Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Взаимосвязь стресс-индуцируемой ишемии миокарда и эндотелиальной дисфункции у больных стабильной стенокардией напряжения I-II функционального класса

На правах рукописи

ШАХОВА ии^054732

Елена Викторовна

ВЗАИМОСВЯЗЬ СТРЕСС-ИНДУЦИРУЕМОЙ ИШЕМИИ МИОКАРДА II ЭНДОТБЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТ ЕН ОКАРДИ Е Й Н АП РЯЖЕНИЯ 1-П ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА

14.00.06. - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2007

003054732

Работа выполнена на кафедре терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Челябинск).

Научные руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Волкова Эмилия Григорьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Небиерндзе Давид Васильевич

доктор медицинских наук,

профессор Шапошнпк Игорь Иосифович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава», г. Екатеринбург

Защита состоится « /4 » 2007 г. в_часов на заседании

диссертационного совета К.208.019.01 при ГОУ Д110 «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454021, г. Челябинск, пр. Победы, 287.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454021, г. Челябинск, пр. Победы, 287.

Автореферат разослан «-//у> ^/^¿¿¿ 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор А.И. Кузин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Существенную роль в развитии и течении ИБС играют такие патогенетические факторы, как стресс-инду-цируемая ишемия миокарда и эндотелиальная дисфункция. Стресс-ин-дуцируемая ишемия миокарда - это преходящее нарушение метаболизма, функции, перфузии или электрической активности сердечной мышцы, возникающее в условиях умственного или физического стресса при дисбалансе между потребностями миокарда в кислороде и возможностями коронарного кровотока обеспечить эти потребности (Окороков, А.Н., 2003). Физическая нагрузка является идеальным и самым естественным видом провокации, позволяющим оценить полноценность физиологических компенсаторно - приспособительных механизмов организма (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2003).

Эндотелиальная дисфункция - как универсальный дефект, по современным представлениям является начальным звеном сердечно-сосудистого континуума (Беленков Ю.Н., 2002). Под дисфункцией эндотелия понимают дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, анги-опротективных, антипролиферативных факторов, с одной стороны и ва-зоконстрикгивных, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны (Мурад Ф., Фуршгот Р., Игнарро JI.,1998; Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г., 2005). Среди биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является NO, который играет ключевую роль в генезе сердечно-сосудистых заболеваний (Kumar К. V., Das U.N., 1993). При дефиците N0 происходит не только ослабление вазоди-латации, но и инициируются процессы атеросклероза и атеротромбоза (Lyons D., 1997). Методами изучения состояния функции эндотелия являются определение уровня метаболитов оксида азота в крови (Емченко Н.Л., Цыганенко О.И., Ковалевская Т.В.,1994) и проба с реактивной гиперемией (по методике D.Celermayer, 1992).

Дисфункция эндотелия - универсальный механизм реализации ате-рогенного влияния различных факторов риска атеросклероза [Dzaii V.J., Gibbons G.H., 1994]. Ишемия миокарда является маркером эндотели-

альной дисфункции и фактором ее развития, в то же время эндотелиаль-ная дисфункция является маркером и фактором возникновения ишемии миокарда. Представляется целесообразным изучение состояния функции эндотелия и возникновения ишемической депрессии сегмента БТ у пациентов со стабильной стенокардией напряжения во взаимосвязи с такими факторами сердечно-сосудистого риска, как гиперхолестерине-мия, курение, избыточная масса тела, пол и возраст, что и явилось целью исследования.

Цель исследования

Изучение взаимосвязи между ишемией миокарда, развившейся под влиянием стрессовых раздражителей и состоянием функции эндотелия у больных стабильной стенокардией напряжения 1-И функционального класса.

Задачи исследования

1. Установить частоту и степень развития стресс-индуцируемой ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией напряжения 1-11 функционального класса.

2. Определить индекс Дюка, позволяющий стратифицировать риск смерти в ближайшие 5 лет.

3. Изучить показатели функции эндотелия в зависимости от степени ишемии миокарда.

4. Изучить состояние эндотелиальной функции в зависимости от пола, возраста, курения, ИМТ и уровня общего холестерина в крови у больных стабильной стенокардией напряжения 1-Н функционального класса.

5. На основе полученных данных установить корреляции между глубиной ишемии миокарда, степенью эндотелиальной дисфункции, показателями функции эндотелия, факторами сердечно-сосудистого риска и прогностическим индексом Дюка.

Научная новизна

Впервые получены данные приоритетного характера по взаимосвя-

зи возникновения стресс-индуцируемой ишемии миокарда со степенью эндотелиальной дисфункции у больных стабильной стенокардией. Впервые было доказано, что более глубокая индуцируемая стрессом ишемия миокарда соответствует более выраженной степени эндотелиальной дисфункции. В исследовании впервые было установлено, что у больных стабильной стенокардией нарушение эндотелиальной функции ассоциируется со стресс-индуцируемой ишемией миокарда, возрастом и полом, при этом наиболее сильная корреляция отмечается со стресс-индуцируемой ишемией. Впервые установлена взаимосвязь между степенью эндотелиальной дисфункции и индексом Дюка, характеризующим прогноз выживаемости в ближайшие 5 лет. Также впервые установлена взаимосвязь между уровнем нитритов и нитратов в крови и индексом Дюка. При этом, индекс Дюка существенно ниже у пациентов со стабильной стенокардией при более высокой степени эндотелиальной дисфункции и при более высоком уровне нитритов и нитратов в крови, что соответствует более высокому риску смерти в ближайшие 5 лет.

Практическая значимость работы

Полученные в работе данные по взаимосвязи возникновения стресс-индуцируемой ишемии миокарда и степени эндотелиальной дисфункции у больных стабильной стенокардией дают возможность рекомендовать использовать в практической кардиологии пробу с реактивной гиперемией в качестве раннего метода диагностики ИБС у пациентов с наличием факторов риска ССЗ на доклиническом этапе. В том числе и у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые затрудняют проведение пробы с физической нагрузкой, или при наличии противопоказаний к проведению пробы с ФН. Для более точной диагностики эндотелиальной дисфункции, учитывая пол пациента и скоростные характеристики кровотока в плечевой артерии, может быть использована формула диск-риминантной функции, полученная в результанте статистического анализа данных исследования. Установленные в исследовании взаимосвязи между глубиной стресс-индуцируемой ишемиии миокарда, степенью эндотелиальной дисфункции и стойким повышением уровня метаболитов ок-

сида азота в крови открывают перспективы разработки новых направлений в лечении эндотелиальной дисфункции и ИБС.

Положения, выносимые на защиту

1. Степень стресс-индуцируемой ишемии миокарда ассоциирована со степенью эндотелиальной дисфункции, при этом более глубокая индуцируемая стрессом ишемия миокарда соответствует более выраженной степени эндотелиальной дисфункции.

2. Нарушение эндотелиальной функции ассоциируется с возрастом, полом и стресс-индуциуемой ишемией миокарда, при этом наиболее сильная корреляция отмечается со стресс-индуцируемой ишемией.

3. Индекс Дюка, позволяющий стратифицировать риск смерти в ближайшие 5 лет, существенно ниже у пациентов со стабильной стенокардией при более высокой степени эндотелиальной дисфункции и при более высоком уровне нитритов и нитратов в крови.

4. Уровень метаболитов оксида азота в крови пациентов со стабильной стенокардией 1-П функционального класса существенно превышает нормативные значения, при этом степень ишемии миокарда коррелирует с выраженностью сдвига метаболитов оксида азота в крови.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу Челябинского центра неотложной кардиологии на базе ГКБ №3, Г'УЗ Челябинского областного кардиологического диспансера, отделе интегрированной профилактики неинфекционных заболеваний в Уральском регионе ГНИЦ ГГМ Рос-здрава, а также в учебный процесс кафедры терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины ГОУ ДПО Росз-драва.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены в материалах конференции «Новые технологии диагностики, лечения и профилактики в клинике внутренних болезней» (Челябинск, 2005), материалах первого съезда кардиологов Уральского федерального округа (Челябинск, 2006),

доложены на заседании областного научного общества кардиологов (Челябинск, 2006) и на собрании отдела интегрированной профилактики неинфекционных заболеваний ГНИЦ ГТМ (Москва, 2006). По теме диссертации издано 7 работ, одна из которых опубликована в рецензируемом научном журнале.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста. Состоит из введения, четырех глав, списка библиографии, включающего 212 источников из них 127 иностранных. Работа содержит 74 таблицы, 49 рисунков и 4 схемы.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено как когортное сравнительное рандомизированное. В исследование включено 172 пациен та, страдающих стабильной стенокардией напряжения 1-И ф.к. (по данным амбулаторных карт МЛПУЗ ГБ №3 г.Златоуста) в возрасте от 35 до 65 лет (средний возраст мужчин 50,8 ± 8,9 лет; средний возраст женщин 52,6 ±6,9 лет). Диагноз стенокардии верифицирован с помощью проведения проб с физической нагрузкой, положительных ответов на опросник Роуза, данных холте-ровского мониторирования.

Критерии включения в исследование: диагноз стабильная стенокардия напряжения 1-И функционального класса (по данным амбулаторных карт МЛПУЗ ГБ №3 г.Златоуста); диспансерное наблюдение в течение 5 лет; положительные ответы на опросник Роуза; готовность к сотрудничеству. Критерии исключения из исследования: нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда в анамнезе; сердечная недостаточность 1П-1У ф.к.; артериальная гипертония; нарушения ритма сердца, которые являются противопоказанием к проведению проб с физической нагрузкой (ЖЭС высоких градаций по Лауну и фибрилляция предсердий); особенности ЭКГ, затрудняющие оценку динамики конечной части желудочкового комплекса; сахарный диабет ;тяжелые сопутствующие заболевания.

Формирование основной группы и группы сравнения (контрольной) проводилось по результатам тредмил-стресс-теста. Основную группу составили 106 человек (55 мужчин и 51 женщина), у которых депрессия сегмента ST при проведении теста достигла 1мм и более ( в точке ишемии) . В качестве контрольной группы сравнения использована группа лиц, у которых депрессия сегмента ST (в точке ишемии) не достигла 1мм при достижении субмаксимальной ЧСС (66 человек: 42 мужчины и 24 женщины). Средний возраст в основной группе составил 52,48 ± 7,15 лет; в группе сравнения - 50,11 ± 9,28 лег. В процентном соотношении по таблицам B.C. Генеса (1967 г.) основная группа (мужчины -55 ± 5 %; женщины- 51±5 %) и группа сравнения (контрольная) (мужчины- 64±6 %; женщины- 37±6 %) были сопоставимы, достоверных различий между группами по полу и возрасту выявлено не было ( р>0,05). Таким образом, основную группу составили пациенты со стабильной стенокардией I-II функционального класса с положительным стресс-тестом, а группу сравнения (контрольную) пациенты со стабильной стенокардией I-II функционального класса с отсутствием положительного стресс-тесга, которая была обозначена как возможная ИБС (ВОЗ, 1999).

Для изучения показателей эндотелиальной функции в зависимости от факторов риска ССЗ пациенты как основной группы, так и группы сравнения подразделялись на подгруппы: в зависимости от пола- мужчины и женщины; в зависимости от возраста- 35-50 и 51-65 лет;от фактора курения (мужчины)- курящие и некурящие;от ИМТ- меньше или равным 25 и более 25; от уровня общего холестерина в крови- меньше или равным 5,0 ммоль/л и более 5,0 ммоль/л.Сравнение показателей эндотелиальной функции проводилось между подгруппами с одинаковой степенью ишемии миокарда и между подгруппами с различной степенью ишемии миокарда, индуцированной пробой с физической нагрузкой. Все подгруппы были сопоставимы по полу и возрасту (р>0,05).

В соответствии с дизайном исследования всем пациентам проводилась проба с физической нагрузкой по стандартному протоколу BRUCE на тредмиле фирмы General Electric "Medical Systems". Проба проводилась в утренние часы, через два часа после легкого завтрака.

Критериями прекращения нагрузки являлись общепринятые критерии прекращения пробы с ФН (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2003).Однако, депрессия сегмента ST =1мм не являлась критерием остановки пробы. Пробу с ФН продолжали до: 1) появления приступа стенокардии; 2) при отсутствии приступа стенокардии: до появления депрессии сегмента ST =3мм или до достижения субмаксимальной ЧСС.

По результатам пробы с физической нагрузкой определялась толерантность к физической нагрузке и функциональный класс состояния пациента по классификации Д.М.Аронова (2003). Кроме того, по результатам пробы с физической нагрузкой вычислялся индекс Дшка (Kansal S.h соавт.,1983; Mark D. и соавт., 1991), позволяющий предположить уровень риска смерти в ближайшие 5 лет. Далее в соответствии с дизайном исследования определялся уровень общего холестерина в крови по методу Илька. Другие факторы риска определялись по стандартным критериям ВОЗ (1999,2004).

Для изучения эндотелиальной функции определялся уровень нитратов и нитритов в крови по методу Емченко Н.Л., Цыганенко О.И., Ковалевской Т.В.(1994).За нормативные значения принимали уровень нитритов в крови: 1,05 ± 0,06 мг/л; нитратов: 282 ± 4,85 мг/л.

Для оценки эндотелнйзависимой вазоднлатации (ЭЗВД) проводилась проба с реактивной гиперемией по методике D. Celermajer (1992). Изменения диаметра левой плечевой артерии оценивались с помощью линейного датчика 10 МГц ультразвуковой системы "VIVID 4" (General Electric "Medical Systems"). Плечевая артерия лоцировалась в продольном сечении на 2-15 сантиметров выше локтевого сгиба. Давление в манжете сфигмоманометра нагнеталось на 50 миллиметрЬв выше систолического артериального давления на 3 минуты. Исследование проводилось в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ доплеровского сдвига частот) на максимальном увеличении (режим ZOOM).

• Измерялся диаметр плечевой артерии в миллиметрах: в покое, диаметр плечевой артерии в первые 15 секунд и диаметр плечевой артерии к 60 секунде реактивной гиперемии.

• Измерялась исходная пиковая систолическая скорость кровотока, а также скорость кровотока в первые 15 секунд и через 60 секунд после снятия манжеты сфигмомаиометра.

• Рассчитывались показатели прироста диаметра плечевой артерии (по В. Секгп^ег). При этом нормативные величины оценивались также по В. Се1егта]ег:

прирост диаметра плечевой артерии 10% и более соответствовал норме, менее 10% - свидетельствовал о наличии эндотелиальной дисфункции.

• Напряжение сдвига эндотелия и чувствительность плечевой артерии к вазодилатации вычислялись по формулам (Хаютин В.М. 1993г.).

Статистическую обработку количественных данных проводили с помощью программы «Вюз1а1»: определялся критерий Стьюдента. За уровень достоверности принимались значения р<0,05. Для анализа качественных признаков были использованы непараметрические методы. Был использован непараметрический критерий хи-квадрат, коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Кроме того, для обработки данных применялась программа статистического дискриминантного анализа. Было выведено дискриминантное уравнение.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Показатели тредмил-стресс-тесга в основной группе и группе сравнения. Депрессия сегмента БТ в основной группе была ишеми-ческого характера более 1 миллиметра. В группе сравнения депрессия сегмента БТ была быстрокосовосходящей или медленнокосовосходящей, а также горизонтальной, но не достигла 1 миллиметра в точке ишемии.-Таким образом, стресс-тест в основной группе был положительным, в группе сравнения отрицательным - в 94 случаях (при депрессии 8Т<0,5 мм в точке ишемии) и сомнительным в 12 случаях ( при депрессии 8Т>0,5 мм в точке ишемии).

По Д.М.Аронову функциональный класс состояния больных ише-мической болезнью сердца по результатам пробы с физической нагрузкой, соответственно метаболическим единицам, был определен как I

О Основная

группа В Группа сравнения

}5Т, мм.

Рисунок I. Уровень депрессии сегмеща$ПГра высоте нагрузки в основной группе и группе сравнения.

функциональный класс в основной группе и группе сравнения; а соответственно двойному произведению,- как 11 функционалный класс(таб-лица I}.

Таблица I,

Показатели пробы с ФН в основной группе и группе сравнения (контрольной).

Показатели Основная группа («±»стрссс-тсст) п-106(55м. и 51ж) Группа сравнения (отсутствие «+» стрссс-теста) в =66 (42м. и 24ж.) Р

1111 с ФН, мив 5.78 ±2.4 6.»7 ±2.2 0,00 **

| 5Т. мы. 1 ,(Р5 ±0,6 0,5 ±0,3 0,00**

САД. мм рт ст 166 ±22,7 [69 ±24,0 0,40

ЧСС Ш±18,8 146 ±18,1 0,00**

дп 227 ±46.7 247 ±42,5 0.00**

Толерантность, МеИ 7,52 ±2.46 8,68±2,05 0.00**

Примечание: р<0,05*; р<0,01 **

В 8 случаях у мужчин основной группы отмечалась болевая ишемия. в том числе в двух случаях у «турящих мужчин.

Таблица2.

Показатели пробы с ФН в зависимости от наличия болевой ишемии.

Безболевйй ишемии п=98 С болевой ишемией п=Й Р

ППсФН, мин. 5.98±2,49 4,19± 1.44 0,048*

Зйпах, мм 1,65±0,б2 1,6±0,Э 1 0,84

Шах САД, мм. рг. ст. 166.2±22.51 !57.5±20.35 0,29

тах ЧСС 137,б±!8.25 115,б±адб 0.001**

ДП 22S.8i45.85 182.2±28.37 0,006**

Толерантность, Мс^а 7,69±2.44 5 51 ± 1,96 0.02*

Показатели тредмил стресс-теста у пациентов основной группы были существенно хуже, чем у пациентов группы сравнения (контрольной) (таблица 1), при этом у пациентов основной группы с болевой ишемией значение двойного произведения, продолжительность пробы с ФН и толерантность к ФН были существенно меньшими (таблица 2), чем у пациентов основной группы без болевой ишемии, что говорит о более низких функциональных возможностях и о более слабо развитых механизмах компенсации у пациентов основной группы, в особенности , пациентов с болевой ишемией , по сравнению с группой пациентов без ишемии (контрольной).

Наличие факторов риска в основной группе н группе сравнения. Основная группа и группа сравнения не имели достоверных различий по наличию факторов риска ( р > 0,05 ).

При этом, показатели пробы с ФН достоверно не различались в группах, одинаковых по глубине ишемии миокарда и различающихся по фактору курения. Однако, показатели пробы с ФН в группах, аналогичных по фактору курения были существенно хуже в группе с «-(-»стресс-тестом, чем в группе сравнения с отсутствием «+» стресс-теста.

Прогностическая значимость индекса Дюка у пациентов со стабильной стенокардией напряжения 1-И функционального класса.

Индекс Дюка, свидетельствующий о прогнозе выживаемости в ближайшие 5 лет, по своему значению был существенно ниже (таблица 3) в группе с «+» стресс-тестом, чем в группе сравнения с отсутствием

Таблица 3.

Значение индекса Дюка в основной группе и группе сравнения.

Индекс Дюка Основная группа («+» стресс-тест) п=106(55м. и 51ж.) Группа сравнения («-» стресс-тест) п =66 (42м. и 24ж.) Р

В целом -2,4 ± 4,6 4,36 ± 2,5 0.00 **

Курящие -1,37 ± 4,21 5,5 ± 1,57 0,00 **

Некурящие -2.84 ±5.39 5,1 ±2,7 0,00 **

Р (курящие и некурящие) 0,35 0,67

С болевой ишемией -9,31 ± 3.47 -

Без болевой ишемии -2,19 ±4.17 4,36 ± 2,5 0,00 **

Р (с болевой и без болевой ишемии) 0,00** -

«+» стресс-теста, в том числе и в аналогичных по фактору курения группах. При этом у пациентов с болевой ишемией в группе с «+» стресс-тестом индекс Дюка был достоверно ниже, чем у пациентов в аналогичной группе без болевой ишемии.

Показатели эндотелиальной функции в зависимости от глубины ишемии миокарда.

В основной группе нарушение эндотелиальной функции выявлено у 101 человека (95,3%); в группе сравнения - у 31 человека (47%). Эндотелиапьная функция соответствовала норме в основной группе у 5 человек (4,7%); в группе сравнения - у 35 человек (53 %).

Нарушение эндотелиальной функции в той или иной степени отмечено у всех обследуемых, однако, частота эндотелиальной дисфункции, степень ее выраженности была существенно выше в группе больных стенокардией с ишемической депрессией сегмента БТ, спровоцированного физической нагрузкой, чем в группе сравнения (таблица 4, рисунок 2). При этом, максимальная степень эндотелиальной дисфункции была у пациентов с болевой формой ишемии (таблица 5).

Таблица4.

Показатели эндотелиальной функции в основной группе и группе

сравнения.

Показатели Основная группа Гру ппа сравнения

эндотелиальной («+» стресс-тест) («-» стресс-тест) Р

функции п=106 п=66

Возраст, лет 52,48 ±7,15 50,11 ±9,28 0,06

Дюх., мм. 3,47±0,3 3,56±0.4 0,08

О], мм. 3,7±0.3 3,9t0,4 0,00**

Э2, мм. 3,98±0,3 4,18±0,4 0,00**

ДОь мм. 0.23±0,05 0,37±0,06 0,00**

ДО,, мм. 0,51±0,1 0,61±0,08 0,00**

ДО,, % 6,7±1,5 10,4±1,8 0,00**

ДО,, % 14.9±3,2 17.4±2,7 0,00**

Уисх., см/сек. 76,7±15,5 79,7±14,9 0.2

Уь см/сек. 100,6±16.9 103,6±15,3 0.2

V,, см/сек. 74,9±16,0 78,8±14,1 0,1

Расчетные показатели

т„сх, дин/см' 44,5±9,2 45,3±10,1 0,59

Ть дин/см2 54,7±9,4 53,3±9,7 0,37

Тг, дин/см" 37,8±8,2 38,1±8,2 0,79

Дть дин/см" 10,2±5,9 8.2±4,3 0,02*

Дтг, дин/см" 6,7±2,9 7,1±2,6 0,29

к, 0.33±0,24 0,7±0,37 0.00**

к2 1,08±0,3 1,17±0,36 0,09

Примечание: р<0,05*; р<0,01**

** 10.4

6.7

|

О Основная

группа Еа Группа сравнения

ЛЩШ

Рисунок 2. Прирост диаметра плечевой артерии я основной группе и группе сравнения.

Таблица 5.

Показатели эндотел паль ной функции в Зависимости от наличия болевой

ишемии.

Бе) болевой ишемии п=9Я С болевой и шумней п=8 Р

Оисх.. мм Э.45ЙШ 3,7 МШ 0,01*

АП1.% б.78±1,55 5.68±0,М 0,05

Д02. % 15,33±2.72 9,71 ±3,7 9 ©ЮО**

К1 0.34±0.2? 0.3 6±0,25 0.802

кг -1,0<Ж!.29 -(№(!. 36 0,992

Показатели эндогелиальной функции и факторы риска. Между группами, однородными по полу и возрасту, но различающимися по наличию индуциуемой пробой с ФН ишемии миокарда, показатели функции эндотелия были существенно хуже в группе с «+» стресс-тестом, чем в группе сравнения с отсутствием «+» стресс-теста. Следовательно, как в группах мужчин,так и в группах женщин ведущим фактором, определяющим степень нарушения эндстелиальной функции является стресс-индуциуемая ишемия миокарда.

Показатели эндотелиальной функции в группах мужчин. Между группами, аналогичными по возрасту, фактору курения, ИМТ, уровню общего холестерина в крови, но различающимися по наличию индуцированной пробой с ФН ишемии миокарда, показатели функции эндотелия были существенно хуже в группе с «+» стресс-тестом, чем в группе сравнения с отсутствием «+» стресс-те ста. Следовательно, в группах мужчин ведущим фактором, определяющим степень нарушения ЭФ, является стресс-индуциуемая ишемия миокарда.

Показатели эндотелиальной функции в группах женщин имели однонаправленные изменения, что и в соответствующих группах мужчин в зависимости от возраста, ИМТ и уровня общего холестерина в крови.Следовательно, в аналогичных по возрасту, ИМТ, уровню общего холестерина в крови группах женщин степень ишемии миокарда ассоциируется с выраженностью нарушения эндотелиальной функции.

Таким образом, показатели ЭФ независимо от пола, возраста, курения, ИМТ и уровня общего холестерина в крови имели однонаправленные изменения и были нарушены в большей степени в группах со стресс-индуцируемой ишемией миокарда, чем в группах без стресс-индуцируемой ишемии, что позволяет говорить об единстве типовых реакций миокарда и эндотелия в ответ на ишемию.

Метаболиты оксида азота в зависимости от степени ишемии миокарда.Уровень метаболитов оксида азота в крови пациентов со стабильной стенокардией основной группы и группы сравнения превышал нормативные значения (таблица 6, рисунок 3), при этом уровень нитритов и нитратов в крови пациентов в группе с «+» стресс-тестом был существенно выше, чем в группе сравнения с отсутствием «+» стресс-теста.

Таблица 6.

Метаболиты оксида азота в основной группе и группе сравнения.

Показатели эндотелиальной функции Основная группа («+»стресс-тест) п=106 Группа сравнения (отсутствие«+»стресс-теста) п=66 Р

0102Г, мг/л. (N03)" мг/л. 2,01 ±0,36 314,4 ±20,93 1,3 ±0,28 296,6 ±10.79 0,00** 0,00**

Уровень метаболитов оксида азота в группах лиц со стресс-индуцируемой ишемией миокарда был существенно выше, чем в аналогичных по полу, возрасту, фактору курения, ИМТ и уровню общего холестерина группах сравнения без стресс-индуцируемой ишемии. При этом, степень выраженности ишемии коррелировала с выраженностью сдвига метаболитов оксида азота в крови (г=0,52).

314.4

2.01

□ Основная

группа еэ Группа сравнения

(N02f; мг/л

(КОз) , мг/л

Рисунок 3.Уровень н три то в и нитратов в основной группе и группе

Этот факт можно связать с тем. что повреждение эндотелия при атеросклерозе индуцирует синтез макрофагальной или индупибельной формы N0- синтетазы ( Стокле Ж-К..Мюлле Б., Андрианцитохайнд Р и др.,1998). Это приводит к генерации больших количеств N0 Кроме того, высказывается предположение о возможности увеличения содержания N0 независимо о г NO-синтазы, за счет образования N0 из нитритов входе нитритредуктазных реакций, например при гипоксии (Реутов В.П., ¡995) или в ходе неферменгативного химического превращения, как это продемонстрировано при ишемии изолированного сердца (Zweier J., Wang Р., 1995). Вероят но, возможен экзогенный путь поступления NO в связи с приемом донаторов оксида азота: лекарственных форм нитратов (Лупанов В.11,2006). Оксид азота также является стресс-лимитирующей системой, играет роль в долговременной адаптации к ишемии (Малышев И.Ю., Манухина Е,Б.,1998). Поэтому, при возникающих на протяжении длительного времени даже кратковременых эпизодах ишемии повышается уровень метаболитов оксида азота в крови. Этим также можно объяснить стойкое повышение уровня нитритов и нитратов в крови обследованных пациентов, причем в большей степени у паниентов основной группы. Сочетание стойкого повышения уровня нитритов и нитратов в крови и высокой степени эндотелиальной дисфункции свидетельствует о развитии возможной резистентности сосудистой стенки к оксиду азота (Волкова Э.Г., Богачева A.A.,2006).

сравнения.

Непараметрические корреляции

• В исследовании была выявлена значимая (р < 0,01) прямая корреляция со средней степенью связи: между степенью эндотелиалъной дисфункции и степенью ишемии миокарда, возникающей при проведении пробы с ФН (г= 0,56). Значимая (р = 0,00) обратная корреляционная зависимость со средней степенью связи была выявлена: между степенью эндотелиачыюй дисфункции и индексом Дюка (г=-0,54), характеризующим прогноз выживаемости в ближайшие 5 лет.

• Обратная значимая (р = 0,00) корреляционная зависимость с высокой степенью связи была выявлена: между женским полом и исходным диаметром плечевой артерии (г= -0,65).

• Значимая (р < 0,01) прямая корреляция со средней степенью связи : между уровнем нитритов в крови и степенью ишемии миокарда, возникающей при проведении пробы с ФН (г= 0,52). Значимые (р =0,00) обратные корреляционные зависимости были выявлены: между уровнем нитритов в крови и индексом Дюка (г=-0,45) со средней степенью связи; между уровнем нитритов в крови и приростом диаметра плечевой артерии в первые 15 секунд реактивной гиперемии (г=-0,41) со средней степенью связи;

• Значимые (р =0,00) обратные корреляционные зависимости были выявлены между степенью ишемии миокарда, возникающей при проведении пробы с ФН и приростом диаметра плечевой артерии в первые 15 секунд реактивной гиперемии (г=-0,66) с высокой степенью связи; между степенью ишемии миокарда, возникающей при проведении пробы с ФН и коэффициентом вазодилатации в первые 15 секунд реактивной гиперемии (г=-0,4) со средней степенью связи. .

• Прямые корреляционные зависимости (р <0,01) были выявлены: между индексом Дюка и приростом диаметра плечевой артерии в первые 15 секунд реактивной гиперемии (г=0,69) с высокой степенью связи; между индексом Дюка и коэффициентом вазодилатации в первые 15 секунд реактивной гиперемии (г=0,46 ) со средней степенью связи.

ТАКИМ ОБРАЗОМ, клинические эквиваленты таких патофизиологических процессов, как оглушенность, гибернация, преконди-цнонирование однонаправленно и тесно взаимосязаны с показателями эндотелиальной функции и уровнем метаболитов оксида азота в кроен. Это позволяет говорить о типовых патологических реакциях миокарда и сосудов на ишемию, действующих на всех этапах сердечно-сосудистого континуума, а также о наличии стойкого повышения уровня метаболитов оксида азота в крови, сопровождающего станнит.

Форула для определения эндотелиальной дисфункции. При статистической обработке данных было получено уравнение дискрими-нантной функции, для которого наиболее значимыми параметрами явились пол пациента, систолическая скорость кровотока в первые 15 секунд реактивной гиперемии и прирост диаметра плечевой артерии в первые 15 секунд реактивной гиперемии, выраженный в процентах:

Р/х) = -13,461 - 1,288 * (пол) + 0.021 * У, + 1,271 * АР/%)

Где:

ГДх) - значение функции; пол: 1 - мужской ; 2 - женский ;

ДШ% - прирост диаметра в первые секунды реактивной гиперемии;

VI, см/сек - пиковая систолическая скорость в первые секунды реактивной гиперемии;

-13,461; - 1,280; 0,021; 1,271 - константы, полученные в результате проведения статистического дискриминантного анализа.

Энд. дисфункция < Р = -0,057 < энд. функция в норме

(Рисунок 4 ).

Рисунок 4. Степень нарушения эндотелиальной функции.

Для мужчин: РДх) = 1.271 * АБ1% + 0.021 *У1 - 14.749

Для женщин: РДх) = 1.271*ЛП1% + 0.021*У1 - 16.036

Чувствительность методики 100%; специфичность 95%; прогностическая значимость 98%.

ВЫВОДЫ

1. У больных стабильной стенокардией степень стресс-индуцируе-мой ишемии миокарда ассоциирована со степенью эндотелиальной дисфункции, при этом более выраженной степени эндотелиальной дисфункции соответствует более глубокая индуцируемая стрессом ишемия миокарда (г=0,56**).

2. Нарушение эндотелиальной функции у больных стабильной стенокардией более выражено в группах со стресс-индуцируемой ишемией миокарда, чем в аналогичных по полу, возрасту, курению, ИМТ, уровню холестерина в крови группах сравнения без стресс-индуцируемой ишемии. При этом, максимальная степень эндотелиальной дисфункции отмечается у пациентов с болевой формой ишемии.

3. Между степенью стресс-индуцируемой ишемии миокарда и уровнем нитритов в крови пациентов со стабильной стенокардией установлена прямая зависимость (1-0,52**). Чем больше глубина индуцируемой стрессом ишемии миокарда, тем выше уровень нитритов в крови.

4. У пациентов с болевой ишемией в группе с «+» стресс-тестом прогностический индекс Дюка, позволяющий стратифицировать риск смерти в ближайшие 5 лет по своему значению достоверно ниже, чем у пациентов в аналогичной группе без болевой ишемии.

5. С увеличением степени эндотелиальной дисфункции у больных стабильной стенокардией, снижается значение индекса Дюка, ухудшается 5-летний прогноз выживаемости (г=-0,54**). При этом , прогностический индекс Дюка и уровень нитритов в крови у больных стабильной стенокардией также связаны обратной зависимостью (г=-0,45**).

6. Таким образом, комплексное изучение стресс-индуцируемой ишемии миокарда и эндотелиальной дисфункции позволило доказать их взаимосвязь и однонаправленность изменений показателей, что позволяет

обозначить эти процесы как типовые, сопровождающие ишемию миокарда.Это дает основание использовать их как маркеры в уточнении степени функционального состояния миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать пробу с реактивной гиперемией в качестве скри-нингового метода диагностики Р1БС у пациентов с наличием факторов риска ССЗ. Выявленное нарушение эндотелиальной функции считать ранним маркером ИБС и, при отсутствии противопоказаний к проведению пробы с ФН, рекомендовать проведение нагрузочной пробы с целью подтверждения диагноза ИБС.

2. Для более точной диагностики эндотелиальной дисфункции, учитывая пол пациента и скоростные характеристики кровотока в плечевой артерии, может быть использована полученная в работе формула (диск-риминантное уравнение).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

1. Шахова, Е.В. Взаимосвязь показателей функции эндотелия со степенью коронарной недостаточности у больных с ИБС / Е.В. Шахова, Э.Г. Волкова, C.B. Королев и др. // Новые технологии диагностики, лечения и профилактики в клинике внутренних болезней. Материалы научно-практической конференции. -Челябинск, 2005. - С.67-69.

2. Шахова, Е.В. Изучение эндотелиальной дисфункции и стресс-индуцированной ишемии миокарда у больных ИБС. / Е.В. Шахова, Э.Г. Волкова, C.B. Королев и др. // Новые технологии диагностики, лечения и профилактики в клинике внутренних болезней. Материалы научно-практической конференции,- Челябинск,2005. - С.69-71.

3. Шахова, Е.В. Изучение частоты и степени развития стресс-индуцируемой ишемии миокарда у пациентов с высоким коронарным риском. / Е.В. Шахова, Э.Г. Волкова. // Задачи кардиологии в реализации национального проекта «Здоровье». Материалы первого съезда кардиологов Уральского федерального округа.- Челябинск, 2006. - С.219-221.

4. Шахова, Е.В. Взаимосвязь стресс-индуцированиой ишемии миокарда и степени эндотелиальной дисфункции у больных ИБС в зависимости от факторов риска. / Е.В. Шахова, Э.Г. Волкова // Задачи кардиологии в реализации национального проекта «Здоровье». Материалы первого съезда кардиологов Уральского федерального округа. -Челябинск, 2006. - С.221-223.

5. Шахова, Е.В. Показатели эндотелиальной функции у больных ИБС во взаимосвязи со стресс-индуцируемой ишемией миокарда и уровнем общего холестерина в крови / Е.В. Шахова, Э.Г. Волкова, Д.Л. Ильиных // Вклад научных исследований ГОУ ДПО Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования Росздрава в реализации национального проекта «Здоровье».- Челябинск, 2006.-Т.4 №1(1).- С.158-161.

6. Шахова, Е.В. Состояние эндотелиальной функции у больных ИБС в зависимости от степени стресс-индуцируемой ишемии и пола обследуемых/ Е.В. Шахова, Э.Г. Волкова, Д.Л. Ильиных // Вклад научных исследований ГОУ ДПО Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования Росздрава в реализации национального проекта «Здоровье».- Челябинск, 2006.-Т.4 №1(1).- С.162-165.

7. Шахова, Е.В. Взаимосвязь уровня метаболитов оксида азота в крови и состояния функции эндотелия со степенью ишемии миокарда, развивающейся в условиях физического стресса / Е.В. Шахова, Д.Л. Ильиных, С.Ю. Левашов // Вестник ЧГПУ-2006.-№ 6(2).- С.256-263.

дин/см2 ДП -

дэ -

ИБС -

ИМТ -

кг -

мг/л -

МГц -м2

мм —

ПА -ППсФН

см/сек-

ссз -

ФН -

чсс -

ЭЗВД -ЭФ -

N0 -

-

(N03) -Б

исх

П, -

-

щ -

лэ2 -

1

Ат,

АТ2

к.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

- . дины на сантиметр квадратный двойное произведение дисфункция эндотелия ишемическая болезнь сердца индекс массы тела килограмм

миллиграмм на литр

мегагерц

метр квадратный

миллиметр

плечевая артерия

- продолжительность пробы с физической нагрузкой сантиметры в секунду

сердечно-сосудистые заболевания

физическая нагрузка

частота сердечных сокращений

эндотелийзависимая вазодилатация

эндотелиальная функция

оксид азота

нитриты

нитраты

исходный диаметр плечевой артерии диаметр в первые 15 секунд реактивной гиперемии диаметр на 60 секунде реактивной гиперемии ргвница между диаметром в первые 15 секунд реактивной гиперемии и исходным диаметром

разница между исходным диаметром и диаметром на 60 секунде реактивной гиперемии

исходная пиковая систолическая скорость кровотока в ПА скорость кровотока в ПА в первые 15 секунд реактивной гиперемии

скорость кровотока в ПА на 60 секунде реактивной гиперемии исходное напряжение сдвига эндотелия ПА

напряжение сдвига эндотелия в первые 15 секунд реактивной гиперемии

напряжение сдвига эндотелия на 60 секунде реактивной гиперемии

разница между напряжением сдвига эндотелия в первые 15 секунд реактивной гиперемии и исходным напряжением сдвига эндотелия

разница между напряжением сдвига эндотелия к 60 секунде реактивной гиперемии и исходным напряжением сдвига эндотелия способность ПА к вазодилатации в первые 15 секунд реактивной гиперемии

способность ПА к вазодилатации на 60 секунде реактивной гиперемии

ШАХОВА Елена Внкторовна

ВЗАИМОСВЯЗЬ СТРЕСС-ИНДУЦИРУЕМОЙ ИШЕМИИ МИОКАРДА И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙНАПРЯЖЕНИЯ III ФУНКЦИОНАЛЬНОГО КЛАССА

14.00.06. - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2007

Подготовлено к печати в издательстве «Челябинская государственная медицинская академия». Лицензия >& 01906. Отпечатано в ООО "ИМСГГ. Подписано к печати 09.02.07 г. Объем 1 п.л. Формат 64x84. Гарнитура «Times New Roman суг». Бумага для офисной техники, 80 мг/м-. Тираж 100 экз.