Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Особенности фармакологического и токсического действия \Nb-адреноблокаторов при сахарном диабете

Актуальность проблемы. Сахарный диабет признан экспертами ВОЗ неинфекционной эпидемией и представляет собой серьезную медико-социальную проблему. Это объясняется его широким распространением, тяжелым течением, большим количеством осложнений, отсутствием до настоящего времени четких представлений об этиологии и патогенезе заболевания (Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С., 1988; Дедов И.И. 1995; Жолондз М.Я., 1999).

В настоящее время по данным экспертов ВОЗ в мире насчитывается более 150 миллионов больных сахарным диабетом (СД), 10-20% из которых составляют больные СД 1 типа (Amos A. et al., 1997; Балаболкин М.И., 2002). Экспертная оценка распространенности СД позволяет считать, что к 2010 г. в мире будет насчитываться не менее 230 млн больных СД (Amos А. et al., 1997). Для СД характерна постоянно растущая, особенно в промышленно-развитых странах заболеваемость, увеличивающаяся ежегодно на 5-6%, в первую очередь в возрастных группах старше 40 лет (Балаболкин М.И., 2002). Если в 1950-1956 гг. во всем мире по данным ВОЗ насчитывалось 10 млн больных, то в настоящее время более 150 млн (Кулешов Е.В., Кулешов С.Е., 1996; Stern Е. et al., 1999). В России за последние 15 лет число больных СД возросло более чем в 2 раза, достигнув в отдельных районах 2-4% от всего населения, а среди лиц, старше 70 лет, живущих в крупных городах даже превысило 10% (Балаболкин М.И., 1994; Толстых П.И. и др., 1998; Божанская В.В., Старикова Л.Г., 1999). Истинная заболеваемость СД в России, как показывают проведенные эпидемиологические исследования должна составлять 6-8 млн человек (Дедов И.И. и др., 1998).

СД приводит к ранней инвалидизации и летальности в связи с различными сосудистыми осложнениями диабета, в числе которых микроангиопатии (ретинопатия, нефропатия), макроангиопатия (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), полинейропатии, что определяет большую социальную значимость этого заболевания (Вескшап J.A. et al.5 2002). Распространенность ИБС в 2-4 раза, инфаркта миокарда - в 6-10 раз, мозгового инсульта - в 4-7 раз выше у больных СД, чем без него (Haffher S. et al., 1998; Adlerberth A.M. et al., 1998; Tavani A. et al., 2002; Laakso M.K., 2003). Риск развития застойной сердечной недостаточности так же выше у больных диабетом, чем в общей популяции (Lopaschuk G.D., 2002; Bartnik М. et al., 2003). Риск развития гангрены нижних конечностей на фоне СД выше в 20 раз, чем в общей популяции (Мазовецкий А.Г., Беликов В.К., 1987), риск полной потери зрения - более, чем в 10 раз (Шестакова М.В., 2001), АГ - более, чем в 3 раза (Ефимов A.C., 1988; Epstein М., Sowers J.R., 1992).

Основной причиной смерти больных сахарным диабетом являются сердечно-сосудистые осложнения диабета, в том числе коронарная болезнь сердца, сердечно-сосудистая недостаточность, и другие нарушения сердечно-сосудистой деятельности (Joron G.E. et al., 1986, Балаболкин М.И., 2002). Примерно 50% больных диабетом умирают от коронарной болезни сердца (Laakso М.К., 2003).

Бета-адреноблокаторы (ß-АБ) вошли в клиническую практику более 40 лет назад в качестве гипотензивных средств, средств для лечения стенокардии и нарушений сердечного ритма. В настоящее время ß-АБ являются наиболее эффективными препаратами вторичной профилактики инфаркта миокарда (Yusuf S. et al., 1988; Palatini P. et al, 1999). Доказана так же их высокая эффективность в качестве средств первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений при лечении АГ (STOP Hypertension, 1991; MRC Working Party, 1992). Блокада ß-адренорецепторов (ß-AP) стала важной составной частью фармакотерапии при лечении острого инфаркта миокарда, направленной на профилактику нарушений сердечного ритма, ограничение зоны инфаркта и уменьшение летальности (The MIAMI Trial Research Group, 1985; Roberts R. et al., 1991). За последнее десятилетие было установлено, что ß-АБ снижают смертность и при ХСН (Anderson В. et al.,

1999; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2000). В контролируемых клинических исследованиях была показана высокая эффективность ß-АБ в особых группах пациентов, в частности, у страдающих СД.

Однако, по-прежнему, остаются сомнения в безопасности применения ß-АБ при инсулинзависимом сахарном диабете, так как известно, что ß-АБ могут маскировать симптомы гипогликемии, снижать чувствительность к инсулину, усугублять дислипидемию (Himms-Hagen J., 1970; Deacon S.P., Barnett D., 1976; Василенко B.B, Соломатин A.C., 1986; Метелица В.И., 2002). В этой связи представляет большой практический интерес изучение фармакологического и токсического действия ß-АБ при инсулинзависимом сахарном диабете (СД 1 типа).

Цель исследования. Изучение в эксперименте на лабораторных животных с инсулинзависимым сахарным диабетом некоторых особенностей фармакологического действия и проявления токсичности типичных представителей различных подгрупп ß-АБ.

Задачи исследования. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности развития инсулинзависимого стрептозотоцинового сахарного диабета (ИЗСД) у различных видов лабораторных животных.

2. Исследовать токсичность и параметры токсикокинетики неселективных ß-АБ (пропранолол и соталол) и кардиоселективных адреноблокаторов (атенолол и метопролол) у интактных животных и у животных с ИЗСД.

3. Изучить влияние ß-АБ на спонтанный уровень глюкозы в крови, показатели резорбции и толерантности к глюкозе при проведении нагрузочной пробы, а так же на уровень гликозилированного гемоглобина у интактных и со стрептозотоциновым диабетом крыс Wistar.

4. Исследовать особенности влияния Р-АБ на микроциркуляцию в органах и тканях у интактных и с ИЗСД крыс \Vistar.

5. Провести сравнительное изучение влияния Р-АБ на уровень АД у интактных и со стрептозотоциновым диабетом крыс спонтанно гипертензивной линии БНИ.

6. Изучить чувствительность миокарда крыс к аритмогенным факторам на модели стрептозотоцинового диабета и исследовать антиаритмические свойства р-АБ в норме и при развитии ИЗСД у крыс \Vistar.

7. Исследовать влияние Р-АБ на функциональное состояние почек у крыс \Vistar интактных и со стрептозотоциновым диабетом.

8. На основе полученных данных разработать практические рекомендации по коррекции фармакотерапии Р-АБ больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующим сахарным диабетом.

Научная новизна исследования. В сравнительных исследованиях на интактных животных и на животных с инсулинзависимым стрептозотоциновым сахарным диабетом изучена токсичность, особенности токсикокинетики и фармакодинамики Р-АБ, широко применяющихся для лечения ряда сердечно-сосудистых заболеваний. При этом установлено повышение чувствительности мышей линии ВАЬВ/с с диабетом по сравнению с интактными животными к токсическому действию соталола.

Выявлено существенное замедление скорости выведения из организма животных с ИЗСД изучаемых Р-АБ. При этом периоды полувыведения атенолола, пропранолола, метопролола и соталола при их в/ж введении мышам линии ВАЬВ/с с диабетом увеличивались в 1,7; 3,3; 2,1 и 1,6 раза по сравнению с интактными животными.

Однократное в/ж введение интактным крысам \Vistar изучаемых Р-АБ не влияло на спонтанный уровень глюкозы в крови, однако при проведении нагрузочной пробы установлено, что атенолол и соталол вызывают снижение толерантности к глюкозе, все Р-АБ замедляют резорбцию глюкозы из кишечника, причем (Згселективные АБ атенолол и метопролол обладают при этом более пролонгированным действием.

Изучаемые Р-АБ при длительном повторном в/ж введении крысам \Vistar на фоне развивающегося ИЗСД не предотвращают гипергликемию и повышения уровня гликозилированного гемоглобина в крови. Длительное повторное введение неселективного Р-АБ пропранолола крысам \Vistar на фоне развивающегося ИЗСД на 15% по сравнению с контролем увеличивает в крови уровни глюкозы и гликозилированного гемоглобина. Атенолол, метопролол и соталол не влияют на уровень гликозилированного гемоглобина в крови у крыс с СД.

Бета-адреноблокаторы усиливают микроциркуляцию в органах и тканях у интактных животных, причем селективный Р1-АБ атенолол оказывал наиболее выраженное стимулирующее действие на процессы микроциркуляции. Развитие ИЗСД сопровождается ухудшением микроциркуляции по сравнению с интактными животными. На фоне ИЗСД Р-АБ еще более ухудшают микроциркуляцию в органах и тканях. По негативному влиянию на микроциркуляцию у крыс с ИЗСД изучаемые р-АБ можно разместить в следующей последовательности: пропранолол > соталол > метопролол > атенолол.

На фоне ИЗСД у крыс спонтанной гипертензивной линии гипотензивное действие Р-АБ развивается быстрее, становится более выраженным и продолжительным.

Развитие ИЗСД повышает чувствительность миокарда подопытных животных к аритмогенному действию аконитина. Изучаемые р-АБ сохраняют свои антиаритмические свойства при СД, а эффективность антиаритмического действия метопролола и соталола даже несколько увеличивается.

Пропранолол усиливает диурез у интактных животных, метопролол не влияет на диурез у интактных животных; введение указанных препаратов крысам на фоне ИЗСД тормозит выделительную функцию почек в условиях водной нагрузки. Атенолол и соталол не влияют на функциональное состояние почек у интактных крыс и у животных с ИЗСД.

Научно-практическая значимость работы; Экспериментально обоснована необходимость снижения доз и (или) кратности назначения Р-АБ при лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний у больных с сопутствующим инсулинзависимым сахарным диабетом в связи с тем, что на фоне диабета увеличивается токсичность соталола и существенно замедляется скорость выведения из организма изучаемых Р-АБ.

Важность изменения дозировки и режима назначения Р-АБ при лечении артериальной гипертонии у больных с сопутствующим СД 1 типа подтверждается тем, что на фоне ИЗСД гипотензивное действие Р-АБ развивается быстрее, становится более выраженным и продолжительным.

Атенолол, метопролол и соталол при длительном в/ж введении на фоне ИЗСД не предотвращают гипергликемию и повышение уровня гликозилированного гемоглобина в крови, в то время, как под влиянием неселективного Р-АБ пропранолола на 15% по сравнению с контрольными животными с ИЗСД в крови увеличивается уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина.

Показано, что развитие ИЗСД сопровождается ухудшением микроциркуляции во внутренних органах и что назначение Р-АБ еще более угнетает микроциркуляцию. По негативному влиянию на процессы микроциркуляции на фоне ИЗСД изучаемые Р-АБ располагаются в следующей последовательности: пропранолол > соталол > метопролол > атенолол.

Установлено, что на фоне развития ИЗСД повышается чувствительность миокарда к аритмогенным воздействиям, Р-АБ при этом сохраняют свои антиаритмические свойства, а эффективность антиаритмического действия метопролола и соталола даже несколько возрастает.

Пропранолол и метопролол на фоне ИЗСД угнетают выделительную функцию почек, а атенолол и соталол при этом не влияют на функциональное состояние почек в условиях водной нагрузки.

На основании полученных экспериментальных данных показана важность индивидуального подхода при выборе Р-АБ при лечении сердечнососудистых заболеваний у больных с сопутствующим СД с учетом тяжести указанных заболеваний, тщательного подбора доз препаратов и режима их назначения пациентам.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Однократное в/б введение стрептозотоцина самцам лабораторных животных в дозах 250 мг/кг (мыши линии ВАЬВ/с), 60 мг/кг (крысы \Vistar) и 45 мг/кг (крысы линии БНЫ) вызывает развитие тяжелого СД, сопровождающегося повреждением Р-клеток и других структур поджелудочной железы, гипергликемией, повышением уровня гликозилированного гемоглобина и другими симптомами, характерными для СД 1 типа у человека.

2. На фоне стрептозотоцинового СД повышается чувствительность лабораторных животных к токсическому действию соталола и замедляется скорость выведения из организма всех изучаемых Р-АБ.

3. Введение интактным крысам \\^аг р-АБ не влияет на спонтанный уровень глюкозы в крови; при проведении нагрузочной пробы атенолол и соталол снижают толерантность к глюкозе. Все изучаемые препараты замедляют резорбцию глюкозы из кишечника, причем Р]-селективные АБ атенолол и метопролол обладают более выраженным и пролонгированным действием. Назначение р-АБ на фоне развивающегося ИЗСД не предотвращает гипергликемии и повышения уровня гликозилированного гемоглобина. Под влиянием пропранолола наблюдается дальнейшее повышение уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови крыс с ИЗСД.

4. Бета-адреноблокаторы усиливают микроциркуляцию во внутренних органах интактных животных. Развитие ИЗСД сопровождается ухудшением процессов микроциркуляции; назначение (З-АБ на фоне ИЗСД усиливает нарушения микроциркуляции, вызванные СД. По« негативному влиянию на микроциркуляцию при ИЗСД изучаемые Р-АБ располагаются в следующем порядке: пропранолол > соталол > метопролол > атенолол.

5. На фоне ИЗСД у крыс спонтанно гипертензивной линии 8НЯ Р-АБ проявляют более выраженное и длительное действие.

6. Развитие ИЗСД у крыс Wistar сопровождается повышением чувствительности миокарда к аритмогенным воздействиям. Изучаемые Р-АБ сохраняют свои антиаритмические свойства при ИЗСД. Эффективность метопролола и соталола при этом несколько усиливается.

7. Атенолол и соталол не влияют на функциональное состояние почек у интактных и у животных с ИЗСД. Пропранолол усиливает диурез у интактных крыс, а метопролол не влияет на диурез у интактных животных. Назначение пропранолола и метопролола крысам с ИЗСД тормозят выделительную функцию почек в условиях водной нагрузки.

8. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о важности индивидуального подхода при выборе Р-АБ для лечения сердечнососудистых заболеваний у больных с сопутствующим СД. При выборе р-АБ необходимо руководствоваться тяжестью основного и сопутствующего заболеваний, индивидуальным подбором доз препаратов и режимов их назначения.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены и доложены на УШ Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2-6 апреля, 2001, тезисы докладов, с. 539; 598; на IX Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 8-12 апреля, 2002, тезисы докладов, с. 675; на Межвузовской научно-теоретической конференции, посвященной 80-летию образования Московского государственного медико-стоматологического университета, Москва, 28 марта 2002, материалы конференции, с. 46; 50; 51; на X Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 7-11 апреля, 2003, тезисы докладов, с. 573; 643; на 2-м съезде Российского Научного Общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии», Москва, 21-25 апреля, 2003, тезисы докладов, часть 1, с.41; часть 2, с. 69; на Российском Национальном Конгрессе Кардиологов, Москва, 2003, материалы конгресса, т.2, № 3, с. 84; с. 243; на 2-м съезде токсикологов России, Москва, 10-13 ноября 2003, тезисы докладов, с. 456; на XI Российском Национальный Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 19-23 апреля, 2004, тезисы докладов, с. 757; с. 818; с. 819; на Российском Национальном Конгрессе Кардиологов, Томск, 2004, материалы конгресса, т.З, № 4, с. 110; с. 369; на ХП Российском Национальный Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 18-22 апреля, 2005, тезисы докладов, с. 50.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 работ.

Структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 глав собственных экспериментальных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего в себя 311 источников литературы, в том числе 50 отечественных и 261 зарубежных.

Выводы

1. Однократное в/б введение стрептозотоцина самцам мышей линии BALB/c и крыс Wistar в дозах 250 и 60 мг/кг вызывает инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД), сопровождающийся стойкой гипергликемией, полидипсией, полиурией, полифагией, поражением Р-клеток поджелудочной железы и нарушением функционального состояния ряда органов и систем организма, характерных для диабета 1 типа у человека.

2. На фоне ИЗСД у мышей линии BALB/c повышается чувствительность к токсическому действию соталола и существенно замедляется скорость выведения из организма атенолола, метопролола, пропранолола и соталола.

3. В эксперименте на интактных крысах Wistar изучаемые Р-АБ при однократном в/ж введении не влияют на спонтанный уровень глюкозы в крови и замедляют резорбцию глюкозы из кишечника при проведении нагрузочной пробы, причем селективные pi-АБ - атенолол и метопролол оказывают более выраженное действие. Длительное в/ж введение изучаемых Р-АБ крысам Wistar на фоне развивающегося ИЗСД не предотвращает гипергликемии и повышения уровня гликозилированного гемоглобина, вызванных стрептозотоцином. Под влиянием пропранолола наблюдается достоверное (р<0,05) по сравнению с контрольными крысами с СД повышение уровней глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови подопытных животных.

4. Однократное в/ж введение Р-АБ усиливает микроциркуляцию в органах и тканях интактных крыс Wistar, причем наиболее выраженным действием обладает атенолол. Развитие ИЗСД сопровождается существенным ухудшением процессов микроциркуляции в органах и тканях животных. На фоне ИЗСД изучаемые Р-АБ ухудшают микроциркуляцию в большинстве органов и тканей животных. По выраженности негативного влияния на процессы микроциркуляции крыс с ИЗСД р-АБ располагаются в следующей последовательности: пропранолол > соталол > метопролол > атенолол.

5. При в/ж введении Р-АБ крысам спонтанно гипертензивной линии SHR с ИЗСД наблюдается усиление и пролонгирование гипотензивного эффекта по сравнению с действием препаратов у интаткных крыс этой линии. Наиболее выраженным гипотензивным действием среди изучаемых Р-АБ обладает метопролол, наименее активным был соталол.

6. Развитие ИЗСД сопровождается повышением чувствительности миокарда животных к аритмогенному действию аконитина. Эффективность антиаритмического действия метопролола и соталола при длительном в/ж введении на фоне стрептозотоцинового диабета усиливается. Наименее выраженными антиаритмическими свойствами на модели аконитиновой аритмии у интактных и с ИЗСД крыс обладают пропранолол и атенолол.

7. Однократное в/ж введение пропранолола интактным крысам \\^аг в условиях функциональной водной нагрузки изменяет почасовое выделение мочи и вызывает полиурию. Атенолол, метопролол и соталол не влияют на выделительную функцию почек. Развитие ИЗСД у крыс \Vistar сопровождается нарушением фильтрационной и экскреторной функции почек, появлением в моче глюкозы, билирубина и скрытой крови. Длительное 3-х недельное в/ж введение крысам на фоне ИЗСД пропранолола и метопролола вызывает снижение диуреза в условиях водной нагрузки. Атенолол и соталол не влияют на выделительную функцию почек у крыс со стрептозотоциновым диабетом.

8. Выявленные особенности фармакологического и токсического действия селективных РрАБ - атенолол а, метопролола и неселективных Р-АБ - пропранолола и соталола в экспериментах на интактных и со стрептозотоциновым сахарным диабетом животных следует учитывать при выборе комплексной схемы фармакотерапии для лечения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующим сахарным диабетом.