Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Выявление, прогноз и лечение рака молочной железы в репродуктивном возрасте: модифицирующая роль беременности

На правах рукописи

ДАШЯН ГАРИК АЛЬБЕРТОВИЧ

ВЫЯВЛЕНИЕ, ПРОГНОЗ И ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В РЕПРОДУКТИВНОМ ВОЗРАСТЕ: МОДИФИЦИРУЮЩАЯ РОЛЬ БЕРЕМЕННОСТИ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 7 СЕН 2012

Санкт-Петербург - 2012

005052415

005052415

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии имени H.H. Петрова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Семиглазов Владимир Фёдорович

Официальные оппоненты:

Максимов Сергей Янович доктор медицинских наук, профессор,

ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России, руководитель отделения онкогинекологии Винокуров Владимир Леонидович Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «РНЦРХТ» Минздравсоцразвития России, руководитель отделения

радиохирургической гинекологии Топузов Эскандер Гафурович доктор медицинских наук, профессор,

ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.ИМечникова Минздравсоцразвития России, профессор кафедры хирургических болезней с курсом детской хирургии

Ведущая организация:

Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Защита диссертации состоится «_» октября 2012 года в_часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.052.01 ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России (197758, Санкт-Петербург, Песочнын-2, ул. Ленинградская, д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68).

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Бахидзе Елена Вилльевна

Актуальность темы.

В России, как и в большинстве западных стран, отмечается увеличение материнского возраста. Ожидается, что это увеличение приведет к нарастанию частоты рака молочной железы (РМЖ), развившегося во время беременности.

Рак молочной железы, развившийся на фоне беременности (РМЖБ) является редкой и недостаточно изученной патологией. До сих пор бытует мнение, что беременность неблагоприятно влияет на клиническое течение рака молочной железы. Считается, что высокие уровни циркулирующих гормонов во время беременности могут стимулировать агрессивный, безудержный рост опухоли.

Как показали немногочисленные исследования, больные с диагностированным РМЖ на фоне беременности, имеют более «позднюю» стадию заболевания, в сравнении с небеременными больными. В исследовании DiFronzo, у 74 % больных РМЖБ (все моложе 40 лет), наблюдаюсь поражение подмышечных лимфоузлов, в сравнении с 37 % больными РМЖ из популяции такого же возраста.

Как известно, физиологические изменения во время беременности значительно меняют архитектуру молочной железы, и это может явиться причиной существенной задержки выявления заболевания. В результате этих изменений в молочной железе во время беременности «задержка диагноза» происходит с высокой частотой, что возможно и является причиной более низкой выживаемости беременных больных РМЖ, по сравнению с небеременными женщинами.

К сожалению, до сих пор нет рекомендаций и диагностических алгоритмов для обследования беременных с подозрением на РМЖ, до конца не определена лечебная тактика.

Главным препятствием для адекватного эффективного лечения является гетерогенность этих опухолей и существование различных биологических подтипов, отличающихся как по ответу на терапию, так и по прогнозу.

В настоящее время проводятся клинические исследования целого ряда новых «мишеней», определяющих природу заболевания и испытания соответствующих средств, воздействующих на конкретные мишени. Есть надежда, что «таргетная» (биологически направленная) терапия обеспечит лучший ко1гтроль заболевания, комбинирование «таргетной» терапии с химиотерапией или эндокринотерапией облегчит индивидуализацию лечения отдельных подтипов РМЖ.

При раке молочной железы избыточная экспрессия HER2 как правило связана с повышенным образованием сосудисто-эндотелиалыюго фактора роста (VEGF). При НЕК2-положительных опухолях наблюдается существенное усиление ангиогенеза. По данным доклинических исследований, избыточная экспрессии VEGF способствует биологически агрессивному поведению НЕЯ2-положительных опухолей. Поэтому можно полагать, что сочетание антиангногенного препарата бсвациз\'маба с aimi-HER2 терапией может подавлять рост опухоли, вызванный избыточной экспрессией HER2 и VEGF.

Ряд последних исследований и клинических испытаний свидетельствуют о том, что молодой возраст сам по себе является неблагоприятным прогностическим признаком безотносительно к другим классическим факторам прогноза. Кроме того, в молодом возрасте чаще встречается, так называемый, базалыю-подобный РМЖ (по молекулярно-генетической классификации подтипов РМЖ). Значительная часть этих опухолей является «трижды негативным» (ER-, PgR-, HER2-), нередко они встречаются у молодых женщин с

мутациями гена BRCA1 (чаще всего в семьях с наличием РМЖ или рака яичников у кровных родственников).

Все эти сведения недостаточно проанализированы и мало изучены применительно к раку молочной железы ассоциированному с беременностью. Остается много дискутабельных вопросов, касающихся своевременной диагностики, выбора эффективного лечения РМЖ, ассоциированного с беременностью.

Целью настоящего исследования является усовершенствование выявления и лечения больных раком молочной железы, развившегося на фоне беременности.

Задачи:

1. Оценить значение некоторых диагностических методов (ультразвуковое исследование, рентгеномаммография, цифровая маммография, магнитно-резонансная томография) в выявлении опухолей молочной железы у молодых (<45 лет) женщин, в том числе у беременных женщин.

2. Создать алгоритм применения лучевых методов получения изображения опухоли для ранней диагностики рака молочной железы, развившегося на фоне беременности.

3. Изучить анамнестические, клинические и патоморфологические (включая иммуногистохимические) особенности рака молочной железы, развившегося на фоне беременности (РМЖБ).

4. Провести сравнительный анализ выживаемости в группе больных РМЖБ и контрольной группе больных РМЖ молодого возраста (<45 лет).

5. Оценить эффективность таргетной анти-VEGF и анти- HER2 терапии (бевацизумаб + трастузумаб) в комбинации с химиотерапией у больных молодого возраста с гиперэкспрессией HER-2/neu.

6. Оценить эффективность применения бевацизумаба в сочетании с химиотерапией у больных РМЖ молодого возраста при HER-2/пеи-негативных опухолях.

Научная новизна

Впервые на достаточном клиническом материале в условиях длительного периода наблюдения была изучена выживаемость больных РМЖ развившегося на фоне беременности в зависимости от важнейших клинико-морфологических и генетических признаков. Были определены оптимальные методы лечения, а также проанализированы отдаленные результаты лечения в зависимости от стадии заболевания, характера предоперационного лечения, объема хирургического вмешательства, адъювантной системной терапии. В работе оценена клиническая значимость уровня экспрессии стероидных рецепторов (ЭР/ПР), а также HER2/neu как у данной группы больных, так и у молодых больных РМЖ в целом. По данным рандомизированных проспективных исследований таргетного лечения, проводимых отделением опухолей молочной железы НИИ онкологии им. H.H. Петрова изучена эффективность применения анти-VEGF и анти-HER2 терапии (бевацизумаб + трастузумаб) в сочетании с химиотерапией при HER-2/neu-позитивном и эффективность применения бевацизумаба при HER-2/пеи-негативном раке молочной железы у больных молодого возраста.

Совместно с лабораторией молекулярной генетики определено клиническое значение мутации генов BRCA1 и BRCA2 у больных РМЖ ассоциированной с беременностью.

Практическая значимость

Разработан алгоритм применения лучевых методов получения изображения опухоли для ранней диагностики рака молочной железы, развившегося на фоне беременности.

Анализ многочисленных факторов, характеризующих биологические особенности РМЖ, и оценка результатов рандомизированных клинических испытаний различных методов местного и системного лечения, позволяет обосновать выбор наиболее адекватного лечения РМЖ у молодых женщин, и, особенно, при возникновении РМЖ на фоне беременности.

Внедрение в практику. Публикации.

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава РФ, Городского клинического онкологического диспансера, на кафедре онкологии Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова, кафедре онкологии Медицинского Университета им. акад. И.И. Мечникова, Ленинградского областного онкологического диспансера.

По теме диссертации опубликованы 55 научных работ в отечественной и зарубежной печати.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Недостаточная онкологическая настороженность врачей общей лечебной сети и акушер-гинекологов, и как следствие, неполное клиническое и инструментальное (УЗИ, биопсия) обследование беременных женщин обуславливают значительный удельный вес запущенных местно-распространенных и метастатических форм рака молочной железы, возникшего на фоне беременности (РМЖБ).

2. При относительно раннем выявлении опухоли (Г, IIA, IIB стадии) у больных РМЖ ассоциированного с беременностью, выполнение адекватного местного (операция +/- лучевая терапия) и системного лечения (химиотерапия) обеспечивают отдаленные результаты не хуже, чем у больных РМЖ молодого возраста из общей популяции.

3. У молодых больных РМЖ (<45 лет) и больных РМЖ, выявленного после родов, добавление анти-VEGF терапии к комбинации трастузумаб + доцетаксел при HER2+ опухолях позволяет увеличить выживаемость без прогрессировання.

Структура н объем работы

Диссертационная работа изложена на 213 страницах машинописного текста, содержит 33 таблиц, 37 рисунков и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающие 35 отечественных и 286 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Общая характеристика исследуемого материала

В работе проанализированы амбулаторные карты, истории болезни и данные патоморфологического архива более 1130 больных РМЖ молодого возраста, лечившихся в НИИ онкологии им. H.H. Петрова с 1985 по 2009 гг. (всего за данный период лечение получили более 2700 пациентов молодого возраста). Также использовались сведения из базы данных канцер-регистра НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова с 2000 г. По этим данным были идентифицированы 93 больных РМЖ ассоциированного с беременностью.

В работе рассматривались особенности анамнеза, диагностики, клинические, патоморфологические и молекулярно-биологические характеристики опухоли, а также результаты лечения и прогноз заболевания больных РМЖБ (после родов или абортов).

Изучена информативность, диагностическая точность, чувствительность и специфичность лучевых методов получения изображения опухоли (ультразвуковое исследование, рентгеномаммография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) в диагностике опухолей молочной железы у молодых (<45 лет) женщин, в том числе у больных РМЖБ (после родов и абортов). По результатам исследования разработан алгоритм применения лучевых методов диагностики для раннего выявления рака молочной железы у молодых женщин п рак молочной железы, развившегося на фоне беременности.,

Тщательно изучены морфологические и иммуногистохимические характеристики больных РМЖ, ассоциированного с беременностью. Для того, чтобы оценить существует ли связь между носительством BRCA1 или BRCA2 мутации и риском развития РМЖ на фоне беременности, были изучены 34 больные РМЖ.. Средний возраст больных на момент установления диагноза равнялся 33 годам (от 26 до 41). 12 образцов ДНК для анализа мутаций были получены из лейкоцитов периферической крови, 22 образца были получены из морфологически нормальных тканей молочной железы. Методика выполнения исследований описана ниже.

Отдельный раздел работы посвящен изучению результатов лечения больных РМЖБ за период 1985-2010 гг.

Данный раздел исследования содержит как ретроспективный, так и проспективный материал. Были проанализированы отдаленные результаты лечения 1130 больных РМЖ моложе 45 лет. Время наблюдения за больными колебался от 2,9 до 234 месяцев (медиана наблюдения 94 месяца).

Все пациентки были полностью обследованы и осмотрены онкологом; имеющиеся проявления болезни (первичная опухоль и метастазы) оценивались с помощью ультразвукового исследования, маммографии и рентгенографии; функция печени, почек и костного мозга (кроветворение), почек определялись с помощью соответствующих лабораторных тестов. Подробно собирался гинекологический анамнез, в

случаях РМЖБ имелось заключение акушер-гинеколога. Во всех случаях диагноз злокачественной опухоли молочной железы был подтвержден морфологически, включая гистологический тип опухоли, степень злокачественности по Ellis-Elston, наличие региональных метастазов, экспрессия рецепторов стероидных гормонов (ПР/ЭР) и HER2/neu.

В группу РМЖБ вошли 93 больных, у которых заболевание было диагностировано:

1) на фоне беременности - 26 (27,9%) наблюдений;

2) на фоне лактации - 56 (60,2%);

3) не позднее одного года после завершения беременности - 11 (9,7%).

В группу контроля были включены 945 больных РМЖ не связанного с беременностью (т.е. заболевание не было выявлено ни во время беременности, ни в течение лактации, ни в течение 1-го года после завершения беременности).

Диагноз «рак молочной железы» ставился на основании комплексного обследования на поликлиническом и стационарном этапах, по результатам:

1. Опроса и физикалыюго обследования;

2. Инструментальных методов обследования (ультразвуковое исследование, маммография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография);

3. Морфологической верификации диагноза;

• трепан-биопсия (core-biopsy) опухоли.

• гистологическое исследование удаленного препарата при хирургическом вмешательстве.

В результате проведенного обследования устанавливалась стадия по системе TNM (размер опухоли, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, отдаленных метастазов). В условиях рандомизированного исследования оценена эффективность лечения (включая таргетнуга терапию) с гиперэкспрессисй HER-2/neu метастатического рака молочной железы у больных молодого возраста.

В соответствии с рандомизацией больные получили лечение трастузумабом в нагрузочной дозе 8 мг/кг и поддерживающей дозе 6 мг/кг каждые три недели + доцетаксел 100 мг/м2 или такое же лечение с добавлением бевацизумаба 15 мг/кг каждые три недели. При этом изучена безопасность и переносимость всех видов системной

терапии.

У 29 больных была оценена эффективность применения бевацизумаба в сочетании с химиотерапией при HER-2/neu.

В соответствии с рандомизацией больные получили химиотерапию по схеме FEC (циклофосфамид 600 мг/м2, эпирубицин 90 мг/м2, 5- фторурацил 600 мг/м2 внутривенно в 1-й день) каждые три недели или химиотерапия по схеме FEC с добавлением бевацизумаба 15 мг/кг каждые три недели.

При этом изучалось безопасность и переносимость всех видов системной терапии.

Результаты

Диагностическое значение маммографии, ультразвукового исследования, КТ-маммография и МРТ-маммографии в выявлении опухолей молочной железы у молодых (<45 лет) женщин, в том числе с РМЖБ.

Нами изучены данные обследований 1130 больных РМЖ моложе 45 лет (включая 93 случая РМЖБ) (табл. 1). В исследуемой когорте больных проводилась маммография, ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез, компьютерная томография (КТ) молочных желез и магнитно-резонансная томография (МРТ) молочных желез. У 68% больных первым методом исследования была маммография, у 30% - УЗИ.

Таблица 1. Удельный вес проведенных методов обследования больных РМЖ молодого возраста, включая РМЖБ.

Методы визуализации РМЖ (1037) РМЖБ (93)

абс. % абс. %

Маммография 905 87,3 75 80,6

УЗИ 897 86,5 85 91,4

КТ-маммография 72 6,9 8 8,6

МР-маммография 36 3,5 4 4,3

Маммографическое исследование в диагностике РМЖ

Основным рентгенологическим методом обследования молочной железы является маммография. Рентгеновское изображение молочной железы - маммограмма, индивидуальна и зависит от возраста, гормонального статуса, фазы менструального цикла и индивидуальных особенностей женщины.

Маммограмма является суммационным изображением и включает изображение кожи, подкожной жировой клетчатки, железистой ткани, соединительнотканной стромы, кровеносных сосудов, лимфатических узлов

Маммографическое исследование на этапе постановки диагноза было проведено у 75 больных из группы РМЖБ. Маммография была выполнена у 41 (54,7%) больных с диагностированным РМЖ на фоне лактации, и у 23 (30,7%) пациенток с выявленной опухолью в течение 1-го года после завершения беременности. Маммография была проведена непосредственно после постановки первичного клинического диагноза «рак». Еще у 11 пациенток (14,6%) маммография была выполнена после того, как они прервали беременность на различных сроках.

В целом маммографическое исследование было проведено у 980 больных РМЖ, что позволило визуализировать опухоль в 868 (88,6%) случаев. В 29 случаях (2,9%) опухоль на маммограммах проявлялась только микрокальцинатами.

Анализ данных МГ показал, что ее сведения о наличии опухолевых узлов при РМЖ у 103 (11,4%) больных оказались ложноотрнцательными, а в группе РМЖБ - у 9 (12,0%). Таким образом, ч)ъствнтелыгость метода составила 88,6%.

Основное внимание при описании маммограмм уделялось характеристике опухолевого узла, оценивая его расположение, форму, размеры, контуры, структуру. При характеристике структуры особое внимание уделялось наличию и характеру обызвествлений. Кроме того описывались изменения окружающих тканей, подкожной клетчатки, кожи, сосково-ареолярной зоны, отношение опухоли к сосудам и молочным протокам.

Размеры опухолевых узлов на маммограммах варьировали от 0,5 до 9,5 см в наибольшем измерении.

Опухоли размерами менее 10 мм выявлены только у 2,7% больных РМЖБ, а в группе РМЖ - у 8,2%. В группе РМЖБ чаще встречались опухоли больше 21 мм (58,7%) против 44,5% в общей группе.

Рентгенологические признаки опухолевого узла и их частота в обе1гх группах были идентичны.

При анализе маммограмм, первостепенное значение имела общая рентгеновская плотность молочных желез. Под общей рентгеновской плотностью принято понимать суммационную тень от всех паренхнмальных и соединителыю-тканных структур молочной железы.

Установлена связь рентгеновской плотности, размера выявляемых опухолей на маммограммах и возраста больных РМЖ молодого возраста. Рентгеновская плотность молочных желез убывает с возрастом. Поэтому в молодом возрасте (< 45л) и особенно па фоне беременности в основном выявлялись опухоли категории Т2-ТЗ и больше.

У более молодых пациенток ткань молочной железы выглядела в той или иной степени плотной, что вызывало затруднения в визуализации патологических изменений. В таких случаях производился прицельный снимок на пальпируемое уплотнение или на зону интереса, определенную при УЗИ.

У пациенток старше 35 лет патологические изменения в ткани молочных желез определялись сравнительно легче в связи с тем, что преобладала та или иная степень жировой инволюции, на фоне которой определить эти изменения было проще.

Кроме того, затруднения при маммографии возникали из-за локализации новообразования в субмаммарной складке и в аксиллярном отростке, не позволявшие вывести его в кадр МГ, и из-за малых размеров опухоли (<5 мм в диаметре).

Таким образом, чем выше рентгеновская плотность на маммограммах, тем ниже информативность маммографического исследования. Следовательно, стандартная рентгеновская маммография в сложных диагностических случаях должна быть дополнена другими диагностическими методами.

Ультразвуковое исследование в диагностике РМЖ у молодых женщин.

Были изучены данные ультразвуковых исследований 982 первичных больных РМЖ, включая 85 больных РМЖБ.

При эхографии отчетливо визуализировались гиперэхогенные ткани - кожа, куперовы связки, фасции; высокой или средней эхогенности - железистая ткань; гипоэхогенные ткани - жировая ткань, мышцы.

Учитывая, что ультразвуковые признаки опухолевого узла в обеих группах были идентичны, ниже приведены объединённые результаты обеих групп.

Ультразвуковое исследование позволило визуализировать опухоль в 901 (91,75%) случаях. При этом, у 73 (8,1%) больных из группы РМЖ результаты оказались ложноотрицательными, а в группе РМЖБ - у 8 (9,4%) [р>0-5]. Чувствительность метода оказалась высокой 91,75%.

Как правило, опухоли с инфильтративным характером роста имели нечеткие (64,6%) и неровные контуры (92,1%). У 15 (1,5%) пациентов была описана псевдокапсула (за счет сдавленных окружающих тканей).

Для злокачественных опухолей характерно было снижение эхогенности (89%), неоднородность структуры (90,6%).

Для выявления внутриопухолевого кровотока применялась допплерография. Васкуляризация злокачественных опухолей молочной железы характеризовалась множественными питающими сосудами по периферии и внутри узла, их извитостью и хаотичностью расположения. Однако небольшие опухоли менее 1,0 см в 10% случаев были аваскулярными.

Размеры минимального выявленного опухолевого угла составили 5 мм в диаметре, наибольшего - 68 мм. Всего было выявлено 15 опухолей размерами менее 0,5 см в диаметре (все в группе РМЖ).

Эхогенность опухолевых образований варьировала от анэхогенности (20 случаев -2%) до изоэхогенности с железистой тканью (76 случаев - 7,7%), однако, в большинстве случаев карциномы характеризовались в целом пониженной эхогенностыо (886 случаев -90,2%).

Более чем у 90% пациентов из обеих групп преобладали образования с неоднородной структурой.

Инфильтрация премаммарной клетчатки отмечена у 117 (11,9%) больных, куперовых связок - у 76 (7,7%), кожи - у 89 (9,1%).

Обызвествления в опухолевом узле или вне его отчетливо определялись лишь в 23 случаях (2,3%), что существенно меньше частоты выявления таковых на маммограммах. Предположение по УЗИ о наличии мелких обызвествлений не подтвердилось в 20 (2,0%) наблюдениях.

В группе РМЖ в 3 случаях множественных микрокальцинаты эхографически симулировали крупное обызвествление, сливаясь в гиперэхогенное, с бугристыми контурами образование, за которым отмечалась широкая акустическая тень. Визуализация такого обызвествления на фоне округлого узла пониженной эхогенности привела к ошибочному заключению о фиброаденоме с обызвествлением. Маммографически в данных наблюдениях определялись множественные сгруппированные микрокальцинаты на фоне явлений фиброаденоматоза (опухолевый узел отчетливо не визуализировался).

У 13 больных (9 из группы РМЖ и 4 из группы РМЖБ) был диагностирован рак, развившийся в кисте, в виде разрастаний на ее внутренней стенке, имеющих преимущественно четкий, неровный контур.

Таким образом, эхографическая картина РМЖ у молодых весьма вариабельна. В типичных случаях карциномы представляли собой низкой эхогенности солитарный узел, имеющий неоднородную структуру, неправильную или округлую форму, нечеткий, неровный контур, без дорсального изменения силы эхосигнала или с наличием

дорсальной центральной акустической тени, при преобладании пальпаторных размеров над эхографическими.

КТ в диагностике рака молочной железу у больных молодого возраста.

С целью изучения диагностической ценности компьютерной томографии (КТ) молочных желез (КТМЖ) у больных РМЖ молодого возраста, было проведено КТ-нсследование 80 больным РМЖ, при этом у 17 больных исследование было проведено в связи с недостаточной информативностью маммографии и/или УЗИ-молочных желез.

Возрастной состав пациенток был следующий: 17 женщин в возрасте от 20-30 (21%), 32 женщин в возрасте от 31-40 (40%), 31 женщин (39%) в возрасте от 41-45.

По результатам КТ процесс в молочной железе был расценен как злокачественный в 75 случаях и как доброкачественное заболевание в 5 случаях -ложноотрицательный результат. Таким образом, чувствительность метода составила 93,75%.

Для злокачественной опухоли молочной железы при КТ с внутривенным болюсным ко1гграстированием характерны такие признаки, как солитарный узел -70 (87,5%) с неправильной формой - 63 (78,7%), неровными контурами - 72 (90,0%), нечеткими контурами— 12 (15,0%), неоднородная структура - 74 (92,5%), с «дорожкой» к соску - 37 (46,25%), утолщением кожи - 33 (41,25%), втяжением соска - 27 (33,75%) и с наличием микрокальцинатов в опухоли - 25 (31,2%). Во всех случаях пик контрастирования приходился на венозную фазу, а денситометрические показатели увеличивались в 2 и более раз.

КТМЖ с болюсным внутривенным контрастированием позволила диагностировать мультицентричнуто форму РМЖ в 5 наблюдениях и в 3 наблюдениях -мультифокальную форму, что имело принципиальное значение в планировании объема оперативного вмешательства.

Использование котрастного вещества в 3 случаях способствовало выявлению опухолей диаметром менее 1 см, а применение тонких срезов (не более 1-2 мм в нативную фазу) при КТМЖ позволяли также выявить микрокал [.штаты. Выявление микрокальцинатов в самой опухоли или в смежных областях наблюдалось в 16 (20%) случаях.

В 4 (5 %) случаях КТМЖ было выполнено в связи с низкой информативностью маммографии, что было обусловлено выраженной фиброзно-узловой мастопатией, из-за чего злокачественное новообразование на маммограммах не визуализировалось.

В 6 (7,5 %) случаях выявление злокачественного образования при маммографии была затруднена из-за локализации новообразования в субмаммарной складке и в аксиллярном отростке, что не позволяло вывести его в поле обзора МГ. КТМЖ с болюсным внутривенным контрастированием в данных случаях позволил визуализировать опухолевый узел и оценить степень местной распространенности новообразования.

В 6 (7,5%) случаях с помощью КТМЖ удаюсь диагностировать прорастание опухоли в большую грудную мышцу. В 5 (6,25%) случаях КТМЖ с болюсным внутривенным контрастированием позволило выявить опухоль в ретромаммарной клетчатке и оценить взаимоотношение с передней грудной стенкой.

На КТМЖ были направлены 7 пациентов с инфильтративно-отечной формой РМЖ, у которых опухолевый узел при маммографии и УЗИ не выявлялся. В 4 случаях при МГ определялось затенение неопределенной формы без четких границ. Структурные элементы железы были уплотнены и утолщены, а премаммарное и ретромаммарное пространство плохо дифференцировалось. И только при КТМЖ с болюсным внутривенным контрастированием во всех наблюдениях данные изменения были правильно расценены как инфильтратнвно-отечная форма РМЖ.

Из 80 обследованных больных со злокачественной опухолью молочной железы метастатическое поражение региональных лимфатических узлов было выявлено у 39 (49%) пациентов: у 33 (84.6%) больных поражение подмышечных лимфатических узлов, у 3 (7.7%) - надключичных, у 2 (5.1%) - подключичных и у 1 (2.6 %) парастернальные.

При КТ-исследовании 57 пациентов с первично-метастатической опухолью описывалось состояния костных структур, легочной ткани и средостения. У 17 больных были выявлены метастазы в легочной ткани, из них у 4 с поражением лимфоузлов средостения и у 3 с участками метастатической деструкции тел позвонков и ребер, а в 2 случаях наблюдалось изолированное поражение позвонков грудного отдела.

Таким образом, КТ-маммография позволяет определять распространенность опухолевого процесса в системе ТЫМ не только в категориях Т и N. но и по категории М.

Полученные результаты показывают, что точность выявления и диагностики злокачественных опухолей молочной железе зависит как от размера образования, так и от изменений и характеристики фона окружающих тканей. Плотный фон, характерный для молодых пациентов с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией, затрудняет процесс дифференциальной диагностики, так как скрывает рентгенологические признаки узловых образований.

Анализ результатов исследования позволил обозначить преимущества методики КТМЖ с внутривенным контрастированием перед маммографией и УЗИ. Кроме установления точной локализации патологического процесса (оценивали с помощью мультипланарных реконструкций), КТ, с высокой долей вероятности, по степени накопления контрастного вещества позволяет судить о природе образования — доброкачественное оно или злокачественное.

МРТ в диагностике рака маточной железу у больных молодого возраста.

С целью изучения диагностической ценности МР-маммографии у больных РМЖ молодого возраста, было проведено МР-исследование молочных желез 38 пациенткам, из них 2 на фоне лактации и 2 в течение года после родов. При этом, 9 пациентов были направлены на исследование с подозрением на злокачественную опухоль после маммографии и 6 пациентов после УЗИ молочных желез. Ещё 5 пациентов были направлены на исследование после неинформативной пункционной биопсии.

Возрастной состав пациенток был следующий: 9 женщин в возрасте от 20-30 (24%), 13 в возрасте от 31-40 (34%), 16 женщин (42%) в возрасте от 41-45.

Данные МР-маммографии указывали на злокачественное образование в 36 случаях, и как доброкачественное - в 2 случаях (во всех случаях ложноположительный результат). Соответственно, чувствительность метода - 94,7%.

Оптимальный протокол МР-маммографии включает получение Т1- и Т2 -взвешенных изображений в аксиальной и фронтальной плоскостях. После выполнения

нативного исследования внутривенно вводился 0,5 или 1,0 молярный Ос! (гадолиний)-содержащий контрастный препарат из расчета 0,1 ммоль на 1 кг массы пациента и выполняли исследование в условиях контрастного усиления в аксиальных и фронтальных плоскостях в режиме Т1.

Размеры опухолевых образований при МР-маммографии с динамическим контрастным усилением были от 5 до 29 мм.

Были выявлены два основных типа роста опухолей молочных желез по отношению к окружающим тканям - инфильтрирующий и экспансивный. У подавляющего большинства - 34 больных (89,5%) опухоли характеризовались инфильтрирующим типом роста.

У 2 больных (5,3 %) интенсивность МР-сигнала от образования возрастала незначительно, что вызывало затруднения в дифференциальной диагностике опухоли. Патоморфологическое исследование этих опухолей выявило слизеобразующие карциномы. Оценка накопления контрастного вещества опухолью в зависимости от гистологического типа показало, что инфильтрирующий протоковый РМЖ с размерами более 10 мм, при контрастном усилении имеет типичные для злокачественных опухолей динамические критерии.

Как правило, контрастирование быстрее начинается по периферии опухоли. МР-сигнал быстро увеличивается, достигая максимума к 1-2-й минуте после введения контрастного вещества. Сигнал дальше либо выходил на «плато» 9 (23,7 %) случаев, либо со 2 по 11 минуту после контрастного усиления начинал быстро снижаться -феномен вымывания в 29 случаях (76,3%). У одной больной со слизеобразующей опухолью небольших размеров МР-сигнал возрастал медленно, что явилось причиной ошибки при постановке диагноза.

У 4 больных была выявлена мультицентричная форма заболевания, и у 2 -билатеральная форма.

Таким образом, МР маммография - дополнительная и уточняющая методика лучевого обследования больных с новообразованиями молочных желез, а динамическое контрастное усиление позволяет проводить дифференциальную диагностику доброкачественных и злокачественных опухолей, а также более четко определиться с природой поражения подмышечных лимфатических узлов.

МР-маммографии помогает точнее оценить степень распространения злокачественной опухоли. Так, МР-маммография в дополнении к маммографии и КТ-маммографии позволяет установить мультицентричность опухолевого процесса, определить задние границы узла, его размеры и состояние прилежащих мышц передней грудной стенки, оценить лимфатические узлы - надключичные, подключичные, акснллярные, парастерназьные.

Алгоритм применения лучевых методов получения изображений опухоли для ранней диагностики рака молочной железы, разнившегося па фоне беременности.

Данный алгоритм применения лучевых методов диагностики для раннего выявления рака молочной железы, развившегося на фоне беременности предложен на основании изучения разрешающих возможностей отдельных лучевых методов получения изображения опухоли и анализе опубликованных данных друг их исследований.

Рисунок 1. Алгоритм применения лучевых методов получения изображения опухоли для ранней диагностики рака молочной железы, развившегося на фоне беременности.

*ТАБ - тонкоигольная аспирационная биопсия.

Диагностические обследования должны включать тщательный медицинский осмотр и пальпацию молочных желез, лимфатических узлов, кожных покровов. При

отсутствии веских подозрений необходимо ограничить ненужные воздействия ионизирующего излучения. Тонкоигольная аспирационная биопсия, трепан-биопсия и эксцизионная биопсии являются вполне безопасными для выполнения. Ультразвуковое исследование обладает достаточной диагностической чувствительностью, и при этом отсутствует фактор облучения плода.

По данным Международной комиссии по Радиологической защите допустимым порогом воздействия на плод является доза 100 мГр, связанный с 1% риском развития пороков плода и нарушением функции центральной нервной системы (Son Е, 2006). При цифровой маммографии в 2-х проекциях с надлежащей абдоминальной защитой доза радиации плода составляет 2-4 мГр. При цифровой рентгенографии легких с надлежащей абдоминальной защитой доза радиации плода составляет <0.01 мГр (Barnes. D, 2007). Учитывая вышеперечисленную информацию, цифровая рентгенография грудной клетки, цифровая маммографии с абдоминальном защитой и ультразвуковое исследование являются вполне допустимыми обследованиями для подтверждения диагноза у беременных (ICRP 2003). Согласно клиническим рекомендациям ESMO (Pentheroudakis и др, 2008) в случае необходимости возможно выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ), однако гадолиний не следует вводить в первом триместре беременности. Компьютерную томографию (КТ) или радиоизотопное исследование следует избегать до родоразрешения.

Анамнестические, клинические н морфологические характеристики больных РМЖ, развившегося на фоне беременности (РМЖБ)

В ходе выполнения данного раздела работы была изучена медицинская документация у 1038 больных раком молочной железы: из них - 93 с РМЖБ (I группа) и 945 больных РМЖ молодого возраста (II группа). Анализировались клинико-анамнестические и морфологические признаки. Среднее время наблюдения 94 месяца. Период наблюдения за пациентками варьировал от 2,9 до 234 месяцев.

При изучении возрастных показателей 93 больных РМЖБ самой молодой пациентке при выявлении злокачественного новообразования было 18 лет, самой старшей - 45 года. Средний возраст равнялся 34,7±3,17 года, в группе контроля - 37,8±5,37 лет.

РМЖБ у больных до 35 лет встречался в 30,1% случаев, а в возрасте 36-45 лет — 69,9% наблюдений.

Частота поражения левой молочной железы в группах РМЖБ и РМЖ составила 49,5% и 48,1% соответственно, а правой молочной железы - 48,4% и 51% соответственно (Р>0.5).

Медиана длительности заболевания (от выявления до первичного обращения к онкологу) в группе РМЖ составила 6,1 мес., а в группе РМЖБ - 7,4 мес. (р=0,04).

Распространенность заболевания определялась согласно международной классификации по системе TNM (6 Edition AJCC, 2002 г.) на основании данных клинико-инструментального обследования, изучения операционного материала и гистологических препаратов (табл. 2).

Таблица 2. Распределение больных раком молочной железы по с'ГКМ в группах РМЖ и РМЖБ по стадиям заболевания_

Стадия РМЖ РМЖБ

Абс. число % Абс. число %

0 TisNOMO 14 1,5 0 0

I* T1N0M0 118 12,5 4 4,3

IIA* T0-1N1M0 T2N0M0 125 13,2 6 6,4

IIB T2NIM0 T3N0M0 297 31,4 29 31,2

IIIA* TojNiMo T3N1.2M0 161 17,0 22 23,7

IIIB T4N0-2M0 51 5,4 5 5,4

HIC T0-4N3M0 42 4,4 6 6,5

IV* T0-4N0-3M1 137 14,5 21 22,6

Всего 945 100 93 100

♦разница статистически не достоверна

Как видно из табл.2 в группе РМЖ у 14 больных была опухоль in situ, а в группе РМЖБ таких пациентов не било. Рак молочной железы I стадии был установлен у 12,5% больных в группе РМЖ и лишь у 4,3% в группе РМЖБ. Рак молочной железы стадии НА был выявлен у 125 (13,2%) в группе РМЖ и у 6,4% в группе РМЖБ, стадии IIB - у 31,4% и 31,2% соответственно, IIIA стадии- у 17,0% и 23,7% соответственно, IIIB - у 5.4% в обеих группах и I1IC - у 4.4% и 6,5% соответственно. Рак молочной железы IV стадии был установлен в 137 (14,5%) случаях в группе РМЖ, и в 21 (22,6%) случае в группе РМЖБ.

У многих больных в обеих группах отмечались кожные симптомы рака молочной железы, чаще всего симптом «площадки», а также сочетание нескольких кожных симптомов. При обращении к онкологу у большинства больных пальпировалось опухолевое уплотнение - у 794 (84,0%) в группе РМЖ и у 80 (86,0%) в группе РМЖБ. Пальпаторно оценивались размер, консистенция и контуры образования. У большинства больных группы РМЖ размеры опухоли соответствовали критериям Т1 - 243 больных (41,3%) и Т2- 356 больных (44,8%). В группе больных РМЖБ критериям Т1

соответствовали 10 (33,75%) больных, а Т2 - 42 (52,5%) опухолей. При этом средний размер опухоли в группе РМЖ составил 2,3 см, а в группе РМЖБ - 2,8см (р = 0.04).

Характер роста опухоли в обеих группах была относительно одинаковой. Это, как правило, было бугристое образование (62%), плотной консистенции (71%) с нечеткими и неровными контурами (43%), связанное с подкожной клетчаткой и кожей - в 82,0%. Моноцентричный рост определялся у 67% больных в группе РМЖ и у 65% больных группы РМЖБ.

У 5 (5,4%) больных в группе РМЖБ и у 51(5,4%) в группе РМЖ была отечно-инфильтративная форма заболевания, которая характеризовалась наличием диффузного утолщения кожи в виде симптома «лимонной корки», отсутствием четко пальпируемого узла опухоли, увеличением железы в размере и уплотнением тканей.

Более половины больных в обеих группах отмечали быстрый рост опухоли. В группе РМЖ метастазы в подмышечные лимфоузлы были выявлены у 567 (60,0%) больных. В то же время в группе РМЖБ у 79 (85%) больных первично отмечалось поражение региональных лимфатических узлов.

В группе больных РМЖБ жалобы отсутствовали лишь у 6 (6,45%) больных. Самостоятельно образование в молочной железе выявили во время беременности, лактации и в первый год после родов 89,2% (п=83) больных, но только 57 (61,3%) женщин сразу же (после выявления опухоли) обратились за врачебной помощью. Из них только 38 (40,9%) больным были назначены обследования, подтвердившие диагноз РМЖ. У 8 (8,6%) больных процесс был расценен как физиологические изменения, и только при повторном обращении больным были назначены обследования. У 6 (6,45%) больных был поставлен диагноз лактационный мастит и назначена антибактериальная терапия. Еще 4 (4,3%) больных были прооперированы в послеродовом периоде с ошибочным диагнозом мастит. У 10 (10,7%) больных заболевание было выявлено в послеродовом периоде при профилактическом осмотре гинекологом.

Среднее число беременностей в группе РМЖ равнялась 4 (от 1 до 16). Чаще всего это было две беременности - у 173 (18,3%). Аборты в анамнезе имелись у 708 (74,9%) больных. Также высоким был показатель нормальных родов - у 602 (63,7%) больных. Медиана общего количества родов в данной группе составила 2 (от 1 до 6). Около 17% женщин молодого возраста отмечали наличие злокачественных опухолей у кровных родственников.

Среднее число беременностей в группе РМЖБ была ниже - 3 (от 1 до 13). В этой группе также чаше были 2 беременности - у 23 (24,7%) больных, а аборты в анамнезе отмечали 63 (67,7%) больных. Показатель нормальных родов - у 60 (64,5%) больных (последний случай беременности, осложненный РМЖ не учитывался). Медиана общего количества родов в данной группе составила 1 (от 1 до 4). 21% больных данной группы отмечали наличие злокачественных опухолей у кровных родственников.

У 14,5% больных в группе РМЖ и у 22,6% в группе РМЖБ па момент постановки диагноза уже имелись отдаленные метастазы, что свидетельствует об агрессивном течении данного заболевания в молодом возрасте (р=0,07).

Локализация метастазов РМЖ является важнейшим показателем, во многом определяющим тактику дальнейшего лечения больного. Наиболее частые локализации метастатического опухолевого поражения - кости, лимфатические узлы и мягкие ткани, легкие, печень.

Таблица 3 Локализации метастазов РМЖ.

Локализация метастазов РМЖ 137 РМЖБ 21

абс. % абс. %

Печень* 52 37,9 10 47,6

Легкие 62 45,3 10 47,6

Плевра 25 18,2 4 19,0

Кости* 77 56,2 8 38,1

Лимфатические узлы 73 53,3 11 52,4

Кожа* 27 19,7 7 33,3

Молочная железа 3 2,2 1 4,8

*р<0.05

Как видно из табл. 3, метастатическое поражение печени наблюдалось в 52 (37,9%) случаях в группе РМЖ и в 10 (47,6%) случаях в группе РМЖБ, легких - в 62 (45,3%) и 10 (47,6%) соответственно, плевры - в 25 (18,2%) и 4 (19,0%) соответственно, костей - в 77 (56,2%) и 8 (38,1%) соответственно, лимфатических узлов - в 73 (53,3%) и 11 (52,4%) соответственно, кожи - в 27 (19,7%) и 7 (33,3%) соответственно и молочной железы - в 3 (2,2%) и 1 (4,8%) соответственно. Данные различия не носили достоверного характера в группах, исключая депозиты в кости, кожу, и печень.

Оценить биологические особенности опухоли удалось у 70 больных из группы РМЖБ и для сравнения - у 450 больных группы РМЖ.

Распространение по гистологическому типу опухоли у больных РМЖ молодого возраста оказалось следующим: инвазивный протоковый рак (62,0%), инвазивный дольковый рак (10,0%), особые формы: слизистый, апокриновый и папиллярный (5,8%). У больных из группы РМЖБ картина примерно такая же.

Инвазия сосудов у больных из группы РМЖБ выявлена в 24,3% случаев против 22,9% у больных РМЖ.

По степени гистологической злокачественности по ЫИ5-Н15Юп больные распределились на 3 группы: 15,5% (РМЖ) и 18,6% (РМЖБ) опухолей имели низкую степень (01); 39,7% - 35,7% среднюю степень(С2); 44,8%-45,7% больных имели высокую степень злокачественности (03).

Экспрессия 1ШК2/пеи была определена у 57 больных из группы РМЖБ и у 450 больных группы РМЖ.

Таблица 4. Распределение больных по HER2 статусу.

HER 2 статус РМЖ 450 б-х РМЖБ 57 6-х

Абс. % Абс. %

HER2/neu 0,+1 288 64,0 38 66,7

HER2/neu +2 49 10,9 5 8,8

HER2/ncu +3 113 25,1 14 24,6

Как видно нз таблицы 4 у 25,1% больных из группы РМЖ и у 24,6% из группы РМЖБ выявлена гиперэкспрессия HER2/neu. По многочисленным экпериментальным и клиническим данным повышенная экспрессия HER2 связывается с более агрессивным течением заболевания.

У больных РМЖБ в 43.3% случаев, а у «молодых» больных РМЖ в 39,1% случаев опухоль содержала Е1С-компонент.

При оценке гормоночувствителыюсти опухолей у больных РМЖ определяли экспрессию рецепторов эстрогенов и прогестерона (табл. 6).

Таблица 5. Распределение больных РМЖ молодого возраста и больных РМЖБ в зависимости от экспрессии рецепторов стероидный гормонов.

Рецепторный статус: РМЖ 450 б-х РМЖБ 79 б-х

абс % абс %

РЭ+/РП+ 100 22,2 12 15,2

РЭ+/РП- 59 13,1 11 13,9

РЭ-/РП+ 34 7,6 9 11,4

РЭ-/РП- 257 57,1 47 59,5

"отличия статистически не достоверны

Как видно из табл. 5 в группе РМЖ в 42,9% случаев уровень рецепторов эстрогена и/или прогестерона у пациенток положительный, а в 57,1% случаев -отрицательный. Подобная картина отмечается и в группе РМЖБ, где в целом у 59,5% выявляется гормон-рецептор отрицательная опухоль.

Таким образом, для больных РМЖБ, характерно больший средний размеры опухоли - 2,8 см против 2,3 см (р = 0.04) на момент диагностики рака, повышенная частота метастазнрования в подмышечные лимфоузлы (85% против 60%), печень (47,6% против 37,9%) и кожу (33,3% против 19,7%). Отечно-инфильтративная форма встречаются одинаково часто о обеих группах (5,4% против 5,4%). Метастазирование в кости встречается реже в группе больных РМЖ, возникшем на фоне беременности в сравнении с больными РМЖ в общей популяции (38,1% против 56,2%). Данные отличия в первую

очередь обусловлены запоздалым выявлением заболевания, в связи, с чем к моменту установления диагноза в 58.2% случаев определяется местно-распространенная и генерализованная формы рака.

Молекулярно-генетические особенности РМЖБ

Как известно, терминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 связаны с высоким риском развития рака молочной железы и яичников. Исследования in vitro показали, что экспрессия гена BRCA1 стимулирует пролиферацию дифференцированных клеток, особенно в период беременности и полового созревания. Поэтому, риск развития РМЖ в зависимости от фактора беременности и/или лактации может отличаться у носителей BRCA1/2 мутаций от обшей популяции. Чтобы оценить связь между носительством BRCA 1/2 мутации и риском развития РМЖ на фоне беременности, нами были исследованы 34 больные РМЖ возникшей на фоне беременности. Средний возраст больных на момент установления диагноза составил 33 года (от 26 до 41). 12 образцов ДНК для анализа мутаций были получены из лейкоцитов периферической крови, 22 образца были получены из морфологически нормальных тканей молочной железы. Как показали результаты исследований, мутация BRCA1 выявлена только у одной больной (2,94%), у которой РМЖ T2N2M0 диагностирован на 3 мес. беременности в возрасте 34 года. После медицинского аборта было проведено 4 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме FAC. Учитывая выраженный регресс первичного узла (>50%) - была выполнена органосохраняющая операция. В адъювантном режиме пациентка получила ещё 2 курса химиотерапии и лучевую терапию. Семейный анамнез данной нацистки не был отягощен. Также только у одной пациентки (27лет) была выявлена мутация BRCA2 (2,94%), у которой РМЖ T2N0M0 был выявлен после 2-х родов, диагноз был верифицирован цитологически. Пациентка получила 4 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме CMF, был достигнут частичный регресс и выполнена мастэктомия по Patey. Через 4 года после хирургического лечения эта женщина родила 3-го здорового ребенка.

Таким образом, по результатам исследования не была выявлена более высокая частота мутаций генов BRCA1 и BRCA 2 у больных РМЖ, возникшем на фоне беременности.

Непосредственные и отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы, возникшем на фоне беременности.

Данный раздел исследования содержит как ретроспективный, так и проспективный материал. Были проанализированы результаты лечения 93 больных РМЖБ, получивших лечение в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова за период 1985-2010 гг.

Как уже было отмечено выше, у 79 больных (85,0%) до начала терапии клинически отмечалось поражение подмышечных лимфатических узлов.

На фоне лактацин или не позднее одного года после родов РМЖ был выявлен у 67, во время беременности - у 26 больных. У 13 из них лечению предшествовало прерывание беременности, у 4 больных - оперативное родоразрешение. У 9 больных на 3-м триместре лечение было отложено до родоразрешения.

До начала лечения все пациентки были полностью обследованы и осмотрены онкологами; имеющиеся проявления болезни (первичная опухоль и метастазы) оценивались с помощью ультразвукового исследования, маммографии, в некоторых случаях КТ-маммографии и МР-маммографии. Также проводилось рентгенографическое исследование легких; функция печени, почек и кроветворения определялись с помощью соответствующих лабораторных тестов. Во всех случаях диагноз злокачественной опухоли молочной железы был подтвержден морфологически. Подобно ситуации в популяции в целом, у большинства наших больных была диагностирована протоковая аденокарцинома. Большой удельный вес (85%) случаев с метастатическими подмышечными лимфоузлами, близкий к сообщаемым в литературе цифрам, и объясняется, скорее всего трудностями диагностики у беременных.

С учетом стадии заболевания для анализа показателей выживаемости больные были распределены в 3 группы: первично операбельные опухоли, местно-распространенный РМЖ и метастатический РМЖ. В группу контроля были включены 945 небеременных больных соответствующие по возрасту и стадии заболевания из рандомизированных исследований, проведенных на отделении опухолей молочной железы с 1995 по 2010 гг.(таб.б).

Таблица 6. Распределение больных по степени распространения заболевания.

Распределение по степени распространения заболевания: РМЖБ РМЖ

Абс. % Абс. %

Первично операбельный 37 39,8 487 51,5

Местно-распространенный 35 37,6 321 34,0

Метастатический 21 22,6 137 14,5

Всего 93 100 945 100

Всем больным с местно-распространенным РМЖ (321) и РМЖБ (35) была проведена неоадъюваитная химиотерапия: антрациклин-содержащая (FAC, FEC, АС, ЕС, CMF) или таксан-содержащая (TAC, ТС, АТ). В группе РМЖ антрациклин-содержащую химиотерапию получили 241(75%) пациент, таксан-содержащую - 80 (25%). В группе РМЖБ антрациклин-содержащую химиотерапию получили 19- (54,3%) пациентов, таксан-содержащую - 16 (45,7%). После 2 и 4 к\рса химиотерапий по результатам контрольных обследований (клинический осмотр, УЗИ молочных желез, маммография) оценивался ответ на лечение: полный регресс, частичный регресс, стабилизация и прогрессирование (табл. 7).

Таблица 7. Распределение больных молодого возраста РМЖ в зависимости от вида терапии и ответа на неоадьювантное лечение (после 4-х курсов ПХТ, включающего таксаны и антрациклины).

Ответ на лечение Химиотерапия

РМЖ п=321 РМЖБ п=35 Р

полный регресс 29 (9,0) 3 (8,6) 0.5

частичный регресс 112 (34,9) 15(42,8) 0.054

стабилизация 145 (45,2) 15(42,8) 0.04

прогрессирование 35(10,9) 2(5,7) 0.07

Как видно из представленной таблицы, после неоадъювантной химиотерапии в группе РМЖ полный клинический регресс наблюдался у 29 (9,0%) больных, частичный регресс у 112 (34,9%) больных, стабилизация процесса отмечена у 145 (45,2%), прогрессирование заболевания установлено в 35 (10,9%) клинических наблюдениях. В группе РМЖБ в 3 (8,6%) наблюдениях был достигнут полный регресс, у 15 больных (42,8%) был зарегистрирован частичный регресс и у 15 больных (42,8%) стабилизация. Общий объективный ответ на неоадъювантную химиотерапию (ПР+ЧР) наблюдался у 51,4% больных РМЖБ против 43,9% больных РМЖ (р<0,05). Полный патоморфологический регресс опухоли наблюдался у 7 из 35 (20%) РМЖБ и 54 из 321 (16,8%) РМЖ из общей популяции (р>0.5). Прогрессирование опухоли отмечено у 2 (5,7%) пациенток. У 17 больных из группы РМЖ и 3 больных из группы РМЖБ химиотерапия была дополнена лучевой терапией. У 2 больных с местно-распространенным РМЖ по завершении химиотерапии при контрольном обследовании были выявлены отдаленные метастазы. При дальнейшей статистической обработке данные пациенты были отнесены к группе метастатических больных.

В группе РМЖБ 55 (76,3%) пациентам была выполнена мастэктомия по Пейти, 17 (23,6%) пациентам - органосохраняющая операция. В группе небеременных больных РМЖ выполнена мастэктомга по Пейти - у 588 (76%), органосохраняющая операция - у 185 (23,9%). Таким образом, не отмечено достоверных отличий по виду и объему хирургического вмешательства.

Всем больным после хирургического лечения была проведена адъювантная химиотерапия (по схемам FAC, FEC, таксан-содержащие схемы). Проводимая химиотерапия в основном удовлетворительно переносилась пациентками. В группе больных, получавших доцетаксел у 25% больных возникла нейтропения, у 6% из них фебрильная нейтропения, потребовшая применения колониестимулирующих препаратов (нейпоген, граноцит и т.п.). У 40% больных, получавших в адъювантных схемах ХТ паклитаксел, наблюдалась нейтропения 1-II ст., у 2%- III-IV ст. При 7-летнем сроке наблюдения местно-региональный рецидив опухоли в группе РМЖБ, подвергшихся

мастэктомии по Пейтн-Дайсону, выявлен в 3,6% случаев (у 2 из 55 больных) и в 5,1% случаев (у 30 из 588 больных РМЖ общей популяции) [р>0.5].

Анализ результатов 5-летней общей выживаемости больных операбельным (1, ПА, ИВ стадий) РМЖБ показал более высокие показатели выживаемости, в сравнении с больными РМЖ, но отличия не были статистически достоверны (рис.2). Во всяком случае можно утверждать, что отдаленные 5- летние результаты лечения больных РМЖ, возникшем на фоне беременности не хуже, чем в общей популяции больных с аналогичными стадиями РМЖ.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored

1,0

0,8

e

« o,e

g 0,4

3 0,2

-0,2

i-

•Л,

730 1460 2190 2920 3650

365 1095 1825 2555 3285

Время

РМЖ РМЖБ

Рисунок 2. Показатели общей выживаемости больных операбельным РМЖБ и РМЖ (р=0.088) (до 5 лет наблюдения). Kaplan-Meyer- кривые выживаемости.

Так, в подгруппе больных РМЖБ показатель общей 5-летней выживаемости равнялся 86,0%; а в «контрольной» подгруппе РМЖ - 78,3% (рис. 2). Однако в дальнейшем к 7-летнему периоду наблюдения отмечается тенденция снижения общей выживаемости в группе РМЖБ в сравнении с РМЖ (60,3% против 66%. ( р>0.5).

Подобная картина наблюдается и при анализе показателей безрецидивной выживаемости.

Показатель общей выживаемости в подгруппе больных с местно-распространенным РМЖБ, подвергавшиеся неоадъювантной химиотерапии, равнялась 62,2%, в подгруппе РМЖ - 68% (р>0.05). К 7-летнему периоду наблюдения отмечается

тенденция к снижению общей выживаемости в группе РМЖБ в сравнении с РМЖ (42% против 55% соответственно. р>0.5). [рис.3].

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) » Complete Censored

Q. О CL

1__

.1 0.6

E

J?

6-

o

L

о -

0,4

0,3

РМЖ РМЖБ

0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650 Время

Рисунок 3. Показатель общей выживаемости больных с местно-распространенным РМЖБ и РМЖ (р=0.84). Кривые выживаемости по Kaplan-Meyer.

Анализ показателей безрецидивной выживаемости при местно-распространённых формах РМЖ, как и при ранних, не показал достоверных отличий между группами РМЖБ и РМЖ.

Кроме того, были изучены показатели общей и безрецидивной выживаемости прооперированных больных РМЖБ в зависимости от рецепторно- гормонального статуса (ЭР/РП).

Показатель 5-летней общей выживаемости в подгруппе рецептор положительных (ЭР/ПР) больных РМЖБ достиг 87,9% против 66,2% при РЭ/ПР-негативных опухолях (р=0,008). Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости равнялись 80.8% и 57%, соответственно (р=0,086).

Представляется чрезвычайно важным оценить отдаленные результаты лечения больных РМЖ. возникшего на фоне беременности в зависимости от чрезвычайно важного признака, определяющего возникновение и прогрессирование заболевания - от уровня экспрессии 2-го рецептора эпидермального фактора роста - HER2/neu.

При анализе общей выживаемости больных РМЖБ в зависимости от экспрессии HER2 показатель 5-летней общей выживаемости в группе НЕЯ2-негативных больных равнялся 89%, в то время, как в группе НЕЯ2-экспрессируюшей опухоли - всего лишь 38% (р=0.05).

Метастатический РМЖБ.

В первоначальный анализ были включены 21 больная с морфологически верифицированным метастатическим РМЖБ, которым проводилось системное противоопухолевое лечение. Трем пациентам с верифицированным диагнозом из-за низких гематологических показателей 4 ст. токсичности, не удалось провести химиотерапию, все трое скончались в течение месяца от даты установления диагноза. В группу контроля были включены 137 больных РМЖ из рандомизированных исследований, соответствующим по основным характеристикам изучаемой группе. Была проведена антрациклин и/или таксан-содержащая химиотерапия.

В группе РМЖБ, состоящей из 18 больных, было проведено 127 циклов I линии химиотерапии, в среднем 3,8 цикла (минимум 2, максимум - 12): антрациклин-содержащую химиотерапию получили 11 (61,1%) больных, а 7 (38,9) больных - таксан-содержащую.

В группе контроля проведено 547 циклов химиотерапии, в среднем 4 цикла (минимум - 1, максимум - 9). Из них 89 (64,9%) больных получили антрациклин-содержащую химиотерапию, а 48 (35,1%) больных - таксан-содержащую.

Интервал между циклами также составил 3 недели.

Таблица 8. Эффективность 1-й линии полихимиотерапии у больных РМЖ и РМЖБ

Эффект лечения РМЖ (п= 137) РМЖБ (и = 18) Значение р

Объективный ответ (ПР + ЧО) 35 (25,5%) 6 (33,3%) 0.054

Стабилизация 84(61,3%) 9 (50,0%) 0.098

Прогрессирование 18 (13,1%) 3 (16,7%) >0.5

Медиана времени до 6 5 8

прогрессирования (мес)(колебания) (1-12) (1,6-14) >0.5

Медиана 17,8 16,6

выживаемости (мес)(колебания) (2-67) (2-51) >0.5

Эффективность химиотерапии оценена в обеих группах (табл.8). Было зарегистрировано 7 полных регрессов в группе РМЖ и 1 - в группе РМЖБ. Применение цитостатиков в группе метастатического РМЖБ оказалось эффективным у 5 больных (27.8%), у которых были зарегистрированы частичные ответы и у 28 больных группы «контроля» (20,4%). Имелась явная тенденция более частого объективного ответа на лечение (ПР+ЧО) у больных РМЖБ в сравнении с «контролем» (33,3 против 25,5, р=0.054). Стабилизация метастатического процесса наблюдалась у 9 (50,0%) РМЖБ и у 84 (61,3%) больных в группе контроля, соответственно (р>0.5). Дальнейшее прогрессирование заболевания было установлено у 3 (16,7%) больных метастатическим РМЖБ; в группе контроля - у 18 (13,1%) больных. Медиана времени до прогрессирования в группе метастатического РМЖБ составила 5.8 месяца (колебания от 1,6 до 14 месяцев), в группе контроля - 6.0 месяцев (р>0.5).

Медиана общей выживаемости составила 16,6 месяцев (колебания - от 2 до 51 месяцев) в группе метастатического РМЖБ, и 17,8 месяцев (колебания - от 3 до 67 месяцев) у больных группы контроля (р>0.5)[ рис. 4].

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored

365

730 Время

1095

1460

РМЖ РМЖБ

Рисунок 4 Показатели общей выживаемости больных метастатическим РМЖБ и РМЖ (р>0.5).

Спектр осложнений химиотерапии в обеих группах был весьма многообразным и включал проявления как гематологической, так и негематологической токсичности, но в целом их частота и структура в обеих группах была сопоставима.

Беременность после лечения РМЖ: риск прогрессировать и пропни.

Число больных, которые имеют доношенную беременность и роды после ранее леченого рака молочной железы, невелико. Среди женщин моложе 45 лет на момент постановки диагноза, только 3% впоследствии имеют доношенную беременность (Mueller, 2003), а среди женщин моложе 35 лет на момент постановки диагноза - 8% (Blakely, 2004).

По нашим данным в гру ппе молодых пациентов из 845 больных РМЖ (из них у 72 РМЖБ), у 12 больных в дальнейшем после завершения лечения было зарегистрировано по одной беременности. Возраст данных пациентов был от 18 до 41 года (средний возраст 33,4±5,3 года; 95% ДИ 32,4-35,1). В данной группе у 4 пациентов первоначально был местно-распространенный РМЖ (у одной РМЖБ), у остальных (8 б-х) - первично-операбельный РМЖ (у одной РМЖБ). Медиана наступления беременности составила 58 мес. (от 11 до 72 мес.). Анализ выживаемости не показал статистически значимых различий в показателях безрецидивной и общей выживаемости. 7-летняя безрецидивная выживаемость в группе больных, имевших последующую беременность ироды- 71%, а не имевших- 62%. 7-летняя общая выживаемость в двух сравниваемых группах равна: 75% и 67% соответственно (рис. 5).

В группе забеременевших пациентов было отмечено 3 случая смерти. У двух больных изначально была зарегистрирована местно-распрослраненная форма заболевания, и беременность наступила в течение года после завершения комплексного лечения. У третьей пациентки с операбельным РМЖ беременность наступила через 1,5 года после завершения лечения. Во всех трех случаях не удалось сохранить плод. Средняя продолжительность жизни после прогрессировать составила 26,2 мес (от 2,5 до 60,3 мес).

Наши многолетние наблюдения за 9 больными РМЖ, забеременевшими и родившими через несколько лет после завершения лечения РМЖ (включающего и химиотерапию) подтверждают безопасность для будущего ребенка комплексного лечения, включающего цитотоксическую химиотерапию.

Несомненно, у многих женщин, которые успешно прошли лечение рака молочной железы, может возникнуть желание забеременеть в будущем. Несколько исследований показали, что беременность после ранее леченного РМЖ не имеет вредного воздействия на дальнейший процесс заболевания.

Теоретически, эффект, который может иметь последующая беременность у больных РМЖ, относится к небольшой подгруппе. Если заболевание было выявлено на ранних стадиях и больная получала адекватное лечение, то беременность не должна иметь никакого влияния, т.к. нет остаточной опухоли, которая может стимулироваться. У больных с гормононечувствителыюй опухолью, даже если имеется «остаточная» опухоль, гормональные изменения не должны стимулировать опухоль; поэтому, последующая беременность не должна иметь никакого реального негативного влияния на процесс заболевания. Только у женщин с ЭР+ опухолью, прошедших нерадикалыюе лечение, последующая беременность может потенциально иметь пагубное влияние [Donegan, 1977].

Однако, несмотря на все вышесказанное, перед тем как «разрешить» беременность у больных РМЖ, необходимо информировать пациента о вероятности рецидива заболевания, что может изменить пожелание женщины. Имеется данные, что пик рецидива заболевания приходится на первые 2 года после начала терапии. По данным наблюдения Оо^ап [1977] за 892 больными РМЖ подвергшихся мастэктомии в течение 21 года, отмечено, что максимум рецидивов наблюдается в течение первых 2 лет, и впоследствии снижается до более низких показателей.

Таким образом, наступление беременности после завершения лечения по поводу РМЖ в целом не влияет на прогноз заболевания. С практической точки зрения, больным с ранними формами РМЖ, можно рекомендовать беременность не ранее 2-х лет после завершения лечения.

Лптиангногеиная терапия при метастатическом раке молочной железы с гиперэкспрессиеи HER-2/neu у больных молодого возраста.

Хотя существует множество препаратов для системной терапии метастатического рака молочной железы (МРМЖ), большинство опухолей, в конечном счете остается нечувствительным к системной терапии. В последние годы в арсенале онкологов появились несколько средств таргетной терапии, которые улучшают исход у пациентов с солидными опухолями.

Одно из этих веществ - трастузумаб (герцептин; Genentech, South Sun Francisco, CA) - моноклональное антитело против рецептора 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2), показавшее себя как эффективное средство при лечении женщин с НЕ112-позитивным РМЖ.

К многообещающим таргетным разработкам относятся также антиангиогенные препараты.

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial grovvth factor -VEGF) является наиболее мощным специфичным стимулятором ангиогенеза из всех известных, и служит ключевым регулятором формирования новых кровеносных сосудов при эмбриогенезе, росте скелета и реализации репродуктивной функции. Он также участвует в патологическом ангиогенезе, в частности связанном с ростом опухоли.

Эти данные свидетельствуют о том, что подавление механизма VEGF может оказаться полезным при лечении таких заболеваний. Другими словами VEGF является той мишенью, воздействие на которую может тормозить опухолевую прогрессию и распространение по органам.

Одним из таких подходов «таргетной» (антиангиогенной) терапии является использование моноклонатьных антител к VEGF, в частности - препарат бевацизумаб.

Эффективность применения бевацизумаба в сочетании с трастузумабом и химиотерапией при метастатическом раке молочной железы с гнперэкспрессией ПКК-2/пеи у больных молодого возраста.

С мая 2006 по апрель 2010 г. в исследование эффективности применения бевацизумаба в сочетании с трастузумабом и химиотерапией при метастатическом раке молочной железы с гиперэкспрессией НЕ11-2/пеи у больных молодого возраста было включено 37 больных метастатическим РМЖ в возрасте от 26 до 47 лет (медиана 44), отвечавших критериям включения. В группе доцетаксел-трастузумаб (ДТ) было включено 21 пациент и 16 больных в группу доцетаксел-трастузумаб-бевацизумаб (ДТБ). На момент анализа данных медиана наблюдения составляет 25.8 месяцев в группе ТГ и 26.0 месяцев в группе ТГВ.

В 9 (42,9%) наблюдениях в группе ДТ и в 5 (31,25%) наблюдениях в группе ДТБ химиотерапия проводилась по поводу первично-метастатического РМЖ. В 12 (57,1%) и 9 (56,25%) наблюдениях в группах ДТ и ДТБ, соответственно, имели место метастазы РМЖ, появившиеся спустя 2-75 (медиана 28) месяцев после мастэктомии.

В преобладающем числе наблюдений - 33 (89,5%) были выявлены висцеральные метастазы. Метастатическое поражение печени зарегистрировано у 11 (29,7%) больных, легких - у 14 (37,8%) больных (в 3 случаях метастазы были в обоих легких); плевры - у 4 (10,8%), при этом у 2 больных не обнаружено поражения легких; еще у двух больных было метастатическое поражение печени и легкого. У 3 (8,1%) больных метастатический очаг локализовался в костях. Также в исследование были включены 2 (5,4%) больных с неоперабельным местным рецидивом заболевания.

У 73,9% больных в группе ДТ получавших лечение доцетаксел + трастузумаб, и у 69,7% в группе ДТБ (доцетаксел + трастузумаб + бевацизумаб) встречались сочетания различных локализаций метастазов. Среди всех сочетаний метастатического поражения наиболее часто встречалась комбинация поражения костей с какой-либо другой локализацией метастазов - 22 женщин (59,4%). Сочетание поражение костей и висцеральных метастазов наблюдалось у 10 женщин (27,0%).

(Нео)адыовантная химиотерапия антрациклинами ранее проводилась у 9 (40,5%) больных нз группы ДТ и у 6 (37,5) в группе ДТБ, с таксанами - у 2 больных в обеих группах в неоадъювантном режиме с хорошим эффектом (лечение было завершено более 12 мес. назад). Предшествующая терапия препаратом трастузумаб проводилась только одной пациентке из группы ДТБ в неоадъювантном режиме (4 введения).

В 8 (38,1%) и 7 (43,8%) наблюдениях в группах ДТ и ДТБ, соответственно, в послеоперационном периоде была проведена адъювантная лучевая терапия.

В группах ДТ и ДТБ 11 пациенток (29,7%) получали адъювантную гормонотерапию тамоксифеном.

Данные о проведённой терапии представлены в таблице 9.

Таблица 9. Общие данные проведенной терапии

ДТ(п=21) ДТБ(п=16)

Медиана длительности лечения, мес.

Трастузумаб 10.5(0-51.0) 12.7(0-53.3)

Доцетаксел 3.5(0-17.3) 3.7(0-16.8)

Бевацизумаб - 11.7(0-49.8)

Медиана циклов доцетаксела 6(3-15) 6 (3-12)

Медиана циклов трастузумаба 16(3^11) 19(3-43)

Медиана циклов бевацизумаба - 17(1-43)

На момент промежуточного анализа лечение в исследуемых группах завершилось.

Продолжительность лечения доцетакселом была одинаковой в обеих группах (среднее 6 циклов), хотя у некоторых больных лечение доцетакселом продолжалось до 15 циклов. У 21 больной группы ДТ всего проведено 134 курсов лечения доцетакселом (минимально 3, максимально 15, в среднем 6). Схему доцетаксел + трастузумаб + бевацизумаб получили 16 женщин, проведено 110 курсов лечения (минимально 3, максимально 12, в среднем 5,5).

У абсолютного большинства анализируемых больных средняя длительность интервала между курсами составляла 21,8 день. В группе ДТ редукция дозы доцетаксела (до 60 мг/м2) из-за гематологических осложнений потребовалась у 2 больных (9,5%), в группе ДТБ - у 1 больной (6,2%). Лечение доцетакселом было прекращено из-за побочных эффектов у 25% в группе ДТ и 18% в группе ДТБ.

Средняя продолжительность лечения бевацизумабом в группе ДТБ составила 17 циклов. Основная причина прекращения лечения трастузумабом и бевацизумабом -прогрессировать заболевания. Лечение трастузумабом было прекращено в 62% и 55 % случаях в группах ДТ и ДТБ, соответственно. В группе ДТБ лечение бевацизумабом было прекращено в 49% случаев.

Основной целью исследования была оценка выживаемости без прогрессирования (ВБП). На момент оценки ВБП события были зарегистрированы у 15 больных (74 %) в группе ДТ и у 11 больных (68,75%) в группе ДТБ.

ВБП была дольше в группе с бевацизумабом (р=0.7, медиана 13,7 месяцы в группе ДТ против 16.5 месяцев в группе ДТБ, Рис. 5).

Рисунок 5. Оценка выживаемости без прогрессирования в исследуемых группах.

Однако частота общего ответа в обеих терапевтических группах статистически значимо не отличались ( 71.4% в группе ДТ vs 74.9% в группе ДТБ; р=0.43 ).

Полный регресс опухолевых очагов был достигнут у 2 (9,5%) пациентов в группе ДТ и у одной (6,2%) в группе ДТБ. Частичный эффект - в 10 (47,6%) случаях в группе ДТ и в 9 случаях (56,2%) в группе ДТБ. Стабилизация заболевания наблюдалась в 3 (14,3%) и 2 (12,5%) наблюдениях, соответственно. Прогрессирование было зарегистрировано в 6 (28,6%) и 4 (25%) случаях, соответственно.

На момент промежуточного анализа 23 пациента (62,1%) были еще живы. Средняя общая выживаемость составила более 38 месяцев в обеих группах.

При оценке показателя общей выживаемости не отмечено разницы в исследуемых группах (HR - 1.01, 95% ДИ 0.74-1.38; р=0.9).

Исследование показало тенденцию к увеличению продолжительности ВВП при комбинации бевацизумаба с трастузумабом и с доцетакселом у больных с HER-положительным МРМЖ.

При оценке общей выживаемости не было выявлено разницы между двумя терапевтическими группами.

Профиль безопасности бевацизумаба в комбинации с доцетакселом и трастузумабом в нашем исследовании соответствовал ранее известному профилю как химиопрепарата, так и таргетных препаратов. Новых ранее неизвестных нежелательных явлений не было зарегистрировано.

Ожидаемый синергический эффект, предполагаемый доклиническими исследованиями, и роль ангиогенеза при HER 2-положительном МРМЖ не привёл к значимому улучшению выживаемости без прогрессирования (ВБП).

Эффективность применения бевацизумаба в сочетании с химиотерапией при HER-2/пеи-негативном метастатическом раке молочной железы у больных молодого

возраста.

В исследование были включены пациентки с гистологически или цитологически подтвержденным метастатическим РМЖ, если они в прошлом не получали цитотоксической терапии по поводу метастатической стадии заболевания. Допускалось

31

проведение предыдущей гормональной терапии метастатического РМЖ или цитотоксической адъювантной химиотерапии. Требовалось, чтобы у пациенток, получавших адьюваитную терапию на основе антрациклинов безрецидивный интервал после завершения терапии составлял не менее 12 месяцев. Пациентки с HER2 (рецептор эпидермалыюго фактора роста человека 2 типа) положительным РМЖ (с оценкой 3+ по данным иммуногистохимического анализа или при наличии амплификации гена по результатам флуоресцентной гибридизации in situ) не допускались к участию в исследовании.

Перед началом процедуры скрининга каждая пациентка должна была подписать бланк информированного согласия.

Всем больным была назначена химиотерапия по схеме FEC. Антрациклины являются одним из основных компонентов химиотерапии. Эпирубицин является сходным по эффективности, но менее токсичным антрациклином, чем доксорубицин. Кроме того, суммарная доза доксорубицина более 450 мг/м2 ассоциирована с развитием серьезной кардиотоксичности, в то время, как кумулятивная доза, необходимая для развития сердечной недостаточности для эпирубицина достигает 1000 мг/м2 [Gianni, 2003; Hortobagyi, 1989; Riccardi, 2000, Robert, 1993].

Основной причиной выбывания было прогрессирование заболевания. Только одна пациентка из группы комбинированной терапии выбыла вследствие побочных явлений.

Среднее число циклов химиотерапии по схеме FEC (5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид) в обеих группах было равным шести. Медиана дозы эпирубицина была равной 760 мг. В группе комбинированной терапии среднее число введений бевацизумаба было 21 (от 6 до 33).

Пациентки, рандомизированные в группу комбинированной терапии, получали бевацизумаб в дозе 15 мг/кг внутривенно капельно в 1-й день, и далее с интервалом 3 недели. Продолжительность первой инфузии бевацизумаба составляла 90 минут, в дальнейшем время инфузии сокращали до 60, а затем до 30 минут при условии хорошей переносимости препарата. Премедикация была необязательной. Терапия бевацизумабом должна была быть прервана при протеинурии (экскреции белка с мочой в количестве 2000 мг и более в сутки). Антигипертензивная терапия назначалась по показаниям. Терапия бевацизумабом не приостанавливалась и не прекращалась при развитии токсических реакций, связанных с химиотерапией.

Больные продолжали терапию до прогрессирования заболевания или до появления токсических реакций приводящих к отмене терапии. Пациентки в группе комбинированной терапии завершившие химиотерапию без прогрессирования заболевания (например, по причине токсических реакций или по решению пациентки или исследователя) продолжапи монотерапию бевацизумабом до прогрессирования заболевания или появления неприемлемых токсических реакций. Пациентки, рандомизированные в группу химиотерапии, не могли получать бевацизумаб.

Перед начатом каждого цикла терапии оценивали: клиническое состояние, функцию печени и уровень креатинина в сыворотке крови. Перед каждой инфузией паклитаксела проводился общий анализ крови. Перед каждой инфузией бевацизумаба выполнялся анализ мочи при помощи тестовой полоски (при появлении белка 1+, по данным тестовой полоски, проводили исследование суточной мочи). Токсические реакции оценивались в соответствии с Общими критериями токсичности Национатьного

32

института рака (NCI-CTC - National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria), версией 3,0. Состояние заболевания оценивали по Критериям оценки эффекта для солидных опухолей (REC1ST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) исходно, а затем каждые 9 недель до прогрессировать.

29 пациентов были рандомизированы в период между февралем 2006 года и апрелем 2008 года в возрасте от 28 до 49 (медиана 45) лет, отвечавших критериям включения. В целом, две ветви исследования были сбалансированы по характеристикам пациентов до лечения.

Главным критерием эффективности терапии была выживаемость без прогрессирования (ВБП) заболевания, определенная как время от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти от любой причины. У пациенток с параметрами заболевания, подлежащими измерению, прогрессирование определялось по критериям оценки эффекта для солидных опухолей (REC1ST). У пациенток с опухолевыми очагами, не поддающимися измерению, прогрессирование определялось как развитие новых очагов или «явное прогрессирование» имеющихся очагов. Дополнительные цели исследования включали частоту объективного ответа, токсические реакции, общую выживаемость и качество жизни.

Исследование достигло первичной конечной точки - изучение выживаемости без прогрессии среди объединенных химиотерапией групп, а также продемонстрировало 10% увеличение в ORR при применении в составе химиотерапии бевацизумаба. Как показал анализ, бевацизумаб в комбинации с химиотерапией увеличивал выживаемость без прогрессирования по сравнению только с одной химиотерапией (медиана - 8,9 по сравнению с 8,0 месяца, р = 0.058) [рис.6].

1.00.80.60.40.2-

Медиана ВБП n i мес. )

— FEC + плац. 15 8.0 FEC + бевац. 14 8.9

■ «мЦмфмфммм!»

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32

Месяцы

Рисунок 6. Оценка выживаемости без прогрессирования в исследуемых группах.

Добавление бевацизумаба к химиотерапии также увеличивало частоту объективного ответа - 50,0 % по сравнению с 40,0 %, р = 0,06. На момент промежуточного анализа сбора данных было зарегистрировано 24 летальных исходов, и основное их количество - 21 (87,5 %) было связано с прогрессированием заболевания. Комбинированная терапия увеличивала 1-летнюю выживаемость (77,3 по сравнению с 75,2 %, р = 0,6), тем не менее медианы общей выживаемости в группе, получавшей комбинированную терапию, и в группе, получавшей только полихимиотерапию, оказались практически одинаковыми. В промежуточном анализе общей выживаемости медиана равнялась 18 у получающих химиотерапию + бевацизумаб и 16,9 у получающих химиотерапию + плацебо, (р = 0,19)

Побочные токсические эффекты. Данные о побочных эффектах в проведенном исследовании согласуются с таковыми в предыдущих исследованиях. Включение в схему терапии бевацизумаба не оказало значительного влияния на частоту или степень тяжести ожидаемых токсических реакций, связанных с применением химиотерапии. Гематологические, желудочно-кишечные и скелетно-мышечные токсические реакции были минимальными и сравнимыми для обеих групп. Наиболее частым нежелательным действием была алопеция и тошнота. Наиболее частым гематологическим осложнением была нейтропенпя. Третья и четвертая степени нейтропешш наблюдалась у 57-63% пациентов.

Единственным побочным эффектом, связанным с применением бевацизумаба, была артериальная гипертензия, для ее лечения применяли медикаментозную терапию; гипертензия IV степени развилась только у одной пациентки, что привело к отмене бевацизумаба. Наблюдающаяся иротеинурия была клинически незначимой. Кровотечения III степени встречались нечасто, и их частота была сравнима в группах терапии; кровотечений IV степени не отмечено. У одной пациентки из группы комбинированной терапии была отмечена перфорация носовой перегородки.

Исследование позволило сделать заключение о преимуществах назначения бевацизумаба в сочетании со стандартной химиотерапией первой линии, так как добавление его к стандартной химиотерапии первой линии привело к улучшению показателей выживаемости без прогрессии. Профиль безопасности данной схемы согласуется с ранее наблюдаемым.

Недавно высказано предположение, что ангиогенез происходит на самых ранних стадиях развития опухоли - вероятно, при наличии всего 100-300 раковых клеток. Отсюда следует, что, вероятно, антиангиогенное лечение является наиболее эффективным при микрометастатическом заболевании, до того, как оформятся видимые метастазы. Так, в моделях грызунов одновременное введение растворимого VEGF рецептора и раковых клеток может ингибировать последующий ангиогенез и рост опухоли. Отсюда был сделан вывод, что анти-VEGF терапия, возможно, ингибирует рост опухоли более эффективно до начала развития ангногенеза [LiCY, 2000; Harmey JH, 2002].

Дальнейшие исследования призваны определить потенциал бевацизумаба для терапии рака молочной железы, в частности, на ранних стадиях заболевания. Для этого крайне необходимо выработать методы, позволяющие проводить отбор пациентов, которые получили бы максимальную пользу от анти-VEGF терапии.

Таким образом, наше исследование свидетельствует об эффективности бевацизумаба при лечепии больных НЕК2-отрицательным РМЖ.

Заключение

Менее благоприятные отдаленные результаты лечения больных РМЖ, возникшем на фоне беременности, объясняются запоздалым выявлением опухоли, отягощающим прогноз заболевания, а также влиянием молодого возраста заболевших женщин. Можно считать доказаны, что молодой возраст (< 40 лет) сам по себе является независимым фактором плохого прогноза и высокого риска раннего рецидива заболевания. Поскольку естественные физиологические изменения молочных желез у беременных могут скрыть симптомы рака молочной железы, клиницисты должны ответственно подходить к осмотру и обследованию молочных желез на ранних периодах беременности. В сомнительных случаях беременность не является противопоказанием к выполнению любого вида биопсии (пункционное + цитологическое исследование, трепан-биопсия, при необходимости эксцизионная биопсия с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием (ИГХ), определяющие последующую стратегию и тактику лечения этих больных).

Планируя лечение РМЖ, возникшего на фоне беременности, должны учитываться жизненные интересы матери и плода. С точки зрения безопасности для плода огромное значение имеют сроки беременности при выявлении РМЖ.

Модифицированная радикальная масюктомия у беременных может быть выполнена безопасно как для матери, так и для плода, и является первичным лечением выбора.

Возникновение рака молочной железы на ранних сроках беременности (I триместр) представляет дилемму для онколога. Если больная настаивает на органосохраняющей операции, которая как правило сопровождается последующей лучевой терапией, или адъювантной химиотерапией, лечение может представлять опасность для эмбриона/зародыша из-за адъювантного лечения. Это должно быть сообщено больной и сё родственникам для обсуждения.

Как видно из анализа материала проведенного исследования, частота абортов у таких больных достигает 50%. Если считать РМЖ у беременных за такую же патологию, как и у небеременных, то преждевременное прерывание беременности не может принести реальной пользы, в смысле улучшения отдаленных результатов лечения.

Все же прекращение беременности может быть необходимым в некоторых случаях. Это зависит от периода беременности, стадии заболевания, желания больной сохранить молочную железу путем органосохраняющей операции. У больных РМЖ в 1 триместре беременности, настаивающих на органосохраняющей операции, терапевтический аборт может быть предпочтительным, для исключения облучения зародыша при последующей лучевой терапии. Точно так же риск тератогенных последствий из-за химиотерапии может убедить беременную в I триместре в целесообразности аборта. Терапевтический аборт показан только при поздних стадиях заболевания. Или лучевая терапия и химиотерапия могут быть отложены, так как сама операция любого объема от органосохраняющей до радикальной мастэктомии

При необходимости проведении химиотерапии, она может быть проведена только во 2-ом и 3-м триместрах. Препаратами выбора, учитывая данные клинических исследований, являются циклофосфамид и доксорубиции, с 5-фторурашшом или без него. Данных относительно применения таксанов пока мало, но по нашим наблюдениям применение их допустимо при НВ-1У ст., адъювантная терапия тамоксифеном (во время беременности) противопоказана из-за тератогенного и токсического влияния на плод. Кроме того, необходимо помнить о возможных гематологических осложнениях на фоне химиотерапии как у беремешгых, так и у плода, в особенности перед родами.

В целом наше исследование показало, что при относительно раннем выявлении опухоли (1-ПА-ПВ стадии) у больных РМЖ, возникшем на фоне беременности, планирование и выполнение адекватного местного и системного (адъювантного) лечения обеспечивает такие же высокие отдаленные результаты, как и у больных с аналогичными стадиями РМЖ из общей популяции.

Выводы

1. Недостаточная онкологическая настороженность врачей общей лечебной сети и акушер-гинекологов и, как следствие, неполное клиническое и инструментальное (УЗИ, биопсия) обследование беременных женщин обуславливают значительный удельный вес (58,2%) запущенных (местно-распространенных) и метастатических форм рака молочной железы, возникшего на фоне беременности (РМЖБ). К моменту установления диагноза у 85% больных РМЖБ определяются метастазы опухоли в региональные лимфатические узлы, а у 22,6%- отдаленные метастазы в различные органы.

2. Высокая «общая рентгеновская плотность» ткани молочной железы у молодых пациентов затрудняет реитгено-маммографпческую диагностику (цельный вес ложноотрицательных заключений равняется 11,6%). Ультразвуковое исследование молочных желез беременных женщин (помимо полной безопасности) имеет преимущество перед рентгепомаммографией (чувствительность - 91,75% против 89,3%).

3. В отдельных случаях, особенно при выявлении опухоли вскоре после родов (72,04% случаев), приходится прибегать к более сложным методам лучевой диагностики, включая КТ-маммографию и МР-маммографию. Эти методы характеризовались большей чувствительностью при выявлении опухолей (93,75% - 94,7%), и при оценке мультнцентричности роста опухоли, что имеет решающее значение при планировании типа хирургического вмешательства - радикальной мастэктомии или органосохраняющей операции.

4. Больные местно-распространненым РМЖБ (37,6% от общего числа) подверглись неоадъювантной химиотерапии (4-6 циклов), включавшей антрацнклины и/или таксаны (доцетаксел, паклитаксел). Общий объективный ответ (СК+РК) на лечение наблюдался у 51,4% больных РМЖБ и у 43,9% больных РМЖ аналогичного возраста из общей популяции больных (р<0.05). Полный патоморфологический регресс опухоли наблюдался у 20% больных РМЖБ и у 54 из 321 (16,8%) больных РМЖ из общей популяции (р>0.5).

5. При 7-летнем сроке наблюдения местно-региональные рецидивы опухоли в группе больных РМЖБ, подвергавшихся масгэктомией по Пейти-Дайсону, выявлено в 3,6% случаев (у 2 из 55 больных) и в 5,1% случаев (у 30 из 588 больных РМЖ общей

популяции), [р>0.5]. При выполнении органосохраняющих операций местный рецидив выявлен у 5,8% больных РМЖБ и 5,4% больных РМЖ нз общей популяции (р>0.5).

6. Опухоли больных РМЖ, возникшие на фоне беременности, относительно редко (40,5%) экспрессируют рецепторы эстрогенов и/или прогестерона. При этом показатели общей 5-летней выживаемости при ЭР/ПР - положительных опухолях значительно выше, чем при ЭР/ПР - отрицательных опухолях (87,9% против 66,2%, р=0.008).

7. Экспрессия или амплификация HER2-neu, выявленная у 24,6% больных РМЖБ, оказывала особенно неблагоприятное прогностическое влияние на больных, не получавших aimi-HER2 терапию (показатель 5-летней общей выживаемости равнялся 38% против 89%, в группе с HER2-отрицательными опухолями, р=0.05).

8. Не выявлено отличий частоты мутации генов BRCA1 (2,9%) и BRCA2 (2,9%) у больных РМЖ возникшем на фоне беременности в сравнении с молодыми (<45 лет) больными РМЖ общей популяции.

9. У больных метастатическим РМЖ на фоне беременности проведение в 1 линии химиотерапии, включавшей антрациклины и/или таксаны (доцетаксел, паклнтаксел), позволяет достигнуть объективный ответ на лечение у 1/3 больных (33,3 против 25,5% в группе молодых (<45 лет) больных РМЖ, р=0.054). Стабилизация процесса установлена у 50% и 61,6% соответственно; (р>0.5).

10. У молодых больных РМЖ (<45 лет) добавление анти-VEGF терапии к комбинации трастузумаб + доцетаксел при HER2+ опухолях позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования с 13,7 месяцев до 16,5 месяцев (р=0.07).

11. При относительно раннем выявлении опухоли (I, IIA, IIB стадии) у больных РМЖ на фоне беременности выполнение адекватного местного (операция +/- лучевая терапия) и системного лечения (химиотерапия) обеспечивает такие же высокие результаты как и у больных РМЖ из общей популяции (показатели 5-летней общей выживаемости 86,0% против 78,3%; р>0.5)

Практические рекомендации

1. В общий комплекс первичного обследования беременных женщин включается осмотр, пальпация, и ультразвуковое исследование молочных желез. При наличии подозрения на опухоль выполняются последующие этапы обследования, включая аспирационную биопсию или, даже, трепан-биопсию и, при необходимости другие лучевые методы получения изображения, включая рентгеномаммографию с «абдоминальной» защитой.

2. Проведение больным РМЖ, возникшем на фоне беременности, адъювантной химиотерапии (схемы FAC, FEC, таксан-содержащие режимы) обеспечивает такие же высокие показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости, какие наблюдаются в общей популяции больных РМЖ соответствующего возраста. С целью исключить токсическое воздействие на плод адъювантная химиотерапия должна проводится во II-III триместрах беременности.

3. У женщин, которые успешно прошли лечение рака молочной железы, может возникнуть желание забеременеть в будущем. Рассматривая вопрос о возможной беременности после РМЖ, больным с ранними формами РМЖ, можно рекомендовать беременность не ранее 2-х лет после завершения лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Семиглазов В.Ф., Лашян Г.А.. Жильцова Е.К., Иванов В.Г., Божок А.А., Донских Р.В. Неоадъювантная гормонотерапия анастрозолом в сравнении с тамоксифеном и в сравнении с комбинацией у больных раком молочной железы в постменопаузе // "Предопухолевые и опухолевые заболевания молочной железы": 1 междунар. онкол. конф. - Баку,- 2003,- №1,- С. 102-103.

2. Семиглазов В.Ф., Дании Г.А.. Божок А.А., Жнлыюва Е.К., Иванов В.Г. Неоадъювантная эндокринотерапия рака молочной железы // "Предопухолевые и опухолевые заболевания молочной железы": 1 междунар. онкол. конф. - Баку,- 2003.-№1.- С.103-104.

3. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А.. Жильцова Е.К. Клинические испытания неоадьювантной эндокринотерапии больных раком молочной железы // "Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы": Науч.-практ. конф. онкологов России,- СПб.- 2003,- С.78

4. Семиглазов В.Ф., Иванов В.Г., Дашян Г.А. Гормонотерапия операбельного рака молочной железы // Медицинский академический журнал.- 2003.-T.3- №3- С.79-87.

5. Semiglazov V.F., Dashvan G.A. et al. Neoadjuvant endocrine therapy like a predictive factor of adjuvant endocrine therapy in postmenopausal ER+ breast patients // Proc. ASCO. Chicago.- 2003,- P. 3538.

6. Semiglazov V.F., Dashvan G.A. et al. Neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausal breast cancer patients // Fourteenth International congress on anti-cancer treatment.- Paris.-

2003.-P.174.

7. Semiglazov V.F., Dashvan G.A. et al. Primary Endocrine Therapy vs Chemotherapy: A Phase II Randomized Trial in Postmenopausal Patients With Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. Anasrozol (A) vs tamoxifen (T) vs combine (A+T) as neoadjuvant endocrine therapy of postmenopausal breast cancer patients // The Breast.- 2003.- Vol.- 12.-Suppl.l.-P.87.(S.39)

8. Semiglazov VF, Semiglazov V, Ivanov V, Bozhok A, Ziltsova E, Paltuev R, Dashvan G. KJetzel A, Topuzov E, Berstein L: The relative efficacy of neoadjuvant endocrine therapy vs chemotherapy in postmenopausal women with ER-positive breast cancer.// J Clin Oncol.-

2004,- Vol. 22,- 7S.

9. Семиглазов В.Ф., Семиглазов B.B., Клетсель A.E., Дашян Г.А. Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы // Материалы II международной ежегодной конференции: Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы,- СПб.- 2005.-С.78-84.

10. Semiglazov V, Kletsel A, Zhiltzova V, Ivanov V, Dashvan G. Bozhok A, Melnikova O, Paltuev R, Berstein L. Exemestane (E) vs tamoxifen (T) as neoadjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with ER+ breast cancer (T2N1 -2, T3N0-1, T4N0M0).// Proc Am Soc Clin Oncol.- 2003.-23: 530 (abstract)

11. Семиглазов В В., Клецель A.E., Жильцова Е.К., Иванов В.Г., Божок А.А., Донских Р.В., Петровский С.Г., Палтуев P.M., Дашян Г.А.. Зернов К.Ю., Ефименко А.В., Кочетова И.А. IV Съезд онкологов и радиологов СНГ. Неоадъювантное лечение рака молочной железы // Баку, 28 сентября -01 октября 2006 г. - с.78

12. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Dashvan G.A.. Zhiltsova E.K., Ivanov V.G., Bozhok A.A., Melnikova O.A., Paltuev R.M., Kletzel A., Berstein L.M. Phase II randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer // Cancer.- 2007,- vol. 110 (2).- P. 244-254.

13. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А. Бевацизумаб (Авастпн) в терапии метастатического рака молочной железы. // Совр.онкология,- 2007,- Экстравыпуск.- С. 13-15.

14. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А. Применение препарата Аромазин в терапии гормонозависимых форм рака молочной железы. // Мед.вестннк,- 2007,- №26,- 27.-С.14.

15. Semiglazov VF, Semiglazov VV, Dashvan GA. Ziltsova EK, Ivanov VG, Bozhok AA, Melnikova OA, Paltuev RM, Kletzel A, Berstein LM. Phase 2 randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer.// Cancer.- 2007,- Vol. 110(2).- P. 244.

16. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В. В., Дашян Г. А. Вторая фаза клинических испытаний неоадъювантной эндокринотерапии в сравнении с химиотерапией у больных раком молочной железы. // Вопросы онкологии: научно-практический журнал.- 2007.- Том 53.- N 4.- С. 400-408.

17. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Прямое сравнение эффективности неоадъювантной эндокринотерапии и химиотерапии у постменопаузальных больных с гормонозависимым (ЭР+) раком молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. // Ежеквартальный научно-практический журнат,- 2007,- N 3,- С. 28-37.

18. Семиглазов В.Ф., Клетцель А.Е,. Жильцова Е.К., Иванов В.Г., Божок А.А., Донских Р.В., Петровский С.Г., Палтуев P.M., Дашян Г.А.. Зернов К.Ю., Ефименко А.В., Кочетова И.А. // Пеоадъювантное лечение рака молочной железы,- Маммология,-2007,-JVM.-С.34-39.

19. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А.. Семиглазов В В., Палтуев P.M., Иванов В.Г., Криворотько П.В., Кочетова И.А., Сауран Э.Т. IY Международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы»: «Бевацизумаб при лечении метастатического рака молочной железы». // Санкт-Петербург,- 20-22 июня 2007 г. С.5-12

20. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А.. Семиглазов В.В. Ингибиторы ароматазы в первой линии эндокринотерапии больных метастатическим раком молочной железы. // Фарматека,- 2008 г.- том 16,- .V» 13.- С. 935-940.

21. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А.. Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Сауран Э.Т., Коларькова В.В., Донских Р.В., Шамина Е.А., Кочетова Н.А. Применение аитиангногенных препаратов в адыоваитном лечении рака молочной железы. // Медицинский академический журнал,- 2008.- 8.-„\»2.- С. 74-83.

22. Семиглазов В.Ф., Божок А.А., Семиглазов В.В., Иванов В.Г., Липши Г.А.. Жильцова Е.К., Кочетова П.Л., Петровский С.Г., Донских Р.В., Палтуев P.M., Тоиузов Э.Э., Криворотько П.В., Королькова В.В., Шамина Е.А., Гурбаиов С.С. Пеоадъювантное системное лечение рака маточной железы. // Сибирский онкологический журнал,- 2008.-Л¥7.- С. 73.

23. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А, Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Криворотько П.В., Катарькова В.В., Донских Р.В., Шамина Е.А., Табагуа Т.Т. Злокачественные

заболевания. Антнангиогенные препараты в лечении рака молочной железы.// Фарматека.- Спецвыпуск: Злокачественные заболевания,- 2009.- С. 15-19.

24. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., Палтус в P.M.,. Мигманова Н.Ш., Иванова О.А., Табагуа Т.Т. Лечение "трижды негативного" рака молочной железы. // Онкология,-2009,-№18,-С. 14-17

25. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Гормонотерапия рака молочной железы. Руководство. // М,- 2009,- 74с.

26. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Обоснование международных стандартов лечения операбельных форм рака молочной железы.// СПб.- НПО «Профессионал»,- 2009,- 60с.

27. Семиглазов В.Ф., Нмяннтов Е.Н., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., Манко Е.Д., Иванов В.Г., Божок А.А., Палтуев P.M., Воскресенский Д.А., Шамина Е.А. Молекулярно-генетнческне обоснования гетерогенности злокачественных опухолей // Мед. акад. жури. 2009. Т. 9. № 4. С. 37-40.

28. Дашян Г.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Мигманова Н.Ш., Криворотько П.В., Табагуа Т.Т., Васильев А.Г. Рак молочной железы и беременность // Фарматека.- 2009,- №18.- С. 18-22.

29. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., Донских Р.В., Палтуев P.M. Лечение операбельных н относительно операбельных форм рака молочной железы. // Фарматека,- 2009.- Л» 18.- С. 35-40.

30. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В. Рак молочной железы и беременность // .Мел. акад. жури. 2009. Т. 9. № 3. С. 66-73.

31. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Dashvan G.A.. Manikhas A.G., Ziltsova E.K., Malodusheva A.A., Ivanov V.G., Doskih R.V., Paltuev R.M., Kletsel A.E. Breast-conserving surgery after preoperative endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen-receptor positive breast cancer. // EJC.- 2010,- vol. 8,- no.3 March

32. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Божок A.A., Дашян Г.А., Васильев А.Г., Петровский С.Г., Мацко Д.Е., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Иванов В.Г., Зернов К.Ю., Донских Р.В., Бессонов А.А., Шамина Е.А. Неоадъювантная терапия рака молочной железы с повышенной экспрессией her-2 // Мать и дитя,- 2010,- №14,- С. 12-17.

33. Семиглазов В.Ф., Палтуев P.M., Семиглазов В.В., Лапши Г.А., Бессонов А.А., Пеньков К.Д., Васильев А.Г. Панотехиологии в диагностике и лечении злокачественных опухолей. // Онкалогня.- 2010.- №6.- С. 11-15.

34. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Скрининг рака молочной железы //Врач,- №11.- 2010.- С. 15 -20.

35. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Иванова О.А., Табагуа Т.Т., Щедрин Д.Е., Криворотько П.В., Мигманова Н.Ш., Гречухнна И.А. Антикоагулянты в профилактике и лечении венозной тромбоэмболии у больных злокачественными опухолями. // Фарматека.- 2010.- №6.- С. 21—29.

36. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г. А., Палтуев P.M., Криворотько П.В., Иванов В.Г. Адъювантная гормонотерапия рака молочной железы. // Врач,-2010.-№12,- С. 8-12

37. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А.. Палтуев P.M., Мигманова Н.Ш., Щедрин Д.Е., Гречухнна И.А., Бессонов А.А., Пеньков К.Д., Мерабишвнли В.М. Рак молочной железы у мужчин. // Фарматека.- 2010.- №6.- С. 40-45.

38. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Иванов В.Г., Бессонов A.A., Щедрин Д.Е., Жильцова Е.К., Лапши Г.А.. Палтуев P.M., Семиглазова Т.Ю., Пеньков К.Д., Васильев А.Г. Адыовантная терапия рака молочной железы, направленная против рецептора IIER2. // Фарматека,- 2010.- .\®17,- С. 12-17

39. В.Ф. Семиглазов, В В. Семиглазов, Г.А. Дашян. Проблемы хирургического лечения рака молочной железы (Целесообразность биопсии сигнальных лимфатических узлов. Местное хирургическое лечение при определяемых отдаленных метастазах) // Практическая онкология,- Т. 11, №4-2010,- С. 217-220

40. Криворотько ПВ„ Семиглазов В.Ф., Иванов В.Г., Бессонов A.A., Никитина И.В., Дашян Г.А.. Палтуев P.M., Жильцова Е.К. Целесообразность таргетной терапии IIER2-no3iiTiiBHbix опухолей до 1 см при раке молочной железы. // Врач,- №11,-2010.-С. 3-9

41. Дашян Г.А.. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Криворотько П.В., Топузов Э.Э., Табагуа Т.Т., Никитина Н.В., Гречухнна H.A. Рак н беременность // Врач.- ЛЯ.- 2011.- С. 6-9.

42. Дашян Г.Л.. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Топузов Э.Э., Криворотько П.В., Донских Р.В., Табагуа Т.Т., Гречухнна H.A., Джукаева Ц.С. Диагностика и лечение рака молочной железы, развившегося на фоне беременности // Вопросы онкологии,- 2011,- Л»5- vol.- 57,- С. 584-591.

43. Семиглазов В.Ф., Божок A.A., Дашян Г.А.. Зернов К.Ю.,.Палтуев Р.М, Донских Р.В., Шамина Е.А., Хаджиматова Ш.М., Семиглазов ВВ., Манихас А.Г. Органосохраняющие операции после неоадъюваптной системной терапии рака молочной железы // VI Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы диагностики и лечения больных раком молочной железы и меланомы».-2011,-Москва.-С.26-27.

44. Semiglazov V. F., Paltuev R. M., Nikitina I. V., Semiglazov V. V., Pashvan (i. Д.. Bozjok A. A., Manikhas A. G., Bessonov A. A., Vasiliev A. G., Penkov K. D. PI81 Factors influencing prognosis in node-negative early breast cancer (p)TlN0M0.// Journal of Biotechnology.- 2011,- Vol. 20,- pp. S39-S39

45. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А.. Семиглазов B.B. Профилактика рака молочной железы // Практическая онкология,- 2011,- Т. 12,-№2,- С. 66-71.

46. Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Манихас А.Г., Бессонов A.A., Ермаченкова A.M., Щедрин Д.Е., Табагуа Т.Т., Гречухнна H.A., Криворотько П.В., Донских Р.В., Семиглазова Т.Ю., Коларькова В.В. Таргетная терапия рака маточной железы (новые направления). // Фарматека.- 2011.- ЛУ7.-С.14-20.

47. Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Божок A.A., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Палтуев P.M., Васильев А.г., Щедрин Д.Е., Ерманченкова A.M., Никитина 11.В., Пеньков К.Д., Бессонов A.A., Табагуа Т.Т., Коларькова В.В. Отдаленные результаты адъювантной эндокринотерании гормон-реценториоложнтелыюго рака молочной железы // Вопросы онкологии.- 2011,-№5- vol.- 57,- С. 567-577.

48. Lev М. Berstein, Garik A. Pashvan, Vladimir F. Semiglazov Potential Role of metabolic rehabilitation-based approach in TNBC: biguanide metformin and more. Advances in the

Management of Triple Negative Breast. Cancer Clifford A Hudis Tiffany A Traina (eds) Future Medicine Ltd Unitec House,London, UK. elSBN (PDF): 978-1-78084-012-3 2011, p. 48-59

49. Семиглазов В.Ф., Палтуев P.M., Ремизов A.C., Семиглазов B.B., Дашян Г.А., Бессонов А.А., Пеньков К.Д.. Васильев А.Г., Семиглазова Т.Ю., Коларькова В.В. Значение нанотехнологнй в создании новых противоопухолевых препаратов // Вопросы онкологии.- 2011,- Л«5- vol.- 57,- С. 636-640.

50. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.. Бессонов А., Палтуев Р., Семиглазова Т., Гречухина И., Пеньков К., Васильев А., Манихас А.Г. Опухолевые маркеры при раке молочной железы // Врач.- 2011.- №12,- С. 2-7.

51. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Семиглазова Т.Ю., Манихас А.Г. Стратегия лечения рака молочной железы, основанная на выделении биологических подтипов // Врач,- 2011.- .Vil2,- С. 28-34.

52. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Дашян Г.А., Манихас А.Г., Пеньков К.Д., Семиглазова Т.Ю., Табагуа Т.Т., Васильев А.Г., Королькова В.В., Крнворотько П.В., Никитина II.B. Ннднвндуалнзацня адъюваитной терапии рака молочной железы. // Фарматека.- 2011.- JV°7.- С. 8-13.

53. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Общие стандарты лечения рака молочной железы, основанные на определении биологических подтипов. Руководство для врачей.- Москва.- Медиа Медика, - 2011,- 84 с.

54. Семиглазова Т.Ю., Семиглазов В.В., Филатова Л.В., Гершанович МЛ., Чубенко В.А., Латипова д.Х., Лукьянчнкова B.C., Дашян Г.А., Палтуев P.M. Новые таргетные препараты в лечении рака маточной железы // Вопросы онкологин.-2011.- №5- vol.- 57,- С. 592-600.

55. Semiglazov V.F., Manikhas A.G., Semiglazov V.V., Dashvan G.A.. Ivanov V.G., Paltuev R.M., Zhiltsova E.K., Bozhok A.A., Skvortsov V.V., Raskin G.G. Neoadjuvant Endocrine Therapy: Retrospective Analysis of Some Mechanisms of Resistance // EJC.- 2012,- V.48.-S.l.-S 171.

Благодарность.

Выражаю благодарность научному консультанту - заслуженному деятелю науки РФ, член-корр. РАМН, профессору В.Ф.Семиглазову.

Выражаю искреннюю благодарность за помощь в работе сотрудникам ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России.

Подписано в печать 30.08.2012г. Бумага офсетная. Печать офсетная. Тираж 150экз. Заказ №260.

Отпечатано в типографии "РК АГАТ" 192012, СПб., пр. Обуховской Обороны, д.271 Тел.: (812) 633-34-64

Актуальность темы.

В России, как и в большинстве западных стран, отмечается увеличение материнского возраста. Ожидается, что это увеличение, приведет к увеличению частоты рака молочной железы, развивающегося во время беременности.

Рак молочной железы, развившийся на фоне беременности (РМЖБ) является редкой и недостаточно изученной патологией. До сих пор бытует мнение, что беременность неблагоприятно влияет на клиническое течение рака молочной железы. Теоретическим обоснованием этого представления является то, что высокие уровни циркулирующих гормонов во время беременности могут стимулировать агрессивный, безудержный рост опухоли.

Однако, несколько недавних исследований, сравнивших беременных заболевших РМЖ с небеременными больными опровергают это мнение. У больных, соответствующих по возрасту и стадии заболевания, в независимости от беременности, не было отличий в показателях выживаемости.

Как показали немногочисленные исследования, больные с диагностированным РМЖ на фоне беременности, имеют более «позднюю» стадию заболевания, в сравнении с небеременными больными. В исследовании Ргопго, у 74 % больных РМЖБ (все моложе 40 лет), наблюдалось поражение подмышечных лимфоузлов, в сравнении с 37 % больными РМЖ из популяции такого же возраста.

Как известно, физиологические изменения во время беременности значительно меняют архитектуру молочной железы, и это может явиться причиной существенной задержки выявления заболевания. В результате этих изменений в молочной железе во время беременности «задержка диагноза» происходит с высокой частотой, что возможно и является причиной более низкой выживаемости беременных больных РМЖ, по сравнению с небеременными женщинами.

К сожалению, до сих пор нет рекомендаций и диагностических алгоритмов для обследования беременных с подозрением на РМЖ, до конца не определена лечебная тактика.

Главным препятствием для адекватного эффективного лечения является гетерогенность этих опухолей и существование различных биологических подтипов, отличающихся как по ответу на терапию, так и по прогнозу.

В настоящее время проводятся клинические исследования целого ряда новых «мишеней», определяющих природу заболевания и испытания соответствующих средств, воздействующих на конкретные мишени. Есть надежда, что «таргетная» (биологически направленная) терапия обеспечит лучший контроль заболевания, комбинирование «таргетной» терапии с химиотерапией или эндокринотерапией облегчит индивидуализацию лечения отдельных подтипов РМЖ.

При раке молочной железы избыточная экспрессия HER2, как правило, связана с повышенным образованием сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF). При НЕ112-положительных опухолях наблюдается существенное усиление ангиогенеза. По данным доклинических исследований, избыточная экспрессии VEGF способствует биологически агрессивному поведению НЕ112-положительных опухолей. Кроме того, отмечена значимая связь между HER2 и VEGF, свидетельствующая о худшем прогнозе при первичном раке молочной железы. Поэтому можно полагать, что сочетание антиангиогенного препарата бевацизумаба с анти-НЕЯ2 препаратом трастузумабом может подавлять рост опухоли, вызванный избыточной экспрессией HER2 и VEGF на клетках карциномы молочной железы.

Ряд последних исследований и клинических испытаний свидетельствуют о том, что молодой возраст сам по себе является 5 неблагоприятным прогностическим признаком безотносительно к другим классическим факторам прогноза. Кроме того, в молодом возрасте чаще встречается, так называемый, базально-подобный РМЖ (по молекулярно-генетической классификации подтипов РМЖ). Значительная часть этих опухолей является «трижды негативным» (ЕЯ-, НЕЮ-), нередко они встречаются у молодых женщин с мутациями гена ВЯСА1 (чаще всего в семьях с наличием РМЖ или рака яичников у кровных родственников).

Все эти сведения недостаточно проанализированы и изучены применительно к раку молочной железы, ассоциированному с беременностью.

Из всего вышеизложенного становится очевидным, что к настоящему времени остается ряд дискутабельных вопросов, касающихся современной диагностики, выбора эффективного системного лечения РМЖ, ассоциированного с беременностью.

Целью настоящего исследования является усовершенствование выявления и лечения больных раком молочной железы, развившегося на фоне беременности.

Задачи:

1. Оценить значение некоторых диагностических методов (ультразвуковое исследование, рентгеномаммография, цифровая маммография, магнитно-резонансная томография) в выявлении опухолей МОЛОЧНОЙ железы У-МОЛОДЫХ (<45 лет) женщин, в том числе у беременных женщин.

2. Изучить анамнестические, клинические и патоморфологические (включая иммуногистохимические) особенности рака молочной железы, развившегося на фоне беременности (РМЖБ).

3. Провести сравнительный анализ выживаемости в группе больных РМЖБ и контрольной группе больных РМЖ молодого возраста (<45 лет).

4. Оценить эффективность таргетной анти-VEGF и анти-НЕЯ2 терапии (бевацизумаб + трастузумаб) в комбиниции с химиотерапией при раке молочной железы с гиперэкспрессией HER-2/neu у больных молодого возраста.

5. Оценить эффективность применения бевацизумаба в сочетании с химиотерапией при HER-2/пеи-негативном раке молочной железы у больных молодого возраста.

6. Создать алгоритм применения лучевых методов получения изображения опухоли для раннегй диагностики рака молочной железы, развившегося на фоне беременности.

Научная новизна

Впервые на достаточном клиническом материале в условиях длительного периода наблюдения была оценена выживаемость больных РМЖ развившегося на фоне беременности в зависимости от клинико-морфологических и генетических признаков. Были определены оптимальные методы лечения, а также проанализированы отдаленные результаты лечения в зависимости от стадии заболевания, характера предоперационного лечения, объема оперативного вмешательства, адъювантной терапии. В работе оценена клиническая значимость уровня экспрессии стероидных рецепторов (ЭР/ПР), а также HER2/neu как у данной группы больных, так и у молодых больных РМЖ в целом. По данным рандомизированных проспективных исследований таргетного лечения, проводимых отделениием опухолей молочной железы НИИ онколгии им. H.H. Петрова оценена эффективность применения (анти-VEGF и анти-НЕ112) бевацизумаб + трастузумаб в сочетании с химиотерапией при HER-2/пеи-позитивном и эффективность применения бевацизумаба при НЕ11-2/пеи-негативном раке молочной железы у больных молодого возраста.

Совместно с лабораторией молекулярной генетики определено значение мутации генов ВЯСА 1/2 у больных РМЖ ассоциированной с беременностью.

Практическая значимость

Разработан алгоритм применения лучевых методов получения изображения опухоли для ранней диагностики рака молочной железы, развившегося на фоне беременности.

Анализ многочисленных факторов, характеризующих биологические особенности РМЖ и оценки результатов рандомизированных испытаний различных методов местного и системного лечения, позволит обосновать выбор наиболее адекватного лечения РМЖ у молодых женщин, и особенно при возникновении РМЖ на фоне беременности.

Выводы

1. Отсутствие должной онкологической настороженности врачей акушер-гинекологов и, как следствие, неполное клиническое и инструментальное (УЗИ, биопсия) обследование беременных женщин обуславливают значительный удельный вес (58,2%) запущенных (местно-распространенных) и метастатических форм рака молочной железы, возникшего на фоне беременности (РМЖБ). К моменту установления диагноза у 85% больных РМЖБ определяются метастазы опухоли в региональные лимфатические узлы, а у 22,6%- отдаленные метастазы в различные органы.

2. Высокая «общая рентгеновская плотность» ткани молочной железы у молодых пациентов затрудняет рентгено-маммографическую диагностику (цельный вес ложноотрицательных заключений равняется 11,6%). Ультразвуковое исследование молочных желез беременных женщин (помимо полной безопасности) имеет преимущество перед рентгеномаммографией (чувствительность - 91,75% против 89,3%).

3. В отдельных случаях, особенно при выявлении опухоли вскоре после родов (72,04%) случаев), приходится прибегать к более сложным методам лучевой диагностики, включая КТ-маммографию и MP-маммографию. Эти методы характеризовались большей чувствительностью при выявлении опухолей (93,75%) и 94,7%- соответственно), в том числе непальпируемых и при оценке мультицентричности роста опухоли, имеющей решающее значение при планировании типа хирургического вмешательства -радикальной мастэктомией или органосохраняющей операции.

4. Лишь 39,8% опухолей больных РМЖ на фоне беременности были признаны первично операбельными (I, IIa, IIb стадии) после комплексного и инструментального обследования, включая сонографию и различного рода биопсии (тонкоигольная, трепан-биопсия).

5. Больные местно-распространненым РМЖБ (37,6% от общего числа) подверглись неоадъювантной химиотерапии (4-6 циклов), включавшей антрациклины и/или таксаны (доцетаксел, паклитаксел). Общий объективный

178 ответ (СЯ+РЯ) на лечение наблюдался у 51,4% больных РМЖБ и у 43,9% больных РМЖ аналогичного возраста из общей популяции больных (р<0.05). Полный патоморфологический регресс опухоли наблюдался у 20% больных РМЖБ и у 54 из 321 (16,8%) больных РМЖ из общей популяции (р>0.5).

6. При 7-летнем сроке наблюдения местно-региональные рецидивы опухоли в группе больных РМЖБ, подвергавшихся мастэктомией по Пейти-Дайсону, выявлено в 3,6% случаев (у 2 из 55 больных) и в 5,1% случаев (у 30 из 588 больных РМЖ общей популяции), [р>0.5]. При выполнении органосохраняющих операций местный рецидив выявлен у 1 из 17 (5,8%) больных РМЖБ и у 10 из 185 (5,4%) больных РМЖ из общей популяции (р>0.5).

7. Опухоли больных РМЖ, возникшие на фоне беременности, относительно редко (40,5%>) экспрессируют рецепторы эстрогенов и/или прогестерона. При этом показатели общей 5-летней выживаемости при ЭР/ПР - положительных опухолях значительно выше, чем при ЭР/ПР -отрицательных опухолях (87,9% против 66,2%, р=0.008).

8. Экспрессия или амплификация НЕЯ2-пеи, выявленная у 24,6% больных РМЖБ, оказывала особенно неблагоприятное прогностическое влияние на больных, не получавших анти-НЕ112 терапию (показатель 5-летней общей выживаемости равнялся 38% против 89%, в группе с НЕ112-отрицательными опухолями, р=0.05).

9. Не выявлено отличий частоты мутации генов ВЯСА1 (2,9%) и ВЯСА2 (2,9%>) у больных РМЖ возникшем на фоне беременности в сравнении с молодыми (<45 лет) больными РМЖ общей популяции.

10. У больных метастатическим РМЖ на фоне беременности проведение в 1 линии химиотерапии, включавшей антрациклины и/или таксаны (доцетаксел, паклитаксел), позволяет достигнуть объективный ответ на лечение у 1/3 больных (33,3 против 25,5%) в группе молодых (<45 лет) больных РМЖ, р=0.054). Стабилизация процесса установлена у 50% и 61,6% соответственно (р>0.5).

11. У молодых больных РМЖ (<45 лет) добавление анти-УЕОР терапии к комбинации трастузумаб + доцетаксел при НЕК2+ опухолях позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования с 13,7 месяцев до 16,5 месяцев (р=0.07).

12. При относительно раннем выявлении опухоли (I, ПА, НВ стадии) у больных РМЖ на фоне беременности выполнение адекватного местного (операция +/- лучевая терапия) и системного лечения (химиотерапия) обеспечивает такие же высокие результаты как и у больных РМЖ из общей популяции (показатели 5-летней общей выживаемости 86,0% против 78,3%; р>0.5)

Практические рекомендации

1. В общем комплексе первичного обследования беременных женщин включается осмотр, пальпация, и ультразвуковое исследование молочных желез. При наличии подозрения на опухоль выполняются последующие этапы обследования, включая аспирационную биопсию или, даже, трепан-биопсию и, при необходимости другие лучевые методы получения изображения, включая рентгеномаммографию с «абдоминальной» защитой.

2. Проведение больным РМЖ, возникшем на фоне беременности, адъювантной химиотерапии (схемы БАС, БЕС, таксан-содержащие режимы) обеспечивает такие же высокие показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости, какие наблюдаются в общей популяции больных РМЖ соответствующего возраста. Побочные токсические реакции (нейтропения ПЫУст) отмечены у 2 % больных.