев.

Распространенность основных факторов риска развития атеросклероза и клиническая характеристика больных на этапе включения в исследование представлены в таблице 1. Данные для категоризованных показателей представлены в виде абсолютных величин (%), для непрерывных показателей - в виде (М±т).

Таблица 1.

Клиническая характеристика обследованных больных (п=123).

Количество больных (мунс/жен.) 123(121/2)

Возраст (годы) 56 ± 0.67

., к моменту обследования курение в анамнезе 95 (77%) 123 (100%)

Артериальная гипертония 45 (37%)

Индекс массы тела (кг/м^) 25.6 ±0.3

Нарушение углеводного обмена 12 (9%)

Отягощенная наследственность в отношении сердечнососудистых заболеваний 62 (50%)

Холестерин (ммоль/л) Холестерин > 5.2 ммоль/л 6.41 ±0.11 64 (52%)

Триглицериды (ммоль/л) 2.05 ±0.11

Фибриноген (г/л) Фибриноген > 4.0 г/л 4.4 + 0.1 64 (52%)

Ишемическая болезнь сердца • Стенокардия • Безболевая ишемия миокарда • Инфаркт миокарда давностью > 6 месяцев 52 (42%) 36 (29%) 14(11%) 29 (24%)

Стенозы брахиоцефальных артерий > 50% 31 (25%)

Симптомы ишемической болезни головного мозга • Ишемический инсульт давностью > 6 месяцев 20 (16%) 7(6%)

Признаки атеросклероза сосудов глазного дна, п = 87 64 (73%)

Рентген и/или ЭХОКГ признаки атеросклероза грудного отдела аорты, п = 95 87 (91%)

Методы исследования

Клинические методы исследования. Клиническое обследование включало сбор анамнеза и опрос больного с выяснением субъективной оценки состояния на предмет клиники АПАНК, цереброваскулярной недостаточности и стенокардии. В соответствии с классификацией Фонтена определялась стадия ПХ. Оценка степени церебральной сосудистой недостаточности проводилось в соответствии с классификацией А. В. Покровского [Покровский A.B. 1979]. Тяжесть стенокардии определялась по классификации Канадской ассоциации кардиологов [Campeau L. 1976]. Проводился опрос больных с целью выявления таких факторов риска, как артериальная гипертония, курение, отягощенный семейный анамнез. Всем больным определяли индекс массы тела как отношение массы тела в килограммах к величине квадрата роста в метрах. Осмотр больного включал аускультацию магистральных сосудов, исследование периферической пульсации и состояния трофики кожи нижних конечностей.

Инструментальные методы исследования.

Верификация АПАНК проводилась методом ультразвуковой допплерографии подвздошно-бедренного, бедренно-подколенного и дистального сосудистых сегментов. Оценка брахиоцефапьного бассейна включала двухстороннее исследование общей сонной, наружной и внутренней сонной артерий, области бифуркации, а также подключичных и позвоночных артерий при помощи дуплексного и цветного доплеровского картирования. Исследования проводились в отделе новых методов диагностики и исследований РКНПК МЗ РФ (руководитель - проф. О.Ю. Атьков).

Оценка толерантности к ходьбе больных АПАНК с определением безболевой и максимальной дистанции ходьбы проводилась при помощи нагрузочного теста на тредмилле. Тест проводился на тредмилле Centra (Marquette Electronics) при скорости движения дорожки -1.7 мили в час и угле наклона -14%.

Для объективизации наличия ишемии миокарда выполнялись пробы с дозированной физической нагрузкой, чреспищеводная электрическая стимуляция сердца, суточное монигорирование ЭКГ по Холтеру.

У 13 больных для верификации коронарного атеросклероза была проведена коронарная ангиография по методике M. Judkins (1967). Атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей и брахиоцефальных артерий было верифицировано при помощи ангиографии соответственно у 37 и 5 больных.

Больным с артериальной гипертонией для уточнения ее генеза проводилось обследование по схеме, разработанной в Институте кардиологии [Арабидзе Г.Г. 1982].

Исследование системы гемостаза

Взятие крови проводилось утром, между 9 и 11 часами, в положении сидя, после 12 часового голодания и воздержания от курения. В предшествующие взятию крови две недели не допускалось назначение дезагрегангов или нестероидных противовоспалительных препаратов.

Кровь из вены локтевого сгиба брали при помощи силиконизированных вакутейнеров, с минимальной венозной окклюзией (давление в манжете тонометра не более 90 мм рт от, менее 30 секунд).

В образцах крови больных исследовали следующие показатели системы гемостаза (см. таблицу 2).

Таблица 2

Изучение показателей гемостаза у больных с атеросклерозом артерий н/к

Показатель Метод исследования Первичное обследование Повторное обследование

Показатели свертывающей системы крови

Фибриноген Beckeret al, 1984 +

Ф 1+2 ELISA +

Д-Димер ELISA + +

Показатели фибринолиза

ИТАП-1 антиген ELISA +

ИТАП-1 активность Chandler et al, 1989 +

ТАП антиген ELISA +

Комплекс плазмин-аг антиплазмин ELISA +

Показатели функциональной активности тромбоцитов

з-тг ELISA +

Агрегация тромбоцитов Born, 1962 +

Примечание: Ф 1+2 - фрагмент активации протромбина 1+2, ИТАП - ингибитор тканевого активатора плазминогена I типа, ТАП - тканевой активатор плазминогена, р-ТГ - р-тромбоглобулин.

Все вышеперечисленные показатели, за исключением антигена тканевого активатора плазминогена (ТАП) и комплекса плазмин-агантиплазмин (ПАП), определялись у больных при включении в исследование. Уровень Д-Димера определялся дважды: исходно и при повторной госпитализации. Содержание антигена ТАП и комплекса плазмин-аг-антиплазмин исследовалось во время повторной госпитализации.

Статистистическая обработка результатов

Статистический анализ данных проводился в системе SAS (Statistical Analysis System). Для получения описательных характеристик изучаемых переменных (частот, распределений, квантилей, средних и стандартных ошибок) использовались соответствующие процедуры системы SAS (MEANS, FREQ, SUMMARY, UNIVARIATE). Показатели свертывающей системы крови, имеющие сильно скошенные вправо распределения, как правило, анализировались в логарифмической шкале.

Для моделирования выживаемости и определения прогностически значимых показателей (клинических, биохимических, показателей свертывающей системы и фибринолиза) использовалась регрессионная модель пропорционального риска (Кокса), реализованная в процедуре SAS PROC PHREG. Была использована макропроцедура, позволяющая тестировать на значимость множество непрерывных, категориальных или категоризованных показателей при учете влияния заведомо значимых показателей (таких как возраст), включаемых в модель насильственно. Значимость тестируемых переменных определялась с помощью асимптотического критерия хи-квадрат Вальда. Процедура многофакторного анализа написана руководителем лаборатории биостатистики ГНИЦПМ МЗ РФ кандидатом физико-математических наук А. Д. Деевым.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Заболеваемость и смертность больных АПАНК по результатам проспективного наблюдения.

Включение больных в исследование осуществлялось в период с июня 1991 по июнь 1995г. Срок окончания наблюдения - июнь 1998г. На рисунке 1 представлены результаты проспективного наблюдения за 123 больными, включенными в исследование. За время наблюдения была утрачена связь с двумя пациентами из-за перемены места жительства. Таким образом, оценка заболеваемости и смертности была проведена на когорте из 121 больного. Средний период наблюдения за больными составил 4.2 ± 0.2 года (от 0.3 до 7.4 лет).

За время наблюдения умер 31 пациент (26%). Ежегодная смертность составила от 4.1 до 10.3%. Анализ актуарной кривой выживаемости показал, что за три года наблюдения умерло 19% больных с АПАНК, через 5 лет наблюдения смертность составила 31%.

15(13%) • 16 (13%) .

Смертельные Несмертельные

12(10%) | 4(3%)

Онкология I Другие

60 •

3 4 5 6

Период наблюдения (годы)

Рисунок 3. Результаты проспективного наблюдения за больными с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей

За время наблюдения у 31 больного отмечены тромботические эпизоды в различных артериальных бассейнах, которые у 15 пациентов закончились летально. Двенадцать больных умерло от онкологических заболеваний, шесть из них (50%) - от рака легких. Четверо пациентов умерло от других причин (двое от острого алкогольного делирия, по одному от несчастного случая и пневмонии). Остальные 74 больных (61 %) пережили период наблюдения без осложнений.

Среди ТО чаще всего встречались ИМ -14 (из них 8 с летальным исходом) и ишемические инсульты - 11 (2 со смертельным исходом). У двух больных за время наблюдения отмечались периоды нестабильной стенокардии. Трое больных умерли внезапно, при клинических явлениях острой коронарной недостаточности. Один больной умер от тромбоза мезентериальных артерий, один - от тромбоэмболии легочной артерии. У шести больных возник тромбоз магистральных артерий нижних конечностей, что привело к развитию гангрены с последующей ампутацией нижней конечности у трех из них.

Хирургическое лечение ПХ было проведено у 14 больных (11.6%). Реконструктивные операции на артериях нижних конечностей выполнены в 11 случаях. Поясничная симпатзкгомия проведена у двух больных, у одного из них - в сочетании с реконструктивной операцией. Баллонная ангиопластика подвздошной артерии выполнена у одного больного. Ампутации нижней конечности выполнены у трех больных. У двух пациентов к ампутации пришлось прибегнуть из-за гангрены конечности на фоне тромбоза реконструированного ранее сосудистого сегмента.

Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о высокой смертности больных АПАНК и ПХ, которая через 5 лет наблюдения превысила 30%. Проведенное проспективное наблюдение показало, что исходы больных АПАНК связаны с высокой частотой тромботических осложнений и онкологической патологии.

Динамика клинической картины больных АПАНК по результатам проспективного наблюдения.

Динамика факторов риска, распространенности атеросклеротического поражения различных сосудистых бассейнов и тяжести клинических проявлений атеросклероза была исследована у 85 больных, госпитализированных в Институт повторно, через 3-4 года после включения в исследования. Средний период

времени, прошедший между первичным обследованием и повторной госпитализацией составил 3.6 ± 0.1 лет.

Из 85 человек, госпитализированных повторно, аспирин продолжали принимать 61 (72%) больных, пентоксифилпин - 69 (81 %) больных.

250 ■ . 200150 -100 ■ : 50-

0 Исходно □ Через 3,6 лет

ЯШ

р= нз

БДХ

р<001

МДХ

100%

80%

60%

40% -

20% -

0%

0 Исходно О Через 3,6 лет

И

р<0.01

ПХ ИБ-1Ч ст. Прогресс. ПХ

Рисунок 2. Течение перемежающейся хромоты у больных АПАНК по данным проспективного наблюдения.

У большинства пациентов по данным проспективного наблюдения (рис. 2) наступила стабилизация клинических проявлений ПХ, о чем свидетельствует уменьшение количества пациентов с прогрессированием ПХ на момент обследоеания, а также снижение числа больных со НБ-Ш стадией ПХ. Средние значения максимальной и безболевой дистанций ходьбы возросли соответственно со 120 и 56 метров до 200 и 86 метров, что уменьшало потребность больных в хирургическом лечении ПХ.

Несмотря на относительно доброкачественный характер течения ПХ, клиническое состояние больных через 3.6 лет стало существенно тяжелее (рис. 3). В группе больных, обследованных повторно, спустя 3.6 лет, частота выявления ИБС возросла с 44% до 72%. Частота выявления симптомов ишемической болезни мозга увеличилась с 13% до 26%, артериальной гипертонии - с 35% до 47%.

Рисунок 3. Изменения в клиническом состоянии больных АПАНК по данным проспективного наблюдения.

Показатели системы гемостаза у больных АПАНК.

Все больные, включенные в исследование, были разделены на три группы в зависимости от исходов в отдаленном периоде наблюдения: 1 - перенесшие ТО за время наблюдения, 2 - умершие от причин, не связанных с сердечно-сосудистой патологией, 3 - пережившие период наблюдения без осложнений. В первой группе были выделены подгруппы: больных, умерших от ТО (1 А), и больных, перенесших нефатальные ТО (1 Б).

Характеристика исследованных показателей свертывающей системы крови и фибринолиза представлена в таблице 3.

Показатели свертывающей системы крови у больных АПАНК.

Полученные нами данные указывают, что у больных АПАНК обнаружена выраженная активация как тромбоцитарного, так и плазменного звеньев системы гемостаза. Уровень р-ТГ, отражающего активацию тромбоцитов iп vivo, повышен в 68 раз по сравнению с нормой. Содержание фрагмента активации протромбина 1+2, отщепляющегося от молекулы протромбина при его переходе в тромбин и отражающего уровень тромбинообразования, превышает нормальное значение в 3-5 раз (таб. 3 и рис. 4). Группы больных, сформированные на основании исходов за период наблюдения, по содержанию р-ТГ и Ф 1 +2 значимо не различались.

Таблица 3. Некоторые показатели системы гемостаза (М ± т) у обследованных больных

Показатель Норма Все больные Группа 1 Группа 1 А Группа 1 Б Группа 2 Группа 3

Тромботические Тромботические Тромботические Смерть от Без

осложнения осложнения осложнения других причин осложнений

(все) (смертельные) (несмертельные)

Фибриноген 4.38 ±0.1 4.13 ± 0.3 3.93 ±0.3 4.32 ±0.5 4.36 ±0.3 4.48± 0.2

(г/л) < 3.5-4.0

п 118 30 14 16 15 73

Ф 1+2 3.54 ±0.3 3.87 ± 0.7 3.13 ±0.5 4.46 ±1.2 5.27 ±1.7 3.13±0.3

(нМ) 0.4-1.1

п 89 20 9 11 10 59

Д-Димер 1 811.7 ± 100.0 1194.6* ±241.7 1278.43* ± 348.1 1121.19 ± 345.1 588.7 ±127.3 701.84 ±121.9

(нг/мл) <400

п 113 30 14 16 15 74

Д-Димер 2 447 ±109,0 702 ±190,0 640 693 ±203,8 210± 70,1 396 ±132,6

(нг/мл) <400

п 79 15 1 14 3 61

ИТАП-1 14.62 ±0.9 13.67± 1.7 14.82 ±2.3 12.42 ±2.6 13.54 ±3.7 15.35 ±1.2

(МЕ/мл) 5-15

П 82 23 12 11 12 47

ИТАП-1 55.5 ± 5.0 44.2 ±8.5 40.7 ± 11.9 51.1 ± 12.4 64.4 ±8.9 57.9 ± 7.3

(нг/мл) 11 -69

п 61 17 8 9 8 36

ТАП 9.9 ±0.7 11.4 ±1.9 9.9 11.б±2.1 10.3 ±3.2 9.5 ±0.8

(нг/мл) 1-12

п 79 15 1 14 3 61

ПАП 332 ± 35.4 309 ±59.7 166 384 ±62.2 337 ± 69.6 323 ±43.5

(мкг/л) S9-3B3

п 79 15 1 14 15 61

р-тг 312.2 ±21.6 285.9 ±59 7 309.6 ± 44.4 268.7 ±67.9 251.3± 20.4 329.5 ±28.2

(МЕ/мл) 10-40

п 84 19 8 11 8 57

Величина 1-й 19.56 ±1.7 19.57 ±5.8 16.55 ±3.4 22.21 ±6.3 27.97± 6.0 17.72 ±20

АДФ- волны (%)

индуцированная п 119 30 14 16 16 73

агрегация Максимальная 23.91 ±2.6 30.1 ±5.8 23.12 ±е.з 38.19 ±8.5 29.83 ±6.3 28.22 ±3.4

тромбоцитов (%) AT (%)

п 119 30 14 16 16 73

больных в исследование. Д-Димер 2 - уровень Д-Димера, определенный у больных во время повторной госпитализации.

400 1

300-

200-

100-

1

у-1'-' ''

\ч/ ||

Щ

□ Р-ТГ

□ Ф 1+2

Ж

/'Г:

1

-л,

"■II

ш

1?-

6 5 -4

£ +

2® 1

Смертельные Несмертельные Смерть от Без

ТО ТО других причин осложнений

(п=15) (п=16) (п=16) (п=74)

Рисунок 4. Маркеры активации свертывания крови у больных АПАНК. Пунктиром обозначен принятый уровень верхней границы нормальных значений (3-ТГ (40 МЕ/мл) и Ф 1+2(1.1 Нм).

Активация свёртывания крови у больных АПАНК реализуется образованием фибрина, о чём свидетельствует повышение Д-Димера - одного из конечных продуктов плазминового расщепления стабилизированного фибрина. Корреляционный анализ, проведенный между изученными показателями системы гемостаза, подтверждает наличие высоко достоверной взаимосвязи между Ф 1+2, содержание которого нарастает пропорционально образованию ключевого фермента свёртывания крови - тромбина, и Д-Димером (р = 0.37, р < 0.01)-таблица 4.

Таблица 4

Связь изученных показателей гемостаза с содержанием Д-Димера

Показатель В ?

Фибриноген 0.23 1.16

Р-тромбоглобулин 0.02 0.04

Ф 1+2 0.37 7.74**

ТАП антиген 0.02 0.02

ИТАП-1 активность -0.44 5.44*

ИТАП-1 антиген 0.95 0.33

Комплекс ПАП 0.22 5.45*

Примечание : Расчеты проведены с учетом поправки на возраст, р - коэффициент регрессии, Я - критерий Фишера. * - р < 0.05, ** - р < 0.01,

Содержание Д-Димера у больных, умерших от ТО, как и у всех больных, перенесших ТО, было статистически достоверно выше, чем у лиц, переживших период наблюдения без осложнений. При этом у больных всех групп средний уровень Д-Димера превышал верхнюю границу нормы (400 нг/мл) более, чем в 1,5 раза (таб. 3 и рис. 5).

1600 п

0 J----—1---^—L

Смертепьные Несмертельные Смерть от Без

ТО ТО других причин осложнений

(п=15) (п=15) (п—16) (п=74)

Рисунок 5. Д-Димер и тромботические осложнения у больных АПАНК по результатам проспективного наблюдения. Пунктиром обозначена верхняя граница нормальных значений Д-Димера (400 нг/мл).

Сравнительные результаты определения Д-Димера исходно и через 3.6 лет наблюдения показали, что его уровень снизился у 61% больных, не изменился у. 21% больных и повысился только у 18% больных. В среднем содержание Д-Димера уменьшилось с 527 до 447 нг/мл (р = 0.0001). Наиболее достоверное снижение уровня Д-Димера (в среднем с 453 до 396 нг/мл, р = 0.0002) было отмечено в группе больных, переживших период наблюдения без осложнений. У больных, перенесших нефатальные ТО, уровень Д-Димера продолжал оставаться высоким, его снижение в среднем с 790 до 693 нг/мл не было статистически достоверным (рисунок 6).

1000 и

800 -

И Исходна □ Через 3,6 лет

I

с 2

600-

х

g 400-¿t

cl <D

200-

0

Без осложнений n—61

Перенесли ТО п=14

Рисунок 6. Динамика уровня Д-Димера на протяжении 3.6 лет наблюдения в группах больных АПАНК, переживших период наблюдения без осложнений и перенесших несмертельные тромботические осложнения

Таким образом, у больных АПАНК выявлены признаки активации свертывающей системы крови, в наибольшей степени выраженные у больных, умерших от ТО в отдаленном периоде.

О повышении у больных АПАНК уровня маркеров образования и функциональной активности ключевого фермента свертывания крови - тромбина, а также продуктов тромбоцитарной секреции, характеризующих степень активации тромбоцитов в организме, сообщали [Давлегов К.К 1993, Ешкеева АР. 1995, Peltonen S. 1993, Herren Т. 1994]. Представляется интересным, что в период включения больных АПАНК в исследование, несмотря на повышение уровней ß-ТГ, Ф 1 +2 и Д-Димера, указывающее на наличие внутрисосудистого тромбообразования, ни один из них не имел клинических, ангиографических или ультразвуковых признаков внутрисосудистого тромбоза.

Повышение уровня Д-Димера как продукта плазминовой деградации фибрина не только свидетельствует об усиленном фибринообразовании, но отражает наличие хорошо функционирующего фибринолиза, расщепляющего фибрин и тем самым ограничивающего тромбообразование. Обнаруженные положительная

корреляция между содержанием Д-Димера и уровнем и ПАП, а также отрицательная кореляция между содержанием Д-Димера и активностью ИТАП-1 (таб. 4) также указывают на активацию фибринолиза у больных АПАНК. Несмотря на то, что фибрин, по образному выражению ваАпеу [1979], «собственноручно дирижирует своим разрушением», скорость образования фибрина на ограниченной поверхности артерии может превысить скорость его удаления, и достичь критической величины, необходимой для того, чтобы тромбоз проявился клинически. В этой связи представляется логичным, что наивысшие значения Д-Димера были отмечены у больных, перенесших за время наблюдения ТО.

Показатели Фибринолиза у больных АПАНК.

Характеристика исследованных показателей фибринолиза у больных АПАНК представлена в таблице 3.

Достоверных различий по уровню антигена и активности ИТАП-1 между группами больных, сформированными на основании исходов за период наблюдения, обнаружено не было.

Содержание ТАП и комплекса плазмин-аг-антиплазмин было изучено у больных во время повторной госпитализации. При ретроспективном анализе их содержание имело тенденцию к повышению у больных, перенесших нефатапьные ТО за время наблюдения, по сравнению с больными, пережившими период наблюдения без осложнений, однако достоверных различий между группами обнаружено не было.

Показатели агрегации тромбоцитов у больных АПАНК.

Агрегация тромбоцитов (АТ), индуцированная АДФ в конечной концентрации 10"®М, была изучена у больных на этапе включения в исследование (таблица 3). Имелась тенденция к снижению величины агрегационных ответов у больных, умерших от ТО. Наиболее высокие значения АТ наблюдались у больных, умерших от причин, не связанных с ТО. Статистически значимых различий в АТ у больных разных фупп не отмечено.

Для включения показателей, характеризующих АТ, в пошаговый дискриминантный анализ с целью определения предикторов ТО, нами введено

условное понятие "высокой" и "низкой" АТ. "Низкой" АТ считали величины амплитуды 1-й волны АТ, находящиеся в первом терциле распределения (< 7.0%), в сочетании с полной дезагрегацией. "Высокой" АТ считали величины амплитуды 1-й волны АТ, находящиеся в третьем терциле распределения (>17.8%), в сочетании с отсутствием дезагрегации.

У больных, перенесших тромботические осложнения, по сравнению с другими группами в два раза чаще встречалась "низкая" АТ (зс2 = 5.7, р = 0.057), см. таблицу 5.

Таблица 5

Агрегация тромбоцитов у больных с атеросклерозом артерий н/к

Количество больных с "низкой" агрегацией тромбоцитов Количество больных с "высокой" агрегацией тромбоцитов

Все больные п = 119 (100%) 23 (19%) 63 (53%)

Группа 1 Тромботические осложнения (все) п = 30 (100%) 9 (30%) 17(56.5%)

Группа 1А Тромботические осложнения (смертельные) п = 14 (100%) 4 (29%) 8 (57%)

Группа 1Б Тромботические осложнения (несмертельные) п = 16 (100%) 5(31%) 9(57%)

Группа 2 Смерть от других причин п= 16(100%) 3(19%) 11 (69%)

Группа 3 Без осложнений п = 73 (100%) 11 (15%) 35 (48%)

Сниженные величины АТ вероятно отражают повышение функциональной активности тромбоцитов в организме. Известно, что при активации свёртывания крови, содержание индукторов АТ в кровотоке значительно увеличено, что может быть причиной снижения чувствительности и уменьшения плотности рецепторов тромбоцитов, постоянно подвергающихся воздействию агонисгов (по типу

механизма «обратной связи»), следствием чего и являются низкие величины агрегационных ответов in vitro.

Как показано в таблице 6, содержание продуктов секреции тромбоцитарных гранул, р-ТГ и ИТАП-1, имело тенденцию к повышению у больных с "низкой" AT. Это подтверждает высказанное предположение о более выраженной активации тромбоцитов в организме больных с "низкой-. AT in vitro в сравнении с больными, у которых AT была "высокой".

Таблица 6

Агрегация тромбоцитов и продукты тромбоцитарной секреции у больных с атеросклерозом артерий н/к (М ± т)

Показатель р-ТГ (МЕ/мл) ИТАП-1 (нг/мл)

"Высокая" AT (1) 256.6 ±23.3 46.7 ±5.5

п 20 31

"Низкая" AT (2) 332.5 ±45.5 71.7 ±14.0

п 18 15

Р(1-2) 0.23 0.04

Поиск предикторов тромботических осложнений у больных АПАНК.

Основной целью работы был поиск предикторов ТО у больных АПАНК и ПХ, включенных в исследование. По результатам однофакторного анализа из всех изученных клинических и коагулологических показателей было отобрано тринадцать, значение р (статистическая значимость) у которых было < 0.2 (см. таблицу 7). При вычислении относительного риска (ОР) тромботических осложнений для каждой переменной выбиралось референсное состояние ОР, принимавшееся за 1.0. Взаимосвязь между уровнем Д-Димера и ТО изучалась с помощью квинтильного анализа. Риск ТО у лиц с низким уровнем Д-Димера, находящемся в I квинтиле распределения (01, < 280 нг/мл), был принят за единицу. Риск ТО для лиц с уровнем Д-Димера, находящимся во II - IV квинтиле распределения (02 - 04, от 280 до 861 нг/мл) был в 3 раза выше (р = 0.1), а в V квинтиле (О 5, >861 нг/мл) - почти в 6 раз выше (р = 0.02) по сравнению референсной группой.

Таблица 7

Факторы риска тромботических осложнений у больных АПАНК (по результатам однофакторного анализа)

Показатель ОР ДИ 95% Р

Содержание Д-Димера • Qm.iv 280 - 861 нг/мл • 0 V >861 нг/мл 3.09 5.99 0.7-13.4 1.3-27.2 0.1 0.02

Стадия III перемежающейся хромоты 5.46 1.96-15.20 0.001

Клинические проявления ишемической болезни головного мозга 5.12 1.71-15.34 0.004

Величина агрегации тромбоцитов: • "Высокая" агрегация тромбоцитов • "Низкая" агрегация тромбоцитов 2.67 4.23 0.84 - 7.40 1.29-13.86 0.1 0.02

Количество окклюзированных сосудистых сегментов в артериях нижних конечностей • 1 -2 • >3 1.6 4.17 0.55 - 4.68 1.17-14.80 0.39 0.03

Атеросклеротическое поражение экстракраниальных артерий головного мозга • стенозирование < 50 % • стенозирование 50 - 70 % • стенозирование > 70% 1.68 2.68 3.90 0.63 - 4.45 0.90 - 8.00 1.17-13.03 0.3 0.08 0.03

Прогрессирование перемежающейся хромоты 2.60 1.28-5.29 0.009

Нарушение углеводного обмена 2.55 0.87 - 7.40 0.09

Артериальная гипертония 2.08 1.01 -4.27 0.04

Малоподвижный образ жизни 1.97 0.96 - 4.05 0.06

Безболевая ишемия миокарда 1.93 0.85 - 4.40 0.12

Выявление признаков ишемии миокарда во время пробы с физической нагрузкой 1.91 0.92 - 3.96 0.08

ИБС 1.73 0.84 - 3.60 0.14

Примечание: ОР - относительный риск, ДИ - доверительный интервал, О - квинтили распределения Д-Димера

Для моделирования выживаемости и определения прогностически значимых показателей использовалась регрессионная модель пропорционального риСка Кокса. В пошаговый дискриминантный анализ были включены все факторы, указанные в таблице 7, при учете влияния заведомо значащих показателей (возраста), включаемых в модель насильственно. При дискриминантном анализе с использованием модели Кокса было выявлено, что из тринадцати факторов прогностической значимостью обладают пять, представленные в таблице 8. Статистическая значимость каждого фактора была <; 0.05.

Проведенный многофакторный анализ позволил выявить клинические и новые коагуляционные предикторы тромботических осложнений у больных с АПАНК. Как

видно из результатов, представленных в таблице 8, на первом месте по величине относительного риска ТО оказался высокий уровень Д-Димера (> 861 нг/мл), на втором месте - наличие клинических проявлений ишемической болезни головного мозга в виде преходящих нарушений мозгового кровообращения в анамнезе, либо явлений хронической церебральной сосудистой недостаточности и/или неврологических признаков перенесенного инсульта, на третьем - нарушение углеводного обмена, на 4-м - "низкая" АТ и на пятом - прогрессмрование ПХ на этапе включения в исследование.

Таблица 8

Предикторы тромботических осложнений у больных с атеросклерозом

артерий н/к

Показатель ОР ДИ 95% Р

Содержание Д-Димера Qii.iv 280-861 нг/мл 0 V > 861 нг/мл 7.49 14.07 0.96 - 58.60 1.72-115.18 0.06 0.01

Величина агрегации тромбоцитов "Низкая" агрегация тромбоцитов "Высокая" агрегация тромбоцитов 4.63 2.61 1.31 -16.33 0.85-8.02 0.02 0.09

Нарушение углеводного обмена 5.18 1.53-17.51 0.008

Клинические проявления ишемической болезни головною мозга 8.63 2.72 - 27.37 0.0003

Прогрессирование перемежающейся хромоты 2.58 1.17-5.69 0.02

Примечание: ОР - относительный риск, ДИ - доверительный интервал, О - квинтили распределения Д-Димера

Таким образом, анализ результатов проспективного наблюдения за больными АПАНК доказывает наличие тесной взаимосвязи процессов атеросклероза и тромбообразования. Применение аспирина, который по данным повторного обследования принимали более 70% больных АПАНК, представляется недостаточным для профилактики ТО. Требуется активное медикаментозное лечение, направленное на ингибирование активации как тромбоцитарного, так и плазменного звеньев свёртывания крови у больных АПАНК. Очевидна необходимость антитромботической терапии даже при относительном клиническом благополучии больных. Крайне важным для ее назначения представляется выявление лабораторных признаков гиперкоагуляции, выражающихся в повышении содержания р-ТГ, Ф1+2 и Д-Димера.

ВЫВОДЫ

1. Больные с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей характеризуются высокой частотой сердечно-сосудистых факторов риска (курение в 100%, гиперхолестеринемия в 52%, гиперфибриногенемия в 52%, артериальная гипертония в 37%) и наличием распространенного атеросклеротического процесса с поражением аорты, коронарных и артерий головного мозга.

2. У большинства (87%) больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей и перемежающейся хромотой через 3.6 лет дистанция ходьбы остается прежней или увеличивается.

3. При динамическом наблюдении за больными с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей в течение 3.6 лет частота обнаружения симптомов ишемической болезни сердца увеличивается с 44 до 72%, ишемической болезни мозга - с 13 до 26%.

4. У больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей за 4.2 года наблюдения смертность составила 26%, частота тромботических осложнений 26%, половина из которых были фатальными.

5. У больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей обнаружена гиперкоагуляция в виде усиления функции тромбоцитов (увеличение содержания р-ТГ в 6-8 раз), тромбино- и фибринообразования (увеличение содержания Ф1*-2 в 3-5 раз и Д-Димера в 1.5 - 3 раза) по сравнению с нормальными уровнями показателей.

6. Уровень Д-Димера и показатели агрегации тромбоцитов являются независимыми предикторами тромботических осложнений у больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей. При уровне Д-Димера более 861 нг/мл их риск повышается в 14 раз по сравнению с уровнем менее 280 нг/мл. При «низких» значениях агрегации тромбоцитов риск развития тромботических осложнений увеличивается в 4.6 раза по сравнению со «средним» уровнем распределения признака.

7. Признаками, обладающими прогностической значимостью в отношении тромботических осложнений у больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей являются лрогрессирование перемежающейся хромоты, нарушение углеводного обмена и клинические проявления ишемической болезни мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Анализ результатов обследования и длительного наблюдения за больными АПАНК доказывает необходимость проведения у них постоянной антитромботической терапии даже при клиническом благополучии больных.

Важным для назначения и контроля за проводимой антитромботической терапией представляется выявление лабораторных признаков гиперкоагуляции. Одним из наиболее надежных маркеров активации системы свертывания крови, на уровень которого следует ориентироваться у больных АПАНК следует считать Д-Димер.

Использование аспирина в качестве единственного антитромбоцитарного препарата у больных АПАНК недостаточно, перспективными антитромбоцитарными препаратами для этих больных представляются кпопидогрель и ингибиторы Ilb/IIla рецепторов тромбоцитов как средства, ингибирующие финальный этап агрегации тромбоцитов, а следовательно устраняющие воздействия всех возможных агонистов, а также препараты уменьшающие тромбинообразование и инакгивирующие тромбин (гепарин и его низкомолекулярные фракции).

ПУБЛИКАЦИИ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Комаров А.Л., Панченко Е.П., Ешкеева А.Р., Добровольский А.Б., Титаева Е.В., Карпов Ю.А. Антагонист сериновых рецепторов II типа нафтидрофурил при лечении больных с перемежающейся хромотой. Тер. Архив, 1996, №2,49-53

2. Карпов Ю.А., Панченко Е.П., Комаров А.Л., Ешкеева А.Р., Добровольский А.Б., Сорокин Е.В., Титаева Е.В. Влияние медикаментозной терапии на толерантность к ходьбе и показатели гемостаза у больных с перемежающейся хромотой. Кардиология, 1996, №11,25-31

3. Комаров А.Л., Панченко Е.П., Добровольский А.Б., Титаева Е.В., Давлетов К.К., Ешкеева А.Р., Маркова Л.А., Карпов Ю.А. Взаимосвязь тромботических осложнений с показателями свертывающей системы крови и фибринолиза у больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей по данным многолетнего наблюдения. Сборник материалов Международной научной конференции «Атеротромбоз - проблема современности» Москва, 1999г, С 53-55.

4. Комаров А.Л., Панченко Е.П., Деев АД, Давлетов К.К., Ешкеева А.Р., Маркова Л.А., Карпов Ю.А. Течение перемежающейся хромоты и прогноз больных атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей. Анализ результатов

проспективного наблюдения. Ангиология и сосудистая хирургия 2000 (принята к печати).

5. Karpov Yu., Panchenko Е., Komarov A, Dobrovolsky A., Titaeva. Е. Dusodril vs pentoxiphyllin in patients with peripheral arterial occlusive disease. Results of 6 months of treatment. Intern. Angiol., 1995, 14, Suppl.1, Abstr.221.8.

6. Komarov A., Panchenko E., Dobrovolsky A, Titaeva., E Karpov Yu. D-Dimer and the risk of thrombotic events in patients with peripheral arterial occlusive disease: 5 Years foilow-up. Abstracts of 18th World Congress of the International Union of Angiology, Tokyo, September, 1998

7. Komarov A., Panchenko E., Dobrovolsky A, Titaeva., E Karpov Yu. 5 Years follow-up in patients with peripheral arterial occlusive disease: the relationship between D-Dimer and thrombotic events. Abstracts of 15th International Congress on Thrombosis. Turkey, October, 1998. Hemostasis 1998, 28, S2, 243.