Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Взаимоотношения сосудистого компонента коммукационных систем и внутритканевых регуляторов при раке молочной железы

На правах рукописи

ГОЛУБЕВ Олег Анатольевич

рГБ ОД

" 8 КО«! /032

ВЗАИМООТНОШЕНИЯ СОСУДИСТОГО КОМПОНЕНТА КОММУНИКАЦИОННЫХ СИСТЕМ И ВНУТРИТКАНЕВЫХ РЕГУЛЯТОРОВ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.15-патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург-2002

Работа выполнена в Смоленской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации, Смоленском областном институте патологии и Смоленском областном клиническом онкологическом диспансере

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

доктор медицинских наук, профессор А.Е. Доросевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор М.Г. Рыбакова член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Н.М. Аничков доктор медицинских наук, профессор В.Л. Белянин

Ведущая организация - Российский онкологический научный центр РАМН им. H.H. Блохина

Защита состоится 17 мая 2002 г. в 13 час. 15 мин. на заседании диссертационного совета Д 208.090.04 Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова (197089, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Толстого д. 6/8).

Y-:.

V, '

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санйт-Петер-бургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова

Автореферат разослан 15 апреля 2002 г. рС(

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

I )

'М/'ч 5,

В.В. Дискаленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Уточнение структурно-функциональных механизмов, обеспечивающих становление и прогрессию рака молочной железы (РМЖ) с учетом лучевого патоморфоза - актуальная проблема современных онкологии и он-коморфологии, так как РМЖ является наиболее частым злокачественным новообразованием у женщин [Авербах М.М., 1958; Козлов Д.В., 1996].

Интимные механизмы, определяющие возможные морфогенетические потенции патологического процесса, можно раскрыть путем изучения межклеточных взаимодействий, поддерживающих структуру и функцию любой ткани, включая и опухолевую, так как известно, что изменения эпителиального и стромального компонентов происходят синхронно [Дикштейн Е.А., Василенко И.В., 1987]. Приоритетное изучение эпителиального компонента при оценке межклеточных взаимодействий не всегда позволяет дать полноценную характеристику как опухолевому узлу, так и прилегающим тканям, особенно с позиций оценки возможных вариантов развития опухоли. Качественное и количественное изучение компонентов системы "эпителий - строма" [Абросимов С.Ю., 1992; Анисимова JI.O., 1980; Баженов С.М., 1989; Дикштейн Е.А., Василенко И.В., 1987; Дубен-ская Л.И., 1995; Наперстников В.В., 1990], иммунокомпетентных клеток в зоне опухолевого роста [Дикштейн Е.А., Бурлак Ю.П., Шевченко Н.И., 1985; Horny Hans-Peter, Horst Heinz-August, 1988], особенностей распределения компонентов микроциркуляторного русла [Козлов Д.В., 1996; Karaiossifidi H., Kouri Е., Arvaniti H. et al., 1996] и периферической нервной системы [Абросимов С.Ю., 1992; Бехтерева И.А., 1997] позволяет не только уточнить характеристики гистофизиологии тканей, но и раскрыть биологические особенности развития новообразований [Герсамия Г.К., Дун-дуа JI.B., Ахаладзе М.В., Заридзе М.В., 1988], объективизировать критерии

профилактики, своевременной диагностики, адекватного лечения и прогноза опухолей [Баженов С.М., 1989; Герсамия Г.К., Дундуа JI.B., Ахаладзе М.В., Заридзе М.В., 1988], в том числе иРМЖ.

В последние годы получены новые данные, касающиеся критериев диагностики, морфогенеза, прогноза опухолей молочной железы и новообразований других локализаций, а так же предопухолевых процессов. Показано значение митотического индекса в определении различных гистологических вариантов РМЖ [Ladekarl Marten, Sorensen Flemming Brandt, 1994], зависимость прогноза новообразования от ряда морфологических признаков [Ермилова В.Д., 1982; Ермилова В.Д., ЗолотаревскийВ.Б., Делекторская В.В., Петровичев H.H. и др., 1987; Райхлин Н.Т., 1985]. Благодаря иммуно-гистохимическим методам исследования открылись новые возможности для дифференциальной диагностики злокачественных новообразований [Соловьев Ю.Н., 1999; Beebe Kerry Don, 1990; Goulding Н., Pinder S.E., Shead D. et al., 1993; Hastrich D.J., Dunn J.M., Newcomb P . et al., 1993; Koukoulis G.K., Shik Shin S., Gould V.E. et al., 1990], доказано диагностическое и прогностическое значение ядерного белка пролиферирующих клеток, C-erbB-2 онкопротеина, раковоэмбрионального антигена [Schmitt Fernando Carlos, De Luca Laurival, Bacchi Carlos E., 1992], рецепторов стероидных гормонов и пролиферативной активности клеток [Франк Г.А., Волченко H.H., Литвинова Л.В., Пугачев К.К., 1995; Gasparini G., Weidner N., Bevilacqua P et al., 1998] при РМЖ.

Обобщение и осмысление известных положений, касающихся морфо-метрических и иммуногистохимических маркеров прогрессии РМЖ сегодня невозможно без учета изменений стромального компонента опухоли и, прежде всего, коммуникационных систем (подсистем), под которыми мы понимаем связующие открытые системы, состоящие из совокупности структурно-функциональных единиц: сосуды микроциркуляторного русла, вегетативные нервные терминали и их непосредственное клеточное мик-

роокружение, - находящихся в филогенетически и генетически закрепленных взаимоотношениях, обеспечивающих структурные основы гомеоста -за в норме и патологии [Доросевич А.Е., Голубев O.A., Абросимов С.Ю. 2001].

В осуществлении межклеточных взаимодействий значительная рот принадлежит так называемым внутритканевым регуляторам [Пальцев М.А. Иванов A.A., 1995]. Комплексное исследование взаимоотношений стро-мальных элементов различного происхождения и таких внутритканевых регуляторов как фибронектин, различные классы иммуноглобулинов, Т- и В-лимфоциты путем уточнения их взаимодействия со специфическими рецепторами на клетках-мишенях в периваскулярных зонах РМЖ, может раскрыть вероятную значительную роль таких взаимоотношений в стартовых процессах инвазии РМЖ, морфогенезе опухоли после лучевой терапии (ЛТ).

Цель исследования

Определить роль сосудистого компонента коммуникационных систем и его взаимоотношений с внутритканевыми регуляторами в морфогенезе и прогнозе рака молочной железы до и после лучевой терапии.

Основные задачи исследования

1. Провести морфометрическое исследование непосредственного клеточного микроокружения артериол, венул и капилляров в узлах дис-плазии (ДП) и в интактной от опухолей молочной железе (МЖ).

2. Провести морфометрическое исследование непосредственного клеточного микроокружения артериол, венул и капилляров в центральных, периферических зонах узлов РМЖ и граничащих с узлом тканях (в 2 и 4 см от визуально определяемой границы опухоли) на операционном материале РМЖ до и после лучевой терапии.

3. Иммуногистохимическими методами изучить характер распределения фибронектина, Ig классов А, М, G; Т и В - лимфоцитов в структур-

ных элементах стенок микрососудов и вокруг сосудов микроциркулятор-ного русла в тканях РМЖ до и после JIT, а также в периопухолевой ткани молочной железы.

4. Провести морфометрическое изучение элементов стенок микрососудов, а так же фибробластов, Т- и В лимфоцитов, плазмоцитов и макрофагов, содержащих фибронектин, Ig A, Ig М, Ig G, вокруг микрососудов всех типов в тканях РМЖ до и после JIT, а также в периопухолевой ткани молочной железы.

5. Провести математико-статистическую обработку полученных данных, построение математической модели тканевых процессов, происходящих в сосудистом компоненте коммуникационных систем РМЖ до и после лучевой терапии, а также в периопухолевой ткани молочной железы.

6. Сопоставить выявленные различными методами морфологического исследования особенности исследуемых структур в тканях РМЖ до и после J1T и некоторые клинические данные (размеры опухолевых узлов, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, степень злокачественности опухолей, степень лучевого повреждения опухолей, возраст больных) для уточнения роли взаимоотношений сосудистого компонента коммуникационных систем и внутритканевых регуляторов в прогрессии РМЖ.

Научная новизна исследования

1. Впервые сформулирована концепция, показывающая значимость сосудистого компонента коммуникационных систем в морфогенезе и прогнозе РМЖ.

2. Впервые выявлены конкретные межклеточные взаимодействия структурных элементов стромы и внутритканевых регуляторов (фибронектин, Т и В-лимфоциты, Ig А, М, G) при прогрессии РМЖ.

3. Разработаны критерии, характеризующие этапы морфогенеза РМЖ до и после лучевой терапии.

Практическая ценность работы

Состоит в том, что комплексная морфологическая оценка взаимоотношений сосудистого компонента коммуникационных систем с внутритканевыми регуляторами, учитывающая также гистологический тип опухоли, дает возможность значительно увеличить информативность морфометриче-ского исследования и выявляет морфологические маркеры прогрессии РМЖ после лучевой терапии. Впервые доказано, что:

при патогистологическом исследовании необходимо, по возможности, выделять РМЖ с преобладанием долькового или протокового компонентов, что имеет важное значение для оценки прогрессии опухоли;

предоперационное местное радиационное воздействие, проводимое в форме лучевой терапии по интенсивно-концентрированной методике, у больных инфильтрирующими РМЖ (в большей степени с преобладанием протокового компонента) не вызывает выраженных перестроек опухолевой ткани, способствующих ее регрессу;

- взаимоотношения размеров опухолевых узлов, гистологической формы рака в совокупности с особенностями морфометрических и имму-ногистохимических характеристик сосудистого компонента коммуникационных систем опухолевых узлов и периопухолевой зоны, а также лимфо-генного метастазирования и влияния предоперационной ЛТ- система факторов, отражающих прогрессию и, соответственно прогноз РМЖ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Сосудистый компонент коммуникационных систем является местом развертывания тканевых реакций, отражающих, с одной стороны -степень напряженности иммунного ответа организма на становление и развитие РМЖ, а с другой - структурные основы прогрессии опухоли.

2. Морфо-функциональные характеристики сосудистого компонента коммуникационных систем в РМЖ разных гистологических типов позво-

ляют оценить возможные варианты развития опухоли с учетом последствий лучевой терапии.

3. Иммуногистохимическое исследование позволяет дать адекватную оценку функциональной активности клеточных элементов сосудистого компонента коммуникационных систем.

4. Особенности взаимоотношений внутритканевых регуляторов, в частности фибронектина и иммунных лимфоцитов, могут рассматриваться в качестве маркеров возможной малигнизации структурных элементов пе-риопухолевой зоны.

5. Корреляции клинических и морфологических признаков позволяют рассматривать взаимоотношения размеров опухолевых узлов, гистологической формы рака в совокупности с особенностями морфометриче-ских и иммуногистохимических характеристик сосудистого компонента коммуникационных систем опухолевых узлов и периопухолевой зоны, а также лимфогенного метастазирования и влияния предоперационной ЛТ как определенную систему факторов, отражающих прогрессию и, соответственно прогноз РМЖ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены: на заседании проблемной комиссии по иммунологии и иммуноморфологии СГМА (май 2001 г.); заседаниях Смоленского областного научного общества патологоанатомов (декабрь 1994 г.; март 1995 г., ноябрь 1996 г., декабрь 1998 г., ноябрь 1999 г., апрель 2000 г., апрель 2001 г.); конференции молодых ученых СГМА (апрель 1997 г.); 6 Конгрессе патологов Украины (октябрь 1998 г.); IV Республиканской научной конференции патологоанатомов Беларуси (декабрь 2000 г.); международной научно-практической конференции "Медицинские последствия Чернобыльской катастрофы. 15 лет спустя" (апрель 2001 г.); 5 межрегиональной научно-практической конференции патологоанатомов Урала и Западной Сибири "Актуальные вопросы патологической анатомии" (апрель 2001 г.).

Публикации

По основным материалам диссертации опубликованы 22 печатных работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 214 страницах машинописного текста, состоит из введения, 10 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.

Материалы исследования иллюстрированы 69 рисунками, 33 таблицами и 10 схемами. Указатель литературы содержит библиографические сведения о 258 литературных источниках, цитируемых в диссертации, из них 149 отечественных и 109 зарубежных.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных работ Смоленской государственной медицинской академии по проблеме "Морфология опухолей". Номер государственной регистрации 01200113628.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных, методы исследования

Использовалась ткань МЖ, пораженная ДП, РМЖ до и после проведения ЛТ по интенсивно-концентрированной методике, а также интакт-ных от опухолей МЖ. Изучен операционный материал 50 больных РМЖ, которым до радикальной мастэктомии ЛТ не проводилась и 101 женщины с РМЖ, которым до оперативного вмешательства осуществлена ЛТ интенсивно-концентрированным методом с суммарной очаговой дозой 40 Гр на опухоль в молочной железе и суммарной очаговой дозой 20 Гр на подклю-чично-подмышечную область. Кроме того исследован операционный материал 45 пациенток, страдавших узловыми дисплазиями МЖ и секционный материал 24 женщин, скончавшихся от травм и острых интоксикаций.

Конкретное количество пациенток к распределение их по характеру патологического процесса представлено в таблице 1.

Вырезка кусочков проводилась в день операции, а также (контрольная группа) в первые сутки после смерти. Из интактных МЖ вырезались кусочки верхне-наружного и верхне-внутреннего квадрантов. Необходимо отметить, что такой подход к отбору материала для группы контроля диктуется наиболее частой локализацией рассматриваемых патологических процессов в этих участках МЖ [Авербах М.М., 1958; Баженов С.М., 1989; Головин Д.И., Рахманова Л.А., 1969; Дымарский Л.Ю., 1980; Массон П., 1965]. Ткань ДП иссекалась через всю толщу узла. При РМЖ вырезались фрагменты из центральной части опухолевого узла, его периферических отделов, а также ткань молочной железы на удалении 2 и 4 см от визуально определяемой границы опухолевого узла. В дальнейшем все кусочки

Таблица 1 .Общая характеристика групп исследования

Клинические группы Общее количество наблюдений Стадия РМЖ по международной классификации (ТИМ)

РМЖ без предоперационной ЛТ 50 3 случая - ТШ1М0 14 случаев -Т2ШМ0 2 случая -ТЗШМО 8 случаев -ТШ0М0 16 случаев -Т2М)М0 7 случаев -ТЗМ)М0

РМЖ после ЛТ 101 2 случая - ТШ1М0 38 случаев -Т2ШМ0 3 случая -ТЗШМО 12 случаев-ТШ0М0 46 случаев - Т2МОМО

дп 45

Интактная МЖ 24

тканей фиксировали в 10% нейтральном формалине и подвергали стандартной проводке с заливкой в парафин. Из данных блоков готовили срезы толщиной 5-7 мкм., окрашивали гематоксилином и эозином и использовали для обзорной микроскопии. Для детализации отдельных сосудистых структур срезы выборочно окрашивали пикрофуксином по ван Гизону, по Гомори и Габу-Дыбану [Сапожников А.Г., Доросевич А.Е., 2000; Саркисов Д.С., Перов Ю.Л, 1996]. Микроморфометрическое исследование проводилось с учетом классических представлений [Автандилов Г.Г., 1984; Ав-тандилов Г.Г., Яблучанский Н.И., Губенко В.Г., 1981] по единой схеме: после изучения параллельных срезов, окрашенных по дополнительным методикам, в произвольно выбранном участке находили гистотопографически удаленные друг от друга артериолу, венулу и капилляр, что исключало возможность "перекрывания" периваскулярных зон разных микрососудов и при увеличении микроскопа х 900 производили подсчет абсолютного количества клеточных элементов в 10 полях зрения вокруг каждой сосудистой единицы. Верификация клеточного микроокружения вокруг микрососудов проводилась в непосредственной близости от них. Причем, гистотопографически сосуд старались "поместить" в центр поля зрения [Абросимов С.Ю., Доросевич А.Е., Голубев O.A., 1996].

Материал из центральных зон и периферических зон опухолевых узлов, тканей МЖ, удаленных на 2 и 4 см от визуально определяемой границы новообразования 10 женщин с РМЖ без предоперационной J1T (4 дольковых и 6 протоковых РМЖ) и 10 пациенток после JIT (6 дольковых и 4 протоковых РМЖ) подвергнут иммуногистохимическому исследованию с помощью непрямого иммунопероксидазного-антипероксидазного метода, при котором изучали детекцию Т и В лимфоцитов, иммуноглобулинов классов IgA, IgG, IgM и фибронектина около микрососудов, используя мо-ноклональные антитела фирмы Shandon. Изучение детекции Т и В-лимфоцитов, IgA, IgG, IgM проводилось по следующей методике: парал-

лельные срезы, окрашивались (первая партия) гематоксилином и эозином и обрабатывались (вторая партия) моноклональными антителами к Т и В-лимфоцитам, IgA, IgG, IgM. Вторая партия параллельных срезов подкрашивалась гематоксилином. Далее в произвольно выбранном участке находили гистотопографически удаленные друг от друга артериолу, венулу, капилляр и при увеличении микроскопа х 900 производили подсчет абсолютного количества клеточных элементов, несущих на цитолеммах специфические антигены в 10 полях зрения вокруг каждой сосудистой единицы. Верификация клеток проводилась в непосредственной близости от стенок сосудов. Детекцию фибронектина оценивали по степени окрашиваемости ткани опухоли, применяя бальную систему, а именно: 1 балл - отсутствие окраски; 2- балла отсутствие окраски одних и окрашиваемость других зон стромы и клеток паренхимы в желто-коричневый цвет; 3 балла - окрашиваемость различных структур от светло-желтого до желтого цвета; 4 балла - окрашиваемость всех структур в желтый цвет; 5 баллов - окрашиваемость разных зон стромы и клеток паренхимы от желтого до коричневого цветов: 6 баллов - окрашиваемость в коричневый цвет различных структур тканей [Козлов Д.В., 1996]. При этом осуществлялась дифференцированная оценка выявления фибронектина вблизи артериол, капилляров и венул. Чтобы убедиться в достоверности положительных результатов, полученных при проведении иммуногистохимического исследования, исключалась возможность неспецифических реакций с помощью контрольных анализов. Проводился учет данных о количестве и локализации лимфогенных метастазов РМЖ, отдаленных последствиях лечения. Математическую обработку данных проводили на персональном компьютере IBM/AT с помощью пакета статистических программ "Statgraphics" Version 2.6 Copyright 1987 STSC, Inc. and Statistical Graphics Corporation.

Результаты исследования и их обсуждение

В интактной от опухолей МЖ (24 наблюдения) нами выявлены классические формы строения МЦР, такие как: наличие разветвленных анастомозов между капиллярами, близкое в топографическом отношении расположение артериол и венул, сопровождение первых последними, в основном прямолинейный характер хода венул. Результаты морфометрического исследования и корреляционного анализа позволили выявить морфологические характеристики сосудистого компонента коммуникационных систем в тканях интактных от опухолей МЖ. Во-первых, распределение сосудов микроциркуляторного русла в стромальном компоненте МЖ связано с расположением альвеолярных и протоковых структур. Несмотря на то, что по итогам математико-статистической обработки не выявлено достоверных различий между морфометрическими показателями эпителиальных клеток, расположенных вблизи микрососудов разных типов (р>0,05), можно сказать, что ближе всего к элементам паренхимы расположены венулы и капилляры, далее - артериолы. Во- вторых, не имеется достоверной разницы (р>0,05) между рядами всех клеток вокруг артериол, венул и капилляров. Однако, некоторый прирост количественных показателей лимфоцитов и плазмоцитов в микроокружении капилляров и венул по сравнению с арте-риолами все же имеется (табл. 2). В третьих, существующая среди элементов микроокружения артериол весьма жесткая система корреляционных взаимосвязей фиброцитов и фибробластов между собой и показателями лимфоцитов и макрофагов, не характерна для микроокружения других отрезков микроциркуляторного русла в тканях интактной МЖ. Наиболее показательной в этой ситуации является схема корреляционных взаимосвязей элементов микроокружения капилляра (схема 1), где отсутствует взаимосвязь между показателями фиброцитов и фибробластов, а также макрофагов и фибробластов с показателями лимфоцитов и плазмоцитов. Видимо, можно считать, что артериолы с их клеточным микроокружением являются те-

ми структурно-функциональными комплексами в составе сосудистого компонента коммуникационных систем, в которых в связи с наименьшим числом клеток гематогенного происхождения, изменения структурного гомео-стаза протекают более медленно.

Схема 1. Корреляционные взаимосвязи элементов микроокружения сосудов микроциркуляторного русла в тканях интактной молочной железы

Артериола

МФ

/ийМ

ФЦ

ФБ

ЛФ

пл ^

Капилляр

МФ

ФИ ФБ

м

ЛФ м ПЛ

Венула

МФ

Ф11 ФБ

И м

ЛФ АлЛ ПЛ

Условные обозначения: ФЦ-фиброцит, ФБ-фибробласт, МФ-макрофаг, ЛФ-лимфоцит, ПЛ-плазмоцит. Характер связи: (+)-прямой, (-)-обратный. Значимость коэффициентов корреляции на уровне р<0,05

Непролиферативные формы ДП, которые послужили предметом исследования в нашей работе (45 наблюдений), являются факультативным пред-раком. Показано, что достоверной разницы между рядами клеток, формирующих микроокружение артериол в интактных МЖ и ДП не выявлено (р>0,05). Наибольшее число корреляционных взаимосвязей фиброцитов и фибробластов с клетками гематогенного происхождения наблюдается около артериол и венул. При этом характер корреляционных связей элементов микроокружения артериол и венул весьма похож между собой (схема 2). Примечательно, что общие характеристики корреляционных схем элементов клеточного микроокружения артериол в ткани ДП почти идентичны таковым вокруг артериол в интактной МЖ.

Определенная дезинтеграция взаимосвязей, в сравнении с интактной МЖ и другими отрезками МЦР около капилляров в ткани ДП, вместе с появлением прямой зависимости между рядами лимфоцитов и фибробластов, скорее всего, свидетельствует о том, что в перикапиллярных пространствах происходят значимые для формообразовательных процессов при ДП изменения, сопровождающиеся сдвигами системы структурного гомеостаза.

Схема 2. Корреляционные взаимосвязи элементов микроокружения сосудов микроциркулягорного русла в тканях дисплазий молочной железы

Капилляр

Венула

МФ

ФЦ Г1/ ФБ

М УЛ м

ЛФ /М пл

Условные обозначения: ФЦ-фиброцит, ФБ-фибробласт, МФ-макрофаг, ЛФ-лимфоцит, ПЛ-плазмоцит. Характер связи: (+)-прямой, (-)-обратный. Значимость коэффициентов корреляции на уровне р<0,05

При изучении материала 50 пациенток с инфильтрирующим РМЖ, которым до радикальной мастэктомии не проводилась теле-гамма терапия по интенсивно-концентрированной методике показано, что вокруг арте-риол в центральных и периферических отделах узлов РМЖ достоверно возрастает число фибробластов, лимфоцитов, плазмоцитов и макрофагов (р<0,05) по сравнению с интактными МЖ и ДП. В то же время не выявлено достоверных различий между рядами указанных клеточных популяций

Таблица 2. Морфометрические характеристики клеточного микроокружения артериол, капилляров и венул в тканях интактной молочной железы, узловой ДП, РМЖ и периопухолевой зоны

АРТЕРИОЛА

Вид клеток | Показатели (М+т)

Группы наблюдения Фиброцит Фибробласт Лимфоцит Плазмоцит Макрофаг

Интактная МЖ 15,46+2,52 79,33 ±7,32 2,71± 0,34 0,75 ±0,16 1,25+ 0,29

Узловая ДП 20,63+ 3,15 52,73 ±5,02 3,23± 0,40 0,53 ±0,16 0,26± 0,11

Центр РМЖ 10,32+ 1,55 120,1 +7,68 7,84+1,81 3,16+0,56 9,40 +1,43

Периферия РМЖ 9,84+1,61 104,1 ±6,66 11,08+2,85 6,52 ±2,22 10,84+2,51

МЖ в 2 см от РМЖ 7,20+ 1,16 73,68 ±6,25 4,56± 0,79 0,96 ±0,18 5,12+ 1,13

МЖ в 4 см от РМЖ 9,36+ 1,76 65,00 ±6,76 3,00± 0,56 1,24 ±0,54 3,24 ±0,69

КАПИЛЛЯР

Вид клеток Группы наблюдения Показатели (М+т)

Фиброцит Фибробласт Лимфоцит Плазмоцит Макрофаг

Интактная МЖ 9,70+1,39 69,21 ±4,41 4,46±0,54 2,62 ±0,73 1,37+ 0,21

Узловая ДП 13,63± 1,50 66,63 ±8,57 8,26± 2,20 1,76 ±0,40 1,20+0,22

Центр РМЖ 10,00+ 1,74 121,0 ±10,1 24,20± 6,87 6,56 ±2,00 15,92 +3,32

Периферия РМЖ 8,64+1,36 107,0 ±7,68 13,80+ 2,4 7,84 ±2,84 14,68+ 2,64

МЖ в 2 см от РМЖ 5,08+0,97 75,08 ±5,36 4,84± 0,69 1,32 ±0,29 3,24+0,52

МЖ в 4 см от РМЖ 5,72+4,15 60,40 +5,52 3,84± 0,49 1,20 ±0,27 2,84 ±0,40

ВЕНУЛА

Вид клеток Группы наблюдения Показатели (М+т)

Фиброцит Фибробласт Лимфоцит Плазмоцит Макрофаг

Интактная МЖ 13,62+2,81 79,83 ±7,13 5,16+ 1,06 0,91 ±0,21 2,00+ 0,29

Узловая ДП 16,87+1,84 72,60 ±7,47 9,46+ 1,29 1,07 ±0,28 1,03+ 0,19

Центр РМЖ 12,68+ 3,58 105,72 ±7,57 28,53±7,34 9,48 ±2,80 21,12+5,08

Периферия РМЖ 8,40+1,14 105,64 ±7,54 21,08+ 4,34 6,32 ±1,83 19,36+ 3,63

МЖ в 2 см от РМЖ 6,80+ 1,01 80,28 ±4,97 21,08+ 4,34 6,32 ±1,83 5,12+ 1,32

МЖ в 4 см от РМЖ 8,32+ 1,25 66,96 ±4,87 5,96± 1,13 3,48 ±1,22 4,12+0,63

вокруг артериол в центре и на периферии РМЖ. В периопухолевой ткани МЖ в 2 см от видимой границы опухолевых узлов в периартериолярных участках показатели лимфоцитов и макрофагов достоверно выше чем в ин-тактной МЖ и ДП (табл. 2). При этом в центральных и периферических зонах узлов РМЖ вокруг артериол характер корреляций между показателями макрофагов и фиброцитов, макрофагов и фибробластов, лимфоцитов и фиброцитов, плазмоцитов и фиброцитов - однотипный. Следовательно можно предположить, что в периартериолярных участках процессы стро-мообразования связаны с наличием определенного количества макрофагов, лимфоцитов и плазматических клеток. Морфометрические показатели, характеризующие клеточное микроокружение капилляров в ткани РМЖ и периопухолевой зоны указывают, что как в центре, так и на периферии узлов РМЖ около капилляров достоверно (р<0,05) увеличивается число фибробластов, лимфоцитов, плазмоцитов, макрофагов как по сравнению с интакт-ными МЖ так и ДП. При этом не отмечено достоверной разницы (р>0,05) е количественных показателях элементов клеточного микроокружения капилляров и венул при РМЖ за исключением достоверного (р<0,05) увели чения числа лимфоцитов и плазмоцитов в перивенулярных участках ткаш: МЖ удаленной на 2 см от видимых границ опухоли. В центральным зонах узлов РМЖ вокруг капилляров достоверно больше (р<0,05) лимфоци тов, плазмоцитов и макрофагов чем вокруг артериол. При этом в перика-пиллярных участках в центре узлов РМЖ характер корреляционных взаимосвязей показателей клеток микроокружения совершенно идентичен таковому около артериол (схема 3). В то же время имеются существенные от -линия между характером корреляций элементов перикапиллярного микроокружения при ДП и РМЖ. В ткани МЖ, удаленной от видимой границы РМЖ на 2 см прямо взаимосвязаны лишь показатели фиброцитов и макрофагов, плазмоцитов и лимфоцитов.

Схема корреляций элементов микроокружения капилляров на периферии опухолевых узлов и в 4 см от визуально определяемой границы узлов РМЖ - единая: отмечены прямые связи между показателями макрофагов и плазмоцитов, макрофагов и лимфоцитов, макрофагов и фиброцитов, лимфоцитов и фиброцитов. Следовательно, можно сказать, что в тканях РМЖ до ЛТ капиллярный отрезок сосудистого компонента коммуникационных систем является морфогенетически значимым. В периопухолевой зоне, удаленной от видимых границ опухоли на 2 см вокруг капилляров происходят процессы перестройки, которые не характерны для обычной ткани МЖ и предопухолевых процессов (узловая ДП). Схема 3. Корреляционные взаимосвязи элементов микроокружения арте-

риол и капилляров в ДП и РМЖ до ЛТ.

ИЗ - капилляр

ФЦ

МФ

ФБ

Я4 - капилляр

пл

ЛФ

ФЦ

МФ

ФБ

пл

ЛФ

Условные обозначения: Я1 -центральная зона узла РМЖ; 112-периферическая зона узла РМЖ; ЯЗ-ткань МЖ в 2 см от видимой границы узла РМЖ; Я4-ткань МЖ в 4 см от видимой границы узла РМЖ. ФЦ-фиброцит, ФБ-фибробласт, ЛФ-лимфоцит, ПЛ-плазмоцит. МФ-макрофаг. Характер корреляций: (-^-прямой, (-)-обратный. Значимость коэффициентов корреляции на уровне р<0,05.

Проведенное исследование операционного материала 101 пациентки с инфильтрирующим РМЖ, которым до ради льной мастэктомии осуществлена ЛТ показало, что в центральных и > риферических отделах узлов РМЖ вокруг артериол достоверно увеличи лется число лимфоцитов и Таблица 3. Морфометрические характеристики клеточного микроокружения артериол, капилляров и венул в РМЖ и периопухолевой зоне после ЛТ

АРТЕРИОЛА

Вид клеток Группы наблюдения Показатели (М+ш)

Фиброцит Фибробласт Лимфоцит Плазмоцит Макрофаг

Центр РМЖ 12,00+ 1,01 118,6+6,34 14,97+2,48 7,40+2,47 10,91 +1,44

Периферия РМЖ 13,53+1,61 110,3 +5,33 12,37+2,29 4,78+.1,28 10,71+ 1,8С

МЖ в 2 см от РМЖ 9,33+ 0,85 77,00 +4,36 3,11+0,43 1,04 +0,14 3,11+0,48

МЖ в 4 см от РМЖ 9,46+ 1,17 76,88 +5,51 2,73+ 0,47 1,02+0,17 2,75 +0,38

КАПИЛЛЯР

Вид клеток Группы наблюдения Показатели (М+гп)

Фиброцит Фибробласт Лимфоцит Плазмоцит Макрофаг

Центр РМЖ 8,73+ 0,98 113,2 +5,95 19,51+3,41 5,17+1,29 12,20 +1,8"

Периферия РМЖ 7,08+0,71 97,11+4,09 16,60+3,53 7,86+1,89 11,31+2,4:

МЖ в 2 см от РМЖ 6,86+ 0,78 73,22 +4,33 6,20+ 0,92 2,60 +0,46 4,28+ 0,6С

МЖ в 4 см от РМЖ 7,28+ 0,80 74,26 +5,03 4,95+ 0,77 2,00+0,41 3,18+0,42

ВЕНУЛА

Вид клеток Группы наблюдения Показатели (М+т)

Фиброцит Фибробласт Лимфоцит Плазмоцит Макрофаг

Центр РМЖ 9,24+0,86 130,2 +6,24 27,64+4,96 7,73 ±2,34 17,13+2,8',!

Периферия РМЖ 8,26+0,83 109,51 ±5,68 20,28+ 3,87 8,04+2,38 14,15+ 2,61

МЖ в 2 см от РМЖ 7,93+ 0,73 82,11+4,42 6,82+ 1,00 2,20+0,49 6,33+ 0,9(1

МЖ в 4 см от РМЖ 6,51± 0,64 75,84 +5,57 5,44+ 0,86 2,31 +0,52 3,86 ±0,5!;

плазматических клеток (р<0,05); состав и количественные показатели элементов клеточного микроокружения капилляров существенно не изменяются, а в перивенулярных пространствах в центре РМЖ достоверно возрастает число фибробластов (р<0,05). Морфометрические характеристики пе-риопухолевой зоны после ЛТ в периартериолярных и перикапиллярных участках практически не изменяются (табл. 3). В перивенулярных пространствах в 2 см от видимых границ опухоли значительно уменьшается число лимфоцитов и плазматических клеток (р<0,05). Результаты корреляционного анализа показывают, что вокруг артериол и капилляров в центре узлов РМЖ сохраняются взаимосвязи между показателями макрофагов и лимфоцитов, последних и плазматических клеток, фибробластов и плазмо-цитов. На периферии узлов РМЖ изменения корреляционных схем выражены еще в меньшей степени. Вновь неожиданные изменения наблюдаются в перикапиллярных участках в ткани МЖ на удалении 2 см от визуально определяющихся границ РМЖ. Эти изменения, однако, практически повторяют схему корреляционных взаимосвязей количественных показателей элементов клеточного микроокружения капилляров на периферии РМЖ до проведения ЛТ (схема 4). Следовательно, можно сказать, что ЛТ проводимая по интенсивно-концентрированной методике, не вызывает глубоких дезинтегративных изменений в опухолевой ткани РМЖ, особенно на периферии узлов карциномы. Более того, в периопухолевой зоне происходят процессы, которые в будущем могут способствовать прогрессии опухоли.

При иммуногистохимическом исследовании тканей гетерогенной группы РМЖ из центральных отделов узлов РМЖ отмечено выявление ^А на поверхностях макрофагов, лимфоцитов, плазмоцитов, фибробластов, эпителиальных клеток и эндотелия. Детекция была наибольшей на поверхностях макрофагов и лимфоцитов. Сравнительный анализ по медиа-

нам о выявлении ^А в центре опухолевых узлов РМЖ показал, что арте-риолярный участок микроциркуляторного русла является местом наименьшей концентрации макрофагов н лимфоцитов, несущих на поверхности антигены ^А. Около капилляров почти 65% лимфоцитов и 30%

Схема 4. Корреляционные взаимосвязи элементов микроокружения арте-риол и капилляров в тканях РМЖ после ЛТ

пл ЛФ

пл

м ЛФ

пл ЛФ

пл м ЛФ

Условные обозначения: Ь1- центральная часть узла РМЖ; 1_2- периферическая зона узла РМЖ; ЬЗ- ткань МЖ в 2 см от видимой границы узла РМЖ; ФЦ-фиброцит; ФБ-фибробласт; ЛФ-лимфоцит; ПЛ-плазмоцит; МФ-макрофаг. Характер связей: (+)-прямой, (-)-обратный. Значимость коэффициентов коооеляиии на увовне с<0.05.

макрофагов, а вокруг венул 39% лимфоцитов и 22% макрофагов дают детекцию IgA на цитолеммах. При иммуногистохимическом исследовании тканей из периферических отделов узлов РМЖ до ЛТ вокруг артериол имеется минимальное количество лимфоцитов и макрофагов, дающих детекцию IgA. Вокруг капилляров 10% лимфоцитов и 19% макрофагов, а около венул - 12% лимфоцитов и 19% макрофагов несут на поверхности антигены IgA. Фибронектин в центральных и периферических отделах опухолевых

узлов РМЖ выявляется преимущественно в перикапиллярных зонах. В пе-риопухолевых тканях на расстоянии 2-х и 4-х см от визуально определяемой границы РМЖ до J1T фибронектин определялся в основном вокруг ве-нул и капилляров. Анализ результатов выявления иммунокомпетентных лимфоцитов документирует минимальное присутствие В-лимфоцитов как в разных зонах опухолевых узлов РМЖ, так и в граничащих с ними тканях. Максимальная концентрация Т-лимфоцитов отмечена вблизи венул и капилляров до ЛТ в ткани карцином. При этом около венул в центральных участках узлов РМЖ Т-лимфоцитов в два раза больше по сравнению с периферическими. Вокруг капилляров как в центре так и на периферии их число приблизительно одинаковое и больше по сравнению с перивенуляр-ными зонами. В периопухолевых тканях количество Т-лимфоцитов незначительное, однако в перикапиллярных зонах этих клеток в 2-3 раза больше по сравнению с перивенулярными.

IgG выявляется на цитолеммах плазмоцитов, макрофагов, лимфоцитов, фибробластов, опухолевых клеток, расположенных преимущественно около венул и капилляров. Результаты анализа по медианам свидетельствуют об отсутствии в центральных зонах узлов РМЖ разницы между количественными показателями фибробластов и опухолевых клеток, дающих на поверхности детекцию IgG как до, так и после ЛТ. При этом до ЛТ количество макрофагов и лимфоцитов вокруг венул и капилляров практически одинаковое, а соответствующие медианы плазмоцитов равны нулю. В периферических зонах узлов РМЖ до ЛТ наибольшее число макрофагов и лимфоцитов, несущих на цитолеммах IgG, находится в перивенулярных и перикапиллярных зонах. После проведения ЛТ клеток, несущих на цитолеммах IgG в периферических отделах РМЖ не выявлено. В тканях, удаленных от видимых границ узлов РМЖ на 2 и 4 см. в периваскулярных зонах как до, так и после ЛТ не обнаружены клеточ-

ные элементы, дающие детекцию IgG. Проведенное иммуногистохимиче-ское исследование выявления IgM показало, что иммуноглобулины класса IgM в тканях опухолевого узла РМЖ и граничащих с ним тканях практически не обнаруживаются.

После местного радиационного воздействия в центральных зонах узлов РМЖ ситуация около артериол практически не изменяется, в перика-пиллярных пространствах на цитолеммах лишь 30% лимфоцитов и 11% макрофагов, а в перивенулярных пространствах 25% лимфоцитов и 14% макрофагов выявляется IgA. При иммуногистохимическом исследовании тканей из периферических отделов узлов РМЖ на поверхностях фибробла-стов и плазмоцитов после ЛТ IgA не выявлен. Количество лимфоцитов и макрофагов, дающих детекцию IgA возле венул и капилляров в центре опухоли уменьшается почти в 2 раза, что нельзя сказать о периферических участках опухолевых узлов. В последних не отмечено снижение числа лимфоцитов, дающих детекцию IgA, а рядом с венулами их число даже несколько увеличивается. После ЛТ отмечено недостоверное уменьшение детекции фибронектина вблизи венул и капилляров, более выраженное в периопухолевой ткани в 2 см от видимых границ узлов РМЖ. Вокруг артериол в 4 см от границы опухолевых узлов детекция фибронектина после ЛТ недостоверно увеличивается. ЛТ вызывает гибель практически третьей части Т-лимфоцитов вблизи венул в периферических отделах узлов карцином. Однако, в центре опухолей около венул их количество почти не изменяется. Уменьшение числа Т-клеток в центральных зонах около капилляров сопровождается увеличением их количества на периферии. Примечательно, что почти аналогичные изменения в меньших масштабах отмечены в граничащих с карциномами тканях: уменьшение в два раза числа Т-лимфоцитов в перикапиллярных зонах на удалении 2-х см от границ узлов РМЖ сопровождается увеличением числа этих клеток почти в два раза в тканях, расположенных в 4-х см от визуальных границ опухоли.

На большой группе наблюдений РМЖ (151 случай) уточнены корреляции некоторых клинических и морфологических признаков, позволяющие рассматривать размеры опухолевых узлов, гистологическую форму рака в совокупности с особенностями лимфогенного метастазирования как значимые при прогнозе РМЖ (табл. 4-12).

Таблица 4. Данные о регионарном метастазировании РМЖ с преобладани-

ем долькового и протокового компонентов (абсолютное число случаев)

Вид процесса Пораженные лимфатические узлы

подключичные подмышечные подлопаточные

Дольковый РМЖ до ЛТ (25 случаев) 1 8 0

Протоковый РМЖ до ЛТ (25 случаев) 3 10 0

Дольковый РМЖ после ЛТ (41 случай) 3 13 0

Протоковый РМЖ после ЛТ (60 случаев) 7 31 8

Таблица 5. Морфометрические характеристики опухолевых узлов РМЖ

Вид процесса Размеры узлов РМЖ до ЛТ РМЖ после ЛТ Дольковый РМЖ после ЛТ Протоковый РМЖ после ЛТ

Поперечный 3,0 2,5 2,5 3,0

Продольный 2,0 2,0 2,0 2,5

Толщина 2,0 2,0 1,85 2,0

Таблица 6. Данные о сроках выживания больных РМЖ после радикальной

мастэктомии (число случаев)

Год проведения операции Скончались из общего числа прооперированных (годы)

1996 1997 1998 1999 2000 2001

1996 1 3 3 4 - -

1997 - 1 3 2 3 1

1998 - - - - 1 2

1999 - - - - - 1

2000 - - - - - 1

Таблица 7. Данные о сроках выживания больных РМЖ после радикальной

мастэктомии с учетом воздействия ЛТ (число случаев)

Год Скончались из общего числа прооперированных (годы)

проведения РМЖ до ЛТ РМЖ после ЛТ

операции 1996 1997 1998 1999 2000 2001 1996 1997 1998 1999 2000 2001

1996 - 1 1 3 - - 1 2 2 1 - -

1997 - 1 - - - - - - 3 2 3 1

1998 - - - - 1 - - - - - - 2

1999 1

2000 - - - - - 1 - - - - - -

Таблица 8. Данные о сроках выживания больных РМЖ после радикальной мастэктомии без предоперационной ЛТ с учетом гистологической формы карцином (число случаев)

Год Скончались из общего числа прооперированных (годы)

проведения РМЖ с преобладанием РМЖ с преобладанием

операции протокового компонента долькового компонента

1996 1997 1998 1999 2000 2001 1996 1997 1998 1999 2000 2001

1996 - - 1 2 - - - 1 - 1 - -

1997 - - - - - - - 1 - - - -

1998 1 -

1999

2000 - - - - - 1 - - - - - -

Таблица 9. Данные о сроках выживания больных РМЖ после радикальной мастэктомии при проведении предоперационной ЛТ с учетом

гистологической формы карцином (число случаев)

Год Скончались из общего числа прооперированных (годы)

проведения РМЖ с преобладанием РМЖ с преобладанием

операции протокового компонента долькового компонента

1996 1997 1998 1999 2000 2001 1996 1997 1998 1999 2000 2001

1996 - 2 1 1 - - 1 - 1 - - -

1997 - - 2 - 2 - - - 1 2 1 1

1998 - - - - - 1 - - - - - 1

1999 - 1

2000 -

Таблица 10. Данные о сроках выживания больных РМЖ после радикальной мастэктомии с учетом размеров опухолевых узлов (число слу-

чаев)

Дата смерти после операции Протоковый рак Дольковый рак

без ЛТ (размеры узлов в см) после ЛТ (размеры узлов в см) без ЛТ (размеры узлов в см) после ЛТ (размеры узлов в см)

<2 2-5 >5 <2 2-5 >5 <2 2-5 >5 <2 2-5 >5

Менее 1 года 1 1 1

1 год 1 4 1

2 года 1 1 1 5

3 года и больше 2 4 1 2

Таблица 11. Данные о сроках выживания больных РМЖ после радикальной мастэктомии с учетом числа регионарных лимфатических уз-

лов, пораженных метастазами (число случаев)

Дата смерти после операции Протоковый рак Дольковый рак

без ЛТ (число лимфоузлов) после ЛТ (число лимфоузлов) без ЛТ (число лимфоузлов) после ЛТ (число лимфоузлов)

0-2 3-5 >6 0-2 3-5 >6 0-2 3-5 >6 0-2 3-5 >6

Менее 1 года 1 1 1

1 год 1 2 2 1

2 года 1 1 1 4 1

3 года и больше 2 2 2 1 2

Оказалось, что 96,15% умерших в течение 5 лет после оперативного вмешательства на момент мастэктомии входили в группу Т2Ы1М0 в соответствии с международной классификацией РМЖ и выживаемость в анализируемой группе в данный период не зависила от размеров опухолевого узла, рассматриваемых в качестве изолированного признака опухолевой прогрессии. В то же время совокупная оценка размеров опухолевых узлов (от-

ражающая стадию заболевания на момент операции), гистологической формы карциномы и воздействия предоперационной ЛТ позволяет говорить о следующем: среди больных с одинаковыми размерами опухолевых узлов (2-5 см), умерших в первое пятилетие после операции, через год после мастэктомии скончались в основном пациентки с протоковым РМЖ, которым проводилась ЛТ.

Безусловно, прогноз жизни определяется также наличием и числом метастазов в регионарных лимфатических узлах. При этом само по себе число регионарных лимфатических узлов в нашем наблюдении не явилось однозначным критерием прогноза жизни. Как показывает совокупная оценка гистологической формы опухоли, числа пораженных лимфатических узлов и воздействия предоперационной ЛТ, такая триада может рассматриваться в качестве одного из критериев индивидуального прогноза. Выше отмечалось, что среди умерших через 1 год после операции преобладали больные протоковым РМЖ, которым до мастэктомии проводилась ЛТ по интенсивно-концентрированной методике. Показано, что у этих больных на момент операции либо не было метастазов в регионарных лимфатически?, узлах, либо имелось 1-5 метастазов в подмышечных, подключичных, подлопаточных лимфатических узлах. При изолированном поражении подключичных лимфатических узлов срок жизни больных протокозыми РМЖ по еле операции составил 3 года, как и при одновременном поражении подлопаточных, подмышечных, подключичных лимфатических узлов. При одновременном поражении подключичных и подмышечных лимфатически?: узлов срок жизни после операции состазил 2 года. Среди умерших чере:; год после операции большинство больных на момент мастэктомии имели изолированное поражение подмышечных лимфатических узлов или не име ли лимфогенных метастазов.

Таким образом, проведенное исследование позволило уточнить определенные корреляции клинических и морфологических признаков,

Таблица 12. Данные о регионарном метастазировании РМЖ с преобладанием долькового и протокового компонентов (абсолютное число случаев среди летальных исходов)

Вид процесса Пораженные лимфатические узлы Нет

подключичные подмышечные подлопаточные метастазов

Дольковый РМЖ до JIT (4 случая) 1 2 1

Протоковый РМЖ до JIT (4 случая) 1 1 2

Дольковый РМЖ после JIT (9 случаев) 1 5 3

Протоковый РМЖ после JIT (9 случаев) 1 6 1 1

позволяющие рассматривать взаимоотношения размеров опухолевых узлов, гистологической формы рака в совокупности с особенностями морфомет-рических и иммуногистохимических характеристик сосудистого компонента коммуникационных систем опухолевых узлов и периопухолевой зоны, а также лимфогенного метастазирования и влияния предоперационной JIT как определенную систему факторов, отражающих прогрессию и, соответственно прогноз РМЖ.

ВЫВОДЫ

1. В тканях интактных молочных желез и узловых дисплазий имеются гистотопографические особенности расположения сосудов микроцир-куляторного русла по отношению к паренхиматозным структурам (ближе всего к эпителиальным элементам расположены капилляры и венулы, дальше - артериолы). Подобная иерархичность расположения микрососудов для рака молочной железы не характерна.

2. Одинаковый характер корреляций между количественными показателями клеточных популяций микроокружения капилляров на периферии рака молочной железы и в ткани молочной железы на удалении 4 см от

визуально определяющейся границы опухоли, свидетельствует об однотипности морфогенетических процессов, протекающих в ткани узлов рака молочной железы и в указанной периопухолевой зоне.

3. Местная теле-гамма терапия, проводимая по интенсивно-концентрированной методике, не вызывает достоверного уменьшения числа опухолевых клеток, расположенных рядом с сосудами и указанная периваскуляр-ная радиорезистентность эпителиальных клеток карциномы, как правило, синхронизирована с наличием метастазов (у 55% пациенток обнаружены метастазы в подмышечных, подключичных и подлопаточных лимфатических узлах).

4. Морфометрическое и иммуногистохимическое исследования сосудистого компонента коммуникационных систем в тканях рака молочной железы и периопухолевой зоне показали, что гистофизиологические комплексы, состоящие из сосудов микроциркуляторного русла и их непосредственного клеточного микроокружения, являются местом развертывания регуляторных тканевых реакций, отражающих с одной стороны - степень напряженности иммунного ответа макроорганизма на становление и развитие рака молочной железы, а с другой - структурные основы прогрессии карциномы.

5. Местное радиационное воздействие интенсивно концентрированным методом, с одной стороны, вызывает гибель части популяции опухолевых клеток в центральных зонах опухолевого узла рака молочной железы, а с другой - способствует прекращению местных иммунных, а значит цито-литических реакций в периартериолярных зонах и их ослаблению в перика-пиллярных. Следовательно, опухолевые клетки, расположенные рядом с ар-териолами, в условиях подобной несостоятельности местных иммунных реакций, сохраняются, а лежащие рядом с капиллярами, возможно не теряют и потенции к размножению.

6. Традиционная морфологическая оценка периваскулярного инфильтрата (лимфоцитов, макрофагов, плазматических клеток), не отражает истинную картину возможностей реализации реакций противоопухолевой резистентности, что подтверждается результатами иммуногистохимического исследования сосудистого компонента коммуникационных систем: только часть клеток, обычно расценивающихся как иммунокомпетентные, несут на цитолеммах соответствующие антигенные детерминанты.

7. Особенности взаимоотношений сосудистого компонента коммуникационных систем и внутритканевых регуляторов, в частности фибронек-тина, Т и В-лимфоцитов, могут рассматриваться в качестве одного из маркеров прогрессии рака, так как иммуногистохимическое исследование показало стабильное содержание в периопухолевой зоне (2 и 4 см от визуальной границы опухоли) фибронектина при минимальном наличии Т-лимфоцитов.

8. Надежным критерием индивидуального прогноза является комплексная оценка характера лимфогенного метастазирования и гистологической формы карциномы. Показано, что изолированное поражение подмышечных лимфатических узлов, особенно при инфильтрирующем раке молочной железы с преобладанием протокового компонента, наблюдалось в группе больных, умерших в течение первых трех лет после радикальной мастэктомии.

9. Инфильтрирующий рак молочной железы (Т2М1М0) с преобладанием долькового компонента в условиях отсутствия предоперационной лучевой терапии протекает более агрессивно, а протоковый инфильтрирующий рак (Т2ШМ0) является более радиорезистентным.

10. Выявленные особенности взаимоотношений сосудистого компонента коммуникационных систем и внутритканевых регуляторов необходимо учитывать не только при изучении становления и развития рака мо-

лочной железы, но и использовать в клинической практике как один из возможных критериев индивидуализации противоопухолевой терапии.

11. Особенности взаимоотношений размеров опухолевых узлов, гистологической формы рака в совокупности с характеристиками морфомет-рических и иммуногистохимических показателей сосудистого компонента коммуникационных систем опухолевых узлов и периопухолевой зоны, а также с числом лимфогенных метастазов и степенью лучевого повреждения, составляют новую систему факторов индивидуального прогноза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Изучение морфогенеза, оценку адекватности лучевой терапии и прогноза РМЖ, необходимо проводить с обязательным учетом микро-морфометрических и иммуногистохимических характеристик коммуникационных систем.

2. При патологоанатомической диагностике РМЖ необходимо выделять инфильтрирующие карциномы с преобладанием долькового или про-гокового компонентов, что имеет важное клиническое значение.

3. Комплексная морфологическая оценка взаимоотношений сосудистого компонента коммуникационных систем с внутритканевыми регуляторами, учитывающая также гистологический тип опухоли, дает возможность значительно увеличить информативность морфометрического исследования и в дальнейшем оценивать прогрессию РМЖ.

4. Состав периваскулярного инфильтрата в ткани РМЖ, оцененный при светооптической микроскопии и при традиционных окрасках (гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону и др.), не должен рассматриваться врачом-патологоанатомом в качестве морфологического субстрата противоопухолевой резистентности.

5. При патологоанатомической диагностике РМЖ необходимо учитывать особенности взаимоотношений размеров опухолевых узлов, гистологической формы рака в совокупности с характеристиками морфометри-ческих и иммуногистохимических показателей сосудистого компонент!.

коммуникационных систем опухолевых узлов и периопухолевой зоны, а также с числом лимфогенных метастазов и степенью лучевого повреждения, которые составляют систему факторов индивидуального прогноза.

6. Морфометрические и иммуногистохимические характеристики Сосудистого компонента коммуникационных систем необходимо использовать в клинической практике как один из возможных критериев индивидуализации противоопухолевой терапии.

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертационного исследования используются при чтении лекций на кафедре патологической анатомии Смоленской государственной медицинской академии Минздрава РФ и кафедре патологической анатомии Гомельского государственного медицинского института Минздрава Республики Беларусь.

Результаты морфометрического и иммуногистохимического исследований используются в работе научной группы Смоленского областного института патологии и отдела общей патологии учреждения здравоохранения «Гомельское областное патологоанатомическое бюро».

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Абросимов С.Ю., Доросевич А.Е., Голубев O.A. Морфогенетиче-ские потенции коммуникационных систем при предраке молочной железы // Съезд Международного союза ассоциаций патологоанатомов. 1-ый:Тезисы докладов.-МоскваД 995 .-С.4-5.

2. Абросимов С.Ю., Доросевич А.Е., Голубев O.A. Морфогенетиче-ские потенции коммуникационных систем при дисплазиях и фиброаденомах молочной железы //Арх. naT.-1996.-Bbin.3.-C.33-37.

3. Козлов Д.В., Зорин H.A., Голубев O.A. Вторичный неоангиогенез -одно из основополагающих звеньев становления и прогрессии рака молочной железы //Арх.пат.-1996.-Вып.4.-С.72-75.

4. Доросевич А.Е., Абросимов С.Ю., Голубев O.A. Особенности клеточного микроокружения сосудов микроциркуляторного русла и веге-

тативных нервных терминален в тканях рака молочной железы // Труды 1-го съезда Российского общества патологоанатомов.-Москва, 1996.-С.65-66.

5. Доросевич А.Е., Голубев O.A., Бехтерева И.А. Особенности клеточного микроокружения вокруг микроциркуляторного русла в тканях рака молочной железы при местном радиационном воздействии как отражение биполярности (интеграции и дезинтеграции) стромального компонента //Актуальные проблемы онкоморфологии /Под ред. Н.М.Аничкова, А.Е.Колосова. Сб.научн. трудов. Санкт-Петербург - Киров, 1996.- С.29-35.

6. Доросевич А.Е., Голубев O.A., Бехтерева И.А. Характеристика клеточного микроокружения сосудов микроциркуляторного русла в тканях рака молочной железы после лучевой терапии // Материалы первого конгресса морфологов Беларуси. 26-27 сентября 1996 Г.-Т.П.-С.38-39.

7. Голубев O.A., Клыков А.И. Характеристика межклеточных взаимодействий в тканях рака молочной железы до и после лучевой терапии // Актуальные вопросы современной биологии и медицины /Под ред. проф.В.Н.Костюченкова, проф. В.А.Правдивцева. Сб. научных тру-дов.Смоленск: Изд-во СГМА, 1997.-С.32-33.

8. Доросевич А.Е., Голубев O.A., Тимофеева O.A. Особенности межклеточных взаимодействий в центральных зонах опухолевого узла рака молочной железы до и после лучевой терапии //Новые методы и разработки в онкоморфологии.- М.,1998.-С.23-24.

9. Доросевич А.Е., Голубев O.A., Королев A.A. Взаимоотношения сосудистого русла и его клеточного микроокружения в центральных зонах опухолевого узла рака молочной железы и рака желудка // Судинш онко-логичш захворювання: морфогенез та екологичний патоморфоз /Матер1али 6 Конгресу патолопв Украши (Вшниця,30 вересня - 2 жовтня

1998 р.) / Редакцшна колепя:Туманський В.О.,(вЬцп.редактор) та шпи.-Вшниця, 1998.-С.133-136.

10. Доросевич А.Е., Голубев O.A., Абросимов С.Ю., Бехтерева И.А. Роль коммуникационных систем в морфогенезе рака молочной железы //Вопр.онкол.-1998.-Т.44.-Ы.4.-С.398-402.

11. Доросевич А.Е., Голубев O.A. Постлучевая гетерогенность сосудистого компонента коммуникационных систем в тканях различных гистологических вариантов карцином молочной железы // Актуальные проблемы пато- и морфогенеза. Системные аспекты патологии и преподавания патологической анатомии. Сб. трудов научной конференции, посвященной 100-летию кафедры патологической анатомии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова /Под ред. М.Г.Рыбаковой.-СПБ.: Изд-во СПбГМУ, 1999.-С.35-36.

12. Доросевич А.Е., Голубев O.A. Синхронные изменения паренхиматозного и стромального компонентов в периопухолевой ткани рака молочной железы до и после лучевой терапии //Патоморфология опухолей и инфекционных заболеваний человека: Материалы IV Республиканской научной конференции патологоанатомов Беларуси.-Минск: МГМИ, 2000.-С.16-17.

13. Голубев O.A., Шистерова O.A., Доросевич А.Е. Структурно-функциональная гетерогенность опухолевого узла и окружающих опухоль тканей при раке молочной железы //Актуальные вопросы клинической патоморфологии.-Сб. трудов научной конференции, посвященной 80-летию О.К.Хмельницкого.- СПб., 2000.- С.49.

14. Голубев O.A., Доросевич А.Е. Особенности распределения иммуноглобулина класса IgA в периваскулярных зонах при раке молочной железы как один из критериев эффективности предоперационной лучевой терапии //Беларусь и Чернобыль. 15 трудных лет: Материалы между народ-

ной научно-практической конференции "Медицинские последствия Черно быльской катастрофы. 15 лет спустя" (4-6 апреля 2001 г., г.Гомель).-Мозырь: Издательский дом "Белый Ветер", 2001.-С.86-89.

15. Доросевич А.Е., Голубев O.A., Абросимов С.Ю. Коммуникационные системы при раке молочной железы до и после лучевой терапии: мор-фометрическое и гистохимическое исследование //Беларусь и Чернобыль 15 трудных лет: Материалы международной научно-практической конференции "Медицинские последствия Чернобыльской катастрофы. 15 лет спустя" (4-6 апреля 2001 г., г.Гомель).-Мозырь: Издательский дом "БелыР Ветер", 2001.-С.130-133.

16. Голубев О.А.Распределение иммуноглобулина класса IgG вокруг' сосудов микроциркуляторного русла в центральных зонах узлов рака молочной железы до и после лучевой терапии //Новые методы и разработки i онкоморфологии,- М., 2001.-С.17-19.

17. Голубев O.A., Абросимов С.Ю., Шистерова O.A. Морфометриче-ские и иммуногистохимические маркеры прогрессии рака молочной железы //Арх.пат.-2001.-Вып.4.-С.57-60.

18. Голубев O.A. Значение возраста больных, морфологических харак теристик опухолевых узлов и граничащих с ними тканей при раке молочной железы //Актуальные вопросы патологической анатомии / Под ред. проф.В.Л.Коваленко, проф. ЕЛ.Казачкова.- Челябинск, 2001.-С.288-290.

19. Голубев O.A. Морфометрическая характеристика сосудистого компонента коммуникационных систем в тканях, граничащих с опухолевыми узлами рака молочной железы до и после лучевой терапии //Актуальные проблемы патологической анатомии и судебной медицины.- Межвузовский сборник научных работ,- Изд-во Саратовского мед. университета:Саратов, 2001.-С.29-33.

20. Голубев O.A. Морфометрическая и иммуногистохимическая характеристика сосудистого компонента коммуникационных систем в цен-

тральных и периферических зонах опухолевых узлов рака молочной железы до и после лучевой терапии //Арх.пат.-2001.-Вып.5.-С.23-25.

21. Голубев О.А. Рак молочной железы: патологоанатомическая диагностика, прогноз.-Методические рекомендации.-Гомель:ГоГМИ, 2002.-32 с.

22. Dorosevich А.Е., Golubev О.А., Shisterova О.А., Abrosimov S.U. Distribution of immunal lymphosytes and IgA in perivascular zones of breast cancer as criterion of radiotherapy effect //Virchows Arch.-2001.-V.439.-N3.-P.439.