Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Взаимосвязь гормонально-кальциевого обмена с активностью ферментов сыворотки крови больных алкоголизмом

Н8' 0 'о 9 ?

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИ! ИНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН

На нравах рукописи

ДОРМЖЕВА ЛЮДМИЛА ИВАНОВНА

ВЗАИМОСВЯЗЬ ГОРМОНАЛЬНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА С АКТИВНОСТЬЮ ФЕРМЕНТОВ СЫВОРОТКИ КРОЕИ ВОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ

Специальность 14.00.1о - патологическая

физиология

14. 00. 45 - наркология

АВТОРЕФЕРАТ . диссергагдм на соискание у.еноЛ степени кандидата биологических наук

Томск - 1992

- г -

Работа выполнена в лаборатории патоморфологии мозга, отделении клинической и профилактической наркологии НИИ психического здоровья Томского научного центра РАМН, на кафедре биохимии Сибирского ордена Трудового Красного знамени медицинского университета

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Т.С.Федорова

член-корр.РА4Ш, профессор Б.Я.Свшсе

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор В.С.Лаврова

доктор медицинских наук й.В.Канская

Ведущая организация - Научный центр психического здоровья РЛШ1 С г. Москва)

Защита состоится " " 1У& года в часов

на заседании специализированного совета К 001.33.01 при НИИ Фармакологии Томского научного центра РАМН (634028, г.Томск, пр.Ленина» 3). 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-, исследовательского института фармакологии ТЩ РАМН.

Автореферат разослан * " года

УчешЯ секретарь спецсовета ___

кандидат бяеаопгавеадс наук у 46. К. Горшкова)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В настоящее время алкоголизм представляет серьезную проОлему для медицинской науки и здравоохранения. Злоупотребление алкоголем является одним иг важнейших факторов, влиявших на возникновение и течение хронических заболеваний, а также смертность населения, особенно мужчин трудоспособного возраста (IL Я Копыт. П. И. Сидоров, 1386; ЕС. Петров с соавт., 1086; В. Б. Миневич, 1990). Большое значение для успешного лечения алкоголизма имеет исследование механизмов патологического влечения к алкоголв, раскрытие которых позволит разработать новые эффективные средства профилактики и антиалкогольной терапии (ЕЕЛакус-та, 1987). Изучение биохимических механизмов влечения к этанолу ь эксперименте и клинике предполагает получение экспериментальной модели хронической алкогольной интоксикации на животных, обладающих сходным действием на организм человека. С этой точки . зрения значительный интерес представляет исследование ключевых ферментов метаболизма чтанола и некогоры:: маркерных показателей крови на клиническом л экспериментальном материале, что может быть использовано для диагностики алкоголизма и контроля за лечением.

Исходя из этого, в данной работе рассматривается влияние хронической интоксикации этанолом ь экспериментальных условиях и у больных алкоголизмом на активность ферментов сыворотки крови -самма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатааы и 2-гидроксибути-ратдегидрогеназы. Изменение функциональной активности ферментов, участвующих в патогенетических механизмах развития толерантности ri физической зависимости от этанола, могут быть вызваны нарушены-. ;м обмена ионизированного кальция. В экспериментальных исследова-шях показано, что при хроническом действии алкоголя увеличивается поступление ионизированного кальция в клетку, активируя шутрюслеточные метаболические процессы (H. LMsltzer, G. lAlexopolos, 1082; H. Vu Peter е.a , 1987 e.a). Высказывается tpeдиоложение, что повышенная проницаемость мембран для ионоа альция может быть одним из ключевых моментов всего патологичес-»Го процесса, лежащего в основе хронической алкогольной интокси-

кации ( Л А. Комиссарова, 1986). Однако, состояние кальциевого го-меостаза у больных алкоголизмом изучено недостаточно, в литературе имеются противоречивые сведения. Обнаружено как увеличение содержания ионов кальция в ' крови больных алкоголизмом (S. Feltelberff е. а , 1987), так и гипокалыдиемия при острой алкогольной интоксикации (R. Р. Kísehuk е. a., 1S86) и хроническом употреблении этанола (М. Gascon-Barre, 1985), а также отсутствие изменений при однократном применении (S.Ljungball е.а, 1985) и злоупотреблении алкоголя (D.D. Bikle е.а, 1985). При исследовании гормональной регуляции Са+-+ основное внимание уделяется метаболизму 1,25-дигидроксихолекальциферола (активированной формы витамина Л 3) и остеокалыдана (витамин К - подобного белка), синтезируемого . в остеобластах. У больных алкоголизмом отмечаете? снижение уровня активированного витамина Д 3 (S. Fe i terberg е. а, 1987; К. Laltenen е.а, 1989) и остеокальцина (М.Т.Salerno е.а, 1988).

При обследовании пациентов, употреблявших алкоголь в течение длительного времени обнаруживается уменьшение концентрации паратгормона (К.Torlzumi е.а, 1988). Упоминается также о наличии повышенного содержания паратгормона у больных алкоголизмом, что может быть следствием вторичного гиперпаратиреоза в ответ на первичное дадение концентрации кальция крови. Отсутствует данные о содержании регулирующего кальциевый гомеостаз кальцитонина, вырабатываемого С-клетками щитовидной я&лезы.

Исследование механизмов нарушения кальциевого равновесия позволит рекомендовать использование препаратов, корригирующих кальциевый обмен (кальцийблокирушие препараты, соли кальция, магния, витамины), ве только для купирования алкогольного абстинентного синдрома, но и, вероятно, для лечения зависимости от этанола ■•

Таким образом, важная роль в патогенезе алкоголизма маркерных показателей крови, связанных с ионизированным кальцием, универсальным регулятором клеточного метаболизма, а также отсутствие достаточных сведений о состоянии кальциевого гомеостаза i особенностей его гормональной регуляции при хронической алкогол! ной интоксикации, возможность коррекции нарушений кальциеви блокаторами, витаминами, солями Са и lie и другими препаратами

все это послужило основанием для выполнения настоящей работы.

Цель и задачи исследования. Основной целью исследования было установление взаимосвязи обмена ионизированного кальция с активностью ферментов при хронической алкогольной интоксикации животных и людей.

Задачи исследования:

1. Проанализировать изменение активности ферментов и компонентов сыворотки крови крыс с различной алкогольной мотивацией в зависимости от исходного метаболического статуса и в течение длительной интоксикации этанолом.

2. Определить содержание ионизированного кальция в сыворотке крови больных алкоголизмом до лечения (в состоянии абстиненции и вне ее), а также в процессе и после курса антиалкогольной терапии.

3. Провести исследование активности ферментов (щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, 2-гидрсжсиОутиратдегидро-генавы), а также мочевой кислоты и холестерина в составе липо-нротеинов высокой плотности в сыворотке кров«1 больных до, в процессе и после лечения алкоголизм1.

4. Проанализировать изменение концентрации регулирующих обмен Са++ гормонов (паратгоомона и кальцитонина) у пациентов, страдающих алкоголизмом.

5. Провести сравнительный анализ биохимических и гормональных показателей у больных алкоголизмом, прошивающих в средних широтах и северных районах Западной Сибири.

6. .Провести корреляционный, многомерный анализ указанных биохимических показателей и клинических параметров для прогнозирования исхода алкоголизма и его успешного лечения.

Научная новизна исследования. ПроЕеден сравнительный анализ некоторых показателей сыворотки крови больных алкоголизмом и животных с различной алкогольной мотивацией, длительное время ии-токсицированных алкоголем. Обнаружены оболе закономерности при развитии заболевания - активация ферментов сыворотки крови - щелочной фосфатазы и 2-гидроксибутиратдегидрогеназы. У Сольных алкоголизмом впервые проведено комплексное изучение обмена ионизированного кальция и гормонов, его регулирующих, одновременно о

взаимосвязанными ферментами и компонентами сыворотки крови, имевшими отношение к развитию метаболических нарушений, вызываемых этанолом. Определены корреляции между биохимическими показателями кальциевого обмена и клиническими характеристиками заболевания. Установлено, что для группы больных с высоким уровнем толерантности и длительным сроком развития заболевания характерен повышенный уровень триады показателей, включающей парат-

гормон ' и щелочную фосфатазу, и сниженные значения концентраций мочевой кислоты и кааьцитонина Проведен . анализ биохимических показателей двух групп больных, проживающих в крупном промышленном городе (Томск) и северном интенсивно развивающемся городе (Стрежевой), выявлены их различия в отношении кальциевого гоме-остаза.

Практическая аначимость исследования. •Анализ особенностей гормонально-кальциевого метаболизма, проведенный в сопоставление с основными клиническими проявлениями заболевания. . способствует расширению представлений о некоторых клинико-патогенетических закономерностей алкоголизма, что может Сыть использовано для разработки новых способов лечения и прогноза исхода заболевания. Обна рулеяиые клинико-биохимическда параллели в отношени рассматриваемых ферментов дают основание для применения их в ус ловких экспериментального алкоголизма с цельв исследования меха низиэв алкогольной интоксикации и поиска новых средств лечения.

Ш материалам работы подана ааявка на изобретение по способу диагностики алкоголизма (приоритетная справка N 5017469 ст 16.07.91). оформлено и внедрено 7 рационализаторских предложений

Апробация материалов диссертации. Основные материалы диссертации долояаны на Ш И 1У; отчетных сессиях НИИ ПЗ ТНЦ (Томск, 188?, 1989 гг.), на конференции молодых ученых "Некоторь вопросы медико-биологических проблем северан( Красноярск, 1990) I научно-практической конференции НИИ ГОШ РАЫН( Томск, 1990)..

Публикации. 1Ь теме диссертации опубликовано 3 научных , работ. . - ■^" VV'■:' .

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изло-кены на 136 страницах, иллюстративный материал содержит 6 таблиц ) 20 рисунков. Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор 5итературы, материал и методы исследования, результаты собствен-шх исследований), выводов и приложения.

Список литературы включает 77 источников отечественных и .47 зарубежных авторов.

Положения, вынссимые на запоп'у 1. Выявлена активация ферментов сыворотки крови - щелочной Х!Сфатазы и "-гкдроксиоутиратдепщрогеназы сыворотки крови крыс фи хронической этанолоьой интоксикации и лиц, страдающих алкэ-•олкзмом.

2. Лаборатории животные одного вида различаются между ео-;ой по исходному метаболическому статусу, коррелирующее с про-илжительностью наркотического сна, и характеру ответной реакции 1ч дли'.-елънуа этакольную интоксикацию.

3. Обнаружены более шраженнне отклонения в концентрации альцин, холестерина н состава липопротеинов высокой плотности, ючевои кислоты и аетигности щелочной фссфагазы, у пришлого на-еления северных районов Ьчлалной Сибири, страдающего алкоголиз-1ом по сравнению с больными, проживающими в средних шпротах

4. У лиц, эпизодически употребляющих алкоголь, с помощью 1иогомерного аннлига установлена прямо пропорциональная взаимос-нзь между активностью фер^ентоз скворотки крови - гамма-глута-млтрансферазой, щелочной фосфатазой и 2-гидроксибутиратдегидро-■еназой. отрицательно коррелирующих и концентрацией общего олестерина и холестерина в составе липопротеинов высокой плот-ости.

б. У больных алкоголизмом выявлено изменение кальциевого авноьесия: снижение концентрации ионов кальция сыворотки крови состоянии абстиненции и увеличение содержания ионизированного альция после купирования алкогольного абстинентного синдрома. В атогенезе нарушения кальциевого обмена при хронической алко-ольной интоксикации ведущая роль принадлежит функциональным асстройствам кааьцийрегулирукэдх желез.

6. У пациентов, страдающих алкоголизмом, обкаруетно, что

концентрация Са+-+ положительно коррелирует с активностью щелочной фосфзтазы и уровнем наратгормона, образуя триаду параметров, отрицательно взаимосвязанную с содержанием мочевой кислоты сыворотки крови.

7. Повышение толерантности к этанолу и умеренный темп прог-редиентности заболевания у больных алкоголизмом связано с усилением функциональной активности парашитовидных желез, характеризующимся повышенными уровнями паратгормона, ионизированного кальция, активацией шелочной фосфатазы и снижением содержания мочевой кислоты в сыворотке крови.

МАТЕРИМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа основана на исследованиях, проведенных на 40 белых беспородных крысах-самцах, массой 230 330 г, и 309 людях: 91 здоровых и 218 больных алкоголизмом, проходивших курс стационарной антиалкогольной терапии в отделении клинической и профилактической наркологии (ОКПН) НИИ ГО ТЩ РАМН (190) и пациентов (28), лечившихся амбулаторно от алкоголизма в молодом, интенсивно развивающемся городе на севере Томской области (Стрежевом).

До эксперимента все животные были протестированы на алкогольную мотивацию посредством внутрибрюшинного введения наркотиг, ческой дозы 25Z этанола (4,5 г/кг). По длительности сна в боковом положении отбирали группы караткосшвдх крыс (КС, до 60 мин сна), долгоспящих (ДО. 120 мин и более наркотического сна) и промежуточных (ЛГ, от 60 до 120 мин ела). Опытные группы крыс (27) употребляли стандартный гранулированный корм и 152 этанол в качестве единственного источника питья в течение 10 месяцев для развития физической зависимости к алкоголю (ИВБуров и соавт., 1982). Контрольную группу (25 крыс) составляли протестированные животные, содержавшиеся в тех » условиях, на гранудированнрк сухом корме вез этанола, со свиЗодным доступом к воде.

See обследованные люди были одного пола, мужчины, в возрасте от 20 до 85 лет, с давностью ваболевания от 4-х до 30 лет. Контрольную группу составили 7S здоровых испытуемых, проживают в г, Томске и Томской области, и 16 доноров г. Стрежевого. Вс< испытуемые контрольной группы были мужчинами той же возрастно;

категории, не злоупотребляющие алкоголь. Динамику основных проявлений болезни определяли по специально разработанной карте стандартизованного списания обследуемого (Н. Н. Иванеи и соавт. , 1985). Обращали внимание на признаки, объясняющие клинико-нато-генетические закономерности алкоголизма - давность заболевания, темп прэгредиентности. толерантность, срски формирования абстинентного синдрома и его длительность, формы употребления спиртного.

Для определения биохимических показателей у пациентов при поступлении, 'в середине и окончании лечения брали кровь из локтевой вены натоцьк мехду 8-й часами утра. Сыворотку крови отделяли центрифугированием при 3000 об/мин в течение 15 ¿«шут, замораживали и хранили при -30 С до проведения анализа. Ионизированный кальций определяли в свеж« сыворотках на анализаторе 1СА-1 фирмы "ЯасИотеи-" (Дания) с помощью ионселекгивных аэлектродов. Уровни паиахгормона и калыитонина измеряли радиоиммунологическим способом на гамма-спектрометре "Тгасог-апа-1Л)с", используя РИА-наСары "Зопп-Ьюгтес^оа". Активность ферментов (гамма-гду7ами.ггрансфе^а1сн. щелочной фосфатазы, 2-гидрок-сибутиратдегидрогэнаэы) и концентрацию компонентов крови (мочевой киелоты, холестерина) определяли с помощью наборов на биохимическом анализаторе <Щ-901 фирмы "ЬаЬзуз1еш" (Финляндия),

Полученные экспериментальные данные обрабатывали статистически по I-критерию Сть^ента. Клинические данные анализировали на ЭВМ БЭСМ-6 с помощью пакета прикладных программ, разработанных для решения биологических задач (Е. 1.1 Ефимов, 1983). Достоверность статистических сравнений сцеьивали по ^критерию Сть-юдента и критерию X 2, применяя 52 уровень значимости.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЗШГ-К

Для последующего анализа клинического материала вначаяе был шюведен поиск наиболее информативных показателей крови в условиях экспериментальной модели алкоголизма. Разделение животных на группы согласно примененному способу тестирования тавотных (по длительности наркотического сна) следующим образом соответствует отбору крыс по алкогольной мотивации: короткоспяшда - та-

, - 10 -

вотные, предпочитающие этанол, а долгоспящие - отвергающие этг нол (Е. А. Громова и соавт., 1933).

Анализируя исходные параметры контрольных крыс с различие алкогольной мотивацией, можно отметить сниженные значения актш ности гамма-глутамилтрансфе раз ы СГГТ), 2-гидроксиОутиратдегидрс 1'еназы (ГБДГ) аданинаминотранейеразы (АЛАТ) соответственно i 80, 5? и 48Х (Р<0,05) у долгоепяших животных по сравнению с дрз гими группами (КС, ПГ).

У хронически алкоголизированных КС и ДС крыс выявлено вн; чительнсе повышение активности щелочной фосфагазы (ЩФ) на ?27 250Х (Р<0,01) и ГГТ на 20 и 154 % (Р < 0,01), без изменений эп параметров у ПГ.

Активность 2-х'идроксибутиратдегидрогеназы (ГЕДГ) увеличив; лась у всех групп, но в большей степени у ДС и КС крыс, соо' ветственно на 100, 537., Р < 0,05. Наблюдалась также тенденция повышению активности АЛАТ на 30Z у ДС животных при длитель» употреблении алкоголя и росту активности аспартатаминотрансфер; зы (АСАТ) на 20 и 24% соответственно у ,КС и ПГ животных. При а когольной интоксикации уровень мочевой кислоты (Ш) не изменял у- КС, но снижался у ЛС на ЗОХ и у ПГ на 45Z (Р>0,05). фи иссл довании влияния хронического употребления этанола на показате липидного.обмена обнаружено некоторое повышение содержания обш го холестерина (Ж) сыворотки крови, наиболее выраженное для (на 40Z). Концентрация триацилглицеринов (ТГ) в этих услови повышалась на 522 у КС (Р<0,05), и, напротив, снижалась у ПГ ( 682, Р>0,05) и ДС (на 23Х, Р>0,05). ' .

Итак, при хронической алкогольной. интоксикации для КС к;, характерно увеличение уровня следующих показателей: . Щ>, ГЕЕ ГГТ, АСАТ. Ж, ТГ и снижение АЛАТ. У ДС животных под влияни употребления этанола наблюдалось повышение активности ШФ, ГГ АЛАТ и снижение UK и ТГ в сыворотке крови. Даа алкоголизирова ных ПГ крыс характерно снижение уровня ТГ и некоторое повышен концентрации КС, активация ГЕДГ, АСАТ. Обнаруженные различия с охимических показателей крови крыс с различной предрасположи ностыо к алкоголю могут использоваться в качестве быстрого и : фекгивного метода тестирования крыс на алкогольную мотивацию к до,' так и после алкоголизации.

Высокий уровень алкогольной мотивации характеризуется повы-иенной элиминацией этанола из крови и низким содержанием эндогенного этанола (А.Е Камнов-Полевой, 1982). Предпочтение живот-шми алкоголя связано с увеличенной активностью алкогольдегидро-■еназой печени (К. Л Коноплицкая и соавт., 1982). По данным Э. С. Бородкина с соавторами (1985), при интоксикации 157. этанолом 1 течение 15 месяцев у крыс с выраженной алкогольной мотивацией шблюдаюсь повышение активности алкогольдегидрогечазы сыворотки фови и снижение в печени. Согласно нашим результатам, короткос-1ниие крысы, предпочитающие алкоголь, обладакл- повышенной актив-гостью ГГТ в сыворотке крови по сравнению с лолгосияшми, отвер-■ающими этанол. Резкое повышение активности ГГТ и ГБДГ сыворотки фойи при хронической интоксикации этанолом у долгоспявдх крыс юзволяет предположить об участии этих ферментов в механизмах ускоренной элиминации алкоголя. Активация Е№ и ГБДГ у короткос-1Я1ЯИХ местных под влиянием длительного употребления алкоголя южсг свидетельствовать об участии этих ферментов в развитии тс-1кранткос1и и. Физической зависимости от этанола В условиях при-¡удителъной алкоголизации у дол^оспясш крыс, потенциально от-¡ергахжих этанол, и промежуточной группы обращает на себя ¡ниыание снижение концентрации мочевой кислоты, что, по-видимо-<у, имеет адаптивный характер.

При исследовании биохимических показателей сыворотки крови юльных^алкоголизмом наибольшие отклонения от контрольных значе-шй обнаружены в отношении ферментоь ШФ, ГГТ, ГБДГ и менее выра-'«нные сдвиги в содержании холестерина и мочевой кислоты. В прокосе лечение наблюдалось резкое увеличение активности ЩФ, уров-1я КТ (Р<0,05) и уменьшение содержания ПТГ (Р<0,05), снижение ютивности ГГТ (Р>0,05), а также тенденция к падению концентра-' ши МК и холестерина в составе липопротеинов высокой плотности ХС ЛПВП). По окончании курса антиалкогольной терапии у обследу-■мых пациентов нормализовались следующие показатели - активность. 'ГГ. ГБДГ, содержание Ш, но оставались измененными - повышенный ровень' активности 05 и сниженная при лечении концентрация ХС ПВП сыворотки крови.

При сравнении рассматриваемых биохимических показателей сы-¡оротки крови больных, поступивших на лечение с явлениями пос-

тастенической абстиненции и без алкогольного абстинентного синдрома {ААС) по отношению к здоровым донорам у первых наблюдались рост активности ЕИ> (Р<0,05) и тенденция к повышению концентрации МК. Для больных с развернутым абстинентным синдромом характерно повышение активности ГБДГ (на 70Z, Р<0,05). У всех больных, независима от наличия ААС в момент поступления на лечение, наблюдался рост концентрации общего ХС (на 80%, Р<0,05).

Обнаруженное повышение содержания Ж ЛПВЛ у пациентов, страдающих алкоголизмом, имеет благоприятное клиническое значение, оказывая превентивное действие в отношении развития атеросклероза (S. Yeitelberg е. а , 1987). Последующее снижение уровня ХС ЛЛВП сыворотки крови больных алкоголизмом в процессе лечения, по всей видимости, опосредовано эффектом лекарственны? средств.

Наблюдаемый подъем концентрации МК сыворотки крови у пациентов, находившихся в состоянии абстиненции, может быть связан с нарушением экскреции «К, поскольку в моче у обследуемых больны; выявлена тенденция к уменьшению концентрации МК по сравнению < контролем (рис;. 9). Не исключено при алкоголизме активирована ксачтиноксидазы, участвующей в механизмах интенсификации свобод но-радикального окисления - {Э.Ю.Попова, O.P. Фонякова, 1991). Снижение . содержания Ш сыворотки крови в процессе лечения може' объясняться изменениями пуринового обмена, или иигибирование: ксантиноксидазы печени ( Т. It Уткина н соавт., 1987).. вероятно свяаанными с влиянием лекарственных препаратов.

Активация изучавши ферментов сыворотки крови больных алко голизмом (ГГТ, ШФ, ГЕЙТ), возможно, вызвана метаболическими из мекениями функций печени или других органов. Для оценки влияни сопутствующей соматической патологии на биохимические покааател крови больных алкоголизмом проведен анализ средних статистичес ких показателей у обследуемых пациентов с различными заболевали ями. Выяснено, что для пациентов, страдающих алкоголизмом, бе сопутствующей соматической патологии характерно значительно увеличение активности fi№ (иа 100Z, Р<0,05), ГГТ (на 402 Р<0,05), без существенных различий остальных показателей с контроля (здоровых доноров). Повышение активности ГБДГ може бьйгь обусловлено развитием заболеваний печен» (Р<0,05), сердеч>

Рие.г.Са^пхг кг ят ща» гвдг «к хсхслшп

Биохимические показатели сыворотки крови больных алкоголизмом до лечения (I), в период лечения (2), после лечения (3), доноров.г.Темеха (4), доноров г.Сгрежевого (5), больных алкоголизмом г.Стрегсваго (Б), к - Р<0,06.

-сосудистой системы, а также органон пищеварения. Значительный подъем уровня МК сыворотки крови (на 487», Р<0,05) возможен после черепно-мозговых травм. При сопутствующих почечных заболеваниях у больных алкоголизмом выявлялась активация ГГТ Г на 119%, Р<0.05).

Повышение активности указанных Ферментов сыворотгл крови при хронической алкогольной интоксикации может сопровождаться нарушениями обмена ионизированного кальция. В связи с этим у обследуемых проводилось комплексное исследование кальциевого гоме- . -остага совместно с биохимическими маркерами алкоголизма.

Обнаружены неоднозначные изменения в.концентрации ионизированного кальция (Са++) сыворотки крови больных алкоголизмом при поступлении на лечение в стационар ОГОН. Из 148' обследованных у 56 пациентов (38%) концентрация Са++ была повышена, у 38 человек (26%) -' снижена и у остальных (36%) не было отличии от контроля. Различия в содержании Си++ сыворотки крови исследуемых больных могут бьп'ь обусловлены возрастными особенностями (концентрация кальция коррелирует с возрастом (г=0,36. Р <0,01), количеством употребляемого этанола, давностью заболевания, функционированием кальцийрегулирующих желез. Абстинентные явления с выраженными со матическими и неврологическими расстройствами сопровождались дву фазными изменениями концентрации ионов кальция: гшюкальциемией и последующим увеличением Са++ сыворотки крови при выходе из абстиненции и в процессе лечения.

Для выяснения гормональной регуляции уровня Са»ь у больных алкоголизмом проведен анализ содержания ГГГГ и КТ в динамике поступления в состоянии ААС и вне абстиненции, в середине и окончании курса лечения. В начальный момент лечения больных алкоголизмом, поступивших вне алкогольного абстинентного синдрома, а также во все дальнейшие сроки обнаружены повышенные уровни па-ратгормона (ПТГ) и калытонияа (КТ) на 100 и 34Х соответственно по сравнению со здоровыми лицами (Р<0,05).

При наличии астенического ААС концентрация ПТГ не изменялась, а К1 несколько (на превышал Контрольные значения (Р > 0,05). Можно отметить 'тенденцию к повышению паратгормона (на 80Х) у пациентов в состоянии развернутого ААС, с выраженными соматическими и неврологическими расстройствами, сохраняющуюся

после купирования абстиненции. В середине лечения (через 1-1,5 месяца) отмечена сниженная концентрация ПГГ с быстрым ростом гормона к окончанию курса терапии (Р>0,05). Уровень кальцитонина было повышенным при поступлении больных в состоянии ААС, особенно развернутого, снижался на 267. после купирования абстиненции (Р > 0,05), нормализуясь при выписке из стационара.

Большой интерес представляет выявление особенностей более быстрого и злокачественного формирования алкоголизма на Севере по сравнению с другими районами. Отмечается острый интоксикационный характер пьянства, эпизодические употребления больших доз алкоголя,, резкий обрыв в связи с трудовыми циклами вахтового метода, значительное укорочение сроков наступления психической и физической зависимости, повышение частоты абстинентных расстройств и алкогольных психозов (а Я. Копыт, П. Л Сидоров, 1986). В данной работе проведено сравнение рассмотренных биохимических показателей сыворотки крови больных алкоголизмом из населения крупного промышленного города (Томска), с характерными признаками для страдающих алкоголизмом, проживающих в северном молодом городе (Стрежевом).

- При сопоставлении показателей сыворотки крови здоровых .доноров двух регионов, составляющих контрольные группы, можно отметить значительные различия. Для группы доноров, проживающих на севере Томской области, по отношению к здоровым лицам г.Томска характерно повышение концентрации-.Ж (в 2 раза, Р<0,05), ПГГ в 1,6 раза, Р>0,05), активности ЩФ (в 1,5 раза, Р<0,01) и тенденция к умэньшению содержания МК (в 1,3 раза) и ХС ЛПВП (в 1,25 раза). У больных алкоголизмом, проживающих в г. Стрежевом, по сравнению с донорами населения этого же региона обнаружено уменьшение концентрации Ж (на 302) и Ж ЛПВП (на 262), с повышением содержания кальцитонина (на 53Х, Р>0,05), мочевой кислоты (на 41Х, Р>0,05), активности Ш3> (на 39%, Р<0,01) и ГГТ (на 29%, Р>0,05). Наблюдаемая при развитии алкоголизма гипокальциемия обусловлена гиперсекрецией кальцитонина и, вероятно, имеет неблагоприятное прогностическое значение, свидетельствуя о срыве защитных систем (Г. К. Золоев, 1983).

. Для изучения роли кальциевого гомеостаза и связанных с ним Ферментов в развитии клинико-патогенетических закономерностей

алкоголизма проведен многомерный анализ, устанавливающий корреляции между биохимическими параметрами, а также взаимосвязи их с основными клиническими признаками заболевания.

Многомерный анализ биохимических показателей сыворотки крови доноров (контрольная группа) выявил прямо пропорциональную взаимосвязь между ферментами - ГГТ, ЩФ и ГБДГ, образующих триаду, отрицательно коррелирующую с концентрацией Ж и Ж ЛПВП (г--0,32, Р<0,05). Обнаружено наличие положительных корреляций между толерантностью к этанолу, биологическим возрастом и активностью ГГТ (г»0,30, Р<),05). Отсюда следует, что при раннем употреблении алкоголя у лиц, не страдающих алкоголизмом, в Солее зрелом возрасте увеличивается толерантность, которая связана с повышением активности ферментоЕ (ГГТ, ШФ, ГВДГ) и одновременным уменьшением концентрации ХС и ХС ЛПВП. . Кроме того, можно отметить подъем уровней Са++ и ГОТ у лиц зрелого возраста, рано начавших выпивать спиртное (до 20 лет), При более позднем начальном сроке употребления этанола (свыше. 20 лет) наблюдается увеличение концентрации МК и КТ и снижение уровней Са++, ПГГ сыворотки крови здоровых людей.

При анализе корреляционной матрицы биохимических показателей и возраста Сольных алкоголизмом выявлена прямо пропорциональная взаимосвязь Ж, Ж ЛПВП.с возрастом (г-0,20. Р<0,05) и обратно пропорциональная корреляция этих параметров с ЩФ и КТ (г--0,23, Р<0,05). То есть, с увеличением биологического возраста и, следовательно, срока заболевания у больных алкоголизмом повышается уровень Ж, ХС ЛПВП с одновременным уменьшением активности ЩФ и концентрации КТ.

Установлено, что концентрации Са++ прямо пропорционально коррелирует' с активностью ЩФ и уровнем ПГГ (г»0,'32, Р < 0,01), образуя триаду биохимических параметров, негативно коррелирующих С концентрацией МК (г—0,30, Р < 0,01). Определены корреляции отмеченных взаимосвязей биохимических параметров с некоторыми клиническими признаками, отражающими основные количественные характеристики заболевания: давность, темп прогредиентности, наличие абстиненции, толерантность, длительность ремиссий. Выявлено, что триада, содержащая Са++, . ГОГ ¡2 ШФ , прямо пропорционально коррелирует с толерантностью и длительностью додиагностического

У(_ 2*14 „05

Рис. 3. Располоявнйв показателей доноров £5К=75) в координатах первых двух главки яокпонеит (29,?% обсей изменчивости).

Рис. 4. Распожиюнке показателей больных алкоголизмом (№>147) я координатах перцах двух главных кскпонвкт (50,вариабельности).

периода (г-0,25, Р < 0,05) и обратно пропорциональна возрасту начала заболевания , а также первого и систематического употребления алкоголя (г--0,31, Р.< 0,01).

Уровень кальцитонина негативно коррелирует с возрастом появления амнезий и начала формирования абстиненции (г=-~0.24, Р < 0,05).

Концентрация мочевой кислоты обратно пропорциональна возрасту начала заболевания (г»-0,30, Р < 0,01) и толерантности (г—0,50, Р < 0,01).

Таким ооразом, для группы больных с высокой степенью толерантности характерен повышенный уровень триады показателей, включая Cat+. ШТ И ЩФ, и сниженные концентрации МК и КТ. Отсюда следует, что повышенная функциональная активность цаоазмтовшшкх желез характеризует индивидуумов, обладающих высокой толерантностью и умеренным тевдом прогредиентности заболевания. И, напротив. у больных с пониженным функционировачием кальцийрегулирую-щих желез наблюдается низкая толерантность и злокачественное протекание алкоголизм.

Можно предположить, что усиление функциональной активности паравдтовидных желез, секретируших ПГГ связано о механизмами стрессовых реакций при хронической алкогольной интоксикации.

Не исключено, что уровень кальциевого обмена может определять чувствительность организма к этанолу и иметь патогенетическую значимость в реализации эффектов этого наркотического агента

ВЫВОДЫ

1. Обнаружены однонаправленные изменения со стороны ферментов сыворотки крови, характеризующиеся увеличением ' активности щелочной фосфатазы и 2-гидроксибутиратдегидрогеназы у крыс, подвергнутых длительной хронической интоксикации этанолом, и пациентов, страдаших алкоголизмом.

2. С помощью теста наркотического "сна выявлены три группы животных (короткоспяЩих, долгоспящих, промежуточных), отличающихся между собой по исходному уровню ферментов сыворотки крови и характеру ответной реакции на длительную алкогольную интоксикацию.

3. В механизмах нарушения кальциевого обмена у больных с хроническим'алкоголизмом ведущая роль принадлежит функциональным расстройствам кальцийрегулирукдах желез, приводящим к колебаниям концентрации ионизированного кальция в сыворотке крови. Уровень ионов кальция падает в состоянии абстиненции и увеличивается в процессе купирования алкогольного абстинентного синдрома и последующего лечения.

4. У лиц с эпизодическим употреблением алкоголя методом многомерного- анализа биохимических показателей сыворотки крови выявлена положительная взаимосвязь между ферментами - гамма-глу-тамилтрансферазой, щелочной фосфатазой и 2-гидрокеибутиратдегид-рогеназой, отрицательно коррелирующих с концентрацией холестерина, как общего, так и в составе липопротеинов высокой плотности.

5. При анализе биохимических показателей крови больных алко- . голизмом выявлено наличие четырех взаимосвязанных параметров, включая ионизированный кальций, паратгормон и щелочную фосфат-азу, негативно коррелирующих с мочевой кислотой. С увеличением срока заболевания у пациентов, страдающих алкоголизмом, повышаются концентрации холестерина, как общего, так и в составе липопротеинов высокой плотности, при одновременном снижении активности шелочной фосфатазы и уровней мочевой кислоты, кальцито-нина.

6. Усиленная функциональная активность паращитовидных желез, сопровождающаяся повышенными уровнями паратгормона, ионизированного кальция, активностью щелочной фосфатазы и сниженным содержанием мочевой кислоты, коррелирует с высокой степенью толерантности и умеренным темпом прогредиенткости заболевания.

, 7. У пришлого населения, страдавшего хроническим алкоголизмом, работающих в северных районах Западной Сибири, нарушения продукции кальция, холестерина липопротеинов высокой плотности, мочевой кислоты, активация щелочной фосфатазы были более выражены, чем у больных, проживающих в средних широтах.

- 20 -

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Действие алкоголя и перекисное окисление лиаидов (обзор литературы //MPI, разд. 14, 1986. - N. 1. - С. 53-60.

2. Оценка биохимических показателей крови больных хроническим алкоголизмом //Актуальные вопросы психиатрии. - Томск, 1987.-Вып. 3.- С. 152.

3. Биохимические показатели крови крыс при хронической алкогольной интоксикаций //Актуальные вопросы психиатрии. - Томск, 1989,- Вып. 4,- С. 174-176.

4. Взаимосвязь показателей гормонально-кальциевого обмена и некоторых клинических признаков у больных алкоголизмом //Вопр. психиатр, и наркол. помощи сельскому населению. Новое ь латеральной нейропсихиатрии: Тез. П науч. -практ. конф. психиатр, и наркол. Донбасса. - Донецк, 1990,- С. 142-143.

5. Оценка биохимических показателей крови больных алкоголизмом, проживающих на севере Томской области //Некоторые вопросы медико-биол. проблем севера: Tes. докл. регион, конф. - Красноярск, 1990.- С. 21-22.

6. Кальциевый гомеостаз у больных алкоголизмом //Медико-биол. аспекты охраны психич. здоровья: Тез. докл. Всео. конФ. -Томск, 1990. - С. 138 /в соавт. с 0. К. Галактионовым/.

7. Оценка показателей гормонально-кальциевого обмена, мочевой кислоты и ферментов сыворотки крови больных алкоголизмом //Клин, -социальные и биол. аспекты адаптации при нервно-пеихич. и наркол вабол. - Красноярск, 1990,- Т. 2.- С. 13-15 /в соавт. с О. К Галактионовым/.

8. Некоторые итоги изучения медико-биологических аспектов алкоголизма в Сибири и на Дальнем Востоке //Журн. неьропатол. и психиатр.- 1991.- Т. 91. К. 2.- С. 53-60 / в соавт.'с В. Я Семке, Е А. Бохан, 0. К. Галактионовым, Е С. Ковецким/.