Взаимосвязь фармакокинетики каптоприла и состояния системы энергопродукции

Диш, Алексей Юрьевич

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Взаимосвязь фармакокинетики каптоприла и состояния системы энергопродукции

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Диш, Алексей Юрьевич Томск 2004 г.

Ученая степень: кандидата биологических наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Взаимосвязь фармакокинетики каптоприла и состояния системы энергопродукции

На правах рукописи

ДИШ АЛЕКСЕЙ ЮРЬЕВИЧ

ВЗАИМОСВЯЗЬ ФАРМАКОКИНЕТИКИ КАПТОПРИЛА И СОСТОЯНИЯ СИСТЕМЫ ЭНЕРГОПРОД УКЦИИ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Томск -2004

Работа выполнена в ГУ НИИ фармакологии Томского Научного Центра СО РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук, доцент

Ведущее учреждение: ГУ Томский МЗ РФ

Хазанов Вениамин Абрамович

Удут Владимир Васильевич Якимова Татьяна Витальевна

НИИ курортологии и физиотерапии

Защита состоится «_»_2004 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при ГУ НИИ фармакологии Томского Научного Центра СО РАМН по адресу: 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ фармакологии Томского Научного Центра СО РАМН.

Автореферат разослан «_»_2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук

Амосова Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Интенсивное развитие фармакокинетики привело к разработке направлений исследований, связанных с изучением влияния на метаболизм лекарственных веществ факторов различной природы. В литературе широко обсуждается вариабельность фармакокинетики от возраста, пола, принимаемой пищи, генетического полиморфизма ферментов метаболизма, в зависимости от состояния печени, почек, значения суточных ритмов [В.Г. Кукес, 2002; СА Сергеева и.др. 2001; Л.Е. Холодов, 1985; P. Srivastava, 2003]. Однако до сих пор остается не изученным вопрос о влиянии состояния системы энергопродукции на фармакокинетику лекарственных средств. Энергетический обмен является основой для обеспечения функций всех систем организма, а его нарушение - пусковым механизмом начала многих патологических процессов и старения [М.Н. Кондрашова, 1991, 1989, 1987; И.Р. Саакян, 2001; В.А. Хазанов, 2003, 2004]. В настоящее время установлена фазность формирования адаптивной реакции системы энергопродукции на нагрузку, которая предполагает смещение доминирующих потоков восстановительных эквивалентов в дыхательной цепи на разных стадиях адаптации. Каждая стадия характеризуется определенным уровнем энергизации и функционального состояния митохондрий (МХ) [Л.Е. Панин, 1983; Г. Селье, 1982; В.А. Хазанов, 2003, 2004], что предположительно влияет на процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств, многие из которых энергозависимы. С этих позиций, оценка фармакокинетики лекарственного препарата при фазном формировании ответной реакции системы энергопродукции на нагрузку является новой.

Несомненный интерес также представляет изучение возможности фармакологической коррекции фармакокинетической вариабельности, путем воздействия на систему энергопродукции интермедиатами цикла трикарбоновых

кислот (ЦТК). [ВА Хазанов, 2002, 2004].

юс. или,,""*"-БИБЛ СП«

ОЭ !00>у»«т

Выяснение данного вопроса создаст предпосылки для рационального использования лекарственных средств и индивидуализации фармакокинети-ки.

В качестве модели патологии, позволяющей воссоздать в эксперименте фазы адаптивной реакции системы энергопродукции, выбрана модель иммо-билизационного стресса. Кроме того, использован серотонин, метаболиты которого являются ингибиторами сукцинатдегидрогеназы - ключевого фермента наиболее интенсивного пути энергопродукции организма-[М.Н. Кондра-шова, 1987, 1989]. В качестве тестового препарата выбран каптоприл - наиболее изученный «из класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, активно метаболизируемый в печени.

Цель работы. Исследовать фармакокинетику каптоприла при формировании адаптивной реакции в системе энергопродукции при экспериментальной патологии и действии интермедиатов цикла трикарбоновых кислот.

Задачи исследования.

1. Разработать хроматографический метод определения каптоприла < в плазме крови.

2. Оценить функциональное состояние митохондрий печени при иммобилизационном стрессе.

3. Оценить функциональное состояние митохондрий печени при введении серотонина.

4. Оценить фармакокинетику каптоприла в норме и при фазных состояниях системы энергопродукции.

5. Оценить влияние интермедиатов ЦТК на фармакокинетику каптоприла в норме и при фазных состояниях системы энергопродукции.

Научная новизна.

1. Исследовано влияние при введении внутрь янтарной, изолимон-ной и глутаминовой кислот на фармакокинетику каптоприла в

стадию истощения ответной реакции системы энергопродукции на нагрузку (иммобилизационный стресс, введение серотонина).

2. Оценена фармакокинетика каптоприла в стадию тревоги, резистентности и истощения ответной реакции системы энергопродукции при нагрузке. Сопоставлены механизмы развертывания адаптивной реакции в системе энергопродукции с метаболизмом препарата.

3. Показана возможность изменения фармакокинетических показателей каптоприла путем воздействия на систему энергопродукции интермедиатами цикла трикарбоновых кислот.

Практическая значимость.

1. Разработан хроматографический метод определения каптоприла в плазме крови, позволяющий определить суммарную концентрацию связанного и свободного препарата и приемлемый для изучения его биоэквивалентности.

2. Выявленная взаимосвязь фармакокинетики каптоприла и состояния системы энергопродукции может использоваться для оптимизирования фармакотерапии.

3. Обосновано применение интермедиатов ЦТК в качестве веществ, модулирующих фармакокинетику лекарственных средств, путем влияния на энергетический обмен печени.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на итоговых научных конференциях НИИ Фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Томск, 2001, 2002), на Всероссийской научно-практической конференции «Настоящее и будущее технологичной медицины» (Ленинск-Кузнецкий, 2002), на Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2003), на III

Российском симпозиуме «Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты» (Томск, 2004).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 10 научных статьях и материалах конференций, в том числе 1 в центральном журнале.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 13 таблицами. Библиографический указатель включает 155 источников, из них 50 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на 375 беспородных белых мышах-самцах массой 25 - 40 г. Животные получены из научно-исследовательской лаборатории экспериментально-биомедицинского моделирования НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (сертификат имеется). До эксперимента животных содержали в стандартных условиях в пластиковых клетках по 20 мышей, при 22±2°С и 12 часовом цикле день/ночь, без ограничения в приеме пищи. Животных, не подвергаемых никаким воздействиям, обозначили как «интактные». Все эксперименты проводили в осенне-зимний период, когда наблюдаются умеренные скорости дыхания MX, а их функциональное состояние характеризуется стабильностью [В.А. Хазанов, 1993].

Каптоприл - ингибитор ангиотензин конвертируемого фермента (рис. 1). Ингибируя фермент, каптоприл препятствует образованию ангиотен-зина II из ангиотензина I и тем самым устраняет сосудосуживающее действие ангиотензина II и его стимулирующее влияние на выделение альдостерона из надпочечников; снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, артериальное давление и вызывает некоторое расширение вен [М.Д. Машков-ский, 1998].

' ■ -ЮОН

Рис. 1. Химическая формула молекулы каптоприла [Британская фармакопея,

Многочисленные публикации [Э. Какалия и др., 1991; В.Г. Кукес и др, 1990, 1998; М.Д. Машковский, 1998; Z.H. IsraiK, 1992; J.J. Raia, 1990] указывают на эффективное применение препарата для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, различных почечных синдромов, таких как диабетическая нефропатия и склеродерма. Каптоприл, также, обладает антиоксидантными свойствами [М. Barbagallo, 1999]. Каптоприл остается наиболее изученным среди ингибиторов АГТФ, "золотым стандартом" данной группы [М.А. Testa, 1993], что послужило критерием выбора препарата для эксперимента. По химическим свойствам каптоприл - 1-ДО-3-меркапто-2-метил пропионил]^-пролин, белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в спирте, ацетоне, плохо в воде.

Измерение концентрации каптоприла в плазме крови мышей проводили по разработанной нами ВЭЖХ методике. Особенностью метода является определение общего содержания каптоприла путем прямой фотометрической детекции препарата с предварительным разделением от сопутствующих в плазме веществ на высокоэффективном жидкостном хроматографе после высвобождения препарата из всех соединений, образующих дисульфидные связи. Расщепление дисульфидных связей молекул каптоприла с серосодержащими соединениями происходило после добавления к плазме водного раствора дитиотреитола (Dithiotreithol, М.в. - 154,2 ICN), являющегося сильным восстановителем. При отработке метода анализа установили нестабильность спектральных характеристик каптоприла в элюенте, содержащем ацетонит-

2001]

рил. Хорошую воспроизводимость метода наблюдали при замене его на метанол.

У наркотизированных и декапитированных животных забирали кровь в пластмассовые пробирки, центрифугировали при 1000 g 10 мин, отделяли плазму и хранили ее до анализа в холодильнике при -26°С.

Для определения каптоприла в пробирку с герметичной крышкой помещали 0,5 мл плазмы, добавляли 37 мкл 8% раствора дитиотреитола, затем 15 мкл 6 М хлористоводородной кислоты и 1 мл хлороформа, тщательно перемешивали и экстрагировали в течение 5 мин; затем центрифугировали 5 мин при 3000 g. Органический слой переносили в чистую пробирку и упаривали досуха, при 50°С. Сухой остаток растворяли в 100 мкл смеси 0,1% фосфорной кислоты и метанола (1:1). Аликвоту (10 мкл) использовали для введения в хроматограф.

Характеристики анализа: хроматограф "Милихром А-02" (фотометрический детектор), колонка Silasorb SPH 5 См, скорость потока 100 мкл/мин, длинны волн детекции - 220, 230, 260 и 280 нм. Элюент А - 0,1% фосфорная кислота, В - метанол. Режим элюирования - градиентный: В 5-30% - 0-200 мкл, 30-100% - 200-1000 мкл, 100% - 1000-1500мкл; температура 35°С, давление 3,3 МПа (рис. 2). Многоволновая детекция позволяет уверено идентифицировать исследуемое соединение даже в случае плохо разделяемых пиков (рис.2).

Рис. 2. Хроматограмма пробы плазмы крови, взятой через 2 часа после однократного приема каптоприла Содержание каптоприла 0,144 мкг

Хроматографическая характеристика приведенной методики количественного определения каптоприла в плазме крови представлена в табл. 1.

Таблица I

Хроматографическая характеристика метода анализа

Параметры Значение

Время удерживания, мин 8,7-8,9

Асимметрия пика 0,96

Разрешение 1,09

Коэффициент емкости 3,41

Чувствительность метода, нг/мл 70

Линейность, м кг/мл 0-100

Фармакокинетические показатели рассчитывали модельно-независимым методом статистических моментов [А.А. Агафонов, В. К. Пиотровский, 1991; В.И. Сергиенко и др., 2003]. Определяли следующие фармакокинетические показатели: С™« - максимальная концентрация, препарата в плазме крови, Тт.» — время достижения максимальной концентрации, АиСоо— площадь под фармакокинетической кривой; СЬ - общий клиренс препарата, Ур - кажущийся объем распределения, отношение С,™« к АиСоо-, как параметр всасывания препарата.

С целью моделирования фазных состояний системы энергопродукции применили иммобилизацию мышей за шейную складку в течение 24 часов,, вызывая реакцию напряжения - стресс [Л.Х. Гаркави, 1998; Ю.И. Добряков, 1978; Ф.З. Меерсон, 1988; В.И. Павлова, 1990]. По данным литературы, при данной модели стресса стадия тревоги наступает через 0,5 ч иммобилизации, стадия резистентности длится до 6 ч, а истощение развивается при фиксации мышей на 24 ч [Т.А. Зимина, 1989; М.Н. Кондрашова, 1981]. Состояние энергетического обмена при иммобилизационном стрессе оценивали через 0,5, 2, 4, б и 22 часа после подвешивания мышей.

В качестве другого вида нагрузки на систему энергопродукции использовали введение серотонина путем внутрибрюшинной инъекции соли серото-нин-креатининсульфата (СКС). СКС вводили внутрижелудочно однократно

в дозах 2, 5 и 10 мг/кг сопоставимых с радиопротекторной, влияющей на ми-тохондриальные процессы - 7 мг/кг [М.Н. Кондрашова, 1981, 1985; В.А. Ха-занов, 1993].

Каптоприл вводили внутрижелудочно в дозе 100 мг/кг с 1 ч, 4 ч и 22 ч иммобилизационного стресса, а также через 0,5 ч после инъекции серотонина в ингибирующей СДГ дозе.

Энергетический обмен оценивали по функциональному состоянию митохондрий (MX) печени флуориметрическим методом, оценивая восстанов-ленность пиридиннуклеотидов (ПН) в гомогенате до и после добавления АДФ в условиях окисления эндогенных и добавленных извне субстратов (сукцинат (ЯК) 5мМ, смесь малага с глутаматом (МГ) по ЗмМ, их комбинация с ингибитором СДГ - малонатом (МГ+МН) 2мМ, либо с ингибитором аминотрансфе-раз - аминооксиацетатом (МГ+АОА) 0,5мМ); определяли скорость восстановления ПН после добавления АДФ [В.А. Хазанов, Н.Б. Смирнова, 1999, 2000].

Дополнительно анализировали состояние углеводного обмена и стресс-лимитирующей серотонинэргической системы, оценивая динамику концентрации инсулина и серотонина в крови животных во время иммобилизационного стресса. Концентрацию гормонов в крови определяли оптимизированным нами ВЭЖХ методом. Хроматографическая характеристика методики количественного определения инсулина и серотонина в крови представлена в табл. 2.

В качестве препаратов, влияющих на энергетический обмен использовали интермедиаты ЦТК - янтарную кислоту (ЯК) (Succinic acid crystalline, М.в. 118,1, Sigma) в антитоксической, антигипоксической дозе 50 мг/кг, изоли-монную кислоту (Иц) (threo-Ds (+) Isocitric acid monopotassium salt, М.в. 230,2, Sigma)» - 50 мг/кг и глутаминовую кислоту (Глу) (L-Glutamic acid monopotassium salt, М.в. 185,2, Sigma) в эквимолярной ЯК дозе - 78 мг/кг.

Таблица 2

Хроматографическая характеристика метода анализа

Параметры Значение

Время удерживания, мин

инсулин 12,4-12,8

серотонин 4,9-5,5

Асимметрия пика

инсулин 1,6

серотонин 1,54

Разрешение

инсулин 1,38

серотонин 1,5

Чувствительность метода, нг/мл

инсулин 6

серотонин 6

Их роль в коррекции состояния системы энергопродукции, показана в нашей лаборатории ранее [В.А. Хазанов, 1996, 2002, 2003, 2004]. Интерме-диаты ЦТК использовали внутрижелудочно за 30 мин до введения каптопри-ла при иммобилизационном стрессе и за 30 мин до введения серотонина с целью изменения состояния системы энергопродукции в ингибирующей СДГ дозе.

Экспериментальный материал подвергли статистическому анализу [Г.Ф. Лакин, 1990]. Использовали метод парных сравнений по критерию Вил-коксона - Манна - Уитни при этом считали, что различия значительны, если вероятность случайности не превышала 5% (р<0,05).

Влияние иммобилизационного стресса на функциональное состояние митохондрий печени

При стрессовом воздействии нагрузка на систему энергопродукции нарастала постепенно, с развитием стадии тревоги, резистентности и истощения, что хорошо согласуется с литературными данными (Т.А. Зимина, 1989; В.А. Хазанов, 1993].

Полученные результаты исследования функционального состояния MX печени стрессированных мышей по сравнению с интактными показали, что иммобилизационное воздействие (0,5-4 ч) активировало преимущественно

быстрый путь метаболизма субстратов (быстрый метаболический кластер МХ), связанный с усилением наработки и окисления эндогенной ЯК в реакциях переаминирования на фоне увеличения уровня окисления НАД-ЗС, что указывает на развитие стадии тревоги адаптивной реакции в системе энергопродукции [В.А. Хазанов, 1993]. Скорость восстановления ПН (У3) при окислении сукцината через 0,5, 2 и 4 ч иммобилизации повышалась на 9,54 и 10% соответственно. При окислении НАД-зависимых субстратов при стрессе - 0,5 и 2 ч наблюдали увеличение Уз на 18 и 46%, и лишь к 4 ч скорость снижалась на 76% по сравнению с контролем (рис. 3 и 4). Быстрый путь окисления субстратов создает условия поддержания энергозависимых функций МХ при нагрузке, а также обеспечивает стабильность энергетической регуляции метаболизма [М.Н. Кондрашова, 1989].

В регуляции энергетического обмена при стрессе важную роль играют гуморальные процессы. Уровень инсулина в крови животных при стрессе (1-4 ч) повышался в 4 раза от исходного, а концентрация серотонина в 8 раз. Увеличение концентрации гормонов в первые часы стресса, видимо, обусловлено активацией симпато-адреналовой системы и углеводного обмена [Л.Е. Панин, 1983], что характерно для стадии тревоги адаптивной реакции.

У стрессированных животных по сравнению с контролем с 4 ч эксперимента скорость восстановления ПН при окислении сукцината увеличивалась на 10% по сравнению с данными интактной группы животных и уменьшилась на 49% по сравнению с таковой при стрессе продолжительностью 2 ч (рис. 3 и 4), но была в 5-6 раз выше по сравнению со скоростью восстановления ПН при окислении эндогенных- и НАД-ЗС; УВПН в состояниях 4п, 3 и 4о при этом увеличился на 1,6, 5,3 и 0,6% соответственно. УВПН при окислении НАД-ЗС в исследуемых метаболических состояниях при 4 ч стрессе также повышался по сравнению с контролем. Скорость восстановления ПН при окислении НАД-ЗС уменьшалась на 76%, а при добавлении малоната еще на 20%. Таким образом, наблюдали высокий уровень сукцинат-зависимого звена окисления, сдерживаемый ингибированием СДГ, а также снижение активно-

сти НАД-зависимого пути окисления субстратов по сравнению с нормальными величинами (интактные животные), что свидетельствует о развитии резистентного состояния системы энергопродукции [В.А. Хазанов, 1993]. Развитие оксалоацетатного торможения активности СДГ играет важную приспособительную роль в сдерживании гиперактивного состояния МХ при нагрузке на систему энеропродукции [М.Н. Кондрашова, 1981,1987].

Содержание инсулина и серотонина в крови животных с 4 ч иммобили-зационного стресса уменьшалось пропорционально длительности стадии резистентности по сравнению с активным состоянием. Гормональные изменения свидетельствуют об угнетении углеводного обмена (блок ключевых ферментов гликолиза и глюконеогенеза) и возможном переключении энергетического обмена на преимущественно липидный для поддержании энергетического гомеостаза [Л.Е. Панин, 1983].

Анализ функционального состояния МХ печени мышей с 22 ч иммоби-лизационного стресса показал угнетение как сукцинат-, так и НАД-зависимого пути окисления субстратов, на что указывает уменьшение скорости и увеличение времени восстановления ПН при окислении сукцинат- и НАД-зависимых субстратов по сравнению с контролем и нарушение синтеза эндогенного сукцината в реакциях переаминирования (рис. 3 и 4). Развивалось выраженное Т-СДГ. Данный комплекс изменений, по литературным данным, является пусковым механизмом цепи патологических реакций в МХ и клетке: снижается величина мембранного потенциала органелл, развивается низкоэнергетический сдвиг, угнетается продукция ГТФ, что нарушает связь реакций быстрого метаболического кластера ЦТК с цитозолем [М.Н. Кондрашова, 1979; ВА Хазанов, 1993].

Концентрация инсулина и серотонина в крови мышей при иммобилиза-ционном стрессе в стадию истощения ответной реакции достигала максимальных значений, что свидетельствует о мобилизации углеводных ресурсов организма с целью предотвращения истощения запасов макроэргов и деза-

даптивных сдвигов метаболизма [В.Н. 1987,1989; Л.Е. Панин, 1983].

Васильев, 1991; М.Н. Кондрашова,

* б ш г А •

Рис 3. Скорость восстановления ПН после добавления АДФ при окислении эндогенных субстратов (1), янтарной кислоты (2), малата с глутаматом (3) в контроле (а) и дозированном иммобилизационном стрессе б - 0,5 ч, в - 2 ч, г-4ч,д-6чие-22ч, • - различия достоверны по сравнению с контролем

Рис 4. Время восстановления ПН (Тг) после добавления АДФ при окислении эндогенных субстратов (1), янтарной кислоты (2), малата с глутаматом (3) в контроле (а) и дозированном иммобилизационном стрессе 6-0,5 ч, в-2ч, г - 4 ч, д-6чие-22ч

Влияние серотонина на функциональное состояние митохондрий печени В качестве другого вида нагрузки на систему энергопродукции использовали введение серотонина путем внутрибрюшинной инъекции СКС. Как и при иммобилизационном стрессе, при введении различных доз серотонина отмечены изменения состояния системы энергопродукции, проявляющиеся в активации или угнетении ферментной активности СДГ. При однократном введении СКС в дозе 2 мг/кг активировался быстрый путь окисления ЯК, усиливалось сукцинат-зависимое звено окисления субстратов по сравнению с НАД-зависимым. При увеличении дозы серотонина до 5 и 10 мг/кг выявлялось глубокое торможение СДГ, не устраняемое активаторами фермента (рис. 5). Данные указывают на истощение компенсаторных возможностей быстрого метаболического кластера MX, ингибирование как сукцинат-, так и НАД-зависимого путей окисления субстратов. Известно, что активность СДГ регулируется in vivo уровнем продукта реакции - оксалоацетата и эндогенных моноаминов, в частности продуктов деградации серотонина [М.Х. Гайнутди-нов, 1983; М.Н. Кондрашова, 1985; Ф.З. Меерсон, 1984]. Возможно, активация системы энергопродукции серотонином происходит в результате компенсаторного высвобождения адреналина, повышающего интенсивность окисления субстратов MX, что подтверждается данными литературы о реципрокных взаимоотношениях адреналин- и серотонинэргической систем [М.Н. Кондрашова, 1985, 1986, 1987]. Ингибирование системы энергопродукции при увеличении дозы серотонина, видимо, обусловлено действием на СДГ продуктов его окисления, так как известно, что серотонин сам не оказывает влияния на СДГ, но тормозит фермент после окисления с превращением в индолацетат (Р.С. Кривченкова, 1969].

Таким образом, показано закономерное развитие адаптивной реакции на уровне MX печени, независимо от применяемой модели патологии, что хорошо согласуется с представлением о фазном формировании состояния системы энергопродукции на нагрузку [В.А. Хазанов, 1993, 2002, 2003, 2004].

Рис. 5. Скорость восстановления ПН МХ печени (Уз) при окислении сукцинэта (5 мМ) после добавления АДФ на фоне введения СКС, а - 2мг/кг; 6-5 мг/мл, в - 10 мг/кг. Заштрихованная часть диаграмм представляет величину Уз при окислении сукцината совместно с изоцитратом, * - различия статистически достоверны при р<0,05

Оценка фармакокинетики каптоприла в норме и при фазных состояниях системы энергопродукции Анализ показал, что в стадию тревоги при иммобилизационном стрессе, усиливается метаболизм препарата (снижение максимальной концентрации в крови, увеличение константы элиминации) (табл. 3); активируется система выведения (увеличение общего клиренса у стрессированных (1-5 ч) животных на 53% по сравнению с интактными). На рис. 6 (в, г) изображены фармакоки-нетические профили каптоприла в крови интактных и стрессированных в течение 1-5 ч животных.

В стадию резистентности адаптивной реакции системы энергопродукции у стрессированных животных снижалось выведение каптоприла на 85% по сравнению с контролем, увеличивался уровень препарата в крови, уменьшалось распределение препарата в ткани на 77% (табл. 3). На рис. 6. (а, в) изображены концентрационные кривые каптоприла у контрольных и стрессированных (6-10 ч) животных.

Оценка фармакокинетики каптоприла в стадию истощения ответной реакции системы энергопродукции показала снижение метаболизма препарата (увеличение максимальной концентрации каптоприла в крови стрессирован-ных животных по сравнению с контролем, уменьшение общего клиренса и кажущегося объема распределения) (табл. 3). На рис. 6. (в, б) представлены концентрационные кривые каптоприла интактных и стрессированных в течение 22 ч животных.

На фоне угнетения системы энергопродукции печени введением животным 5 мг/кг СКС, кинетика всасывания, распределения и выведения капто-прила менялась в следующих пределах - параметр препарата увеличился на 50%, АиСоо на 66%, при уменьшении параметра всасывания на 35 % по сравнению с контролем. Общий клиренс каптоприла уменьшился на 69%, а объем распределения молекул препарата на 49% по сравнению с контролем (табл. 4), что говорит об ингибировании процессов выведения и накоплении лекарственного вещества в центральной камере (крови). На рис. 7 изображены усредненные концентрационные кривые каптоприла нормальных животных и на фоне введения серотонина. Очевидно, при введении серотонина в ингибирующей СДГ дозе 5мг/кг происходит замедление метаболизма препарата по сравнению с контролем.

Понимание молекулярных механизмов формирования фазного состояния системы энергопродукции позволяет объяснить изменения фармакокинетики каптоприла. Усиление сукцинат- и НАД-зависимого дыхания МХ и избыток субстратов в стадию тревоги обеспечивают высокую восстановленность НАД-ЗС дегидрогеназ. Возможно, образовавшиеся восстановительные эквиваленты активнее используется в наработке цитоплазматического НАДФН по изоцитратдегидрогеназной реакции, когда внутимитохондриальный изоцит-рат покидает митохондрии и попадает с помощью специального переносчика в цитоплазму [1.Б. СИарреП, 1966].

Рис 6. Фармакокинетические профили каптопрнла в плазме крови в норме (в) и при иммобилизационном стрессе, продолжительностью 22-26 ч (б), 6-10 ч (а) и 1-6 ч (г)

Рис 7. Фармакокинетические профили каптоприла в норме (1) и при введении СКС в ингибирующей СДГ дозе 5 мг/кг (2)

Благодаря наличию цитоплазматической изоцитратдегидрогеназы он отдает электроны НАДФ+ [А. Ленинджер, 1976], который является лимитирующим фактором процесса биотрансформации [О.Ь. СтИ, 1971] (рис. 8); проис-

ходит усиление метаболизма препарата. В подтверждение нашего предположения о вовлечении MX в окислительный метаболизм лекарств in VIVO говорит и тот факт, что несмотря на различное месторасположение в клетке основных органелл печени - митохондрий и эндоплазматического ритикулума, интермедиаты ЦТК (сукцинат и изоцитрат) в реакциях in vitro оказывают активирующий эффект на окислительный метаболизм лекарственных средств [D.L. Cinti, 1973]. В стадию резистентности наблюдается относительно высокая активность СДГ и монополизация ЦТК Ж, а также высокая восстанов-ленность дыхательной цепи на участке НАД - коэнзим Q за счет обратного переноса электронов [В. Chance, 1965], что снижает активность НАД-зависимых дегидрогеназ и, как следствие, поток восстановительных эквивалентное для обеспечения процесса биотрансформации лекарственного вещества (рис. 8); замедляется метаболизм каптоприла. Глубокое ингибирование НАД- и сукцинат-зависимых дегидрогеназ в фазу истощения системы энергопродукции прекращает участие митохондрий в процессе биотрансформации • препарата вследствие чего, также, замедляется метаболизм каптоприла.

Интересно заметить, что в стадию резистентности адаптивной реакции в системе энергопродукции метаболизм каптоприла угнетается сильнее, чем в стадию истощения. Это можно объяснить снижением поставки эндогенного НАДФН и из других источников, не митохондриальных, например пентозо-фосфатного цикла, т.к. при формировании стадии резистентности в отличие от истощения происходит переключение обмена веществ с углеводного на преимущественно липидный [Л.Е. Панин, 1983].

Рис 8. Взаимосвязь митохондрий и макросом печени; 1 - изоцитратдегадрогеназный челночный механизм, 2 - митохондриальные процессы, 3 - микросомальные процессы. ЦТК -цикл трикарбоновых кислот, НАД-ЗДГ - НАД-зависимые дегидрогеназы, Q - коэнзим.

Таблица 3

Фармакокинетические параметры каптоприла при дозированном

иммобилизационном стрессе (п=6, X ¿Б^)

Параметры Контроль Стресс 1-5 ч Стресс 6-10 ч Стресс 22-26ч

Стах, м кг/мл 0,49±0,13 0,29«),02 1,86*0,15* 1,17±0,19*

Ттах, ч 1 1,17±0,)8 1,17*0,18 1

дисо-оо 1,07±0,1 0,49±0,03* 839±1,74* 1,68±0,17*

Ке1,1/ч 0,3±0,05 0,59±0,07 0Д5±0,10 037±0,05

С1, мл/ч 29,28±3,22 62,14±5,09* 4,18±0,72* 18,66±1,97*

Ур.мл 105,86±16,84 108,02±8,24 24,74±6,0*' 55,77±Ю,87*

Стах/А1ГС00 0,45±0,1 0,6±0,06 0Д5±0,03* 0,68±0,04*

Здесь и далее * - различия статистически достоверны по сравнению с контролем при р<0,05

Таблица 4

Фармакокинетические параметры каптоприла на фоне введения СКС

в ингибирующей СДГ дозе 5 мг/кг (п=6, Х±5^)

Параметры Контроль При введении серотонина

Стах, м кг/мл 0,62±0,08 1,23*0,14*

Ттах, ч 1 I

АиС0-00 1,17*0,18 3,41 ±0,16*

Ке1,1/ч 0,56±0,09 0,35*0,03

С1, мл/ч 28,25±3,99 8,88*0,41*

Ур, мл 52,37*6,20 26,57*2,43*

Стах/АиСОО 0,55*0,07 0,36*0,04*

Влияние интермедиатов ЦТК на фармакокинетику каптоприла в норме и при фазных состояниях системы энергопродукции

С целью предотвращения дезадаптивных сдвигов энергетического обмена в стадию истощения стресс-реакции, а также ингибирующего влияния серотонина на систему энергопродукции применяли ЯК, а также ее комбинацию с Иц и Глу.

Исследование показало, что внутрижелудочное введение ЯК у интакт-ных животных вызывает активацию энергопродукции МХ вследствие стимуляции СДГ и реакций быстрого метаболического кластера МХ. Фармакокине-тика каптоприла при этом менялась в сторону ускорения метаболизма препарата (уменьшение Стаи и АиС, увеличение клиренса). Напротив, в стадию истощения адаптивной реакции системы энергопродукции и соответственно при инъекции серотонина (5 мг/кг) введение ЯК вызывало парадоксальное ингибирование СДГ и реакций быстрого метаболического кластера МХ, усугубляло ингибированное состояние системы энергопродукции, что вероятно обусловлено влиянием оксалоацетата и продуктов окисления биогенных аминов, утилизация которых нарушается в данных условиях. Изменения фарма-кокинетики каптоприла при этом свидетельствуют о торможении метаболизма препарата (рис. 9 и 10). Очевидно, ингибирование СДГ вызывает деэнер-гизацию МХ, что сказывается на приостановке фармакокинетических процессов, в частности биотрансформации каптоприла.

Применение смеси МХ субстратов - ЯК с Иц оказывало слабое активирующее влияние на систему энергопродукции в стадию истощения адаптивной реакции, в частности на сукцинат-зависимое звено окисления, что объясняется избыточным накоплением ингибиторов СДГ - оксалоацетата и продуктов деградации моноаминов при тяжелой нагрузке, глубоким Т-СДГ. Иц относится к слабым активаторам СДГ, способным устранять неизбежное ин-гибирование фермента оксалоацетатом. Однако он не устраняет действие продуктов деградации - моноаминов на СДГ [Е.В. Григоренко, 1983; М.Н. Кондрашова, 1987]. Анализ фармакокинетики каптоприла в стадию истоще-

ния ответной реакции системы энергопродукции при моделируемых патологиях и профилактическом введении смеси ЯК и Иц показал угнетение метаболизма препарата (увеличение Ста, на 19% на фоне введения серотонина (5 мг/кг) и на 16% при иммобилизационном стрессе 22 ч) по сравнению с контролем (рис. 9 и 10). Что подтверждает явную зависимость активности фар-макокинетических процессов от функционального состояния системы энергопродукции.

Профилактическое применение смеси ЯК и Глу в стадию истощения ответной реакции системы энергопродукции при стрессе и введении серото-нина способствовало нормализации активности СДГ, увеличению сукцинат- и НАД-зависимого дыхания MX. Активация СДГ при применении смеси ЯК с Глу обусловлена снижением концентрации оксалоацетата и усиление альтернативных путей утилизации ЯК посредством трансаминазных реакций, в которые вовлекается Глу [Е.В. Григоренко, 1983; М.Н. Кондрашова, 1987]. Максимальная концентрация каптоприла при этом уменьшалась на 68% по сравнению с таковой при выраженном стрессе (22 ч) и на 75% на фоне введения серотонина (5 мг/кг) (рис. 9 и 10). Очевидно, активация энергозависимых звеньев метаболизма лекарственных средств происходит вследствие усиления энергопродукции MX.

■ в • г я

Рис. 9. Максимальная концентрация каптоприла в плазме крови в норме (а), при введении СКС в дозе 5 мг/кг (б), СКС и янтарной кислоты (в), СКС и смеси янтарной с изолимонной кислотой (г) и СКС и смеси янтарной с глутаминовой кислотой (д)

1(114

Рис. 10. Максимальная концентрация каптоприла в плазме крови интактных животных (а), при стрессе 22 ч (б), при стрессе и введении янтарной кислоты (в), янтарной кислоты с изолимонной (г) и янтарной кислоты с глутаминовой (д)

В табл. 5 объединены основные результаты, отражающие влияние ин-термедиатов ЦТК на фармакокинетику каптоприла в стадию истощения ответной реакции системы энергопродукции на нагрузку (стресс, введение се-ротонина), в сопоставлении с действием на систему энергопродукции.

Таблица 5

Действие интермедиатов ЦТК на дыхательную активность МХ и фармакокинетику каптоприла в стадию истощения адаптивной реакции системы энергопродукции

Показатели ЯК, 50 Як и Иц, ЯКиГлу

мг/кг 50 и 50 50 и 78 мг/кг

мг/кг

Активность ;

сукцинат-зависимого

дыхания МХ печени

Максимальная концентрация I 1 нормализация

каптоприла в

плазме крови

Примечание: знаками (1) и (!) показано повышение и понижение показателей, характеризующих процесс по сравнению с данными показателями только в стадию истощения. Нормализация - приближение показателя к значению интактных животных.

Таким образом, на основании полученных данных можно утверждать, что фармакокинетика, а значит и фармакодинамика лекарственных средств (т.к. основополагающим фактором обеспечения фармакологического эффекта

лекарственного вещества является его концентрация в крови), на примере каптоприла, зависят от состояния системы энергопродукции печени. Установленный в нашей лаборатории общий механизм фазного формирования ответной реакции системы энергопродукции, независимо от действующего на организм фактора, будь то физические или ксенобиотические нагрузки, стресс, ишемия, гипоксия, ставит перед исследователями задачу разработки экспрессных методов мониторинга состояния системы энергопрдукции. Понимание взаимосвязи фармакокинетики лекарственных средств, на примере каптоприла, и состояния системы энергопродукции позволит адекватно проводить лекарственную терапию с учетом энергетического статуса больного, назначать уникальный режим дозирования конкретному больному для достижения оптимального фармакологического эффекта и снижения токсического влияния препарата, а не использовать усредненные дозировки лекарственных средств.

Янтарная и глутаминовая кислоты являются компонентами препаратов - регуляторов энергетического обмена [В.А. Хазанов, 2003, 2004]. Их эффект проявляется в изменении сукцинат- и НАД-зависимых процессов МХ, повышением резистентности системы энергопродукции. Препараты, созданные на их основе могут применяться с целью оптимизации фармакологического эффекта другого лекарственного препарата в случае его снижения, и устранения чрезмерного токсического или побочного действия, благодаря оптимизации фармакокинетики.

ВЫВОДЫ

1. Показана возможность хроматографического определения каптоприла в плазме крови прямым фотометрическим методом

митохондрий в стадию резистентности (с 4 ч эксперимента) и глубоким угнетением НАД- и сукцинат-зависимого путей окисления в стадию истощения (с 22 ч)

3. Введение серотонина мышам в дозе 2 мг/кг вызывает активацию, а в дозе 5, 10 мг/кг ингибирование энергопродуцирующей функции митохондрий вследствие изменения активности сукцинатдегидрогеназы.

4. Показано усиление метаболизма каптоприла в стадию тревоги адаптивной реакции системы энергопродукции, глубокое ингибирование метаболизма в стадию резистентности и менее выраженное - в стадию истощения.

5. Профилактическое введение янтарной кислоты за 30 мин до введения серотонина и в стадию истощения стресс-реакции ингибирует СДГ и метаболизм каптоприла, янтарная кислота совместно с изолимонной частично восстанавливает сукцинат-зависимое дыхание, но тормозит метаболизм препарата, янтарная кислота совместно с глутаминовой в стадию истощения адаптивной реакции системы энергопродукции нормализует активность СДГ и метаболизм каптоприла.

Перечень работ, опубликованных по теме диссертации

1. Васильев К.Ю., Гурто Р.В., Диш А.Ю., Зелепукина Ю.Г., Хазанов В.А. Профилактика нарушения энергетического обмена в эксперименте при сочетанной нагрузке // Настоящее и будущее технологичной медицины: Тез.докл.Всерос.науч.конф. 4-5 сентября 2003 г. - Ленинск-Кузнецкий, 2003. - С.336-337.

2. Гурто Р.В., Диш А.Ю., Хазанов ВА. Индивидуальная вариабельность фармакокинетики каптоприла // Настоящее и будущее технологичной медицины: Тез.докл.Всероснауч.конф. 3-4 октября 2002 г. - Ленинск-Кузнецкий, 2002. - С. 325-326.

3. Диш А.Ю. Фармакокинетика каптоприла при формировании адаптивной реакции в системе энергопродукции // Актуальные проблемы фар-

макологии: мат.конф. под ред. В.В. Жданова. - Томск: Изд-во Том. Унта, 2004. - 54-56 С.

4. Диш А.Ю., Васильев К.Ю., Гурто Р.В., Зелепукина Ю.Г., Хазанов В.А. Оптимизация фармакотерапии с учетом состояния системы энергопродукции и фармакокинетики лекарственных средств // Настоящее и будущее технологичной медицины: Тез.докл.Всерос.науч.конф. 4-5 сентября 2003 г. - Ленинск-Кузнецкий, 2003. - С.354-355.

5. Диш А.Ю., Васильев К.Ю., Гурто Р.В., Хазанов В.А. Фармакокинетика каптоприла и состояние системы энергопродукции // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты/ Под ред. В.А. Хазанова - Томск: Изд-во Томю ун-та, 2004. - С. 119-126.

6. Диш А.Ю., Гурто Р.В., Хазанов В.А. Фармакокинетика каптоприла и состояния системы энергопродукции // Настоящее и будущее технологичной медицины: Тез.докл.Всерос.науч.конф. 3-4 октября 2002 г. - Ленинск-Кузнецкий, 2002. - С.326-327/

7. Зелепукина Ю.Г., Диш А.Ю., Гурто Р.В., Хазанов В.А. Роль доклинических исследований биодоступности в процессе разработки воспроизведенного лекарственного средства // Настоящее и будущее технологичной медицины: Тез.докл.Всерос.науч.конф. 3-4 октября 2002 г. - Ленинск-Кузнецкий, 2002. - С.328.

8. Хазанов В.А., Гурто Р.В., Диш А.Ю. Оценка фармакокинетики капто-прила // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. Томск: Изд-во Том.ун-та. 2002г. - С.159-162.

9. Хазанов В.А., Диш А.Ю., Гурто Р.В. Оценка фармакокинетики капто-прила // Человек и лекарство: Тез.докл. IX рос. Нац. Конгресс. 8-12 апреля 2002 г. - Москва, 2002. - С.778.

10.Хазанов В.А., Удут В.В., Гурто Р.В., Диш А.Ю. Фармакокинетическое исследование каптоприла // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины: Приложение 1. - 2002. - С. 117-119.

»14270

Тираж 100. Заказ 781. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники пр. Ленина, 40

Оглавление диссертации Диш, Алексей Юрьевич :: 2004 :: Томск

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ 1. ВЕДЕНИЕ

2. ФАРМАКОКИНЕТИКА. ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН обзор литературы)

2.1. Основные положения фармакокинетики 10 2.1.1. Фармакокинетические свойства каптоприла

2.2. Система энергопродукции

2.2.1. Фазы ответной реакции системы энергопродукции на нагрузку

2.2.2. Гуморальная регуляция системы энергопродукции

2.3. Энергетика фармакокинетических процессов

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Экспериментальные животные

3.2. Препараты. Фармакологическая и физико-химическая характеристика каптоприла

3.3. Модели нагрузки на систему энергопродукции

3.3.1. Иммобилизационный стресс

3.3.2. Введение серотонина

3.4. Определение концентрации каптоприла в плазме крови

3.5. Определение концентрации инсулина и серотонина в крови мышей

3.6. Расчет фармакокинетических показателей

3.7. Методика выделения и инкубации митохондрий печени

3.8. Оценка функционального состояния митохондрий

3.9. Обработка полученных результатов

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Влияние иммобилизационного стресса на систему энергопродукции

4.1.1. Анализ изменения концентрации инсулина и серотонина в плазме крови мышей при иммобилизациионном стрессе

4.1.2. Анализ функционального состояния МХ печени при иммобилизационном стрессе

4.2. Влияние серотонина на систему энергопродукции

4.3. Анализ фармакокинетики каптоприла при иммобилизационном стрессе

4.4. Анализ фармакокинетики каптоприла при введении серотонина

4:5. Влияние интермедиатов ЦТК на систему энергопродукции и фармакокинетику каптоприла 4 при введении серотонина

4.6. Влияние интермедиатов ЦТК на систему энергопродукции и фармакокинетику каптоприла при иммобилизационном стрессе

5. ОБСУЖДЕНИЕ 80 ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Диш, Алексей Юрьевич, автореферат

Актуальность проблемы. Интенсивное развитие фармакокинетики привело к разработке направлений исследований, связанных с изучением влияния на метаболизм лекарственных веществ факторов различной природы. В литературе широко обсуждается вариабельность фармакокинетики от возраста, пола, принимаемой пищи, генетического полиморфизма ферментов метаболизма, в зависимости от состояния печени, почек, значения суточных ритмов [27, 45, 46, 53, 60, 62, 102, 151]. Однако до сих пор остается не изученным вопрос о влиянии состояния системы энергопродукции на фармакокине-тику лекарственных средств. Энергетический обмен является основой для обеспечения функций всех систем организма, а его нарушение - пусковым механизмом начала многих патологических процессов и старения [30, 37, 41, 42, 77, 95]. В настоящее время установлена фазность формирования адаптивной реакции системы энергопродукции на нагрузку, которая предполагает смещение доминирующих потоков восстановительных эквивалентов в дыхательной цепи на разных стадиях адаптации. Каждая стадия характеризуется определенным уровнем энергизации и функционального состояния митохондрий (МХ), что предположительно влияет на процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств, многие из которых энергозависимы. С этих позиций, оценка фармакокинетики лекарственного препарата при фазном формировании ответной реакции системы энергопродукции на нагрузку является новой [67, 74, 75, 81, 95, 98].

Выяснение данного вопроса создаст предпосылки для рационального использования лекарственных средств и индивидуализации фармакокинетики.

В качестве модели патологии, позволяющей воссоздать в эксперименте фазы адаптивной реакции системы энергопродукции, выбрана модель иммо-билизационного стресса. Кроме того, использован серотонин, метаболиты которого являются ингибиторами сукцинатдегидрогеназы - ключевого фермента наиболее интенсивного пути энергопродукции организма [37, 41]. В качестве тестового препарата выбран каптоприл - наиболее изученный из класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, активно метабо-лизируемый в печени.

Задачи исследования.

1. Разработать хроматографический метод определения каптоприла в плазме крови.

2. Оценить функциональное состояние митохондрий печени при иммобилизационном стрессе.

3. Оценить функциональное состояние митохондрий печени при введении серотонина

4. Оценить фармакокинетику каптоприла в норме и при фазных состояниях системы энергопродукции.

Научная новизна.

1. Исследовано влияние при введении внутрь янтарной, изолимон-ной и глутаминовой кислот на фармакокинетику каптоприла в стадию истощения ответной реакции системы энергопродукции на нагрузку (иммобилизационный стресс, введение серотонина).

Практическая значимость.

Российском симпозиуме «Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты» (Томск, 2004).

Заключение диссертационного исследования на тему "Взаимосвязь фармакокинетики каптоприла и состояния системы энергопродукции"

ВЫВОДЫ

1. Показана возможность хроматографического определения каптоприла в плазме крови прямым фотометрическим методом.

2. Адаптивная реакция системы энергопродукции печени мышей при им-мобилизационном стрессе характеризуется активацией сукцинат- и НАД-зависимого звеньев окисления субстратов в стадию тревоги (1-4 ч иммобилизации), компенсаторным торможением гиперактивности сук-цинатдегидрогеназы и снижением вклада НАД-зависимого дыхания митохондрий в стадию резистентности (с 4 ч эксперимента) и глубоким угнетением НАД- и сукцинат-зависимого путей окисления в стадию истощения (с 22 ч).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Диш, Алексей Юрьевич

1. Агафонов A.A., Пиотровский В.К. Программа M-IND оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов // Хим-фарм. журнал 1991. - №10. - С. 16-19.

2. Араратян З.А. Перекисное окисление липидов при иммобилизационном стрессе и влияние некоторых гормонов на этот процесс: Автореф. дис. канд. биол. наук. Ереван, 1984. - 22 с.

3. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975. - 230 с.

4. Ахмеджанова С.Б., Балаболки И.И., Васильева Е.М., Эллер К.И. Определение гистамина и серотонина в цельной крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии // Лабораторное дело. 1991. - №5. — С. 10-13.

5. Беркович Е.М. Энергетический обмен в норме и патологии. М.: Медицина, 1964.-254 с.

6. Быстряков В.П., Арзамасцев A.B. Применение ВЭЖХ для определения лекарственных веществ, содержащих меркаптогруппу // Хим фарм. журнал - 1991.-№3.-С. 71-77.

7. Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г. Биокинетика: Практический курс. М.: ФАИР-ПРЕСС, 1999. - 720 с.

8. Васильев В.Н. Здоровье и стресс. -М.: Знание, 1991. 159 с.

9. Виноградов А.Д. Измерение активности сукцинатдегидрогеназы // Реакции живых систем и состояние энергетического обмена. — Пущино: изд. ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1979. С. 98-125.

10. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии: Пер. с англ. / Под ред. А. Хеншен и др.-М.: Мир, 1988. С. 645-650.

11. Гаевская М.С., Вересотская H.A. Изменение активности некоторых ферментов азотистого обмена в ткани мозга крыс при продлении состоянияискусственного гипобиоза // Укр. Биохим. Журнал. — 1974. Т. 46, № 5. -С. 568-572.

12. Гайнутдинов М.Х., Абибова Э.Б., Туракулов Я.Х. Об участии инсулинзависимого цитоплазматического регулятора в углеводном обмене при иммобилизации // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1983. -№5.-С. 689-694.

13. Гаркави Л. X. Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Реакция активации как путь к здоровью через процессы самоорганизации. -М.: Имедис, 1998. 656 с.

14. Горошинская И.А., Нескубина И.В. Содержание моноаминов при гипо-барической гипоксии и защитном эффекте пиразидола // Вопр. мед. химии. 1999. - №5. - С. 28-32.

15. ГОСТ 7.1.-84. Библиографическое описание документа. Общие требования и правила составления. Взамен ГОСТ 7.1.-76; Введ. 01.01.86. - М.: Изд-во стандартов, 1984. - 78 с.

16. Григоренко Е.В., Кондрашова М.Н. Ступенчатое торможение сукцинат-дегидрогеназы при патологических состояниях организма // Тез. докл. IV Всесоюз. симп. по мед. энзимологии. Алма-Ата, 1983. - С. 78-79.

17. Гурто Р.В., Диш А.Ю., Удут В.В., Хазанов В.А. Фармакокинетическое исследование каптоприла // Бюл. эксперим. биол. и мед: Приложение 1. -2002.-С. 117-119.

18. Деркачев Э.Ф. Регуляция энергетического обмена и устойчивость организма / Биоэнергетика и метаболизм митохондрий // Биоэнергетика и стресс. М.: Пущино, 1975. - С. 85-90.

19. Диагностика и лечение митохондриальной дисфункции при кардиомио-патиях у детей: Пособие для врачей. М.: Медицина, 2002. - 35 с.

20. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л.: Медицина, 1987. - 288 с.

21. Добряков Ю.И. Скрининговый метод оценки антистрессорного действия препаратов // Стресс и адаптация: Тез. Всесоюз. симп. Кишинев, 1978. -С. 172-173.

22. Зимина Т.А. Влияние п-тирозола на окислительный метаболизм сукци-ната и процессы перекисного окисления липидов в митохондриях мозга крыс при стрессе: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. Томск, 1989. - 121 с.

23. Ильюшенко C.B. Влияние экстракта водяники черной на энергетический обмен головного мозга крыс при гипоксии: Дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / НИИ Фармакологии ТНЦ СО РАМН. Томск, 2003. - 126 с.

24. Иордан А.Н. Влияние серотонинэргической системы на показатели желудочной секреции у крыс при иммобилизационном стрессе: Автореф. дис. канд. биол. наук / Томский гос. ун-т. Томск, 1998. - 25 с.

25. Какалия Э., Белоусов Ю.Б. и др. Эффективность каптоприла (тензиоми-на) при длительном лечении артериальной гипертонии // Сов. мед. -1991. -№10. -С. 45-48.

26. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фар-макокинетика. Ростов на Дону: Феникс, 2001. - 384 с.

27. Кольман Я., Рем К.-Г. Наглядная биохимия: Пер. с нем. М.: Мир, 2000. -469 е., ил.

28. Кондрашова М.Н., Маевский Е.А. Активация сукцинатдегидрогеназы как основа «анаэробной» работы и устойчивости к гипоксии / Митохон-дриальные процессы во временной организации жизнедеятельности. -Пущино, 1978.-С. 6-12.

29. Кондрашова М.Н. Взаимодействие процессов переаминирования и окисления карбоновых кислот при разных функциональных состояниях ткани // Биохимия. 1991. - Т. 56. - №3. - С. 388-405.

30. Кондрашова М.Н. Возможное биологическое значение ограничение окисления сукцината ЩУК // Биологические функции в системе клеточных органелл. М.: Наука, 1979. - 22 с.

31. Кондрашова М.Н. Защита от стресса на уровне митохондрий. Развитие щавелевоуксусного ограничения дыхания митохондрий при продолжительном стрессе и введении серотонина. Пущино: изд. ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1981.-15 с.

32. Кондрашова М.Н. Метаболические состояния митохондрий при различных физиологических состояниях организма // Мат. Всесоюз. симп. «молекулярные механизмы и регуляция энергетического обмена». — Пущино, 1987.-С. 140-153.

33. Кондрашова М.Н. Модуляция биогенными аминами окисления субстратов в митохондриях // Тез. докл. Всессоюзн. Симп. — Москва, 1984. — С. 3-8.

34. Кондрашова М.Н. Основные понятия биоэнергетики, используемые в функциональных исследованиях. Подвижность метаболических реакций митохондрий // Регуляция энергетического обмена и устойчивость организма. Пущино, 1975. - С. 67-83.

35. Кондрашова М.Н. Структурно кинетическая организация ЦТК при активном функционировании митохондрий // Биофизика. - 1989. — №3. -С. 450-457.

36. Кондрашова М.Н. Трансаминазный цикл окисления субстратов в клетке как механизм адаптации к гипоксии // Фармакологическая коррекция ги-поксических состояний. М.: Наука, 1989. - С. 51-66.

37. Кондрашова М.Н., Ананенко A.A. Руководство по изучению биологического окисления полярографическим методом. Москва, 1973. - С. 106129.

38. Кондрашова М.Н., Андреев A.A., Бабский A.M. Реципрокные саморегулирующиеся гормонально-субстратные системы: катехоламин-сукцинат // Тез. докл. V Всесоюзн. конф. Т. 2 - Москва, 1986. - С. 201-202.

39. Кондрашова М. Н., Григоренко Е. В. Проявление стресса на уровне митохондрий, их стимуляция гормонами и регуляция гидроаэроионами // Журнал общей биологии. 1985. - Т. 46, № 4. - С. 516-527.

40. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В., Бабский A.M., Хазанов В.А. Гомео-стазирование физиологических функций на уровне митохондрий // Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза. — Новосибирск: Наука, 1987.-С. 40-66.

41. Кондрашова М.Н., и др. Норма и патология с позиций энергетики митохондрий / Биофизика сложных систем и радиационных нарушений. — М.: Наука, 1977.-С. 250-268.

42. Кондрашова М.Н., Сирота Т.В., Темнов A.B. Обратимость организации митохондрий при стрессе // Биохимия. 1997. - Т. 2, вып. 2. - С. 184.

43. Кривченкова P.C. Регуляция активности некоторых митохондриальных ферментов биогенными аминами и продуктами их ферментативного превращения. В кн.: Митохондрии. -М.: Наука, 1969. - С. 174-178.

44. Кукес В.Г. Клиническая фармакокинетика основа лабораторного мониторинга лекарственных средств // Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. -№3. - С. 25-34.

45. Кукес В.Г., Насыров Ш.Н., Волченок В.И., Топорова Е.А., Абдуназаров Т.А. Фармакодинамика, фармакокинетика и клиническая эффективность каптоприла у больных гипертонической болезнью // Кардиология. -1990.-№3.-С. 28-32.

46. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соровский обогревательный журнал. 1999. -№1. - С. 74-80.

47. Ладанов И.Д. Управление стрессом. М.: Профиздат, 1989. - 144 с.

48. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учебное пособие для университетов и педагогических институтов. М., Высшая школа. — 1973. - 343 с.

49. Ленинджер А., Биохимия: Пер. с англ. / Под ред. A.A. Бабаева. М.: Мир, 1976.-915 с.

50. Леонтьев Д.С., Лямзаев К.Г., Федотчева Н.И., Кондрашова М.Н. Влияние адреналина и серотонина in vivo на окисление сукцината и а-кетоглутарата в гомогенатах печени и мозга // Совет молодых ученых ПНЦ РАН, 2002 7-я Пущинская конф. - С. 149-153.

51. Лукьянова Л.Д., Дудченко А.М. Система биотрансформации в печени лекарств и ее энергозависимость. М., 1982.

52. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков. Новосибирск: Наука, 1981. - 240 с.

53. Маликова Л.А. Участие адренергического компонента в механизме фармакологической коррекции стрессовой реакции: Автореф. дис. канд. биол. наук. М., 1984. - 24 С.

54. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. 13-е изд., новое. -Харьков: Торсинг, 1998. - Т. 1. - С. 425-426.

55. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и стресс-лимитирующие системы организма // Физиология адаптационных процессов. М.: Наука, 1986. - С. 521-622.

56. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука, 1981. 280 с.

57. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. — М.: Медицина, 1984. 269 с.

58. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.: Медицина, 1988. - 256 с.

59. Метаболизм лекарственных препаратов / Под ред. В.Г. Кукеса, В.П. Фи-сенко. М.: Палея-М, 2002. - 114 с.

60. Миронова Г.Д. Отношение пероксидазных систем к фосфорилирующему окислению. В кн.: Митохондрии. -М.: Наука, 1972. - С. 81-85.

61. Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.-192 с.

62. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов. М.: Медицина, 1985.-С. 42-52.

63. Окон Е.Б. Связь метаболической регуляции активности сукцинатдегид-рогеназы с физиологическим состоянием организма // Реакция живых систем и состояние энергетического обмена. Пущино: изд. ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1979. - С. 126-139.

64. Остерман Л.А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. М.: Наука, 1985.-536 с.

65. Павлова В.И. Стрессорное повреждение организма и его предупреждение метаболитами стресс-лимитирующих систем: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск, 1990. - 34 с.

66. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса. — Новосибирск: Наука, 1983.-216 с.

67. Панин Л.Е. Энергетические аспекты адаптации. — Л.: Медицина, 1978. -192 с.

68. Патологическая физиология / Под ред. А.Д. Адо, В.В. Новицкого. — Томск: Изд-во Томского ун-та, 1994 — 468 с.

69. Поборский А.Н. Влияние эмоксипина и натрия оксибутирата на мито-хондриальные процессы в головном мозге крыс при острой циркулятор-ной гипоксии: Автореф. дисс. . канд. мед. наук: 14.00.25 / НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. Томск, 1991. - 22 с.

70. Поборский А.Н., Хазанов В.А. Влияние регулятора энергетического обмена «Янтарь-бэби» на адаптивные реакции у школьников // Бюл. экспе-рим. биол. мед.: Приложение 1. -2002. С. 99-103.

71. Приказ о разрешении медицинского применения лекарственных средств: №335 / М-во здравоохранения РФ от 14.11.97

72. Прилипко JI.JI., Орлов О.Н. Активация перикисного окисления липидов при стрессе у человека: Доклад АН СССР. 1982. - Т. 265, №4. - С. 1010-1013.

73. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты / Под ред. В.А. Хазанова Томск: Изд-во Томского ун-та, 2003. — 110 с.

74. Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты / Под ред. В.А. Хазанова. Томск: Изд-во Томского ун-та, 2004. -136 с.

75. Романовский Ю.М. Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическое моделирование в биофизике. М.: Наука, 1975 - 112 с.

76. Саакян И.Р., Карапетян Т.Д., Саакян Г.Г. Митохондрии печени в реализации антигенного напряжения организма у крыс // Вопр. мед. хим. — 2001.-№2.-С. 11-17.

77. Сайфутдинов Р.Р., Хазанов В.А. Влияние экстракта шлемника байкальского на окисление янтарной кислоты митохондриями головного мозга крыс при гипоксии // Эксперим. и клиническая фармакология. 1998. -Т. 61, №1. - С. 27-29.

78. Селье Г. На уровне целого организма. М.: Наука, 1972. - 122 с.

79. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме. М.: Медицина, 1960. — 254 С.

80. Селье Г. Стресс без дистресса. М.: Наука, 1982. — 96 с.

81. Сергеев П.В. Очерки биохимической фармакологии. М.: РЦ Фарме-динфо, 1996.-384 с.

82. Сергиенко В.И., Джеллифф Р., Бондарева И.Б. Прикладная фармакоки-нетика: основные положения и клиническое применение. М.: Изд-во РАМН, 2003.-208 с.

83. Скулачев В.П. Законы биоэнергетики // Соровский обогревательный журнал. 1997.- №1 - С. 24-30.

84. Скулачев В.П. Энергетика биологических мембран. — М.: Наука, 1989.

85. Смирнова Н.Б. Церебропротективное действие экстракта листа бадана толстолистного при гипоксии головного мозга крыс: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. Томск, 1999.-21 с.

86. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинетика: руководство. М.: Медицина, 1980. - 424 с.

87. Схунмакерс П. Оптимизация селективности в хроматографии: Пер. с англ. М.: Мир, 1989. - 399 с.

88. Таракулов Я.Х. Гайнутдинов М.Х. Физиологическая регуляция энергетических реакций митохондрий. Ташкент, 1980. - 188 с.

89. Фармакология и фармакоэкономика нового класса препаратов регуляторов энергетического обмена / Под ред. В.А. Хазанова. - Томск: Изд-во Томского ун-та, 2003. - 47 с.

90. Физиология человека: В 3 т.: Пер. с англ. / Под ред. Р. Шмидта и Г. Тев-са. М.: Мир, 1996. - Т. 2. - 313 е., ил.

91. Фирсов A.A., Пиотровский В.К. Фармакокинетические методы в биофармации: оценка биодоступности и пресистемная элиминация лекарственных средств. М., 1984. - С. 114-224.

92. Хазанов В.А. Окисление янтарной кислоты в митохондриях мозга / Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Пущино, 1996. - С. 74-79.

93. Хазанов В.А. Роль быстрого кластера цикла трикарбоновых кислот в поддержании энергетического гомеостаза головного мозга // Бюл. Томского науч. центра АМН СССР. 1992. - вып. 4. - С. 75-82.

94. Хазанов В.А. Роль системы окисления янтарной кислоты в энергетическом обмене головного мозга: Афтореф. дис.д-ра мед. наук. -Томск, 1993.-35 с.

95. Хазанов В.А., Зимина Т.А., Саратиков A.C. Окисление сукцината митохондриями мозга крыс при экспериментальном судорожном припадке // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1986. — №1. - С. 35-38.

96. Хазанов В.А., Смирнова Н.Б. Кинетические характеристики системы энергопродукции головного мозга крыс при постгипоксической энцефалопатии и ее коррекции экстрактом бадана толстолистного // Бюл. эксперим. биол. мед. 2000. - Т. 129, №1. - С. 73-75.

97. Хазанов В.А., Трифонова О.Ю., Смирнова Н.Б. Препараты регуляторы энергетического обмена. Теоретическое обоснование и опыт клинического применения в кардиологии. - Томск: Изд-во Томского ун-та, 2002. -32 с.

98. Хазанов В.А. Панина О.П., Кобзева Е.А., Чернышова Г.А. Ишемический каскад повреждения мозга и система окисления янтарной кислоты // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1989. С. 71-79.

99. Хватова Е.М., Сидоркина А.Н., Миронова Г.В. Нуклеотиды мозга. М.: Медицина, 1987. - 206 с.

100. Хватова Е.М., Шуматова E.H., Варыпаева И.С. Дефицит 02 как фактор регуляции функционального состояния митохондрий / Митохондрий. Аккумуляция энергии и регуляция ферментативная процессов. М., 1977.-С. 32-37.

101. Холодов JI.E., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина, 1985.-464 е., ил.

102. ЮЗ.Чекман И.С. Псохова Е.А., Береговая Е.Г. Микросомальная ферментативная система организма. Киев, 1996. - 80 с.

103. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Нечай Р.Е. Фармакокинетика гипотензивных средств // Хим фарм. журн. - 1992. - №2. - С.71-77.

104. Amini М., Zarghi A., Vatanpour Н. Sensitive HPLC method for determination of captopril in plasma // Farm. Acta. Helv. 1999. - Vol. 73. - Pp. 303-306.

105. Barbagallo M., Domingues L., Resnick L.M. Protective effects of captopril against ischemic stress role of cellular Mg // Hypertension. 1999. - Vol. 34. -Pp. 958-963.

106. Benet L.Z., Kroetz D.L., Sheiner L.B. Pharmacokinetics: the dynamics of drug absorption, distribution, and elimination. In Goodman and Gilman's the pharmacological basis of theraputics // McGraw-Hill. — 1996. New York. — P. 867.

107. Bryan Jr R.M. Cerebral blood flow and energy metabolism during stress // Am. J. Physiol. Heart Circ. Phisiol. 1990. - Vol. 259. - Pp. 269-280.

108. Captopril, general notices // British Pharmacopaea. 2001. - Vol. 1.

109. Chance В., Hagihara G. The interaction of energhy transfer in mitochondria. I. Effects of "Amital", thiopental, rotenone, progesterone and methylene glycol // J. Biol. Chem. № 238. - Pp. 418-431.

110. Chance B., Hollinger G. The interaction of energy and elektron tranfer reactions in mitochndria // J. Biol. Chem. 1961. - Vol. 236, № 5. - Pp. 15341584.

111. Chance B., Scholz R., Thurman G.R., Williamson R.J., Bûcher T. Flavin and Pyridine nucleotide oxidation-reduction changes in perfused rat liver // J. Biol. Chem. 1969. - Vol. 244, №9. - Pp. 2317-2324.

112. Chance B., Williams G.R. The respiratory chain and oxidative phosphorylation // Adv. Enzymol. 1956. - Vol. 17. - Pp. 65-134.

113. Chaouloff F. Serotonin, stress and corticoids// Journal of psychopharmacol-ogy. 2000. - Vol.14, №2. - Pp. 139-151.

114. Chappell J.B. System for the transport of substances into mitochondria // Brit. Med. Bull.-1966.-P. 150.

115. Cinti D.L., et all. Hepatic organelle interaction III. Mitochondrial modification of microsomal drug metabolism // J. Biol. Chem. 1973. — Vol. 248, №24.-Pp. 8574-8584.

116. Cinti D.L., Ritchie A., Schenkman J.B. Hepatic organelle interaction II. Effect of tricarboxylic acid cycle intermediates on N-Demethylation and Hydroxyla-tion reactions in rat liver // Molecular pharmacology. 1971. - №8. — Pp. 330-344.

117. Cinti D.L., Schenkman J.B. Hepatic organelle interaction I. Spectral investigation during drug biotransformation // Molecular pharmacology. 1971. - №8. -Pp. 327-338.

118. Collins J.M. Metabolism in vitro and in vivo // Conf. Retroviruses Opportunistic Infect. 1997, 4th. - Pp. 221.

119. Dimova S., Hoet P., Nemery B. Xenobiotic-metabolizing enzymes activités in primary cultures of rat type II pneumocytes and alveolar macrophages // Drug metabolism and disposition.-2001.-Vol. 29.-Pp. 1649-1354.

120. Gurer H., Neal R., Yang P., Oztezcan S., Ercal N. Captopril as an antioxidant in lead-exposed Fischer 344 rats // Hum. Exp. Toxicol. 1999. - Vol. 18. -Pp. 27-32.

121. Hans-Georg Eichler, M. Muller. Drug distribution, the forgotten relative in1. TVclinical pharmacokinetics // Clin. Pharmacokinet. 1998. - Vol. 34. - P. 9599.

122. Hashimoto S., Inoue T., Koyama T. Effects of conditioned fear stress on serotonin neurotransmission and freezing behavior in rats // Eur. J. Pharmacol. -1999. Vol. 378. - Pp. 23-30.

123. Holman R., Timer R., et al. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of makrovascular and microvascular complications in type 2 diabets // British medical journal. 1998. - Vol. 317. - Pp. 713-720.

124. Hutton J.C. Sener A., Malaisse J.W. Interaction of branched chain amino acidand keto acid upon pancreatic islet metabolism and insulin secretion // J. Biol. Chem. 1980. - Vol. 256, №15. - Pp. 7340-7346.

125. Hutzler J.M., Tracy S.T. Atipical kinetic profiles in drug metabolism reactions // Drug metabolism and disposition. 2001. - Vol. 30, №4. - Pp. 355-362.

126. Israili Z.H., Hall W.D. Coudh and angioneurotic edema associated with angio-tensin-converting enzyme inhibitor therapy // Ann. Interm. Med. 1992. — Vol. 117.-Pp. 234-242.

127. James W. Lohr, Gail R., Willsky A. Renal drug metabolism // Pharmacologycal reviews. 1998. - Vol. 50, №1. - Pp. 107-138.

128. Jiuchn H. Lin., Anthony Y.H. Lu. Role of pharmacokinetics and metabolism in drug discovery and development // Pharmacologycal reviews. 1997. -Vol. 49, №4.-Pp. 403-436.

129. Kaynakis J.G., McKinstry D.N., Sindhvi S.M. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1980. - Vol. 27, №5. - Pp. 636-641.

130. Khazanov V.A., Kondrashova M.N., Maevsky E. et. al. Pharmacological correction of fast tricarboxylic acid cycle cluster as mechanism of brain defence under ischemia // Can. J. Physiol. Pharm. 1994. - Vol. 72. - Supl. 1. - Pp. 438-441.

131. Khedr A., el-Sherief H. 3-Bromomethyl-propyhenazone as a new derivatiza-tion reagent for HPLC of captopril and hydrochlorothiazide with UV-detection // Biomed. Chromatogr. 1998. - Vol. 12. Pp. 57-60.

132. Kwan K.C. Oral bioavailability and first-pass effects // Merk research laboratories. 1997.-Vol. 25, №12.-Pp. 1329-1336.

133. Lane MC. E. K., Fisher J., Ramakrishnan K. Reductive Drug Metabolism // Drug Metabolism Reviews. 1983. - Vol. 14. - Pp. 741-799.

134. Lee M.J., Dinsdale D. The subcellular distribution of NADPH-cytochrome P450 reductase and isoenzymes of cytichrome P450 in the lungs of rats and mice//Biochem. Pharmacol. 1995.-Vol. 49,№17.-Pp. 1387-1394.

135. Lee T-Y., Notari R.E. Kinetic and mechanism of captopril oxidation in aqueous solution under controlled oxygen partial pressure // Pharmaceutical research. 1984. - Vol. 4, №2. - Pp. 98-103.

136. Leris de J. Biochemistry of free radicals // Heart metabolism. 2003. - Vol. 19.-Pp. 45-48.

137. Migdalof B.H., Antonaccio M.J., McKinstry D.N., Singhvi S.M., Lan S.J., Egli P., Kripalani K.J. Captopril: pharmacology, metabolism and disposition // Drug metab. Rev. 1984. - Vol. 15. - Pp. 841-869

138. Modica-Napolitano S.J., Singh K.K. Mitochondria as targets for detection and treatment of cancer / Expert Reviews in Molecular Medicine // Cambridge university press. 2002. - Pp. 19-25.

139. Moldeus P., Grundn R., Vadi H., Orrenius S. // Eur. J. Biochem. 1974. -Vol. 46.-Pp. 351-359.

140. Moldeus P.W., et all. //The journal of biological chemistry, 1973. Vol. 248, №24. - Pp. 8574-8584.

141. Pi XJ., Chen X. Captopril and ramiprilat protect against free radical injury in isolated working rat hearts // J. Mol. Cell Cardiol. 1989. - Vol. 21. - Pp. 1261-1271.

142. Raia J.J., Barone J.A., Byerliy W.G., Lacy C.R. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: a comparative review // Ann. Pharmacother. — 1990. Vol. 24.-Pp. 506-524.

143. Riddick D.S., Drug biotransformation in principles of medical pharmacology. Ed. Kalant H. and Roschlan W.H.E. // Oxford university press. 1998. - New York.-P. 400.

144. Schuirmann J.D. A comparison of the two one-sided test procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability // J. Pharmacocinetics and biopharmaceuties. 1987. - Vol. 15, №6. - Pp. 657666.

145. Segall M.D., Payne M.C., Ellis S.W., Tucker G.T., Eddershaw P.J. First principles investigation of singly reduced cytochrome P450 // Xenobiotica. -1999. Vol. 29. - Pp. 567-571.

146. Srere P.A. Energy metabolism and the regulation of metabolic processes in mitochondria / Hanson R.W., Mehlman W.A., eds. N.Y.: Acad. Press, 1972. -Pp. 79-91.

147. Srivastava P. Drug metabolism and individualized medicine // Current Drug Metabolism. 2003. - Vol. 4, №1. - Pp. 33-44.

148. Tamba M., Torreggiani A. Free radical scavenging and copper chelation: a potentially benefical action of captopril // Free Radic. Res. 2000. - Vol. 32. -Pp. 199-211.

149. Testa M.A., Anderson R.B., Nackly J.F., Hollenberg N.K. Quality of life and antihypertensive yherapy in men. The quality of life hypertension study group // Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - Pp. 907-913.

150. Thurman R.G., Scholz R. // Eur. J. Biochem'. 1969. - Vol. 10. - Pp. 459460.

151. Yeung J.H., Breckenridge A.M., Park B.K. Role of glutathione in the metabolism of captopril and captopril plasma protein conjugates // Journal biochemical pharmacology. 1983. - Vol. 32, №1. - Pp. 3619-3625.